JP2014504869A - サイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に特異的に結合するアルファボディー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、サイトカインもしくは成長因子および/またはそれらの受容体に対する結合剤の分野ならびに予防、治療もしくは診断目的ならびにスクリーニングおよび検出のためのこれらの使用に関する。
成長因子は、細胞成長、増殖および細胞分化を刺激できる天然の物質である。サイトカインは、細胞シグナル伝達タンパク質分子として機能する、成長因子のサブクラスであると考えられている。多数の成長因子に関して、「サイトカイン」または「ホルモン」としての特徴付けは、当該技術分野の生化学者らにより討論されている。
本発明者らは、目的の標的に特異的に結合するアルファボディーポリペプチドの作製を可能にする方法を見出した。アルファボディー足場を使用して、目的の標的に高い親和性および特異性で、先行技術の結合剤の1つ以上の不利益を克服する結合剤が作製できるように結合する結合剤を作製できることを見出した。さらに、かかる結合剤が、当該技術分野において公知の従来の(免疫グロブリンおよび非免疫グロブリン)結合剤を上回るいくつかの有利性を有することを見出した。かかる有利性は、限定されるものではないが、それらはサイズが小型で小さく(10および14kDaの間であり、これは抗体の10分の1である)、それらは極めて安定であり(100℃を超える融解温度を有する)、それらはさまざまなプロテアーゼに対して抵抗性にすることができ、それらは(多重置換が、それらの正確および安定なフォールディングを通常破壊しないであろうという意味で)高度に操作可能であり、タンパク質工学技術を介して再設計された天然のモチーフに基づく構造を有するという事実を含む。
(i)適切な宿主細胞または発現系において、1個以上の本発明のアルファボディーポリペプチドを発現させるステップ、ならびに
(ii)本発明のアルファボディーポリペプチドを単離および/または精製するステップ、
を少なくとも含む。
a)少なくとも100個の異なる配列の単鎖アルファボディーポリペプチドを含有し、当該アルファボディーポリペプチドが5〜20個の多様化されるアミノ酸残基位置の所定のセットの少なくとも1つにおいて互いに異なり、多様化されるアミノ酸残基位置の少なくとも70%が、
(i)アルファボディーの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位および前記第1のアルファへリックスに平行な第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのg位、ならびに任意に、アルファボディーの前記第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位および/またはアルファボディーの前記第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのc位、
または
(ii)アルファボディーの1個のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位、c位およびf位、または
(iii)アルファボディーの2個の連続するアルファへリックスを連結するリンカー断片における位置
のいずれかに位置する単鎖アルファボディーライブラリーをコードする核酸またはベクターのライブラリーを作製するステップ、
b)核酸またはベクターのライブラリーを宿主細胞に導入し、宿主細胞を、培地中で単鎖アルファボディーライブラリーの産生に適した条件下で培養するステップ、
c)任意に、ステップb)において産生された単鎖アルファボディーライブラリーを、宿主細胞および/または培地から単離するステップ、
d)サイトカインもしくは成長因子またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体と、ステップb)において産生またはステップc)において単離された単鎖アルファボディーライブラリーとを接触させるステップ、ならびに
e)ステップd)において、目的のサイトカインもしくは成長因子またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体と接触させた単鎖アルファボディーライブラリーから、サイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に対する検出可能な結合親和性、またはこれらの活性に対する検出可能なイン・ビトロ効果を有する1個以上の単鎖アルファボディーを単離するステップ、
を少なくとも含むことができる。
[定義]
[全般的定義]
本明細書において、単数形「a」、「an」および「the」は、特に明記しない限り、単数形および複数形の両方の指示対象を含む。
HRS1−L1−HRS2−L2−HRS3
(式中、
・HRS1、HRS2およびHRS3は、それぞれ独立して、2〜7個の連続するヘプタッド反復単位からなるヘプタッド反復配列(HRS)であり、すべてのヘプタッドのa位およびd位の少なくとも50%は、イソロイシン残基によって占められており、各HRSは、ヘプタッドのa位またはd位のいずれかに位置する脂肪族アミノ酸残基または芳香族アミノ酸残基で開始および終了しており、HRS1、HRS2およびHRS3は、ともに三本鎖のα−ヘリックスコイルドコイル構造を形成しており;かつ
・L1およびL2は、それぞれ独立して、HRS1とHRS2とを共有結合的に連結し、HRS2とHRS3とを共有結合的に連結する、以下でさらに定義されるリンカー断片である、
アミノ酸配列、ポリペプチドまたはタンパク質として定義することができる。
本発明者らは、標的結合アルファボディーポリペプチドの作製または製造方法、より具体的には、サイトカイン結合性もしくは成長因子結合性またはサイトカイン受容体結合性もしくは成長因子受容体結合性のアルファボディーポリペプチドを提供する方法を特定している。加えて、標的結合アルファボディーポリペプチドが、従来の結合剤に少なくとも匹敵する親和性で標的に結合することができることを見出した。さらに、標的結合アルファボディーポリペプチドは、アルファボディー足場に関して同定された有利性を維持したままである。アルファボディーは固有の構造を有するだけでなく、当該技術分野において公知の従来の足場(免疫グロブリンおよび非免疫グロブリン)を上回るいくつかの有利性もまた有する。それらの有利性は、限定されるものではないが、それらはサイズが小型で小さく(10および14kDaの間であり、これは抗体の10分の1である)、それらは極めて熱安定性であり(これらは全般に100℃を超える融解温度を有する)、それらはさまざまなプロテアーゼに対して抵抗性にすることができ、これらは(多重置換が、それらの正確および安定なフォールディングを通常破壊しないであろうという意味で)高度に操作可能であり、タンパク質工学技術を介して再設計されている天然のモチーフに基づく構造を有するという事実を含む。
本発明は、サイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に結合することができるアルファボディーポリペプチドを提供する。より具体的には、本発明は、アルファボディーへリックスの表面上、またはアルファボディーのリンカー領域により形成されるいずれかのアルファボディーの溝内に主に位置する結合部位により、サイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に結合することができるアルファボディーポリペプチドを提供する。
(i)主にアルファボディーポリペプチドの第1のアルファへリックスにおける1個以上のヘプタッドのe位と第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのg位、任意に、アルファボディーポリペプチドの前記第1のアルファへリックスにおける1個以上のヘプタッドのb位および/またはアルファボディーポリペプチドの前記第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのc位、または
(ii)主にアルファボディーポリペプチドの1個のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb、cおよびf位、または
(iii)主にアルファボディーポリペプチドの2個の連続するα−ヘリックスを連結するリンカー断片における位置、
のいずれかにより形成される。これを本明細書において以下に詳細に述べる。
より具体的には、アルファボディーポリペプチドに含まれ得るアルファボディーの結合部位は、
(i)主に、アルファボディーの第1のアルファへリックスにおける1個以上のヘプタッドのe位および前記第1のアルファへリックスに平行な第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのg位、任意に、アルファボディーの前記第1のアルファへリックスにおける1個以上のヘプタッドのb位および/またはアルファボディーの前記第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのc位、または
(ii)主に、アルファボディーの1個のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位、c位およびf位、または
(iii)主に、アルファボディーポリペプチドの2個の連続するα−ヘリックスを連結するリンカー断片における位置、
のいずれかに形成される。これを本明細書において以下に詳細に述べる。
「成長因子」という用語は、通常、当該技術分野において、細胞成長、増殖および細胞分化を刺激できる天然物質を指すために使用される。成長因子はさまざまな細胞過程の制御にとって重要である。「サイトカイン」という用語は、細胞シグナル伝達タンパク質分子として機能する、成長因子のサブクラスクラスを通常指す。サイトカインは時として、構造、機能、分泌細胞タイプまたは標的細胞に基づきインターロイキン、リンホカイン、ケモカイン、トランスフォーミング成長因子およびインターフェロンに分類されるが、この識別は、これらのクラス間の重複を考慮すると時代遅れである。同様に、多くの成長因子に関して、「サイトカイン」または「ホルモン」としての特徴付けが、当該技術分野において生化学者により議論されている。
本発明の具体的な実施形態において、本発明のアルファボディーポリペプチドは、ヘテロ二量体のサイトカインもしくは成長因子(本明細書において定義される)および/またはヘテロ二量体のサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に特異的に結合する。
−前記α−ヘリックスヘプタッド反復配列は、左巻きの超ねじれ(supertwist)(超らせん)(互いの周りに巻き付いている)で巻き上がっている;
−a位およびd位のコア残基は、アセンブリのコアを形成し、それらは、ソケットアルゴリズム(Socket algorithm)〔ウォルシャー(Walshaw)およびウールフソン(Woolfson)、J Mol Biol 2001,307:1427−1450〕において定義され、ルパス(Lupas)およびグリューバー(Gruber)、Adv Protein Chem 2005,70:37−78において繰り返されたknobs−into−holes様式で、互いにパックする;
−コア残基は、普通のコアパッキング層にパックされ、この層は、シュナイダー(Schneider)ら、Fold Des 1998,3:R29−R40において定義されている。
本発明の標的特異的アルファボディーまたはアルファボディーポリペプチドは、アルファボディーポリペプチドのランダムライブラリーを生成するステップ、およびこのライブラリーを、目的の標的、特に目的のサイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に特異的に結合することができるアルファボディーポリペプチドに関してスクリーニングするステップを含む方法により得ることができる。
i)アルファボディーの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位もしくはg位および第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位もしくはg位、ならびに任意に、アルファボディーの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位もしくはc位および/またはアルファボディーの第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドb位もしくはc位、例えば、
(i1)アルファボディーの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位および第1のアルファへリックスに平行な第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのg位、ならびに任意に、アルファボディーの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位および/またはアルファボディー第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのc位、
または
(i2)アルファボディーの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位および第1のアルファへリックスに逆平行な第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位、ならびに任意に、アルファボディーの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位および/またはアルファボディーの第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位、
または
(i3)アルファボディーの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのg位および第1のアルファへリックスに逆平行な第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのg位、ならびに任意に、アルファボディーの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのc位および/またはアルファボディーの第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのc位
または
(ii)アルファボディーの1個のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb、cおよびf位、または
(iii)アルファボディーの連続する2個のアルファへリックスを連結するリンカー断片における位置、
以外の位置に位置するアルファボディーライブラリーが使用される。
(i)隣接する2個のα−ヘリックスにより、もしくはその間に形成される溝中、または
(ii)1個のアルファへリックスの表面上、または
(iii)ライブラリーにおける各アルファボディーの2個のα−ヘリックスを相互連結するループ/リンカー断片の1つもしくは両方中、
に位置し、
より具体的には、これらの位置は、上記の選択肢のそれぞれに関して列挙された位置に位置する。
(i)アルファボディーポリペプチドの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位もしくはg位および第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位もしくはg位、ならびに任意に、アルファボディーポリペプチドの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位もしくはc位および/またはアルファボディーポリペプチドの第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位もしくはc位に、例えば、より具体的には:
(i1)アルファボディーポリペプチドの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位および第1のアルファへリックスに平行な第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのg位、ならびに任意に、アルファボディーポリペプチドの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位および/またはアルファボディーポリペプチドの第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのc位、
または
(i2)アルファボディーポリペプチドの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位および第1のアルファへリックスに逆平行な第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位、ならびに任意に、アルファボディーポリペプチドの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位および/またはアルファボディーポリペプチドの第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位、
または
(i3)アルファボディーポリペプチドの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのg位および第1のアルファへリックスに逆平行な第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのg位、ならびに任意に、アルファボディーポリペプチドの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのc位および/またはアルファボディーポリペプチドの第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのc位
または
(ii)アルファボディーポリペプチドの1個のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位、c位およびf位、または
(iii)アルファボディーポリペプチドの連続する2個のアルファへリックスを連結するリンカー断片における位置、
のいずれかに位置する製造方法を提供する。
(i)アルファボディーポリペプチドの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位もしくはg位および第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位もしくはg位、ならびに任意に、アルファボディーポリペプチドの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位もしくはc位および/またはアルファボディーポリペプチドの第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位もしくはc位、または
(ii)アルファボディーポリペプチドの1個のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位、c位およびf位、または
(iii)アルファボディーポリペプチドの連続する2個のアルファへリックスを連結するリンカー断片における位置、
のいずれかに位置する。
加えて、目的のサイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に対する検出可能な結合親和性または検出可能なイン・ビトロ活性を有する少なくとも1個の単鎖アルファボディーを作製するための本発明の方法は、前記単鎖アルファボディーライブラリーから、目的の前記サイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に対する検出可能な結合親和性または検出可能なイン・ビトロ活性を有する少なくとも1個の単鎖アルファボディーを選択する、さらなるステップを含む。
a)本発明の単鎖アルファボディーライブラリーまたは単鎖アルファボディーライブラリーの混合物と、目的のサイトカインもしくは成長因子またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体またはこれらの断片とを接触させるステップ、および
b)単鎖アルファボディーライブラリーまたは単鎖アルファボディーライブラリーの混合物から、目的のサイトカインもしくは成長因子またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に対する検出可能なイン・ビトロ活性を有する1個以上の単鎖アルファボディーを同定するステップ、
を含む。
いくつかの場合において、本発明の方法は、単鎖アルファボディーライブラリーから、目的のサイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に対する検出可能な結合親和性または検出可能なイン・ビトロ活性を有する、少なくとも1個の単鎖アルファボディーを単離するステップをさらに含むことができる。
1個以上の標的特異的アルファボディーの製造方法は、任意に、本発明の方法により得ることが可能な標的特異的アルファボディーの結合特異性および/または有効性を改良または最適化するさらなるステップまたは方法を含んでもよい。
−目的の標的タンパク質に結合する作製されたアルファボディー配列を比較するステップ、
−これらの異なるアルファボディー配列の間またはこれらの中に保存されたアミノ酸残基、アミノ酸残基の位置、ストレッチ、モチーフまたはパターンを同定するステップ、および
−比較された2個以上のアルファボディー配列の少なくとも1つから出発して、ライブラリーが、限られた数のランダムに選択された位置において多様化された、異なるアルファボディー配列を含むスパイクの付いたライブラリーを作製する、またはライブラリーが、異なる標的特異的アルファボディー配列の間またはこれらの中に保存されたアミノ酸残基、アミノ酸残基の位置、ストレッチ、モチーフもしくはパターンではないアミノ酸位置のセットにおいて多様化された異なるアルファボディー配列を含む、専門ライブラリーを作製するステップ、
−ランダムライブラリーから、目的の標的分子に対する、改良されたまたは最適化された結合特異性および/またはイン・ビトロ活性を有するアルファボディー配列を選択および/または同定するステップ、ならびに任意に、
−目的の標的分子に対する、改良されたまたは最適化された結合特異性および/またはイン・ビトロ活性を有するこれらのアルファボディー配列を単離するステップ、
をさらに含むことができる。
さらなる態様において、本発明は、サイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体と特異的に結合する少なくとも1個の本発明のアルファボディーを含む、またはこれから本質的になる(アルファボディー)ポリペプチド(本明細書において、本発明のポリペプチドとも称される)を提供する。本発明のポリペプチドは、少なくとも1個の本発明のアルファボディー、および任意に、1個以上のリンカーを介して動作可能に連結された1個以上のさらなる基、部分、残基を含有することができる。
本発明は、本発明のアルファボディーおよびポリペプチドの部分、断片、アナログ、変異体、バリアントおよび/または誘導体および/またはかかる部分、断片、アナログ、変異体、バリアントおよび/もしくは誘導体の1個以上を含有するか、またはこれらから本質的になるポリペプチドも、これらの部分、断片、アナログ、変異体、バリアントおよび/または誘導体が、本明細書において想定される予防的、治療的および/または診断的目的に適切である限り、包含する。
本発明は、本発明のアルファボディー、ポリペプチドまたは組成物(またはこれらを発現させるために使用される本発明のヌクレオチド配列の)起源に関して限定されないことに留意すべきである。さらに、本発明は、本発明のアルファボディー、ポリペプチドまたはヌクレオチド配列が生成された、または得られた方法に関してもまた限定されるものではない。したがって、本発明のアルファボディーは、合成または半合成のアミノ酸配列、ポリペプチドまたはタンパク質であってよい。
本明細書における開示に基づいて、当然のことながら、予防的、治療的および/または診断的適用に関して、本発明のアルファボディー、ポリペプチドおよび組成物は、原則として、ヒトのサイトカインもしくは成長因子および/またはヒトのサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体を特異的に対象とする、または結合すると思われる。しかしながら、本発明のアルファボディー、ポリペプチドおよび組成物が獣医学的目的を意図される場合、それらは、治療を意図される種由来のサイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカインもしくは成長因子受容体を対象とする、または特異的に結合すると思われ、またはそれらは、治療される種に由来するサイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体と、少なくとも交差反応性であると思われる。したがって、1個の対象種由来のサイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に特異的に結合するアルファボディー、ポリペプチドおよび組成物は、1個以上の他の対象種由来のサイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体との交差反応性を示しても、または示さなくてもよい。当然のことながら、ヒトまたは動物における使用のためのアルファボディーの開発との関連において、治療される種ではない、別の種に結合するサイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体と結合するアルファボディーが、調査および実験室試験における使用のために開発されてもよいことが想定される。
その上さらなる態様において、本発明は、本発明の方法により得ることが可能な、単鎖アルファボディーまたはアルファボディーポリペプチドをコードする核酸配列(本明細書において「本発明の核酸配列」とも称される)ならびにかかる核酸配列を含有しているベクターおよび宿主細胞を提供する。
特定の実施形態において、サイトカインもしくは成長因子またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に特異的に結合する本発明のアルファボディーまたはポリペプチドは、サイトカインもしくは成長因子またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体の活性を特異的に阻害、抑制または減少できる、および/またはこれらのサイトカインもしくは成長因子および/または受容体が役割を果たすシグナル伝達ならびに生物学的な機序および経路を阻害、抑制または減少できる。
ある限定されない実施形態において、本発明のアルファボディー、ポリペプチドまたは組成物は、サイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に特異的に結合し、その結果、サイトカインもしくは成長因子および/またはその受容体の間の相互作用を増強、増加および/または活性化できる。本発明のアルファボディー、ポリペプチドまたは組成物をこのように刺激することは、サイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体と特異的に結合し、その結果、そのサイトカインもしくは成長因子および/またはそのサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体の生物学的活性および/または1つ以上の生物学的もしくは生理学的機序、効果、応答、機能もしくは経路を、適切なイン・ビトロ、細胞性もしくはイン・ビボのアッセイを使用して測定した場合、増強、増加および/または活性化できる。当業者には明らかであるように、この特定の実施形態に従った本発明のアルファボディー、ポリペプチドおよび組成物は、一般に、サイトカイン媒介性または成長因子媒介性のシグナル伝達、すなわち、サイトカインまたは成長因子と、その受容体との結合により引き起こされるシグナル伝達ならびにかかるシグナル伝達により誘導される生物学的な機序および効果のアゴニストとして作用するものである。
その上さらなる態様において、本発明は、本発明の1個以上のアルファボディー、ポリペプチドおよび/または核酸配列、ならびに任意に、少なくとも1個の薬学的に許容され得る担体を含有している医薬組成物(本明細書において、本発明の医薬組成物とも称される)を提供する。ある特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、任意に、少なくとも1個の他の医薬的活性化合物をさらに含むことができる。
さらなる態様に従って、本発明は、サイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に特異的に結合する本発明のアルファボディーまたはポリペプチドの、前記サイトカインもしくは成長因子および/または前記サイトカイン受容体もしくは成長因子受容体が関与する、少なくとも1つのサイトカイン媒介性または成長因子媒介性の疾患および/または障害の予防用および/または治療用医薬の調製のための使用を提供する。したがって、本発明は、前記サイトカインもしくは成長因子および/または前記サイトカイン受容体もしくは成長因子受容体が関与する、少なくとも1つのサイトカイン媒介性または成長因子媒介性の疾患および/または障害の予防および/または治療における使用のための、サイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に特異的に結合する本発明のアルファボディー、ポリペプチドおよび医薬組成物を提供する。また、特定の実施形態において、本発明は、医薬的に活性な量の1個以上の本発明のアルファボディー、ポリペプチドおよび/または医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与するステップを含む、少なくとも1つのサイトカイン媒介性または成長因子媒介性の疾患および/または障害の予防および/または治療のための方法を提供する。特に、医薬的に活性な量は、サイトカインもしくは成長因子および/またはそれらの受容体の機能またはそれらの生物学的もしくは薬理学的な活性および/またはそれらが関与する生物学的経路もしくはシグナル伝達を、阻害、抑制または減少する(または本発明の作動性アルファボディーおよびポリペプチドの場合、増強、促進または増加する)ために(循環においてアルファボディーまたはポリペプチドのレベルを作り出すために)十分な量であってよい。
1.アルファボディーライブラリーの作製
1個のライブラリー(「scLib_B10」と称され、「B10」とも表示される)において、ランダム化された位置を、アルファボディーのBヘリックスに導入し、2個の他のライブラリー(それぞれ、「scLib_AC11b」または「AC11b」および「scLib_AC12」または「AC12」と称される)において、AおよびCのヘリックスにおける残基をランダム化した。AC11bライブラリーは、11の多様化される残基位置をAおよびCのヘリックス内に有するアルファボディーを含み、これらの位置の大部分は、Aヘリックスにおけるヘプタッドのc位およびg位およびCヘリックスにおけるb位およびe位に位置した。AC11bライブラリーのランダム化されたアミノ酸配列を、図1Aに示す。
この実施例に記載の3個のファージディスプレイアルファボディーライブラリーを個別に使用して、IL−23についてのバイオパニングキャンペーンを実施した。加えて、さらに「mix」と称されるこれらのライブラリーの混合物を、別個のバイオパニングキャンペーンに使用した。ファージライブラリーは、ウイルスpIIIタンパク質との融合タンパク質として、ランダム化アルファボディー配列をディスプレイした。ディスプレイに使用した系は、一価のディスプレイをもたらすファージミド系であるが、他のディスプレイ系も同様に想定できる。アルファボディーライブラリーのサイズは、約1E9(10億)の固有のクローン(u.c.)に対応する。ライブラリーのレスキューの期間、ライブラリーの複雑さ(すなわち多様性)が保存されること、およびすべてのアルファボディー変異体が、レスキューされたファージライブラリーに提示されることが重要である。
4種の別個のバイオパニングキャンペーンを、個別のライブラリーAC11b、AC12およびB10ならびに3種の等量混合物を各々使用して実施した。ファージライブラリーと一緒にインキュベーション後、標的IL−23の捕捉を、サイトカインIL−23のサブユニットp40を認識する、ビオチン化された抗p40IL−23抗体(Biolegend、508802;クローンC8.6)を使用して実施した。ライブラリーと一緒のインキュベーションの前に、サイトカインIL−23(eBioscience、34−8239−85、ロットE034049)を、抗p40抗体と一緒にインキュベートした。この戦略は、p40サブユニットを、抗体を用いて(部分的に)ブロックすることによって、IL−23のp19サブユニットの結合剤に対する選択を駆動するために開発された。この特定の抗体を、その後さらに使用して、IL−23を、固体支持体に洗浄目的のために固定化した。
マウスIL−23との交差反応性を、ヒトIL−23戦略と同様に、マウスIL−23をマウス抗p40抗体により捕捉するELISA分析アッセイを使用して研究した。ELISAアッセイを、前述のように実施し、標的に対するクローンのシグナルが、バックグラウンドについてのシグナルの少なくとも2.5倍を超えた場合、クローンを陽性と考えた。AC11bおよびAC12ライブラリーからもたらされたIL−23陽性クローンに関して、それぞれ、分析クローンの34%および26%がマウスIL−23と交差反応性であったことが観察された(標的/バックグラウンド比、T/B、>2.5)。
127個の異なるクローンのドメイン特異性を、ヒトIL−12に対してさらに試験した。ELISAを、IL−23に関して説明したように実施した。ヒトIL−12を、抗ヒトp40抗体を介してプレートに捕捉し、ELISAを前述のように実施した。ELISAの結果は、それぞれ、AC11b、AC12およびB10ライブラリー由来の3/50、5/76および0個のクローンが、ヒトIL−12と交差反応性であったことを示した。AC12ライブラリーに関しては、5個のヒトIL−12陽性クローンのうちの4個が、マウスIL−23とも交差反応した。
本実施例において、アルファボディープラットホーム技術を使用してFlt3Lサイトカインに対する結合剤およびFlt3Rの外部ドメインの可溶性形態における結合剤を得た。
表5aの4番に対応するアルファボディー配列の2個のhisタグ付けされた変異体を、E.coliにおいて組換え的に作製した。これらの構築物に関する合成遺伝子を、N末端に10−Hisタグを有するpET16bベクター(Novagen)内の、NdelおよびBamHI部位の間にインフレームでサブクローニングした。本明細書において「hFlt3L_cl4」で表わされ、さらに配列番号:134としてさらに提供される第1の変異体は、ベクターの10−Hisタグ配列がN末端に付加された、実施例2のファージクローン4番に同定された天然配列からなる。本明細書において「hFlt3L_cl4m」で表わされ、さらに配列番号:135としてさらに提供される第2の変異体は、基本的に同じ配列からなるが、α−ヘリックス間に短縮されたリンカーを有し、アルファボディーのAヘリックスおよびBヘリックスの両方において、リジンからセリンへの2個の変異を含む。hFlt3L_cl4(配列番号:134)およびhFlt3L_cl4m(配列番号:135)の完全アミノ酸配列を、図5に整列させる。
Claims (23)
- サイトカイン−サイトカイン受容体の複合体または成長因子−成長因子受容体の複合体のメンバーに特異的に結合するアルファボディーを含有してなるアルファボディーポリペプチド。
- 前記結合部位が、
−アルファボディーのヘリックス表面上、
−アルファボディーヘリックスの少なくとも1個のe残基またはg残基を含むアルファボディーの溝中、
−アルファボディーのループ領域またはリンカー領域中
のいずれかに主に位置していることを特徴とする、請求項1に記載のアルファボディーポリペプチド。 - 前記結合部位が、
(i)アルファボディーの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位および第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのg位、ならびに任意に、アルファボディーの前記第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位および/またはアルファボディーの前記第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのc位、または
(ii)アルファボディーの1個のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位、c位およびf位、または
(iii)アルファボディーの連続する2個のα−ヘリックスを連結するリンカー断片における位置、
のいずれかにより主に形成される、請求項1に記載のアルファボディーポリペプチド。 - サイトカインまたは成長因子に特異的に結合する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記サイトカインにおける受容体結合部位または成長因子における受容体結合部位に特異的に結合する、請求項4に記載のアルファボディーポリペプチド。
- サイトカイン受容体または成長因子受容体に特異的に結合する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記アルファボディーポリペプチドが、前記サイトカイン受容体または成長因子受容体のサイトカインまたは成長因子の結合部位に特異的に結合する、請求項6に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記アルファボディーポリペプチドが、前記サイトカインまたは成長因子と前記サイトカイン受容体または成長因子受容体との間の相互作用を阻害する、請求項1〜6のいずれか1項に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記アルファボディーポリペプチドが、前記サイトカインもしくは成長因子および/または前記サイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に、少なくとも1マイクロモルの解離定数(KD)で特異的に結合する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記サイトカインまたは成長因子が、カルジオトロフィン1、カルジオトロフィン様サイトカイン因子1、カルジオトロフィン様サイトカイン因子1、毛様体神経栄養因子、インターロイキン11、インターロイキン6(インターフェロン、ベータ2)、白血病抑制因子(コリン作動性分化因子)、オンコスタチンM、インターロイキン4、アイソフォーム1、インターロイキン13、インターロイキン12A、インターロイキン23、アルファサブユニットp19、コロニー刺激因子2、インターロイキン3、インターロイキン5、インターロイキン2、インターロイキン4アイソフォーム1、インターロイキン7、インターロイキン9、インターロイキン15、プレプロタンパク質、インターロイキン21、コロニー刺激因子3アイソフォームa、エリスロポイエチン、成長ホルモン1アイソフォーム1、成長ホルモン2アイソフォーム1、レプチン、プロラクチン、胸腺間質性リンパ球新生因子アイソフォーム1、甲状腺ペルオキシダーゼアイソフォームa、インターロイキン1アルファプロタンパク質およびインターロイキン1ベータプロタンパク質、インターロイキン10、インターロイキン19アイソフォーム2、インターロイキン20、インターロイキン22、インターロイキン24アイソフォーム1、インターロイキン28A、インターロイキン28Bおよびインターロイキン29、インターロイキン17、インターロイキン17Bおよびインターロイキン17Eアイソフォーム1、インターフェロンアルファ1、インターフェロンベータ1、インターフェロンカッパ、インターフェロンイプシロン1、インターフェロンオメガ1、インターフェロンガンマ、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー7、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー14アイソフォーム1前駆体、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー13アイソフォームアルファプロタンパク質、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリー、メンバー11アイソフォーム1、腫瘍壊死因子アルファ、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリーメンバー9、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリーメンバー8、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリーメンバー4、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリーメンバー18、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリーメンバー13b、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリーメンバー12アイソフォーム1前駆体、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリーメンバー10、リンホトキシン−ベータアイソフォームa、リンホトキシンアルファ、fasリガンド、エクトジスプラシンAアイソフォームEDA−A2、神経成長因子、CD27リガンド、CD30リガンド、CD40リガンド、コロニー刺激因子1アイソフォームa、上皮成長因子(ベータ−ウロガストロン)、fms−関連チロシンキナーゼ3リガンド、肝細胞成長因子アイソフォーム1プレプロタンパク質、KITリガンドアイソフォームb、PHドメイン含有タンパク質、血小板由来成長因子ベータアイソフォーム1プレプロタンパク質、血小板由来成長因子C、血管内皮成長因子B、血管内皮成長因子Cプレプロタンパク質、血管内皮成長因子アイソフォームa、トランスフォーミング成長因子ベータ3、トランスフォーミング成長因子ベータ2、トランスフォーミング成長因子ベータ1、インヒビンベータC鎖プレプロタンパク質、インヒビンベータBサブユニット、インヒビンベータA、成長分化因子5プレプロタンパク質、骨形成タンパク質7、骨形成タンパク質2、抗ミュラー管ホルモン、アクチビンベータE、ケモカイン(Cモチーフ)リガンド1、ケモカイン(Cモチーフ)リガンド2、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド14アイソフォーム1、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド15、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド20、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド26、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド3、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド4、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド7、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド1、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド11、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド13、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド16、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド17、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド19、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド2、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド21、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド22、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド23アイソフォームCKベータ8−1、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド24、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド25アイソフォーム1、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド27、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド28、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド5、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド8、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(ストロマ細胞由来因子1)アイソフォームベータ、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド13(B細胞化学誘引物質)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド16、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド2、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド5、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド6(顆粒球走化性タンパク質2)、インターロイキン8、プロ血小板塩基性タンパク質、血小板因子(PF)4、groa、MIG、ENA−78、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP)Ia、MIP1単球走化性タンパク質(MCP)−1、1−3 09、HC14、C10、RANTES(Regulated on Activation,Normal T− cell Expressed,Secreted)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9およびケモカイン(C−X3−Cモチーフ)リガンド1からなる群より選択される、請求項1、2、3、4、5、8または9のいずれか1項に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記サイトカイン受容体または成長因子受容体が、1型インターロイキン受容体、エリスロポイエチン受容体、GM−CSF受容体、G−CSF受容体、成長ホルモン受容体、プロラクチン受容体、オンコスタチンM受容体、白血病抑制因子受容体、II型インターロイキン受容体、インターフェロン−アルファ/ベータ受容体、インターフェロン−ガンマ受容体、インターロイキン−1受容体、CSF1、C−kit受容体、インターロイキン−18受容体、CD27、CD30、CD120、CD40、リンホトキシンベータ受容体、インターロイキン−8受容体、CCR1、CCR5、CXCR4、CXCR7、MCAF受容体、NAP−2受容体、CCケモカイン受容体、CXCケモカイン受容体、CX3Cケモカイン受容体、XCケモカイン受容体(XCR1)、TGFベータ受容体1およびTGFベータ受容体2からなる群より選択される、請求項6〜9に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記サイトカインまたは成長因子が、ヘテロ二量体のサイトカインもしくは成長因子である、および/または前記サイトカイン受容体もしくは成長因子受容体が、ヘテロ二量体のサイトカインに対する受容体もしくは成長因子に対する受容体である、請求項1〜11のいずれか1項に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記ヘテロ二量体サイトカインが、IL−12、IL−23、IL−27およびIL−35からなる群より選択される、および/または前記ヘテロ二量体サイトカインに対する受容体がIL−12受容体、IL−23受容体、IL−27受容体およびIL−35受容体からなる群より選択される、請求項12に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記ヘテロ二量体サイトカインがIL−23である、請求項12または13のいずれか1項に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記アルファボディーポリペプチドが、IL−23のp19サブユニットに結合する、請求項14に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記アルファボディーポリペプチドが、IL−23のp19サブユニットには結合するが、IL−23のp40サブユニットには結合しない、請求項13〜15のいずれか1項に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 配列番号:1〜配列番号:127ならびに配列番号:134および配列番号:135のいずれか1つに対応するアミノ酸配列の少なくとも1つに対して少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記アルファボディーポリペプチドが、Flt3リガンドまたはFlt3受容体と結合する、請求項10または11に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 前記アルファボディーに加えて、任意に、1個以上のリンカーを介して連結された1個以上のさらなる基を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載のアルファボディーポリペプチド。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載のアルファボディーポリペプチドをコードする核酸配列。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載の少なくとも1個のアルファボディーポリペプチドまたは請求項20に記載の核酸配列および任意に、少なくとも1個の薬学的に許容され得る担体を含有してなる医薬組成物。
- サイトカインもしくは成長因子および/または前記サイトカインもしくは成長因子の受容体に対する、検出可能な結合親和性を有する、少なくとも1個のアルファボディーポリペプチドの製造方法であって、
a)少なくとも100個の異なる配列の単鎖アルファボディーポリペプチドを含み、前記アルファボディーポリペプチドが5〜20個の多様化されるアミノ酸残基位置の所定のセットの少なくとも1つにおいて互いに異なり、前記多様化されるアミノ酸残基位置の少なくとも70%が、
(i)アルファボディーポリペプチドの第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのe位および第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのg位、ならびに任意に、アルファボディーポリペプチドの前記第1のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位および/またはアルファボディーポリペプチドの前記第2のアルファへリックスにおけるヘプタッドのc位、
または
(ii)アルファボディーポリペプチドの1個のアルファへリックスにおけるヘプタッドのb位、c位およびf位、または
(iii)アルファボディーポリペプチドの連続する2個のアルファへリックスを連結するリンカー断片における位置
のいずれかに位置する単鎖アルファボディーライブラリーを作製するステップ、ならびに
b)前記単鎖アルファボディーライブラリーから、前記サイトカインもしくは成長因子および/または前記サイトカインもしくは成長因子の受容体に対する検出可能な結合親和性を有する少なくとも1個の単鎖アルファボディーポリペプチドを選択するステップ、
を少なくとも含む方法。 - 炎症性疾患および/または自己免疫疾患、移植拒絶反応、嚢胞性線維症、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、がん、ウイルス感染症または分類不能型免疫不全症の予防および/または治療における使用のための、請求項1〜19のいずれか1項に記載のサイトカインもしくは成長因子および/またはサイトカイン受容体もしくは成長因子受容体に特異的に結合するアルファボディーポリペプチド。
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