JP2014501280A - ウォルトマンニンアナログの結晶形態を使用する組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本明細書には、化合物１の新しい結晶形態が提供される。本明細書にはまた、化合物１の結晶形態のための組成物および使用の方法が提供される。
【選択図】図１

Description

＜相互参照＞
本出願は、２０１０年１２月３０日に出願の、米国仮特許出願第６１／４２８，４３９号の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。

本明細書には、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）を不可逆的に阻害する小分子薬物である、ＰＸ−８６６としても知られる、化学名、酢酸４−ジアリルアミノメチレン−６−ヒドロキシ−１−α−メトキシメチル−１０β，１３β−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−１，３，４，７，１０，１１β，１２，１３，１４α，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル、を有することも知られている、以下の化合物１（化学名（４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ，Ｚ）−１−（（ジアリルアミノ）メチレン）−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，７，１０−トリオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ（ｄｏｄｅｃａｈｙｄｒｏｉｎｄｅｎｏ）［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イル酢酸の特定の結晶形態が記載される。

ＰＩ−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のイノシトール環の３つの位置の水酸基をリン酸化することができる、関連する細胞内シグナル伝達物質の酵素のファミリーである。ＰＩ−３Ｋ細胞内シグナル伝達経路の重要な結節は、しばしば癌で変異する。正常細胞において、ＰＩ−３Ｋ経路は、しっかりと制御される。ＰＩ−３Ｋの不適当な活性化または変異は、多くのヒト癌の病因において重要である。

化合物の多型性は、薬学および薬理学においてかなり重要であることがほとんどである。同じ分子の結晶である、多形体は、結晶格子中の分子の順序の結果として、しばしば異なる物理的性質を有している。多形形態の物理的性質の違いは、貯蔵安定性、圧縮性および（製剤および製品製造において重要な）密度、および（バイオアベイラビリティを測定するのに重要な）溶解速度などの、薬学的パラメーターに影響を与える。

非結晶性のＰＸ−８６６は、以前に臨床研究に使用された。本開示は、非結晶性のＰＸ−８６６に関係する幾つかの欠点を取り除く、ＰＸ−８６６の特定の新しい形態を提供する。

本明細書には、ＰＸ−８６６（化合物１）の新しい結晶形態が提供される。本明細書にはまた、化合物１の結晶形態のための組成物およびその使用の方法が提供される。幾つかの実施形態において、化合物１の新しい結晶形態は、非結晶性の形態よりも好適な物理的性質を示す。

本明細書には、ウォルトマンニンが実質的にない、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供される。

１つの態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され：

式中、結晶形態は、
（ａ）結晶性のアニソール溶媒和物であり、および
（ｂ）７．９±０．１度 ２−シータ、８．５±０．１度 ２−シータ、１０．２±０．１度 ２−シータ、１１．１±０．１度 ２−シータ、１４．０±０．１度 ２−シータ、１４．２±０．１度 ２−シータ、１７．９±０．１度 ２−シータ、１８．７±０．１度 ２−シータ、２１．０±０．１度 ２−シータ、２１．２±０．１度 ２−シータ、および２８．２±０．１度 ２−シータの特徴的ピークを有する、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を有している。

本明細書には、図１のＸＲＰＤを有するＰＸ−８６６の結晶性のアニソール溶媒和物の形態が提供される。

１つの態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され：

式中、結晶形態は、
（ａ）結晶性のアニソール溶媒和物であり、および
（ｂ）１０．２±０．１度 ２−シータ、１１．１±０．１度 ２−シータ、１４．０±０．１度 ２−シータ、１４．２±０．１度 ２−シータ、および２１．０±０．１度 ２−シータの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を有している。

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９０％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９５％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９８％の純度を有する。

上に記載された結晶形態は、示差走査熱量計によって測定されると、約１４６℃で顕著な（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ）吸熱を示す。このような実施形態の幾つかにおいて、吸熱は、１０℃／分の走査速度を使用するときに観察される。

１つの実施形態において、本明細書には、化合物１の結晶形態が提供され、ここで、結晶形態は、一般的な空間群Ｐ２_１２_１２_１を有する。

上に記載された結晶形態は、以下の結晶パラメーターを用いる、１２０Ｋでの単結晶Ｘ線結晶解析を示す：

本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され：

式中、結晶形態は、示差走査熱量計で測定されると、約１４６℃で顕著な吸熱を示す。

本明細書には、ウォルトマンニンが実質的にない、以下の構造式を有する化合物の結晶性の溶媒和物の形態を調製する方法が提供され：

該方法は、４℃から−２０℃の間の温度まで、適切な溶媒中の化合物の、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンを冷却する工程を含む。

上に記載された方法の幾つかの実施形態において、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンは、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、クロロベンゼン、または１−ペンタノール、またはその組み合わせから選択される溶媒を含む。

幾つかの実施形態において、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンは、実施例５に記載されているように、アニソールを含む。

本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶性の溶媒和物の形態を調製する方法が提供され：

該方法は、溶媒中の化合物の、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンに、逆溶剤を加える工程を含み、ここで、化合物１は、逆溶剤と比較して、溶媒中に異なる溶解度を有している。

幾つかの実施形態において、該方法は、逆溶剤を加える前に、４℃から−２０℃の間の温度まで、溶媒中の化合物の、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンを冷却する工程を随意に含む。

方法の幾つかの実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、アセトニトリル、アセトン、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルフォラン、トルエン、キシレン、アニソール、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、クメン、酢酸プロピル、クロロベンゼン、ペンタン、１−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノン、および１，１，２−トリクロロエテン、またはその組み合わせから選択される。

方法の幾つかの実施形態において、逆溶剤は、水、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、クロロベンゼン、または１−ペンタノール、またはその組み合わせから選択される。

方法の幾つかの実施形態において、溶媒は、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＭＴＢＥ、エチレングリコール、アセトン、酢酸エチル、およびエタノールから選択され、逆溶剤は、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、クロロベンゼン、または１−ペンタノールから選択される。

幾つかの実施形態において、溶媒は、アニソールであり、逆溶剤は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは水である。

本明細書には、図１のＸＲＰＤを有する結晶性のＰＸ−８６６形態を調製する方法が提供され、該方法は、
（ａ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に化合物１を溶解する工程、
（ｂ）工程（ａ）の混合物にアニソールを加える工程、および
（ｃ）工程（ｂ）の混合物を濃縮する工程を含む。

上に記載された方法の幾つかの実施形態において、工程（ａ）の溶液は、工程（ｂ）の前に、約−４℃から約１５℃の間、好ましくは約０℃から約１０℃の間の温度までに随意に冷却される。上に記載された方法の他のいくつかの実施形態において、工程（ａ）の溶液は、工程（ｂ）の前に、周囲温度より高い温度（例えば、約２５℃から約１００℃の間、好ましくは、約２５℃から約５０℃の間）で随意に保持される。

上に記載された方法の幾つかの実施形態において、工程（ｂ）の溶液は、工程（ｃ）の前に、請求項２の結晶によって随意に播種される。

上に記載された方法の幾つかの実施形態において、工程（ｃ）の混合物は、濃縮の間、しばらくの時間、随意に冷却され（例えば、約０℃から約１０℃の間の温度で維持され）、その後、濃縮を継続しながら周囲温度まで暖められる。

上に記載された実施形態の幾つかにおいて、工程（ｂ）の混合物は、周囲温度（例えば、約０℃から１０℃、約１５℃から約２５℃の間）での又はその下での温度で、しばらくの時間（例えば、約２−８時間）撹拌される。幾つかの実施形態において、濃縮は、例えば、しばらくの時間（例えば、約２−８時間）、周囲温度（例えば、約０℃から１０℃、約１５℃から約２５℃の間）での又はその下での温度で、ゆっくりとした真空蒸留によって行われ、スラリーが得られる。随意に、スラリーは、真空蒸留を継続しながら周囲温度まで暖められ、その後、混合物は、ろ過され、結晶性生成物は乾燥される。

上に記載された方法の幾つかの実施形態において、種結晶は、
（ａ）周囲温度でアニソール中にＰＸ−８６６を溶解または懸濁し、
（ｂ）工程（ａ）からの上清を４℃まで、その後、−２０℃まで冷却することによって調製される。

上に記載された方法の幾つかの実施形態において、結果として生じる固形物は、窒素気流下または真空下で随意に乾燥される。

本明細書には、ＰＸ−８６６、アニソールおよび薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物が提供される。

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、舌下投与、直腸投与、口腔投与、経口投与、局所投与、経皮投与、または吸入投与のために製剤される。

幾つかの実施形態において、組成物は、錠剤である。

本明細書には、化合物１、即ち、ＰＸ−８６６の結晶性のアニソール溶媒和物の形態、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。

幾つかの実施形態において、上にまたは下に記載される医薬組成物のいずれかのために、化合物１は、約０．１乃至２０ｍｇの量のユニット剤形で存在する。

幾つかの実施形態において、上にまたは下に記載される医薬組成物のいずれかのために、医薬組成物はさらに、第２抗癌剤を含む。

幾つかの実施形態において、上にまたは下に記載される医薬組成物のいずれかのために、医薬組成物はさらに、溶媒和物の形態、共結晶、または溶媒和物−水和物から選択される化合物１の１つ以上の追加の結晶形態を含む。

幾つかの実施形態において、化合物１の１つ以上の追加の結晶形態は、図４のＸＲＰＤパターンを有するトルエン溶媒和物；図６のＸＲＰＤパターンを有する酢酸プロピルの溶媒和物；図９のＸＲＰＤパターンを有する４−メチル−２−ペンタノン溶媒和物の形態；図１０のＸＲＰＤパターンを有するクメン溶媒和物；図１１のＸＲＰＤパターンを有する１−ペンタノール溶媒和物；および図１２のＸＲＰＤパターンを有するクロロベンゼン溶媒和物から選択される。

本明細書には、上に記載された治療上有効な量の任意の結晶形態を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体の癌を処置する方法が提供される。

方法の幾つかの実施形態において、癌は、乳癌、肺癌、頭頚部癌、脳腫瘍、腹部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、咽頭傍癌（ｐａｒａｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、消化器癌、神経膠腫、肝臓癌、舌癌、神経芽腫、骨肉腫、卵巣癌、腎癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、子宮頚部癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚癌、リンパ腫、白血病、血液癌、未分化甲状腺腫瘍（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｔｈｙｒｏｉｄ ｔｕｍｏｒ）、皮膚の肉腫、黒色腫、腺様嚢胞腫瘍、肝様腫瘍、肺非小細胞癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、耐去勢性の形態（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｆｏｒｍｓ）を含む前立腺癌、ムチンの卵巣癌を含む卵巣癌、頭頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、膵癌、平滑筋肉腫、乳癌、腺嚢癌腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍、中枢神経系の癌、膠芽腫、および芽細胞腫からなる群から選択される。

方法の幾つかの実施形態において、癌は、頭部および頚部の扁平上皮癌、肺非小細胞癌、結腸癌または前立腺癌である。

幾つかの実施形態において、方法はさらに、抗癌剤を投与する工程を含む。

本明細書にはまた、化合物１の治療上有効な量の結晶性のアニソール溶媒和物の形態を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体において線維症の疾病を処置する方法が提供される。

本明細書にはまた、化合物１の治療上有効な量の結晶性のアニソール溶媒和物の形態を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体において肺線維症を処置する方法が提供される。

さらなる態様において、本明細書には、ウォルトマンニンが実質的にない、（非結晶性または結晶性のＰＸ−８６６を含む）ＰＸ−８６６が提供される。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンが実質的にないＰＸ−８６６は、０．２％未満のウォルトマンニンを含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンが実質的にないＰＸ−８６６は、０．１５％未満のウォルトマンニンを含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンが実質的にないＰＸ−８６６は、０．１％未満のウォルトマンニンを含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンが実質的にないＰＸ−８６６は、０．０５％未満のウォルトマンニンを含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンが実質的にないＰＸ−８６６は、０．０１％未満のウォルトマンニンを含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンが実質的にないＰＸ−８６６は、（例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）またはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって）試験されるときに、検出できないレベルのウォルトマンニンを含む。

１つの態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され：

式中、結晶形態は、
（ａ）結晶性の酢酸プロピルの溶媒和物であり、
（２）８．０±０．１度 ２−シータ、８．４±０．１度 ２−シータ、１０．２±０．１度 ２−シータ、１１．０±０．１度 ２−シータ、１４．０±０．１度 ２−シータおよび１９．２±０．１度 ２−シータから選択される、２−シータ値を有する少なくとも２つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有している。

本明細書には、図６のＸＲＰＤを有するＰＸ−８６６の結晶性の酢酸プロピル溶媒和物の形態が提供される。

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９０％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９５％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９８％の純度を有する。

上に記載された結晶形態は、示差走査熱量計によって測定されると、約８０℃で顕著な吸熱を示す。１つの実施形態において、走査速度は、１０℃／分である。

上に記載された結晶形態は、以下の結晶パラメーター用いる、１００Ｋでの単結晶Ｘ線結晶解析を示す：

本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され：

式中、結晶形態は、示差走査熱量計によって測定されると、約８０℃で顕著な吸熱を示す。

別の態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され：

式中、結晶形態は、
（ａ）結晶性のトルエン溶媒和物であり、
（２）１２．５±０．１度 ２−シータ、１４．０±０．１度 ２−シータおよび２１．１±０．１度 ２−シータから選択される、２−シータ値を有する少なくとも２つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。

本明細書には、図４のＸＲＰＤを有するＰＸ−８６６の結晶性のトルエン溶媒和物の形態が提供される。

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９０％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９５％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９８％の純度を有する。

上に記載された結晶形態は、示差走査熱量計によって測定されると、約１４２．０℃で顕著な吸熱を示す。１つの実施形態において、走査速度は、１０℃／分である。

別の態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され：

式中、結晶形態は、
（ａ）結晶性のクメン溶媒和物であり、
（２）７．８±０．１度 ２−シータ、８．４±０．１度 ２−シータ、１０．１度 ２−シータ±２−０．１度 ２−シータ、１０．７±０．１度 ２−シータ、１３．７±０．１度 ２−シータ、１４．１±０．１度 ２−シータ、１８．１±０．１度 ２−シータ、１８．９±０．１度 ２−シータ、２０．６±０．１度 ２−シータ、および２０．８±０．１度 ２−シータから選択される、２−シータ値を有する少なくとも２つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。

本明細書には、図１０のＸＲＰＤを有するＰＸ−８６６の結晶性のクメン溶媒和物の形態が提供される。

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９０％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９５％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９８％の純度を有する。

別の態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の略純粋な結晶形態が提供され：

式中、結晶形態は、
（ａ）結晶性の４−メチル−２−ペンタノン溶媒和物であり、
（２）７．９±０．１度 ２−シータ、８．４±０．１度 ２−シータ、１０．２±０．１度 ２−シータ、１０．９±０．１度 ２−シータ、１３．９±０．１度 ２−シータ、１４．２±０．１度 ２−シータ、１８．５±０．１度 ２−シータ、１９．２±０．１度 ２−シータ、および２０．７±０．１度 ２−シータから選択される、２−シータ値を有する少なくとも２つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。

本明細書には、図９のＸＲＰＤを有するＰＸ−８６６の結晶性の４−メチル−２−ペンタノン溶媒和物の形態が提供される。

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９０％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９５％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９８％の純度を有する。

さらなる態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の略純粋な結晶形態が提供され：

式中、結晶形態は、
（ａ）結晶性の１−ペンタノール溶媒和物であり、
（２）８．１±０．１度 ２−シータ、８．５±０．１度 ２−シータ、１０．２±０．１度 ２−シータ、１１．１±０．１度 ２−シータ、１２．５±０．１度 ２−シータ、１４．０±０．１度 ２−シータ、１４．３±０．１度 ２−シータ、１７．９±０．１度 ２−シータ、１８．８±０．１度 ２−シータ、２０．７±０．１度 ２−シータ、および２１．３±０．１度 ２−シータから選択される、２−シータ値を有する少なくとも２つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。

本明細書には、図１１のＸＲＰＤを有するＰＸ−８６６の結晶性の１−ペンタノール溶媒和物の形態が提供される。

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９０％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９５％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９８％の純度を有する。

また別の態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の略純粋な結晶形態が提供され：

式中、結晶形態は、
（ａ）結晶性のクロロベンゼン溶媒和物であり、
（２）８．０±０．１度 ２−シータ、８．５±０．１度 ２−シータ、１０．３±０．１度 ２−シータ、１１．１±０．１度 ２−シータ、１４．１±０．１度 ２−シータ、１７．９±０．１度 ２−シータ、１８．８±０．１度 ２−シータ、１９．１±０．１度 ２−シータ、２１．０±０．１度 ２−シータおよび２８．３±０．１度 ２−シータから選択される、２−シータ値を有する少なくとも２つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。

本明細書には、図１２のＸＲＰＤを有するＰＸ−８６６の結晶性のクロロベンゼン溶媒和物の形態が提供される。

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９０％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９５％の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも９８％の純度を有する。

上または下に記載される任意の結晶形態に関して、結晶形態は、非結晶性の形態よりも周囲温度で高い安定性を示す。

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶性の溶媒和物の形態は、一般的な空間群Ｐ２_１２_１２_１を備える形態を有する。

他の実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、化合物１の非結晶性の形態と比較して、容易な製剤が可能である。幾つかの例において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、非結晶性の形態と比較して、より好適な流動性を有している。

上に記載された実施形態のいずれかにおいて、化合物１の結晶性の溶媒和物の形態を含む医薬組成物は、第２抗癌剤をさらに含む。

上に記載された実施形態のいずれかにおいて、化合物１の結晶性のアニソール溶媒和物の形態を含む医薬組成物は、溶媒和物の形態、共結晶、または溶媒和物−水和物から選択される、化合物１の１つ以上の追加の結晶形態をさらに含む。

上または下に記載される実施形態のいずれかにおいて、（ＰＸ−８６６の任意の結晶性の溶媒和物の形態、ＰＸ−８６６の任意の結晶性の溶媒和物−共結晶の形態、及び／又はＰＸ−８６６の任意の溶媒和物−水和物の形態を含む）ＰＸ−８６６の任意の結晶形態は、随意に、適切な溶媒または溶媒と逆溶剤との混合物から２回（またはそれ以上）再結晶される。

幾つかの実施形態において、本明細書には、結晶形態および薬学的に許容可能な担体を含む又はそれらに由来する医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物中の化合物１の結晶形態は、約０．１から約２０ｍｇの間の量のユニット剤形で存在する。特定の実施形態において、医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、舌下投与、直腸投与、口腔投与、経口投与、局所投与、経皮投与、または吸入投与のために製剤される。特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルジョン、微粒子化した粉末剤、ロゼンジ、経皮貼布、軟膏、またはローション剤である。特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤である。幾つかの実施形態において、錠剤は、即時放出、遅延放出、制御放出、またはその組み合わせのために製剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、第２の治療上有効な活性剤をさらに含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、第２抗癌剤をさらに含む。

幾つかの実施形態において、本発明はまた、上または下に記載される任意の化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態、あるいは結晶形態を含む医薬組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、癌を処置する方法を提供する。

本明細書に記載される方法によって処置可能な癌は、限定されないが、乳癌、肺癌、頭頚部癌、脳腫瘍、腹部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、咽頭傍癌、消化器癌、神経膠腫、肝臓癌、舌癌、神経芽腫、骨肉腫、卵巣癌、腎癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、子宮頚部癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚癌、リンパ腫、白血病、血液癌、未分化甲状腺腫瘍、皮膚の肉腫、黒色腫、腺様嚢胞腫瘍、肝様腫瘍、肺非小細胞癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、耐去勢性の形態を含む前立腺癌、ムチンの卵巣癌を含む卵巣癌、及び／又は限定されないが、頭部および頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、膵癌、平滑筋肉腫、乳癌、腺嚢癌腫を含む癌腫、膵神経内分泌腫瘍、脳腫瘍を含む神経内分泌腫瘍、中枢神経系の癌、膠芽腫、および芽細胞腫を含む。特定の実施形態において、癌は、頭頸部癌、肺癌、結腸癌、乳がん、卵巣癌、または前立腺癌である。

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される処置の方法によって、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）などの肺癌を処置する。他の実施形態において、本明細書に記載される処置の方法によって、頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）などの頭頚部癌を処置する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される処置の方法によって、ムチンの卵巣癌または結腸直腸癌などの癌腫を処置する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される処置の方法によって、膵神経内分泌腫瘍などの膵臓癌を処置する。

幾つかの実施形態において、上に記載される化合物１及び／又はそのアナログの任意の結晶形態、及び／又は結晶形態を含む医薬組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、線維化を処置する方法も提供される。

＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が、それぞれ、引用によって組み込まれるように、明確に且つ個々に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載される実施形態の新しい特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本実施形態の特徴および利点のより良い理解は、本実施形態の原理が利用される、具体例を明記する後述する詳細な説明、および以下の添付図面を参照することによって得られるであろう。

図１は、製図者によって描き直された、ＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物のＸ線粉末回折パターンを示す。 図２は、製図者によって描き直された、ＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物のＤＳＣサーモグラムを示す。 図３は、ＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物中の結晶充填のａ軸の投影図を示す。 図４は、製図者によって描き直された、ＰＸ−８６６のトルエン溶媒和物のＸ線粉末回折パターンを示す。 図５は、製図者によって描き直された、ＰＸ−８６６のトルエン溶媒和物のＤＳＣサーモグラムを示す。 図６は、製図者によって描き直された、ＰＸ−８６６の酢酸プロピル溶媒和物のＸ線粉末回折パターンを示す。 図７は、製図者によって描き直された、ＰＸ−８６６の酢酸プロピル溶媒和物のＤＳＣサーモグラムを示す。 図８は、ＰＸ−８６６の酢酸プロピル溶媒和物中の結晶充填のａ軸の投影図を示す。 図９は、製図者によって描き直された、４−メチル−２−ペンタノンを含む溶液から調製された結晶性のＰＸ−８６６のＸ線粉末回折パターンを示す。 図１０は、製図者によって描き直された、クメンを含む溶液から調製された結晶性のＰＸ−８６６のＸ線粉末回折パターンを示す。 図１１は、製図者によって描き直された、１−ペンタノールを含む溶液から調製された結晶性のＰＸ−８６６のＸ線粉末回折パターンを示す。 図１２は、製図者によって描き直された、クロロベンゼンを含む溶液から調製された結晶性のＰＸ−８６６のＸ線粉末回折パターンを示す。 図１３は、製図者によって描き直された、結晶性のアニソール溶媒和物、トルエン溶媒和物、酢酸プロピルの溶媒和物およびＰＸ−８６６の非結晶性の形態の間での４０℃、７５％の相対湿度での安定性試験の結果を示す。 図１４は、２つのパネル、パネルＡおよびパネルＢを示し、血小板および腫瘍由来の細胞株におけるＰＸ−８６６のインビトロの（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）用量応答を示す。パネルＡ）．ＰＸ−８６６は、３つの異なるドナーから全血に加えられ、サンプルは、３７℃で２時間インキュベートされた。血小板は、サンプルから分離され、１５分間ＴＲＡＰによって刺激された。続いて、サンプル溶解物は、ＥＬＩＳＡによってｐ−Ａｋｔおよび合計のＡｋｔのレベルに関して分析された。計算されたＩＣ５０値は、製図者によって描き直された、各ドナーのサンプルに関して示される。パネルＢ）．腫瘍細胞株は、１０分間、様々な量のＰＸ−８６６の不存在下または存在下でＩＧＦ１によって刺激された。サンプル溶解物は、ＥＬＩＳＡによってｐ−Ａｋｔおよび合計のＡｋｔのレベルに関して分析された。計算されたＩＣ５０値は、製図者によって描き直された、各細胞株に関して示される。 図１５は、製図者によって描き直された、非結晶性および結晶性の形態が類似した特性を有していることを示す、ヒトにおける非結晶性のＰＸ−８６６およびＰＸ−８６６の結晶性のアニソール溶媒和物の形態の投与後の、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６に関する平均血漿濃度の特性を示す。 図１６（Ａ）は、非極性の光を使用する、１０倍の倍率での非結晶性のＰＸ−８６６の顕微鏡写真を示す。 図１６（Ｂ）は、極性の光を使用する、１０倍の倍率での非結晶性のＰＸ−８６６の顕微鏡写真を示す。 図１７（Ａ）は、非極性の光を使用する、１０倍の倍率でのＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物の顕微鏡写真を示す。 図１７（Ｂ）は、極性の光を使用する、１０倍の倍率でのＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物の顕微鏡写真を示す。

化合物１（ＰＫ−８６６としても知られる、化学名、酢酸４−ジアリルアミノメチレン−６−ヒドロキシ−１−α−メトキシメチル−１０β，１３β−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−１，３，４，７，１０，１１β，１２，１３，１４α，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルを有することも知られている、化学名、（４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ，Ｚ）−１−（（ジアリルアミノ）メチレン）−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，７，１０−トリオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イル酢酸）は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼを不可逆的に阻害する小分子薬物である。化合物１は、以下の構造式を有する。

＜ＰＸ−８６６の非結晶性ではない（ｎｏｎ−ａｍｏｒｏｈｏｕｓ）形態の確認＞
典型的には、化合物１は、多くの合成的な工程（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｓｔｅｐ）においてウォルトマンニンから調製される。化合物１は、クロマトグラフィー後にオレンジ色の油として調製される。例えばＵＳ７，０８１，４７５を参照。化合物１の多形形態は、現在まで確認されていない。本明細書に記載される実施形態の多形体は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、およびあらゆる生じ得る異性体とのジアステレオマーの混合物および化合物１のその混合物を包含する。

ウォルトマンニンである、出発物質と化合物１との間の構造類似性のために、化合物１の精製（例えば、クロマトグラフィー）は課題を提示する。したがって、本明細書には、化合物１及び／又はそのアナログの精製及び／又は結晶化のための特定の条件が提供される。

ＰＸ−８６６の非結晶性の形態は、可変的なロット間の残存溶媒および純度レベルを示し、低レベルの出発物質のウォルトマンニンを包含している。さらに、非結晶性のＰＸ−８６６は、周囲温度で乏しい安定性を有し、製造プロセス中に困難を引き起こす粘質の固形物を形成する傾向がある。

したがって、ＰＸ−８６６の改善された形態の調査における幾つかの所望目的は、結晶化度、最終生産物における出発物質の除去、ロット間で溶解度および再現性を保持する間の取り扱いの安定性および容易性であった。本明細書には、ＰＸ−８６６の改善された形態である、ＰＸ−８６６の結晶形態が提供される。

さらに、非結晶性のＰＸ−８６６は、目方で（ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）、未処理の混合されていない非結晶性のＰＸ−８６６をカプセルへゆっくり充填することによってカプセルとして製造される。非結晶性の物質は、しばしば粘着性があって、凝集する（例えば、粘質の塊を形成する）傾向があり、これは、製造の間の困難性につながる。錠剤の形態は、非結晶性のＰＸ−８６６によって製造するのが容易ではない。

さらに、カプセルの生成物は、カプセル中にある粉末に対する完全な溶液のアクセスを可能にするのに必要な時間の変動性、および溶液中のＰＸ−８６６の乏しい安定性が原因で、溶解の代わりに、分解のために試験されるだけである。カプセルの水和物として、幾つかの粉末は、カプセル中の残りの粉末より早く湿らされ、プラグは、カプセルからの活性剤ＰＸ−８６６の一部の放出を遅らせるものを形成することができる。

したがって、改善された剤形を発達させる際の幾つかの所望の目的は、スケーラビリティおよび製造可能性、改善された純度、今後の研究を盲検化する（ｂｌｉｎｄ）能力、混合均一性、流動性、および減少した含水量であった。錠剤は、製造の効率を向上させ、上に記載されたカプセル製剤の欠点を回避するために、カプセル上で所望された。本明細書には、改善された剤形を発達させるために所望の目的を達成する、ＰＸ−８６６の結晶形態が記載される。さらに、本明細書に記載される結晶形態は、より速いろ過、より速い乾燥、およびフィルターおよび反応容器からのより容易な回収を可能にし、したがって、取り扱いが容易となる。

＜ＰＸ−８６６の非結晶性でない形態を識別する研究＞
適切な一次溶媒および逆溶剤を決定するために、最初の溶媒のスクリーニングは、ＰＸ−８６６上で行われた。その後、スラリーおよび幾つかの沈澱物は、５０ｍｇの規模で幾つかの一次溶媒および逆溶剤を利用して行われた。乾燥後、純粋な脱イオン水中のスラリーから分離された物質は、ヘプタン含量を著しく減少させることが示された。その後、水スラリーは、０．５ｇまで増加され、周囲温度で実行された。分解が周囲温度でスラリー中に起こる懸念があったため、追加のスラリーは、任意の潜在的な分解を最小限にするために、１０℃で０．５ｇの規模で行われた。１０℃のスラリーから分離した物質は、ヘプタン含量の著しい減少を示さなかった。周囲温度の水スラリーから分離した固形物は、３，８００ｐｐｍのヘプタン含量を与え、これは、ヒトの使用限界（５，０００ｐｐｍ）に関する医薬品の登録の技術要件を下回るが、ＰＸ−８６６の純度の顕著な減少も観察された。

最初の溶媒のスクリーニングからの結果は、表１Ａおよび表２Ａで示される。１８の溶媒中のＰＸ−８６６のこの最初の溶媒のスクリーニングは、スラリー実験に適切な溶媒を選択するために実行された。およそ１−２ｍｇの物質は、２ドラムのガラスバイアル中に置かれ、選択された溶媒は、５０μＬの量で加えられ、溶解に必要な、最低量の溶媒を決定した。バイアルは、周囲温度で振動され、各付加の間で視覚的に検査され、完全溶解が起こったかどうかを決定した。表１Ａで示されるように、ＰＸ−８６６は、周囲温度で以下の溶媒の好適な溶解度を示し、一次溶媒として指定された：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジオキサン、アセトン、ＭＴＢＥ、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、トルエンおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）。

ＰＸ−８６６は、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、および水において、限定された溶解度を示したか、または溶解度を示さず、したがって、これらの溶媒は、逆溶剤として指定された。スラリー実験での使用に必要な逆溶剤に対する一次溶媒の比率を推測するために、ヘプタンまたは水は、その後、混濁液が形成されるか又は固形物が外に沈殿するまで、溶解されたＰＸ−８６６に５０ｍＬの量で加えられた。表１Ａおよび２Ａで示されるように、沈澱または混濁は、逆溶剤が一次溶媒と混和性であるほとんどの実験において観察された。生成物が逆溶剤の追加で油が抽出される（ｏｉｌｅｄ ｏｕｔ）ように、ＭｅＣＮとＡｃＯＨが一次溶媒として使用されたときに、例外が生じた。

さらなるスラリー実験は、およそ５０ｍｇのＰＸ−８６６および０．５−１．０ｍＬの前もって混合された溶媒系を使用して行われた。溶媒系は、最初の溶媒のスクリーニングからの結果に基づいて選択された。ＰＸ−８６６は、所望の溶媒系が加えられたバイアル中で計量された（ｗｅｉｇｈｅｄ ｉｎｔｏ）。その後、結果として生じた混合物は、周囲温度で磁気撹拌によって撹拌された。表３に示されるように、３つの溶媒系［ＴＨＦ／ヘプタン（１：１０）、ＭＴＢＥ／ヘプタン（２：１）およびトルエン／ヘプタン（１：１）］のみが、自由流動する固形物（ｆｒｅｅ ｆｌｏｗｉｎｇ ｓｏｌｉｄｓ）を有するスラリーを与えた。２つの溶媒混合物［ＴＨＦ／ヘプタン（１：５）およびＩＰＡｃ／ヘプタン（１：２）］は、バイアルの底面および側面に粘質の固形物を有するスラリーを与えた。すべての他の溶媒混合物は油を与えた。

表３Ａで示されるように、幾つかの溶媒系は、出発物質と比較して、減少した残存ヘプタン含量を有する固形物を与えた。しかしながら、ほとんどの場合において、ヘプタン含量の減少には、使用された共溶媒の残存溶媒含量の増大が伴った。それぞれの溶媒の各々に関する許容限度より下の又はその近くの残存溶媒含量を有する物質を与えた、幾つかのスラリー溶媒系は、ＩＰＡｃ／ヘプタン（１：２）および純水であった。ＩＰＡｃ／ヘプタンのスラリーは、最初は、粘質の固形物を与えたが、ヘプタンの別の部分を加えた後に自由流動した。

スラリー検査に加えて、沈澱実験は、ＰＸ−８６６中に残存するヘプタンの量を減少させると評価された。第１実験において、ＰＸ−８６６は、周囲温度でトルエン（０．２５ｍＬ）中に溶解された。その後、ヘプタン（０．２５ｍＬ）が、沈澱を誘発するためにゆっくり加えられた。粘質／油性の固形物が、ヘプタンの付加で形成された。その後、少量の種（約１ｍｇの出発物質）が加えられ、混合物はスパチュラで撹拌された。撹拌の約１分後、自由流動する固形物が生成された。２０時間の撹拌後、スラリーのサンプルが得られ、固形物は、遠心分離のろ過によって分離され、その後、真空下で周囲温度で一晩乾燥された。その後、固形物の一部は、真空下で５５℃でさらに一晩乾燥された。その後、両方の乾燥サンプルは、残存溶媒含量を決定するために１Ｈ−ＮＭＲによって分析された。スラリーの残部は、周囲温度で７日間、撹拌が続けられた。その後、以前に記載されたように、一部はサンプリングされ分析された。表４Ａで示されるように、残存ヘプタン含量は、このスラリーからのサンプルに関して著しく減少したが、トルエン含量は、非常に高かった（＞５０，０００ｐｐｍ）。

第２実験は、出発物質を溶解するために、最初に、ＭＴＢＥ（１ｍＬ）をＰＸ−８６６［５１．５ｍｇ］に加えることによって行われた。粘質の固形物が形成されたため、溶解は観察されなかった。その後、アセトン（０．０５ｍＬ）が、すべての固形物を溶解するために加えられた。結果として生じた溶液は、周囲温度で一晩撹拌された。固形物は沈殿しなかった。その後、溶媒が、窒素の気流下で蒸発によって取り除かれた。ＭＴＢＥ（０．５ｍＬ）が再び加えられ、粘質の固形物が形成された。その後、ヘプタンが加えられ（０．４５ｍＬ）、自由流動する固形物が形成された。スラリーは、７日間、周囲温度で撹拌が続けられ、その時に、固形物は、以前に記載されたように、分離され乾燥された。その後、乾燥した固形物は、残存溶媒含量を決定するために、^１Ｈ−ＮＭＲによって分析された。表４Ａで示されるように、残存ヘプタン含量は、著しく減少したが、ＭＴＢＥ含量は、非常に高いままであった（＞１６，０００ｐｐｍ）。

上に記載されたＰＸ−８６６の結晶化のための成功した溶媒系を見つける最初の試みは、高い残存溶媒含量及び／又は結晶化度の欠如及び／又は粘質の固形物または油剤の形成による、準最適な結果を与えた。ＰＸ−８６６の結晶形態をもたらす溶媒系を識別するために、広範囲な実験が必要とされ、これらのさらなる試みは、実施例１−３において示される。

一例として、安定性研究によって、非結晶性の物質の安定性と比較して、熱および湿気に対する改善された結晶性の溶媒和物の安定性が確立された。安定性研究は、ＨＰＬＣおよびＸＲＰＤの分析のために、１、２、３、４および８週の時間点で引き出される（ｔｏ ｂｅ ｐｕｌｌｅｄ）、４０℃且つ７５％の相対湿度下で行われた。（実施例１７および図１３を参照）。さらに、典型的なアニソールおよびトルエンの溶媒和物が、たった１週間後に、非結晶性のＰＸ−８６６よりも良い安定性を有していることが観察されている。また、酢酸プロピルの溶媒和物は、非結晶性の物質より安定している。ＸＲＰＤ分析はまた、結晶形態が、研究の期間にわたって物理的変化を変更しなかった又は受けなかったことを示した。

図１６（Ａ）、図１６（Ｂ）、図１７（Ａ）および図１７（Ｂ）は、非結晶性のＰＸ−８６６とＰＸ−８６６の結晶性のアニソール溶媒和物の形態との間の比較を示す。図で示されるように、ＰＸ−８６６の非結晶性の形態は、小さく異質性の粒径および粒子の塊を示す。結晶性のアニソール溶媒和物の形態は、粒子の塊のない、十分に定義された斜方晶および均一の粒径を示す。本明細書に記載される実験は、非結晶性のＰＸ−８６６に関係する幾つかの欠点を取り除いた結晶性のアニソール溶媒和物の形態を含む、特定の溶媒和物の形態の識別につながった。

＜非結晶性でないＰＸ−８６６の製剤＞
最初の製剤研究において、化合物１の非結晶性の形態は、熱および湿気からの急速分解、低い流動性に加え、サンプル製剤をもたらすために低水分の条件を必要とする望まれない吸湿性を含む、製剤の望ましくない特徴を示すことが観察された。幾つかの例において、非結晶性の形態のための合成経路は、可変的な純度につながり、幾つかの場合において、ヘプタンが広範囲に程度を変える最後の工程中に閉じ込められたことが観察された。溶解研究はまた、非結晶性の化合物１を充填されたカプセルが、カプセル中にプラギング（即ち、粘質の塊）を明示することを示した。

したがって、本明細書には、製剤の容易性を可能にする化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態およびその溶媒和物は、非結晶性の形態に対する改善された特徴を有している。幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、非結晶性の形態より高い安定性を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物１の結晶形態および溶媒和物は、粘質の塊を形成する傾向を示さず、製造プロセス中で取り扱うのがより容易である。

化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態のさらなる研究は、これらの形態が、上に記載されるように、非結晶性の形態より良い流動性を有し、カプセル中に充填されたときにプラギングを示さず、好適な水溶解度があり、より高い融点およびより良い安定性を有することを示す。幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、非結晶性の形態と比較して、変動性がより少ないインビトロでの溶解を示す。幾つかの例において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、非結晶性の形態と比較して、より良い流動性を有している。

さらに、本明細書で提供される化合物１の結晶形態は、それらの結晶性形態（ｃｒｙｓｔａｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）のために、混合するのがより容易である。結晶形態はまた、製造プロセス中に改善された流動性を示す。例えば、ＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムの乾式混合は、０．５２６２ｇ／ｍＬのかさ密度および０．６４４６ｇ／ｍＬのタップ密度で、４ｍｍの直径の流動性を有している。化合物１の結晶形態を含む製剤は、非結晶性のＰＸ−８６６を含むカプセルと比較して、インビボでの（ｉｎ ｖｉｖｏ）活性薬剤の放出の変動がより少ないことを示す。例えば、実施例１９ｅは、ＰＸ−８６６の結晶性のアニソール溶媒和物を含む２ｍｇの錠剤製剤を記載する。実施例１９ｅの錠剤は、３０分で放出された８０％もの錠剤が溶解試験の規格に通っている。臨床的なＰＫ研究は、非結晶性のＰＸ−８６６カプセルを投与されたボランティアにおける変化と比較して、結晶性のＰＸ−８６６錠剤を投与されたボランティアにおけるＰＫパラメーターに関する変化のより小さな変動係数を示す。

さらに、化合物１（ＰＸ−８６６）の結晶形態は、増加した純度を有するか、または非結晶性の形態よりも実質的に純粋である。例えば、本明細書に記載されるアニソール溶媒和物の形態は、例えば、ＨＰＬＣ及び／又はＧＣによって試験されるときに、検知可能なウォルトマンニンを有さない。

＜特定の定義＞
本明細書で使用されるように及び添付の請求の範囲内でのように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に示さない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「細胞」への言及は、１つ以上の細胞および当業者に既知のその同等物などへの言及である。他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法及び物質は、本明細書に記載される実施形態の実施または試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、および物質がここで記載される。

本明細書で使用されるように、用語「約」は、使用されている数の数値の±１０％を意味する。それ故、約５０％は、４５％−５５％の範囲を意味する。「随意の」または「随意に」は、続いて記載された構造、事象または状況が、生じるかもしれないし、生じないかもしれないこと、および事象が生じる及び生じない例をその記載が含むことを意味するように解釈され得る。

治療薬と併用して使用されるときの「投与する（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療薬を直接標的組織の中へ又はその上へなど、全身に又は局所的に投与すること、あるいは治療薬が、標的とされる組織に積極的に影響を与えるように、患者に治療薬を投与することを意味する。したがって、本明細書に使用されるように、用語「投与する」は、ウォルトマンニンアナログまたはその代謝物と併用して使用されるときに、限定されないが、ウォルトマンニンアナログまたはその代謝物を、標的組織の中へ又はその上へと提供すること、治療薬が標的組織または細胞に達するように、例えば、静脈内注射によって、ウォルトマンニンアナログまたはその代謝物を患者に対して全身に投与することを含む。組成物を「投与する」ことは、注射、局所投与、および経口投与または他の方法によって、単独で又は他の既知の技術と組み合わせて達成され得る。

本明細書で使用されるように、用語「治療薬」は、患者の望まれない疾病または疾患を処置する、駆除する、回復する、予防する、または改善するために利用される薬剤を意味する。

幾つかの実施形態において、治療剤は、本明細書に記載される癌の処置及び／又は癌の症状の回復、あるいは症状の逆転に向けられる。幾つかの実施形態において、治療剤は、本明細書に記載される線維症の疾病の処置及び／又は疾病の症状の回復、あるいは症状の逆転に向けられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される治療剤は、肺線維症の処置、及び／又は肺線維症の症状の回復あるいは逆転に向けられる。

本明細書に使用されるような用語「動物」は、限定されないが、ヒト、および野生動物、家庭内動物および家畜などのヒト以外の脊椎動物を含む。用語「患者」および「被験体」および「個体」は、交換可能であり、本開示の化合物によって処置され得る任意の有機体を意味するように解釈され得る。このように、用語「患者」および「被験体」は、限定されないが、任意のヒト以外の哺乳動物、任意の霊長類またはヒトを含み得る。

用語「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」は、症状の発症を防ぐ、症状を緩和する、または疾患、疾病又は障害を除去するための、本開示の化合物の投与を含む。

「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことが意味される。

用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味し、それによって組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における指定された、効果的な結果のための調査に適用可能である。当業者は、活性成分が当業者の必要性に基づいた所望の効果的な結果を有しているか否かを決定するのに適切な技術を理解し認識するであろう。

本明細書に使用されるような、「治療上有効な量」、または「有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的反応または医薬の反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指し、これは、以下の１つ以上を含む：（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、疾病または障害の傾向はあり得るが、疾患の病状または総体的症状をまだ経験していない又は示していない個体において、疾患、疾病または障害を予防すること（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、疾病または障害の病状または総体的症状を経験している又は示している個体において、疾患、疾病または障害を阻害すること（即ち、病状及び／又は総体的症状のさらなる進行を止めること）、および（３）疾患を回復すること；例えば、疾患、疾病または障害の病状または総体的症状を経験している又は示している個体において、疾患、疾病または障害を回復すること（即ち、病状及び／又は総体的症状を逆転すること）。このように、本開示の組成物の「治療上有効な量」または「有効な量」の限定しない例は、細胞の活性化、移動または増殖を阻害する、遮断する、または逆転するために、あるいは効果的に癌を処置する又は癌の症状を回復するために使用され得る。

「ウォルトマンニン」は、ペニシリウム菌類（ｆｕｎｇｕｓ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）のウォルトマンニンの培養液から分離された自然発生の化合物である。ウォルトマンニンは、キナーゼ上の特定のリジン：ｐ１１０αアイソフォームの触媒部位のＡＴＰを結合するポケットのＬｙｓ^８０２またはｐ１１０δアイソフォームのＬｙｓ^８８３、との共有結合の相互作用によってＰＩ−３キナーゼを不可逆的に阻害する。例えば、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γなどの、ＰＩ−３キナーゼのほとんどのアイソフォームは、ウォルトマンニンによって等しく阻害される。しかしながら、ウォルトマンニンは、肝臓および血液の毒性を実証し、生物学上不安定な分子である。中性のｐＨで、３７℃または０℃のいずれかで水溶液として保存されたサンプルは、フラン環の加水分解の開放（ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ ｏｐｅｎｉｎｇ）による分解を受けやすい。フラン環の求電子性が、ウォルトマンニンの阻害活性の中心であることが示された。ＰＩ−３キナーゼの不可逆阻害は、ウォルトマンニンの位置Ｃ（２０）でのフラン環に対するキナーゼの活性リジンの攻撃後に、エナミンの形成によって生じる。したがって、ウォルトマンニンの分解は、ＰＩ−３キナーゼに対するその阻害活性を妨害し得る。

本明細書に使用されるような、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、１つの実施形態において、治療上の処置を指す。本明細書に記載される目的のために、処置によって誘発された有用な又は所望の臨床結果は、限定されないが、症状の緩和；疾病、障害または疾患の程度の縮小；疾病、障害または疾患の状態の安定化（即ち、悪化させない）；疾病、障害または疾患の進行の開始の遅延または進行を遅らせること；疾病、障害または疾患の状態の回復；および検知可能か不可能であっても、疾病、障害または疾患の寛解（部分的または全体的のいずれか）、または疾病、障害または疾患の増強または改善、を含む。処置は、過度のレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を引き出すことを含む。処置はまた、処置を受けない場合の予期される生存と比較して、生存を延長することを含む。他の実施形態において、本明細書に使用されるような、「処置する」「処置された」、「処置」または「処置すること」は、予防的または再発防止の手段を含み、ここでの目的は、望まれない生理的な疾病、障害または疾患を予防するか又は遅らせる（減少する）ことである。

＜実施形態＞
１つの態様において、本明細書には、ウォルトマンニンが実質的にない、以下の構造式、化合物１を有する化合物及び／又はそのアナログの結晶形態が提供される。

幾つかの実施形態において、結晶形態は、約２％までのウォルトマンニンを有する。特定の実施形態において、結晶形態は、約１％までのウォルトマンニン、約０．５％までのウォルトマンニン、約０．３％までのウォルトマンニン、約０．１％までのウォルトマンニン、または約０．０１％までのウォルトマンニンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態は、ウォルトマンニンがない。特定の実施形態において、結晶形態は、化合物１及び／又はそのアナログの、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、クロロベンゼン、または１−ペンタノール溶媒和物である。

別の態様において、本明細書には、以下の構造式、化合物１を有する化合物及び／又はそのアナログの略純粋な結晶形態が提供され：

ここで、結晶形態は溶媒和物である。特定の実施形態において、略純粋な結晶性の溶媒和物の形態は、化合物１の、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、または１−ペンタノール溶媒和物である。このような溶媒和物の形態は、アニソール溶媒和物、クメン溶媒和物、酢酸プロピルの溶媒和物、４−メチル−２−ペンタノンの溶媒和物、クロロベンゼン溶媒和物、１−ペンタノール溶媒和物などを含む。

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、アニソール溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、アニソールを含む溶液から調製された結晶形態である。例えば、化合物１及び／又はそのアナログのアニソール溶媒和物は、アニソールを包含している上清、溶液、分散液またはエマルジョンから調製される。他の実施形態において、アニソール溶媒和物は、化合物１及び／又はそのアナログを含む溶液に、逆溶剤としてアニソールを加えることから調製される。幾つかの実施形態において、アニソール溶媒和物を調製するプロセスは、播種を利用する（例えば、アニソール溶媒和物またはガラスパウダーの結晶を加える）、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態において、アニソール溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、窒素の流れによって、あるいは室温または高温（例えば４０℃）での真空下で乾燥される。結晶形態は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、単結晶Ｘ線結晶解析及び／又は他の適切な機器分析によって決定される。

特定の実施形態において、アニソール結晶形態は、示差走査熱量計で測定されると、約１４６℃で顕著な吸熱を示す。幾つかの実施形態において、走査速度は、１０℃／分である。特定の実施形態において、アニソール結晶形態は、７．９、８．５、１０．２、１１．１、１４．０、１４．２、１７．９、１８．７、２１．０、２１．２、および２８．２±０．１から選択される、少なくとも２度 ２−シータ値を有するＸ線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、結晶形態は、以下のような結晶パラメーターを用いる、１２０Ｋでの単結晶Ｘ線結晶解析を示す：

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、酢酸プロピル溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、酢酸プロピルを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態において、結晶形態は、示差走査熱量計で測定されると、約８０．５℃での顕著な吸熱を示す。このような実施形態の幾つかにおいて、走査速度は、約１０℃／分である。特定の実施形態において、結晶形態は、８．０、８．４、１０．２、１１．０、１４．０および１９．２±０．１から選択される、少なくとも２度 ２−シータ値を有するＸ線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、結晶形態は、以下のような結晶パラメーターを用いる、１００Ｋでの単結晶Ｘ線結晶解析を示す：

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、トルエン溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、トルエンを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態において、結晶形態は、示差走査熱量計で測定されると、約１４２．０℃での顕著な吸熱を示す。このような実施形態のいくつかにおいて、走査速度は、約１０℃／分である。特定の実施形態において、結晶形態は、１２．５、１４．０、および２１．１±０．１から選択される、少なくとも２度 ２−シータ値を有するＸ線粉末回折パターンを有する。

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、クメン溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物１の結晶形態は、クメンを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態において、結晶形態は、７．８、８．４、１０．７、１０．１、１３．７、１４．１、１８．１、１８．９、２０．６、および２０．８±０．１での度 ２−シータで表される、Ｘ線粉末回折パターンを有する。

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、４−メチル−２−ペンタノンの溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、４−メチル−２−ペンタノンを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態において、結晶形態は、７．９、８．４、１０．２、１０．９、１３．９、１４．２、１８．５、１９．２および２０．７±０．１での度 ２−シータで表される、Ｘ線粉末回折パターンを有する。

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、１−ペンタノール溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、１−ペンタノールを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態において、結晶形態は、８．１、８．５、１０．２、１１．１、１２．５、１４．０、１４．３、１７．９、１８．８、２０．７、および２１．３±０．１での度 ２−シータで表される、Ｘ線粉末回折パターンを有する。

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、クロロベンゼン溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、クロロベンゼンを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態において、結晶形態は、８．０、８．５、１０．３、１１．１、１４．１、１７．９、１８．８、１９．１、２１．０、および２８．３±０．１での度 ２−シータで表される、Ｘ線粉末回折パターンを有する。

別の態様において、本明細書で提供される実施形態の範囲内で、ＰＸ−８６６の結晶形態が熟慮され、ここで、結晶形態は、共結晶である。このような実施形態の範囲内で、例えば、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、アルコールアミン、アルコールピリジンなどとの共結晶である、ＰＸ−８６６の結晶形態が熟慮される。

また別の態様において、本明細書で提供される実施形態の範囲内で、ＰＸ−８６６の結晶形態が熟慮され、ここで、結晶形態は、溶媒和物／共結晶である。このような実施形態の範囲内で、ＰＸ−８６６の溶媒和物（例えば、アニソール溶媒和物、トルエン溶媒和物）が、例えば、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、アルコールアミン、アルコールピリジンなどと共結晶されるような、ＰＸ−８６６の結晶形態が熟慮される。

さらなる態様において、本明細書で提供される実施形態の範囲内で、ＰＸ−８６６の結晶形態が熟慮され、ここで、結晶形態は、混合した溶媒和物−水和物である（例えば、水および溶媒は、結晶格子中の成分を構成する）。このような実施形態の範囲内で、ＰＸ−８６６の溶媒和物が、溶媒和物の水和物（例えば、アニソール溶媒和物の水和物）であるような、ＰＸ−８６６の結晶性の溶媒和物の形態（例えばアニソール溶媒和物）が熟慮される。

他の実施形態において、以下の構造式を有する化合物の結晶性の溶媒和物の形態を製造する方法が提供され：

該方法は、溶媒中の化合物の溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンに、逆溶剤を加える工程を含み、ここで、化合物１は、逆溶剤と比較して、溶媒中で異なる溶解度を有する。

このような実施形態のいくつかにおいて、溶媒は、水、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および酢酸プロピル、またはその組み合わせから選択される。

このような実施形態のいくつかにおいて、溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルフォラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、およびキシレン、またはその組み合わせから選択される。

このような実施形態のいくつかにおいて、逆溶剤は、水、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および酢酸プロピル、またはその組み合わせから選択さる。

このような実施形態のいくつかにおいて、逆溶剤は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルフォラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、およびキシレン、またはその組み合わせから選択さる。

他の実施形態において、以下の構造式を有する化合物の結晶性の溶媒和物の形態を製造する方法が提供され：

該方法は、ＴＨＦ中の化合物の溶液に逆溶剤を加える工程を含む。幾つかの実施形態において、逆溶剤は、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、クロロベンゼン、または１−ペンタノールである。

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、アニソール溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、アニソールを含む溶液から調製された結晶形態である。例えば、化合物１及び／又はそのアナログのアニソール溶媒和物は、アニソールの上清から調製される。他の実施形態において、アニソール溶媒和物は、化合物１及び／又はそのアナログを含む溶液に、逆溶剤としてアニソールを加えることから調製される。幾つかの実施形態において、アニソール溶媒和物を調製するプロセスは、播種を利用する（例えば、アニソール溶媒和物またはガラスパウダーの結晶を加える）、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態において、アニソール溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、窒素の流れによって、あるいは室温または高温（例えば４０℃）での真空下で乾燥される。結晶形態は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、単結晶Ｘ線結晶解析及び／又は他の適切な機器分析によって決定される。

特定の実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログのアニソール溶媒和物の結晶形態は、示差走査熱量計で測定されると、約１４６℃で顕著な吸熱を示す。このような実施形態のいくつかにおいて、走査速度は、約１０℃／分である。特定の実施形態において、結晶形態は、７．９、８．５、１０．２、１１．１、１４．０、１４．２、１７．９、１８．７、２１．０、２１．２、および２８．２±０．１から選択される、少なくとも２度 ２−シータ値を有するＸ線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、結晶形態は、以下のような結晶パラメーターを用いる、１２０Ｋで単結晶Ｘ線結晶解析を示す：

幾つかの例においては、トルエン、クメン、クロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンなどのような類似した溶媒は、類似した結晶性の溶媒和物を調製するために使用される。

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、酢酸プロピル溶媒和物である。特定の実施形態では、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、酢酸プロピルを含む溶液から調製された結晶形態である。例えば、化合物１及び／又はそのアナログの酢酸プロピル溶媒和物は、酢酸プロピルの上清から調製される。他の実施形態では、酢酸プロピル溶媒和物は、化合物１及び／又はそのアナログを含む溶液に対する逆溶剤としての酢酸プロピルの付加から調製される。幾つかの実施形態において、酢酸プロピル溶媒和物を調製するプロセスは、播種（例えば、酢酸プロピル溶媒和物又はガラスパウダーの結晶の付加）を利用する、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態では、酢酸プロピル溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、室温又は高温（例えば、４０℃）で、窒素の流れ上、又は真空下で乾かされる。結晶形態は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、単結晶Ｘ線結晶解析、及び／又は他の適切な機器分析によって決定される。

特定の実施形態では、化合物１及び／又はそのアナログの結晶性の酢酸プロピル溶媒和物は、示差走査熱量計で測定されるように、約８０．５℃で顕著な吸熱を示す。そのような実施形態のうちのいくつかでは、走査速度は、約１０℃／分である。特定の実施形態では、結晶性の酢酸プロピル溶媒和物には、８．０、８．４、１０．２、１１．０、１４．０及び１９．２±０．１から選択された、少なくとも２度 ２−シータ値を有する、Ｘ線粉末回折パターンがある。特定の実施形態では、結晶性の酢酸プロピル溶媒和物は、以下のように、結晶パラメーターを用いて、１００Ｋで単結晶Ｘ線結晶解析を示す：

幾つかの実施形態において、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのような他の類似した溶媒は、類似した結晶性の溶媒和物を調製するために使用される。

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、トルエン溶媒和物である。特定の実施形態では、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、トルエンを含む溶液から調製された結晶形態である。例えば、化合物１及び／又はそのアナログのトルエン溶媒和物は、トルエンの上清から調製される。他の実施形態では、トルエン溶媒和物は、化合物１及び／又はそのアナログを含む溶液に対する逆溶剤としてのトルエンの付加から調製される。幾つかの実施形態において、トルエン溶媒和物を調製するプロセスは、播種（例えば、トルエン溶媒和物又はガラスパウダーの結晶の付加）を利用する、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態では、トルエン溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、室温又は高温（例えば、４０℃）で、窒素の流れ上、又は真空下で乾かされる。結晶形態は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、単結晶Ｘ線結晶解析、及び／又は他の適切な機器分析によって決定される。

特定の実施形態では、結晶性のトルエン溶媒和物は、示差走査熱量計で測定されるように、約１４２．０℃で顕著な吸熱を示す。そのような実施形態のうちのいくつかでは、走査速度は約１０℃／分である。特定の実施形態では、結晶性のトルエン溶媒和物には、１２．５、１４．０及び２１．１±０．１から選択された、少なくとも２度 ２−シータ値を有する、Ｘ線粉末回折パターンがある。

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、クメン溶媒和物である。特定の実施形態では、結晶形態は、そのクメンを含む溶液から調製された、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態である。例えば、化合物１及び／又はそのアナログのクメン溶媒和物は、クメンの上清から調製される。他の実施形態では、クメン溶媒和物は、化合物１及び／又はそのアナログを含む溶液に対する逆溶剤としてのクメンの付加から調製される。幾つかの実施形態において、クメン溶媒和物を調製するプロセスは、播種（例えば、クメン溶媒和物又はガラスパウダーの結晶の付加）を利用する、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態では、クメン溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、室温又は高温（例えば、４０℃）で、窒素の流れ上、又は真空下で乾かされる。結晶形態は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、単結晶Ｘ線結晶解析、及び／又は他の適切な機器分析によって決定される。

特定の実施形態では、結晶性のクメン溶媒和物は、７．８、８．４、１０．１、１０．７、１３．７、１４．１、１８．１、１８．９、２０．６及び２０．８±０．１で、度 ２−シータで表わされた、Ｘ線粉末回折パターンを有する。

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、クロロベンゼン溶媒和物である。特定の実施形態では、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、クロロベンゼンを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態では、結晶性のクロロベンゼン溶媒和物は、８．０、８．５、１０．３、１１．１、１４．１、１７．９、１８．８、１９．１、２８．３、±０．１で、度 ２−シータで表わされた、Ｘ線粉末回折パターンを有する。

幾つかの実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、４−メチル−２−ペンタノン溶媒和物である。特定の実施形態では、結晶形態は、その４−メチル−２−ペンタノンを含む溶液から調製された、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態である。例えば、化合物１及び／又はそのアナログの４−メチル−２−ペンタノン溶媒和物は、４−メチル−２−ペンタノンの上清から調製される。他の実施形態では、４−メチル−２−ペンタノン溶媒和物は、化合物１及び／又はそのアナログを含む溶液に対する逆溶剤としての４−メチル−２−ペンタノンの付加から調製される。幾つかの実施形態において、４−メチル−２−ペンタノン溶媒和物を調製するプロセスは、播種（例えば、４−メチル−２−ペンタノン溶媒和物又はガラスパウダーの結晶の付加）を利用する、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態では、４−メチル−２−ペンタノン溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、室温又は高温（例えば、４０℃）で、窒素の流れ上、又は真空下で乾かされる。結晶形態は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、単結晶Ｘ線結晶解析、及び／又は他の適切な機器分析によって決定される。

特定の実施形態では、結晶性の４−メチル−２−ペンタノン溶媒和物は、７．９、８．４、１０．２、１０．９、１３．９、１４．２、１８．５、１９．２及び２０．７±０．１で、度 ２−シータで表わされるＸ線粉末回折パターンを有する。

同様に、幾つかの例では、アセトン、２−ブタノンなどのような他のケトン溶媒は、類似した結晶性の溶媒和物を調製するために使用される。

他の実施形態では、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、１−ペンタノール溶媒和物である。特定の実施形態では、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、１−ペンタノールを含む溶液から調製された結晶形態である。例えば、化合物１及び／又はそのアナログの１−ペンタノール溶媒和物は、１−ペンタノールの上清から調製される。他の実施形態では、１−ペンタノール溶媒和物は、化合物１及び／又はそのアナログを含む溶液に対する逆溶剤としての１−ペンタノールの付加から調製される。幾つかの実施形態において、１−ペンタノール溶媒和物を調製するプロセスは、播種（例えば、１−ペンタノール溶媒和物又はガラスパウダーの結晶の付加）を利用する、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態では、１−ペンタノール溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、室温又は高温（例えば、４０℃）で、窒素の流れ上、又は真空下で乾かされる。結晶形態は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、単結晶Ｘ線結晶解析、及び／又は他の適切な機器分析によって決定される。

特定の実施形態では、結晶性の１−ペンタノール溶媒和物は、８．１、８．５、１０．２、１１．１、１２．５、１４．０、１４．３、１７．９、１８．８、２０．７及び２１．３±０．１で、度 ２−シータで発現される、Ｘ線粉末回折パターンを有する。

同様に、幾つかの実施形態において、エタノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール、メタノール、イソペンタノール、グリセロール、１−オクタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールなどのような他のアルコール溶媒は、類似した結晶性の溶媒和物を調製するために使用される。

幾つかの実施形態において、本明細書では、以下の構造式を有する化合物及び／又はそのアナログを有する化合物の、結晶性の溶媒和物を製造する方法が提供され：

該方法は、ＴＨＦ中の化合物の溶液に逆溶剤を加えることを含む。幾つかの実施形態において、逆溶剤は、トルエン、アニソール、クメン、キシレン、クロロベンゼンなどのようなベンゼン様の溶媒である。幾つかの実施形態において、逆溶剤は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのようなエステル型溶媒である。幾つかの実施形態において、逆溶剤は、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、３−メチル−２−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンなどのようなケトン型溶媒である。幾つかの実施形態において、逆溶剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールなどのようなアルコール型溶媒である。特定の実施形態では、逆溶剤は、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、クロロベンゼン又は１−ペンタノールである。

幾つかの実施形態において、本明細書では、実質的にウォルトマンニンがない、以下の構造式を有する化合物及び／又はそのアナログを有する化合物の、結晶形態を製造する方法が提供され：

該方法は、上清、溶液、懸濁液、分散液又はエマルジョンを４℃から−２０℃まで冷却することを含む。幾つかの実施形態において、上清、溶液、懸濁液、分散液又はエマルジョンは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのようなエステル型溶媒から調製される。幾つかの実施形態において、上清、溶液、懸濁液、分散液又はエマルジョンは、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、３−メチル−２−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンなどのようなケトン型溶媒から調製される。幾つかの実施形態において、上清、溶液、懸濁液、分散液又はエマルジョンは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールなどのようなアルコール型溶媒から調製される。特定の実施形態では、上清、溶液、懸濁液、分散液又はエマルジョンは、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、クロロベンゼン又は１−ペンタノールを含む。

＜化合物１のアナログ＞
幾つかの実施形態において、化合物１のアナログは、式ＩＡ又はＩＢの化合物を含み：

式中で：
−−−は、随意の結合であり；
ｎは、１−６であり；
Ｙはヘテロ原子であり；
Ｒ^１及びＲ^２は、不飽和のアルキル、非線形のアルキル、環式のアルキル、及び置換されたアルキルから独立して選択され、又はＲ^１及びＲ^２が添加された原子とともに、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３が存在しないか、Ｈ、又はＣ_１−Ｃ_６の置換又は非置換のアルキルであり；
Ｒ^４は、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^５、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^５、（Ｓ＝Ｏ）Ｒ^５、（ＳＯ_２）Ｒ^５、（ＰＯ_３）Ｒ^５、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり；
Ｒ^５は、置換又は非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；及び
Ｒ^６は、置換又は非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

幾つかの実施形態において、化合物１のアナログは、以下の式の化合物を含み：

式中、Ｙはヘテロ原子であり、Ｒ^１及びＲ^２は、不飽和のアルキル、非直鎖のアルキル、環式のアルキル、及び置換されたアルキルから独立して選択される。

式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の特定の実施形態において、Ｙは、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ^１及びＲ^２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、又はＹとともにＲ^１及びＲ^２は、複素環を形成する。

またさらなる実施形態において、化合物１のアナログは、以下の構造を有する、酢酸６−ヒドロキシ−１α−メトキシメチル−１０β，１３β−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−４−ピロリジン−１−メチレン−１，３，４，７，１０，１１β，１２，１３，１４α，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル（ＰＸ−８６７）である：

さらなる実施形態において、化合物１のアナログは、限定されないが、ＰＸ−８６８、ＰＸ−８７０、ＰＸ−８７１、ＰＸ−８８０、ＰＸ−８８１、ＰＸ−８８２、ＰＸ−８８９、ＰＸ−８９０、ＤＪＭ２−１７０、ＤＪＭ２−１７１、ＤＪＭ２−１７７、ＤＪＭ２−１８１及びそれらの組み合わせから選択される化合物を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、英国特許第２３０２０２１号に記載される化合物を含み、その化合物は、引用によって本明細書に組み込まれる。

特定の実施形態では、化合物１のアナログは、１７−ヒドロキシ（１７−ＯＨ）誘導体である。幾つかの実施形態において、化合物１のアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ（１７−ＯＨ）誘導体である。幾つかの実施形態において、化合物１のアナログは、ＰＸ−８６７の１７−ヒドロキシ（１７−ＯＨ）誘導体である。

幾つかの例では、１７−ヒドロキシ（１７−ＯＨ）誘導体には、以下の構造式がある：

他の例では、１７−ヒドロキシ（１７−ＯＨ）誘導体には以下の構造式がある：

＜医薬組成物／製剤＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物１及び／又はそのアナログの結晶性の溶媒和物は、医薬組成物に処方される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を用いた、従来の方法で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。任意の薬学的に許容可能な技術、担体、及び賦形剤が、本明細書に記載の医薬組成物を処方するのに適したものとして使用される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。

本明細書には、本明細書に記載の化合物１及び／又はそのアナログの結晶性の溶媒和物、及び薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載の結晶性の溶媒和物は、併用療法におけるように、本明細書に記載の結晶性の溶媒和物（例えば、アニソール溶媒和物）が他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。本明細書には、以下の併用療法の箇所で、及び本開示を通じて明らかにされる活性剤（ａｃｔｉｖｅｓ）の全ての組み合わせが包含される。

本明細書で使用されるような医薬組成物は、本明細書に記載の化合物１及び／又はそのアナログの結晶性の溶媒和物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの、他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、有機体への結晶性の溶媒和物の投与を促進する。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される処置又は使用の方法を行う場合、本明細書で提供される治療上有効な量の結晶性の溶媒和物は、処置されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物に、医薬組成物で投与される。具体的な実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される結晶性の溶媒和物の有効性、及び他の要因に依存して変化する。本明細書に記載される結晶性の溶媒和物は、混合物の成分として、単独で又は１以上の治療剤と組み合わせて使用される。

そのような組成物では、薬理学的に活性な成分は、「活性成分」として知られている。組成物を製造する際に、活性成分（例えば、結晶性の溶媒和物）は通常、担体と混合され、又は担体によって希釈され、又はカプセル剤、小袋、紙又は他の容器の形態であってもよい担体内に封入されるであろう。担体が希釈剤として役立つとき、それは、固体、半固体、あるいはビヒクルとして作用する液体物質、活性成分のための媒体の賦形剤であってもよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、エマルジョン、溶液、シロップ剤、懸濁液、軟及び硬ゼラチンカプセル、無菌注射溶液及び無菌包装粉剤の形態であってもよい。

適切な担体、賦形剤及び希釈剤の幾つかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、リン酸カルシウムアルギナート、ケイ酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓａｌｉｃａｔｅ）、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル―及びプロピルヒドロキシベンゾアート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水及び鉱油を含む。組成物は、さらに潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、防腐剤、甘味剤又は香味剤を含み得る。組成物は、その技術分野において周知の手順を使用することによる、患者に対する投与の後の活性成分の速く、持続した、又はゆっくりとした放出を提供するように、処方されてもよい。

本明細書に提示された実施形態の範囲内で、様々な賦形剤のサイズの規模が考えられる。一例として、実施例１９ｅは、１００ミクロンの平均粒形を有する、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌを含む錠剤製剤を示す。より大きなサイズのふるいを通してふるい分け、よって錠剤により大きな結晶が残ることを可能にするための、他の賦形剤の粒形（例えば、２００ミクロンの粒形のＰｅａｒｌｉｔｏｌ）が考えられる。より大きな結晶によって、表面積をより大きな直径の粒子との質量比に対して減少させ、それにより、放出特性の変更を可能にする。

適切な投与経路は、これらに限定されないが、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び、局所投与を含む。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内の注入と同様に、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入を含む。

特定の実施形態において、本明細書に記載されるような結晶性の溶媒和物は、しばしばデポー製剤又は徐放性製剤で、例えば、直接、器官への結晶性の溶媒和物の注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。

特定の例においては、線維症（例えば、肺線維症）又は癌の処置用の化合物１及び／又はそのアナログの治療上有効な量の結晶性の溶媒和物の局所送達は、繊維症又は癌の部位に、又はその部位の近くに結晶性の溶媒和物を投与する様々な技術によるものであり得る。局所送達技術の例は、限定されないが、局所送達カテーテル、部位特異的な担体、インプラント、直接注入又は直接的な適用を含む。

別の例は、ポリマーの内腔シーリングによる、化合物１及び／又はそのアナログの結晶性の溶媒和物の送達である。この技術は、ルーメンの内表面にポリマーのインプラントを適用するために、カテーテルを使用する。それにより、生物分解性のポリマーのインプラントに組み込まれた結晶性の溶媒和物が、手術部位に放出される。この送達の１つの例は、ＰＣＴ ＷＯ９０／０１９６９（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ， Ａｕｇ． ２３， １９８９）に記載される。

インプラントによる局所送達のさらなる例は、部位への小胞又は微粒子の直接注入によるものである。これらの微粒子は、タンパク質、脂質、炭水化物又は合成ポリマーなどの物質から構成されてもよい。これらの微粒子は、コーティングとして微小粒子の全体に、又は微小粒子にわたって組み込まれた治療剤を有する。微粒子を組み込む送達システムは、Ｌａｎｇｅ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）、及びＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｐｐ． Ｐｏｌｙ． Ｓｃｉ．， ２６： ８０９（１９８１）に記載される。

部位特異的な担体による局所送達は、化合物１及び／又はそのアナログの結晶性の溶媒和物を、標的器官に薬物を向かわせる担体に取り付けることを記載する。この送達技術の例は、タンパク質リガンド又はモノクローナル抗体などの担体の使用を含む。

幾つかの実施形態において、長期間作用型製剤は、注入（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注入によって投与される。さらに、他の実施形態において、化合物１及び／又はそのアナログの結晶性の溶媒和物は、標的とされる薬物送達システム、例えば、臓器特異的な抗体でコーティングしたリポソームで送達される。そのような実施形態において、リポソームは、臓器によって標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載されるような結晶性の溶媒和物は、速放性製剤の形態、拡張放出製剤（ａｎ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の形態、又は中間放出製剤（ａｎ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の結晶性の溶媒和物は、局所的に投与される。

別の実施形態で、本明細書に記載されている化合物１及び／又はそのアナログの結晶性の溶媒和物は、経口投与のために処方される。様々な実施形態において、本明細書に記載の結晶性の溶媒和物は、ほんの例として、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む、経口の剤形で処方される。

経口投与のために、化合物１及び／又はそのアナログの結晶性の溶媒和物は、担体及び希釈剤に混ぜられるか、錠剤へと成形されるか、ゼラチンカプセルに封入され得る。

特定の実施形態において、経口使用の医薬調製物は、必要に応じて、適切な助剤を加えた後に、１以上の固体の賦形剤を、本明細書中に記載される結晶性の溶媒和物と混合し、随意に結果として生じた混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を処理することによって得られ、錠剤又はドラゼーコアを得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む、砂糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製剤；あるいは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）又はリン酸カルシウムなどの他のものである。具体的な実施形態において、崩壊剤は随意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例として、交差架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アガー又はアルギン酸、あるいは、アルギン酸ナトリウムなどのその塩を含む。

１つの実施形態において、ドラゼーコアや錠剤などの剤形は、１以上の適切なコーティングで提供される。具体的な実施形態において、濃縮された砂糖溶液は、剤形をコーティングするために使用される。砂糖溶液は、ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物などの追加成分を随意に含む。染料及び／又は顔料はまた、同定目的のため、コーティングに随意に加えられる。さらに、染料及び／又は顔料は、活性化合物の投与の異なる組み合わせを特徴づけるために、随意に利用される。

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物１及び／又はそのアナログの治療上有効な量の結晶性の溶媒和物は、他の経口剤形に処方される。経口剤形は、ゼラチンから作られた柔らかい密封されたカプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤と同様に、ゼラチンから作られた押し込み型カプセルを含む。具体的な実施態様において、押し込み型カプセルは、１以上の充填剤と混合させた活性成分を含む。充填剤は、ほんの一例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を含む。他の実施形態において、軟カプセル剤は、適切な液体中で溶解又は懸濁される結晶性の溶媒和物を含む。適切な液体は、ほんの一例として、１以上の脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤が任意に加えられる。

他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物１及び／又はそのアナログの治療上有効な量の少なくとも１つの結晶性の溶媒和物は、口腔内投与又は舌下投与のために処方される。口腔内投与又は舌下投与に適した製剤は、ほんの一例として、錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤を含む。

更に他の実施態様において、本明細書中に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶性の溶媒和物は、ボーラス注入又は持続注入に適した製剤を含む、非経口注入のために処方される。本明細書に記載される結晶性の溶媒和物は、１０％の水溶性グルコース溶液、等張の生理食塩水、滅菌水などのような液体に溶解され、及び静脈内に、又は注入によって投与され得る。

具体的な実施形態において、注入用製剤は、ユニット剤形で（例えば、アンプルで）、又は多回投与容器で提供される。保存剤は、随意に注入製剤に加えられる。更なる他の実施形態において、本明細書に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶性の溶媒和物の医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の、滅菌の懸濁液、溶液、又はエマルジョンのような、非経口注入に適した形態で処方される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの製剤用薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を随意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態で活性な化合物の水溶液を含む。追加の実施形態において、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製される。本明細書に記載される医薬組成物で使用するための、適切な親油性溶媒又はビヒクルは、ほんの一例として、ごま油などの脂肪油、又はオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。特定の具体的な実施形態において、水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランのような、懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。随意に、懸濁液は、高濃縮溶液の調製を可能にするため、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤又は薬剤を含む。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、発熱物質除去蒸留水）で構成するための粉末形態である。

１つの態様において、本明細書に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、本明細書に記載された、又は当該技術分野で既知の非経口注入のための溶液として調製され、自動注入器で投与される。米国特許第４，０３１，８９３号、米国特許第５，３５８，４８９号；米国特許第５，５４０，６６４号；米国特許第５，６６５，０７１号、米国特許第５，６９５，４７２号及びＷＯ／２００５／０８７２９７（その各々は、そのような開示を引用によって、本明細書に組み込まれる）で開示されるような自動注入器が既知である。一般に、すべての自動注入器は、注入される、本明細書に記載される結晶形態を含む、多くの溶液を包含する。一般に、自動注入器は、溶液を保持するためのリザーバーを含み、それは、自動的に針を展開させ、患者に針を挿入し、患者へ投与量を送達するための機構と同様に、薬物を送達するための針と流体連通している。

さらに他の実施形態では、化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、局所的に投与される。本明細書中に記載される結晶形態は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム、クリーム、又は軟膏といった、様々な局所投与可能な組成物に処方される。そのような医薬組成物は、任意に、可溶化剤、安定剤、等張性促進剤、緩衝剤、及び保存剤を含む。

まだ他の実施形態で、本明細書に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、経皮投与のために処方される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを利用し、ポリマー又は粘着剤中に溶解及び／又は分散した、親油性エマルジョン又は緩衝剤、水溶液であってもよい。様々な実施形態において、そのようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、又はオンデマンド送達のために構築される。更なる実施形態において、本明細書に記載される結晶形態は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成される。特定の実施形態において、経皮パッチは、本明細書に記載される結晶形態の制御された送達を提供する。具体的な実施形態において、吸収速度は、速度制御膜を使用することによって、又は化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中に閉じ込めることによって低減される。代替的な実施形態において、吸収促進剤は、吸収性を高めるために使用される。吸収促進剤又は担体は、皮膚を通過するのを補助する、吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含む。例えば、１つの実施形態において、経皮装置は、裏当て部材、随意に担体を備える化合物を含むリザーバー、任意に長時間にわたって制御され、そして予め定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、及び皮膚に装置を固定する手段とを含む、包帯の形態である。

本明細書に記載される経皮製剤は、当該技術分野で記載された様々な装置を用いて投与されてもよい。例えば、そのような装置は、限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、米国特許第３，５９８，１２３号、米国特許第３，７１０，７９５号、米国特許第３，７３１，６８３号、米国特許第３，７４２，９５１号、米国特許第３，８１４，０９７号、米国特許第３，９２１，６３６号、米国特許第３，９７２，９９５号、米国特許第３，９９３，０７２号、米国特許第３，９９３，０７３号、米国特許第３，９９６，９３４号、米国特許第４，０３１，８９４号、米国特許第４，０６０，０８４号、米国特許第４，０６９，３０７号、米国特許第４，０７７，４０７号、米国特許第４，２０１，２１１号、米国特許第４，２３０，１０５号、米国特許第４，２９２，２９９号、米国特許第４，２９２，３０３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，６６５，３７８号、米国特許第５，８３７，２８０号、米国特許第５，８６９，０９０号、米国特許第６，９２３，９８３号、米国特許第６，９２９，８０１号、及び米国特許第６，９４６，１４４号を含む。

本明細書に記載の経皮剤形は、当該技術分野では従来技術である、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分：（１）本明細書に記載の結晶形態の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性のアジュバント、を含む。加えて、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤などのような追加的な化合物を含み得る。幾つかの実施形態において、経皮製剤はさらに、吸収を促進し、皮膚から経皮製剤が除去されることを防ぐために、織り込まれた裏地又は不織裏地を含む。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するために、飽和状態又は過飽和状態を維持する。

他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、吸入による投与のために処方される。吸入による投与に適した様々な形態は、限定されないが、エアロゾル、ミスト、又は粉末を含む。本明細書に記載される結晶形態の医薬組成物は、適切な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切なガス）を使用することで、加圧包装又はネブライザーからエアロゾルスプレー供与の形態で都合よく送達される。具体的な実施形態において、加圧されたエアロゾルの用量単位は、計量された量を送達するために、バルブを提供することによって決定される。特定の実施形態において、ほんの一例であるが、吸入器又は注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル剤及び薬包が、化合物と、ラクトース又はでん粉などの適切な粉末基剤との粉末混合を含み、処方される。

鼻腔内の処方は、当該技術分野で周知であり、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、米国特許第５，１１６，８１７号、及び米国特許第６，３９１，４５２号に記載されており、その各々は、引用によって明確に組み込まれる。本明細書に記載される結晶形態を含む製剤は、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、フルオロカーボン、及び／又は当該技術分野において既知の他の可溶化剤又は分散剤を用いる。例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｈ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切で毒性のない、薬学的に許容可能な成分で調製される。これらの成分は、当該分野で標準的な文献である、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５などのソースで見られる。適切な担体の選択は、望まれる鼻の剤形（例えば、溶液、懸濁液、軟膏、又はゲル）の正確な性質に大きく依存している。鼻の剤形は、一般的に活性成分に加えて、大量の水を含む。ｐＨ調節剤、乳化剤又は分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤及び他の安定剤及び可溶化剤などの、少量の他の成分もまた存在してもよい。好ましくは、鼻の剤形は、鼻からの分泌物と等張である。

更なる他の実施形態において、本明細書に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどのような合成ポリマーと同様に、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、又は保持用浣腸剤などの直腸用組成物で処方される。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが、随意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。

特定の実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物へと処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を用いる、任意の従来の方法で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。任意の薬学的に許容可能な技術、担体、及び賦形剤は、随意に、当技術分野において適切であるように、また理解されるように、使用される。本明細書に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、研和化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮のプロセスによるなどの、従来の方法で製造され得る。

本明細書に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態を含む組成物の調製のための方法は、固形物、半固形物又は液体を形成するための、１以上の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体によって結晶形態を処方することを含む。固形組成物は、限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含む。液体組成物は、本明細書に開示されるように、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルジョン、又はリポソームを含む溶液、ミセル、あるいは化合物を含むナノ粒子を含む。半固形組成物は、限定されないが、ゲル、懸濁液及びクリームを含む。本明細書中に記載される医薬組成物の製剤は、液体の溶液又は懸濁液、使用前に液体で溶解もしくは懸濁するのに適した固形形態、又はエマルジョンを含む。これらの組成物はまた、随意に、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤などのような、微量の非毒性の補助物質を含む。

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態を含む医薬組成物は、薬剤が溶液、懸濁液、又はその両方に存在する液体の製剤を、実例として取る。典型的に、組成物が溶液又は懸濁液として投与される場合、薬剤の第一の部分は溶液中に存在し、薬剤の第二の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子製剤で存在する。幾つかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。

特定の実施形態において、医薬の水溶性懸濁液は、懸濁剤として、１以上のポリマーを含む。ポリマーは、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの水溶性ポリマー、及び架橋されたカルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書中に記載される特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。

医薬組成物はまた、本明細書中の化合物１及び／又はそのアナログの記載される結晶形態の溶解度に役立つ可溶化剤を随意に含む。用語「可溶化剤」は、一般的に、薬剤のミセル溶液又は真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）は、眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、及びグリコールエーテルのように、可溶化剤として有用である。

更に、医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸など酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；及びシトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、１以上のｐＨ調節剤又は緩衝剤を随意に含む。このような酸、塩基、及び緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。

更に、医薬組成物は、組成物のモル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量で、１以上の塩を随意に含む。このような塩は、ナトリウム、カリウムカチオン又はアンモニウムカチオン及び塩化カリウム又は塩化アンモニウム、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩又は亜硫酸アニオンを有するものを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。

他の医薬組成物は、微生物の活性を抑制する、１以上の保存剤を随意に含む。適切な保存剤は、ｍｅｒｆｅｎ及びチオマーサルなどの水銀包含物質；安定した二酸化塩素；及び塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。

更なる他の医薬組成物は、物理的安定性を増幅するため、又は他の目的のために、１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）を含む。

更なる他の医薬組成物は、必要な場合に化学安定性を増進させる、１以上の抗酸化剤を含んでもよい。適切な抗酸化剤は、ほんの一例として、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。

特定の実施形態において、医薬の水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。あるいは、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。

代替の実施形態において、疎水性の医薬化合物用の他の送達システムが利用される。リポソーム及びエマルジョンは、本明細書中で送達用ビヒクル又は担体の例である。特定の実施形態において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒もまた、利用される。更なる実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、治療薬剤を含む固形の疎水性ポリマーの半透性のマトリックスなどの徐放性システムを用いて送達される。様々な徐放性物質が本明細書で有用である。幾つかの実施形態において、徐放性カプセル剤は、数時間から２４時間までの間、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質の安定化のための追加方策が用いられてもよい。

特定の実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、１以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び／又は他の一般的な安定剤を含む。そのような安定剤の例は、限定されないが、次のものを含む：（ａ）約０．５％から約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン；又は（ｎ）それらの組み合わせ。

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態は、約０．１乃至２０ｍｇの量でユニット剤形で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される結晶形態は、約０．５乃至１５ｍｇ、約０．５乃至１０ｍｇ、又は約１．０乃至１０ｍｇの量でユニット剤形で存在する。幾つかの例で、本明細書に記載される結晶形態は、約１ｍｇの、約２ｍｇの、約３ｍｇの、約４ｍｇの、約５ｍｇの、約６ｍｇの、約７ｍｇの、約８ｍｇの、約９ｍｇの、約１０ｍｇの、約１１ｍｇの、又は約１２ｍｇの量で、ユニット剤形で存在する。

特定の例においては、本明細書に記載される結晶形態は、１日当たり約１ｍｇから約２０ｍｇまでの間になる、１以上の用量として投与される。特定の例においては、本明細書に記載される結晶形態は、１日当たり約１ｍｇから約１０ｍｇまでの間になる、１以上の用量として投与される。特定の例においては、本明細書に記載される結晶形態は、１日当たり約５ｍｇから約２０ｍｇまでの間になる、１以上の用量として投与される。特定の例では、本明細書に記載される結晶形態は、１日当たり約８ｍｇになる、１以上の用量として投与される。特定の例では、本明細書に記載される結晶形態は、１日当たり約１０ｍｇになる、１以上の用量として投与される。特定の例では、本明細書に記載される結晶形態は、１日当たり約１２ｍｇになる１以上の用量として投与される。

幾つかの場合には、以上で又は以下で記載される任意の実施形態で、患者に対するＰＸ−８６６の結晶形態を含む組成物の投与は、連続的な服薬スケジュールで行なわれる。他の場合には、以上で又は以下で記載される任意の実施形態で、患者に対するＰＸ−８６６の結晶形態を含む組成物の投与は、断続的な服薬スケジュールで行なわれる。

＜処置の方法＞
幾つかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態又は同じ物を含む医薬組成物を、必要としている被験体に投与することを含む、癌を処置する方法が提供される。特定の実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、頭頚部癌、脳癌、腹部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、咽頭傍癌（ｐａｒａｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、消化器癌、神経膠腫、肝臓癌、舌癌、神経芽腫、骨肉腫、卵巣癌、腎癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、子宮頚部癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚癌、リンパ腫、白血病、血液癌、未分化甲状腺腫瘍、皮膚の肉腫、黒色腫、腺様嚢胞腫瘍、肝様腫瘍、肺非小細胞癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、耐去勢性の形態を含む前立腺癌、ムチンの卵巣癌を含む卵巣癌、頭頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、膵癌、平滑筋肉腫、乳癌、腺嚢癌腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍、中枢神経系の癌、膠芽腫、及び芽細胞腫から構成される群から選択される。特定の実施形態では、癌は、頭頚部癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌である。

したがって、本明細書で提供される結晶性の溶媒和物を含む方法と組成物は、本明細書に記載される癌の進行及び／又は発症を減らすか、逆転させるか、遅らせる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される結晶性の溶媒和物を、それを必要としている個体に投与することで、腫瘍の大きさを小さくし、それにより、本明細書に記載される癌の進行及び／又は発症を減らすか、逆転させるか、遅らせる。

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される癌を処置する方法はさらに、抗癌剤を投与することを含む。以上で又は以下で記載される任意の実施形態で、図１に示されるＸＲＰＤを有するＰＸ−８６６の結晶性のアニソールの形態を含む組成物は、第２の抗癌剤と組み合わせて患者に投与される。

図１５は、ヒト患者では、ＰＸ−８６６の非結晶の及び結晶性のアニソール溶媒和物の形態が、類似した血漿特性を示す。ＰＸ−８６６は、国際公報ＷＯ２０１１／１５３４８８及びＷＯ２０１１／１５３４９５で記載されるように、ヒトでの試験で有効性を示し、その開示は引用によって本明細書に組み込まれる。

本明細書で記載される結晶性のＰＸ−８６６の形態（例えば、アニソール溶媒和物）と組み合わせて使用するのに適した抗癌剤の例は、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、Ａｍｅｔｈｏｐｔｅｒｉｎ）、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、抗新生物薬、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダール（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニキダー（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ラルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サトラプラチン、ストレプトゾトシン、スウェインソニン、タリキダル、タキサン、テガフール−ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾスキダルなどを含み、限定されない。

幾つかの実施形態において、ＰＸ−８６６の結晶形態（例えば、ＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物）を含む組成物は、セツキシマブと組み合わせて、それを必要としている個体に投与される。幾つかの実施形態において、ＰＸ−８６６の結晶形態（例えば、ＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物）を含む組成物は、ドセタキセルと組み合わせて、それを必要としている個体に投与される。

本明細書に記載される併用療法は、局所的に進行した、転移性及び／又は再発性の病期を含む、様々な病期の癌を処置する。癌の病期分類において、局所的に進行したとは、一般に、局所的な領域から近くの組織及び／又はリンパ節まで広がった癌として定義される。ローマ数字での病期分類システムにおいて、局所的に進行したとは、通常、第ＩＩ期又は第ＩＩＩ期に分類される。転移性である癌は、癌が離れた組織及び器官まで、身体の至る所に広がる病期（第ＩＶ期）である。再発性として指定された癌は、癌が、通常はしばらくした後、寛解の後、又は腫瘍が目に見えて除去された後に再発したと定義される。再発は、局所的（すなわち、元の位置と同じ位置に現われる）か、遠位（すなわち、身体の異なる部分に現われる）かのいずれかであり得る。特定の例において、本明細書に記載される併用療法によって処置可能な癌は、切除不能であるか、又は外科手術によって取り除かれることができない。さらなる例において、本明細書に記載される併用療法によって処置可能な癌は、不治である（すなわち、現在の処置方法によって処置可能ではない）。

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、一次的な又は主要な治療として施される。本明細書に記載される併用療法による処置に適している他の被験体は、一次的な抗癌治療を完了した被験体を含む。一次的な抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、ホルモン療法、外科手術、又は、例えば、癌細胞を死滅させる、癌細胞中でアポトーシスを誘発する、癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生又は数を減少させる、腫瘍の大きさを縮小する、腫瘍成長を阻害する、腫瘍又は癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞又は腫瘍に対する免疫反応を促進する、癌の進行を防ぐ又は阻害する、あるいは癌を有する被験体の寿命を増加させることなどによって、患者における癌に負の影響を与えることができる他の療法を含む。

一次的な及びそれに続く治療及び／又は併用療法に関する化学療法は、限定されないが、ホルモンモジュレーター、アンドロゲン受容体結合剤（例えば、抗アンドロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ＭＤＶ３１００）、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、アバレリクス、セトロレリクス、ガニレリクス、デガレリクス）、アンドロゲン合成阻害剤（アビラテロン、ＴＯＫ−００１）、テモゾロミド、ミトゾロミド、ダカルバジン、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、ブレオマイシン、プリカマイシン（ｐｌｉｃｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、カバジタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質転写阻害剤、トランスプラチナ、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びメトトレキサート、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、エトポシド）又は前述の薬剤に関連する任意の誘導体を含む。上記の薬剤の多くはまた、例えば、アロマターゼ阻害剤と同様に、アンドロゲン受容体結合剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト及びアンタゴニスト、アンドロゲン合成阻害剤、エストロゲン受容体結合剤のようなホルモン療法の薬剤としても言及される。

一次的な及びそれに続く治療及び／又は併用療法に関する放射線治療は、ＤＮＡ損傷を引き起こす因子を含み、γ線、Ｘ線、及び／又は腫瘍細胞への放射性同位元素の配向された送達として一般に知られるものを含む。ＤＮＡ損傷因子の他の形態は、マイクロ波及びＵＶ照射を含む。これらの因子はすべて、恐らく、ＤＮＡ、ＤＮＡの先駆物質、ＤＮＡの複製及び修復、及び染色体の組み立て及び維持における広範囲の損傷に影響を与える。Ｘ線に関する線量範囲は、長期間（例えば、３乃至４週間）、１日の線量５０乃至２００レントゲンから、単回線量２０００乃至６０００レントゲンの範囲であってもよい。放射性同位元素に関する線量範囲は、広く変化し、同位体の半減期、放出された放射の強度及びタイプ、及び新生腫瘍細胞による摂取に依存する。

免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし破壊する、免疫エフェクター細胞及び分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍抗原又は腫瘍細胞の表面上の幾つかのマーカーに特異的な抗体であってもよい。腫瘍抗原又は抗体単独では、治療のエフェクターとして役割を果たすか、又は実際に細胞致死に影響を与えるために、他の細胞を動員するであろう。抗体はまた、薬物又は毒素（化学療法薬、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）に接合され、そして単に標的薬剤として役割を果たしてもよい。あるいは、エフェクターは、直接的に又は間接的にのいずれかで、腫瘍細胞標的と相互に作用する表面分子を運ぶリンパ球であってもよい。様々なエフェクター細胞は、細胞毒性Ｔ細胞及びＮＫ細胞を含む。あるいは、腫瘍抗原は、細胞毒性Ｔ細胞及びＮＫ細胞を使用して特異的な腫瘍細胞を標的とする、被験体の免疫システムを刺激してもよい。免疫療法は、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ベバシズマブなどを含む。

遺伝子療法は、併用療法の前、後、又はそれと同時に投与される治療上のポリヌクレオチドを含む。治療上の遺伝子は、細胞増殖の誘発因子（腫瘍遺伝子）、細胞増殖の阻害剤（腫瘍抑制因子）、又はプログラム細胞死の誘発因子（アポトーシス促進遺伝子）のアンチセンスバージョンを含んでもよい。

幾つかのタイプの外科手術は、切除可能な癌に関して行われる。外科手術のタイプは、予防的な、診断上又は病期分類の、治療的な及び対症的な外科手術を含み、一次的な及びそれに続く治療として行われ得る。

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、一次的な療法が無効となるか、又は癌が再発した後に、二次的な療法として施される。他の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、一次的な療法及び二次的な療法が失敗した後に、三次的な療法として施される。さらなる実施形態において、一次的な療法又は二次的な療法を完了した個体が、あらかじめ選択される。幾つかの例において、本明細書に記載される併用療法は、前の白金ベースの治療が失敗した患者に施される。他の例において、本明細書に記載される併用療法は、前のイリノテカン療法が失敗した患者に施される。

被験体はまた、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法の感受性及び／又は有効性のためにあらかじめ選別又は選択され得る。被験体が併用療法を受けることを可能にする特定のバイオマーカーに関して、被験体は検査され得る。例えば、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）変異及びＰＩ−３Ｋ触媒サブユニットの活性化変異などのバイオマーカーは、本明細書に記載される併用療法に対する感受性を増加させ得るが、一方でＲａｓ経路の変異などの他の変異は、感受性を減少させ得る。幾つかの実施形態において、被験体は、例えば、ＰＴＥＮの変異状態、ＰＴＥＮのコピー数、ＰＩ３Ｋの遺伝子増幅、ＰＩ３Ｋの触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）の変異状態、Ｋ−ｒａｓの変異に基づいて、あらかじめ選択される。

また本明細書では、本明細書に記載される化合物１及び／又はそのアナログの結晶形態又は同じ物を含む医薬組成物を、処置を必要としている被験体に投与することを含む、繊維症の疾病及び／又は結合線維組織増殖症候群の処置のための方法が提供される。

幾つかの実施形態において、結合線維組織増殖疾病は、軽度、中程度、又は重度の肺線維症、嚢胞性繊維症、眼線維症（例えば、緑内障濾過手術後の瘢痕化）、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、骨線維症、線維化性結腸疾患（ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ｃｏｌｏｎｏａｐａｔｈｙ）、後腹膜線維症、間質性肺炎、肺内の進行性塊状線維症、ケロイド、強皮症、肥大性瘢痕、腎線維症、腸線維症、肝臓線維症、線維化性の胆汁うっ滞性肝炎、腎原性全身性線維症、臓器移植に関係する線維症、結合線維組織増殖症候群、又はアナフィラキシーショックの線維症である。ＰＸ−８６６はＷＯ２０１０／１１８２５０に記載されるような肺線維症で有効性を示し、その開示は引用によって本明細書に組み込まれる。

幾つかの実施形態では、繊維症の疾病は、軽度、中程度、又は重度の特発性肺線維症である。幾つかの実施形態において、繊維症の疾病は、石綿症に関係する肺線維症、嚢胞性繊維症、感染、環境アレルゲンへの暴露、肺移植、自己免疫性疾患であるか、あるいは線維症の疾病は、薬物誘発性の肺線維症である。幾つかの実施形態において、結合線維組織増殖症候群は、臓器移植と関係する。

＜ＨＰＬＣ方法＞
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２），３μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ
温度：２５℃
移動相Ａ：ギ酸によりｐＨ４．２に調整された、８０％の水と２０％のＡＣＮ中の１０ｍＭギ酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
注入量：５μＬ（ＡＣＮの針の洗浄による（ｗｉｔｈ ＡＣＮ ｎｅｅｄｌｅ ｗａｓｈ））
検出時間：３０分
ランタイム：３８分
サンプルの調製：アセトニトリル中での希釈
勾配：

ＸＲＰＤ分析を、１２０度の２θの範囲でＣＰＳ（曲線位置感度（Ｃｕｒｖｅｄ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ））検出器を備えたＩｎｅｌ ＸＲＧ−３０００回析計を使用して行った。実時間のデータを、０．０３度 ２θの分解能にて、Ｃｕ−Ｋα放射を使用して集めた。チューブの電圧及びアンペア数を、それぞれ４０ｋＶと３０ｍＡに設定した。モノクロメーターのスリットを、１６０μｍずつ５ｍｍに設定した。パターンを２．５−４０度 ２θから表示した。各サンプルを、薄い壁のガラスキャピラリーに詰めることにより、分析のために調製した。キャピラリーを、データ獲得中にキャピラリーの回転を許容するためにモーターが付けられる、角度計のヘッドに取り付けた。サンプルを５分間分析した。機器の較正を、シリコン参照標準（ｓｉｌｉｃｏｎ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｔａｎｄａｒｄ）を使用して行った。

示差走査型熱量測定（ＤＳＣ）を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００示差走査型熱量計を使用して行った。温度の較正を、ＮＩＳＴにより追跡可能なインジウム金属を使用して行った。サンプルを使用してアルミニウムＤＳＣパンに配し、重量を正確に記録した。パンを蓋で覆い、蓋にクリンプ加工をした。重量を量り、クリンプ加工したアルミニウムパンを、細胞の基準側面に置いた。サンプルの細胞を−３０℃で平衡化し、１０℃／分の速度での窒素パージの下、２５０℃の最終温度まで加熱した。

＜実施例１ 溶解度のスクリーニング試験Ｉ＞
各溶媒に関して、１００μＬのガラスクリンプトップバイアル（ｇｌａｓｓ ｃｒｉｍｐ−ｔｏｐ ｖｉａｌ）を、〜１０ｇのＰＸ−８６６で負荷し、密封した。シリンジにより、適切な溶媒の２つの部分を加えた。ＰＸ−８６６を完全に溶解し、更に作業は行わなかった。必要であれば、より多くの溶媒を加え、上清を得た。クリンプ加工したバイアルを１５分間超音波処理し、その後３０秒間遠心分離した。１．０μＬの上清をシリンジによって除去し、５００μＬのアセトニトリルを含む密封されたＨＰＬＣバイアルに加えた。同じ飽和した溶液をその後３０分間、５０℃の設定点まで加熱し、再び遠心分離し、第２のＨＰＬＣバイアルを、５０℃で１．０μＬの上清により調製した。トルエン、アニソール、ｏ−キシレン、酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、及び１−ペンタノールの場合において、室温の上清をきれいなバイアルに移し、０℃まで冷却し、その後−２０℃まで冷却した。各温度に関して、ＨＰＬＣバイアルを１．０μＬの上清により調製した。ＨＰＬＣサンプルを以下に記載の方法を使用して移動させ（ｒｕｎ）、２５４ｎｍのＡＵＣを較正曲線にプロットし、溶解度のデータを得た。

溶媒の最初の群のスクリーニングは、ＰＸ−８６６が一般的な溶媒のほとんどにおいて非常に可溶性であったことを示した。更に、中間の溶解度を備えた溶媒に関して、室温から５０℃までの温度の増加は、溶解度にほとんど効果が無かった。アルカンは全て優れた逆溶剤であったが、吸収され、且つ、供給されたプロセスにおけるヘプタン逆溶剤と同じ方法で、非結晶性固形物により保持されるように思われた。−２０℃で溶解度のサンプルを保管すると、化合物は、トルエン及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の場合において油を抽出され、それは、これら溶液が過飽和したかもしれないことを示唆した。

トルエン、アニソール、及びｏ−キシレン中のウォルトマンニンの溶解度も調べて、ウォルトマンニンが結晶化手順において排除され得ることを確実にした。各々の場合において、溶解度は低かった；しかし、ウォルトマンニンのＰＸ−８６６への変換は、懸念されなかった程、定量的なものに常に近かった。

＜実施例２ 結晶化試験Ｉ＞
標的とされる第１の単一の溶媒系は、表１：ＭＴＢＥ及びＤＭＳＯからの中間の溶解度を備えるものであった。ＰＸ−８６６をＲＴで最小量の溶媒において溶解し、数日間−２０℃にまで冷却した。ガラスパウダーを核形成に導入した。これらの試みは上手くいかなかった。

化合物に−２０℃で油を抽出させた溶媒のいくつか（トルエン、ＩＰＡ）も、単一の溶媒系として調べた。ＰＸ−８６６を最小量の溶媒に溶解し、溶液を、ガラスパウダーを含む新しいバイアルに加えた。トルエンの場合、化合物は、シリンジの先端上で、及びバイアルの壁にて結晶化した。この固形物は、顕微鏡により結晶性であると思われた。ＩＰＡにより、化合物は冷却の後に結晶化したが、ＲＴまで温めると油を抽出した。

トルエンによる陽性の結果を前提とすると、アニソール及び３つのキシレンの異性体をスクリーニングするのは、それらがトルエンに類似しているためである。ＰＸ−８６６は、トルエンに対する方法と同じような方法で、アニソール及びｏ−キシレンから結晶化した。トルエン、アニソール、及びｏ−キシレンからの結晶化を、より大きな溶媒の量（２０ｖｏｌに同等）を使用して（１０ｍｇから）５０ｍｇまで拡大し、ガラスパウダーの代わりに以前の実験の結晶で播種した。結果として生じる固形物は、全てＸＲＰＤにより結晶性であった。

３つの固形物における残存の溶媒を、１Ｈ ＮＭＲの組み込みにより測定した。各々の場合において、ヘプタンは存在しなかったが、芳香族の溶媒は、およそ１：１のモル比率で残っていた。（アニソールからの）物質を１８時間真空下で、９０℃で乾燥し、それはアニソールの何れも除去することはできなかった。８８時間の同じ条件の下での乾燥は、（質的に、ＨＰＬＣにより）アニソールの著しい量を除去するだけでなく、物質をガラスに変化させ、（９９％から）９５％の純度にまで分解した。（初期の安定性の結果に沿った）これらのデータは、結晶性の形態が溶媒和物であったという合意に通じ、ＰＸ−８６６は、結晶内の溶媒分子との相互作用による分解に対して安定した。

ＰＸ−８６６の１０ｇの合成を始め、供給されたプロセスに結晶化をどのようにして組み込むかを調べた。一旦ＨＰＬＣにより変換が完了すると、反応混合物の様々なアリコートを除去し、様々なワークアップの状態を試験した（表４の実験１６を参照）。最良の手順（最高の収量及び純度）において、混合物を濃い油に乾燥し（ｄｒｉｅｄ ｔｏ ａ ｔｈｉｃｋ ｏｉｌ）、ＴＨＦの３．５の部分に溶解し、逆溶剤（アニソール／トルエン）を合計８つの部分にゆっくり加えた。毒性の懸念のため、それは、アニソールによりバッチをワークアップするために選択され、７．９ｇのＰＸ−８６６のアニソールの溶媒を分離した（７８％の収量）。この物質はＨＰＣＬ（２５４ｎｍ ＡＵＣ）により９９．２％純粋であり、ＸＲＰＤにより結晶性であり、１．１８ｍｏｌのアニソールの等価物を含有したが、ヘプタン又はジアリルアミンは無かった。

アニソール溶媒の連続結晶化を試み、後の再結晶化が純度の任意の改善を提供したかどうか測定した（表４の実験１８）。実験は、＞９９．２％の純度の物質を得ることが出来ず、物質のほぼ５０％を各再結晶化において失った。ＰＸ−８６６の無水の結晶性の形態を得るために、様々な溶媒による蒸気拡散も試みたが（表４の実験１９）、これは１か月後に放棄され、陽性の結果は得られなかった。

＜実施例３ 溶解度のスクリーニング試験ＩＩ＞
溶媒の新しいセット（表２）を、溶媒和物をもたらさなかった再結晶溶媒を発見するための試みにおいてスクリーニングした。新しい溶媒のいくつかが、溶解後すぐに化合物を自然に結晶化させたことが見出された。結晶化したサンプルを０℃に冷却し、その後−２０℃に冷却して、２つの追加の温度点を獲得した。脂肪性の溶媒（酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、及び１−ペンタノール）の溶解度は、ＲＴから−２０℃までの温度により劇的に減少した。

＜実施例４ 結晶化試験ＩＩ＞
室温にて最小量の溶媒和物中で固形物を溶解し、一晩中−２０℃に冷却することにより、アニソールにより溶媒和したＰＸ−８６６を、酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、１−ペンタノール、クメン、及びクロロベンゼンから再結晶化した。かなり遅い結晶化、及び大きな結晶の大きさは、脂肪性の溶媒和物の場合においてもたらされた。ＮＭＲの残存の溶媒の分析を、固形物の各々に行った；各々は、ほぼ１ｍｏｌの等価物に加えた結晶化溶媒及びアニソールを含んでいた。固形物のＸＲＰＤパターンは全て、各々の他のロット、及び以前のロットに著しく類似していた。

非結晶性のＰＸ−８６６によって開始することで再結晶化を繰り返し、アニソールの完全な除外が無水の結晶形態をもたらすかどうかを確認した。しかし、これら結晶のＸＲＰＤパターンは、同じ結晶形態を示した。

新しい脂肪性の溶媒和物を、１０ｇのバッチ上での製造手順に組み込んだ。完了した反応混合物の３つのアリコートを除去し、ワークアップにおいて酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、及び１−ペンタノールを試験した（表４の実験２６を参照）。全て３つのオプションは、溶媒和物の〜０．８ｍｏｌの等価物に類似の高純度の物質の、許容可能な収量をもたらした。それは、酢酸プロピルによりバッチをワークアップするために選出され、８．７９ｇのＰＸ−８６６の酢酸プロピル溶媒和物を得た（８０．７％の収量）。物質はＨＰＬＣ（２５４ｎｍ ＡＵＣ）により９９．３％純粋であり、ＮＭＲにより０．８５ｍｏｌの酢酸プロピルの等価物を含んだ。

アニソール及び酢酸プロピルの溶媒和物のＤＳＣ及びＴＧＡの特性を、溶媒の揮発の温度を測定するために獲得した。両方の場合において、ほんの１つのＤＳＣの吸熱を融解のために観察したが、２つの溶媒の融点は異なった（アニソールについては１４６℃、ＰｒＯＡｃについては８０．５℃）。重量の損失が広大な温度範囲にわたって生じ、溶媒の含量に対応しなかったため、ＴＧＡの結果は不確定であった。ＴＧ−ＩＲは、分解の経路と同様に、溶媒の損失を見抜くのに有用な技術である。

＜実施例５ 単一の溶媒：アニソール（１８容量、ガラスパウダーなし）における結晶化の研究＞
５３ｍｇのＰＸ−８６６を２ｍＬの平底バイアルに入れ、その後ＲＴで〜９４０μＬ（１８ｖｏｌ．）のアニソールを加えた。上清を別のバイアルに移し、最初に４℃まで冷却し、その後−２０℃まで冷却した（両方の温度での上清のアリコートにおいて定量化したＰＸ−８６６）。結果として生じる固形物を、窒素気流の下で乾燥し、更に１６時間ＲＴで、真空下で乾燥し、その後１６時間４０℃で、真空下で乾燥した。上清におけるＰＸ−８６６の濃度：ＲＴ：９．９ｍｇ／ｍＬ；４℃：７．０ｍｇ／ｍＬ；−２０℃：６．２ｍｇ／ｍＬ。

分離した固形物は、顕微鏡下で結晶性であると思われる。結晶は窒素乾燥後に、（^１Ｈ ＮＭＲの統合により）１５．８％（ｗ／ｗ）のアニソール、０．８％のヘプタンを含んだ。ＲＴの真空乾燥後、ヘプタンは更に検出されず、アニソールの量は変化しなかった。４０℃での真空乾燥後、結晶はＨＰＬＣ（２５４ｎｍ ＡＵＣ）により９８．５％純粋であり、アニソールの量はＮＭＲにより変化しないと思われた。分離した結晶のＸＲＰＤパターンは、結晶性の物質を示す（図１を参照）。

ＸＲＰＤデータ：（２−シータ）７．９、８．５、１０．２、１１．１、１４．０、１４．２、１７．９、１８．７、２１．０、２１．２、及び２８．２±０．１（図１を参照）。

ＤＳＣデータ：１４６℃での顕著な吸熱（図２を参照）。

ＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物中の結晶充填のａ軸の投影図を図３に示す。結晶形態は、以下の通りの結晶パラメーターを用いる、１２０Ｋでの単一の結晶のＸ線結晶解析を示す：

＜実施例６ ＴＨＦ溶液中のＰＸ−８６６によるアニソール結晶化研究＞
１０ｍｇのＰＸ−８６６を含む１００μＬのＶ型ガラスバイアルに、完全な可溶化のため２０μＬ（２ｖｏｌ．）のＴＨＦを加えた。アニソール（１乃至３の容量）を、結果として生じる溶液にゆっくり加え；固形物を２容量のアニソールの後に可視化した。固形物を形成し、窒素下で乾燥した。分離した固形物は、顕微鏡下で結晶性であると思われた。

より大きな規模も実行した（１０２μＬのＴＨＦ及び４０８μＬのアニソールにおいて５１ｍｇ）。ＸＲＰＤパターンは、実施例５と同じ結晶を示唆する。ＮＭＲの統合は、結晶において１．７４の等価物のアニソールを示す。

＜実施例７ 単一の溶媒：トルエン（２乃至５の容量）における結晶化研究＞
ガラスパウダーを加えて、又は加えることなく、約１０ｍｇのＰＸ−８６６を、ＲＴでトルエン（２０μＬ；２容量）の中で溶解した。穏やかに撹拌して固形物を溶解すると、生成物はバイアルの壁に結晶化した。より大きな規模の実験も行った。約５０ｍｇのＰＸ−８６６を、２ｍＬの平底ＨＰＬＣバイアルに入れた。約２５０μＬ（５容量）のトルエンをＲＴでバイアルに加えた。上清を、１０ｍｇの規模からの種を含む別のバイアルに移し、最初に４℃に冷却し、その後−２０℃に冷却した（両方の温度での上清のアリコートにおいて定量化したＰＸ−８６６）。結晶を形成し、窒素気流下で乾燥した。分離した結晶のＸＲＰＤパターンは、結晶性の物質の典型であった。

＜実施例８ 単一の溶媒：トルエン（２０容量、ガラスパウダーなし）における結晶化研究＞
約４７ｍｇのＰＸ−８６６を２ｍＬの平底ＨＰＬＣバイアルに入れた。約１０００μＬ（２０容量）のトルエンを、ＲＴでバイアルに加えた。上清を別のバイアルに移し、最初に４℃に冷却し、その後−２０℃に冷却した（両方の温度での上清のアリコートにおいて定量化したＰＸ−８６６）。結晶を形成し、窒素気流下で乾燥した。

結晶は窒素乾燥後、（^１Ｈ ＮＭＲの統合により）１２．５％（ｗ／ｗ）のトルエン、０．９８％のヘプタンを含んだ。ＲＴの真空乾燥後、ヘプタンは更に検出されず、トルエンの量は変化しなかった。４０℃での真空乾燥後、結晶はＨＰＬＣ（２５４ｎｍ ＡＵＣ）により９７．７％純粋であり、トルエンの量はＮＭＲにより変化しないと思われた。

ＸＲＰＤデータ：（２−シータ）７．９、８．５、１０．２、１１．１、１２．５、１４．０、１８．７、及び２１．１±０．１（図４）。

ＤＳＣデータ：１４２．０℃での顕著な吸熱（図５）。

＜実施例９ ＴＨＦ溶液中のＰＸ−８６６によるトルエン再結晶化研究＞
１０ｍｇのＰＸ−８６６を含む１００μＬのＶ型ガラスバイアルに、完全な可溶化のため２０μＬ（２ｖｏｌ．）のＴＨＦを加えた。トルエン（１乃至３の容量）を、結果として生じる溶液にゆっくり加え；固形物を２容量のトルエンの後に可視化した。窒素気流下での最初の容量の〜５０％の蒸発は上清を与え、上清は別のバイアルに移された。固形物を形成し、窒素下で乾燥した。分離した固形物は、顕微鏡下で結晶性であると思われた。

より大きな規模も実行した（１２９μＬのＴＨＦ及び５１６μＬのトルエンにおいて６４．５ｍｇ）。ＸＲＰＤパターンは、実施例８と同じ結晶を示唆する。ＮＭＲの統合は、結晶において１．５４の等価物のトルエンを示す。

＜実施例１０ 酢酸プロピル結晶化＞
シンチレーションバイアル中の１００ｍｇアニソール溶媒和物に、完全な溶解のため１２容量の酢酸プロピルを加えた。結果として生じる溶液を２時間室温で保持し、その後一晩中−２０℃に冷却した。生成された固形物を濾過し、再少量の冷たい酢酸プロピルで洗浄し、一晩中真空下で、室温で乾燥した。溶媒の含量について、結晶をＮＭＲにより分析し、結晶化度についてＸＲＰＤにより分析した（図６を参照）。結晶が、０．７６ｍｏｌの等量のＰｒＯＡｃ及び０．３４ｍｏｌの等量のアニソールを含むことを見出した。

ＸＲＰＤデータ：（２−シータ）８．０、８．４、１０．２、１１．０、１４．０、及び１９．２±０．１（図６）。

ＤＳＣデータ：８０．５℃での顕著な吸熱（図７）。

ＰＸ−８６６の酢酸プロピル溶媒和物中の結晶充填のａ軸の投影図を図８に示す。結晶形態は、以下の通りの結晶パラメーターを用いる、１００Ｋでの単一の結晶のＸ線結晶解析を示す：

＜実施例１１ ４−メチル−２−ペンタノン結晶化＞
シンチレーションバイアル中の１００ｍｇのアニソール溶媒和物に、完全な溶解のため２５容量の４−メチル−２−ペンタノンを加えた。結果として生じる溶液を２時間室温で保持し、その後一晩中−２０℃に冷却した。生成された固形物を濾過し、最小量の冷たい４−メチル−２−ペンタノンで洗浄し、一晩中真空下で、室温で乾燥した。溶媒の含量について、結晶をＮＭＲにより分析し、結晶化度についてＸＲＰＤにより分析した。結晶が、０．９０ｍｏｌの等量の４−メチル−２−ペンタノン及び０．１５ｍｏｌの等量のアニソールを含むことを見出した。

ＸＲＰＤデータ：（２−シータ）７．９、８．４、１０．２、１０．９、１３．９、１４．２、１８．５、１９．２、及び２０．７±０．１（図９）。

＜実施例１２ クメン結晶化＞
シンチレーションバイアル中の１００ｍｇのアニソール溶媒和物に、完全な溶解のため２２１容量のクメンを加えた。結果として生じる溶液を２時間室温で保持し、その後一晩中−２０℃に冷却した。生成された固形物を濾過し、最小量の冷たいクメンで洗浄し、一晩中真空下で、室温で乾燥した。溶媒の含量について、結晶をＮＭＲにより分析し、結晶化度についてＸＲＰＤにより分析した。結晶が、０．９６ｍｏｌの等量のクメン及び０．０６ｍｏｌの等量のアニソールを含むことを見出した。

ＸＲＰＤデータ：（２−シータ）７．８、８．４、１０．１、１０．７、１３．７、１４．１、１８．１、１８．９、２０．６、及び２０．８±０．１（図１０を参照）。

＜実施例１３ １−ペンタノール結晶化＞
シンチレーションバイアル中の１００ｍｇのアニソール溶媒和物に、完全な溶解のため３５容量の１−ペンタノールを加えた。結果として生じる溶液を２時間室温で保持し、その後一晩中−２０℃に冷却した。生成された固形物を濾過し、最小量の冷たい１−ペンタノールで洗浄し、一晩中真空下で、室温で乾燥した。溶媒の含量について、結晶をＮＭＲにより分析し、結晶化度についてＸＲＰＤにより分析した。結晶が、０．４６ｍｏｌの等量の１−ペンタノール及び０．７７ｍｏｌの等量のアニソールを含むことを見出した。

ＸＲＰＤデータ：（２−シータ）８．１、８．５、１０．２、１１．１、１２．５、１４．０、１４．３、１７．９、１８．８、２０．７、及び２１．３±０．１（図１１）。

＜実施例１４ クロロベンゼン結晶化＞
シンチレーションバイアル中の１００ｍｇのアニソール溶媒和物に、完全な溶解のため５２容量のクロロベンゼンを加えた。結果として生じる溶液を２時間室温で保持し、その後一晩中−２０℃に冷却した。生成された固形物を濾過し、最小量の冷たいクロロベンゼンで洗浄し、一晩中真空下で、室温で乾燥した。溶媒の含量について、結晶をＮＭＲにより分析し、結晶化度についてＸＲＰＤにより分析した。結晶が、０．８６ｍｏｌの等量のクロロベンゼン及び０．１５ｍｏｌの等量のアニソールを含むことを見出した。

ＸＲＰＤデータ：（２−シータ）８．０、８．５、１０．３、１１．１、１４．１、１７．９、１８．８、１９．１、２１．０、及び２８．３±０．１（図１２）。

＜実施例１５ ウォルトマンニンからのＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物の合成＞
窒素バブラー、熱電対、磁気撹拌、及び冷却水浴を備えた２５０ｍＬのＲＢＦにおいて、ウォルトマンニン（１０ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ＴＨＦ中で懸濁し、淡黄色のスラリーをもたらした。スラリーに、ジアリルアミン（３４．５ｍＬ、２８０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、温度を３０℃より下に維持した。１０分のＣＯＲサンプルは、〜２％のウォルトマンニンが残っていることを示した。９０分後、ウォルトマンニンは検出されなかった。反応混合物の６つの２．５ｍＬアリコートを除去し、ワークアップの状態を試験した；一方で、残りの溶液を−２０℃で保管した。溶媒を除去し、濃いオレンジ色の油を得て、ＴＨＦ（２９ｍＬ、３．５ｖｏｌ）を加え、均質になるまで撹拌した。アニソール（２５ｍＬ、３ｖｏｌ）を加え、溶液をアニソール溶媒和物の結晶により播種した。ゆっくりと、追加のアニソールを合計８ｖｏｌになるまで加えた。懸濁液を一晩中撹拌した。固形物をブーフナー漏斗上で分離し、２ｖｏｌの３．５：８のＴＨＦ／アニソールにより洗浄した。分離した固形物を真空オーブンの中で、ＲＴで一晩中乾燥し、７．９ｇのＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物を得た（７８％の収量）。

＜実施例１６ ウォルトマンニンからのＰＸ−８６６の酢酸プロピル溶媒和物の合成＞
窒素バブラー、熱電対、磁気撹拌、及び冷却水浴を備えた２５０ｍＬのＲＢＦにおいて、ウォルトマンニン（１０ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ＴＨＦ中で懸濁し、淡黄色のスラリーをもたらした。スラリーに、ジアリルアミン（３．５ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、温度を３０℃より下に維持した。６０分のＣＯＲサンプルは、０．２％のウォルトマンニンが残っていることを示した。９０分後、反応混合物の３つの２ｍＬアリコートを除去し、ワークアップの状態を調べた；一方で、残りの溶液を−２０℃で保管した。溶媒を除去し、濃いオレンジ色の油を得て、酢酸プロピル（４５ｍＬ、５ｖｏｌ）を加え、均質になるまで撹拌した。〜１分後、溶液は濁った。撹拌をＲＴで２時間続け、その後、溶液を一晩中−２０℃に冷却した。固形物をブーフナー漏斗上で分離し、１ｖｏｌの冷たい酢酸プロピルにより洗浄した。分離した固形物をロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）上で乾燥し（３０℃の槽の温度、８ｍｍのＨｇ）、８．７９ｇのＰＸ−８６６の酢酸プロピル溶媒を得た（８０．７％の収量）。

＜実施例１７ 安定性の試験＞
非ＧＭＰ安定性研究を開始し、非結晶性の物質のものと比較した、熱と湿度に対するＰＸ−８６６溶媒の安定性を確立した。ＨＰＬＣ分析のため、アニソール溶媒和物、トルエン溶媒和物、及び非結晶性のＰＸ−８６６のサンプルを、４０℃、７５％の相対的湿度に設定した安定性のチャンバに入れ、１、２、３、４、及び８週の時点で引き出す。利用できるようになるとすぐに、酢酸プロピル溶媒をチャンバに加え、単一の２．５週の時点で引き出した（図１３を参照）。

アニソールとトルエンの溶媒和物は、非結晶性のＰＸ−８６６にわたる安定性の明らかなアップグレードを提供し、それは、ほんの１週間後に明らかとなった。制限されたデータ（単一の時点のみ）に基づいて、酢酸プロピル溶媒和物は非結晶性の物質よりも安定していたが、アニソール溶媒和物ほどは安定していなかった。

安定性のチャンバにおいて８週間の期間の後、物質を、溶媒の含量についてＮＭＲで分析し、結晶化度についてＸＲＰＤで分析した。アニソールとトルエンの溶媒和物は、それぞれ溶媒の１．３４及び１．２５ｍｏｌの等価物を含み、それは、本来の量とおよそ比較可能であった。酢酸プロピル溶媒は、水の著しい量と同様に、溶媒の０．３６ｍｏｌの等価物（本来の量のおよそ半分）を含んでいた。全て３つの固形物は、ＸＲＰＤにより結晶性であった。

＜実施例１８ ラット経口の薬物動態学研究における、非結晶性及び結晶性のＰＸ−８６６ ＡＰＩ−イン−カプセル＞
ラット（食物を与えた、又は、絶食させた）における経口投与したＰＸ−８６６の非結晶性及び結晶性のアニソール溶媒の吸収を研究し、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）でのその薬物動態学を調べた。ラットに、０．３ｍｇのＰＸ−８６６の非結晶性及び結晶性のアニソール溶媒和物を与え、投与後に血液を採取した。

〈結果〉
カプセル中の非結晶性粉末を、又はカプセル中のアニソール溶媒和物のＰＸ−８６６粉末を投与した後、食物を与えた、又は、絶食させたラットにおいて、ＰＸ−８６６の結晶濃度又は代謝物１７−ＯＨ−ＰＸ−８６６の血漿濃度の間に、統計的に有意な差はなかった。

＜実施例１９ 結晶／溶媒和物のＰＸ−８６６の製剤＞
＜実施例１９ａ 経口投与用の硬ゼラチンカプセル＞
経口投与のための医薬製剤を調製するために、粉末形態にした１０ｍｇのＰＸ−８６６の結晶性アニソール溶媒和物を、任意の賦形剤を処理することなく又は任意の賦形剤と混合することなく、硬ゼラチンカプセルに直接入れた。カプセルを個々に開封し、包装の重さを量り（ｔａｒｅｄ）、充填し、カプセル充填器（Ｘｃｅｌｏｄｏｓｅ， Ｃａｐｓｕｇｅｌ）で封入した。

＜実施例１９ｂ 経口投与用の直接圧縮錠剤＞
経口投与のための医薬製剤を調製するために、ＰＸ−８６６の結晶性アニソール溶媒和物、ステアリン酸マグネシウム（Ｍｇ−Ｓｔｅａｒａｔｅ）、及びマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ， Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）を洗浄し、ふるいにかけ、その後、乾式混合した（Ｔｕｒｂｕｌａ ｍｉｘｅｒ）。ＡＰＩとマンニトールを最初に混合し、乾燥混合物を均一性のために試験した。試験を通過した後、ステアリン酸マグネシウムを短い追加の混合のために加え、物質をその後、適切な重量と硬さを確認する直接圧縮錠剤機械によって錠剤にした。結晶性のＰＸ−８６６の１０ｍｇの錠剤を生産した。

その後、患者と薬剤師の両方を、ＡＰＩの直接の接触から守り、同様に、可能な湿度の移入からＡＰＩを保護するため、錠剤を黄色の防湿層（Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢ８０Ｗ１２０００２ Ｙｅｌｌｏｗ）でスプレーコーティングした。

＜実施例１９ｃ 口腔投与の硬ロゼンジ＞
口腔送達用の舌下の医薬製剤、例えば硬ロゼンジを調製するために、１０ｍｇのＰＸ−８６６の結晶性のアニソール溶媒和物を、４９０ｍｇの粉糖、１．６ｍｌのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、及び０．４２ｍＬのミント抽出物と混合する。混合物をゆっくりと混ぜ、型に注ぎ、口腔投与に適したロゼンジを形成する。

＜実施例１９ｄ 非経口投与用の注入可能な溶液＞
注入による投与に適した非経口医薬製剤を調製するために、１０ｍｇのＰＸ−８６６の結晶性アニソール溶媒和物を、０．９％の無菌食塩水の１０ｍＬと混合する。混合物を、注入による投与に適したユニット剤形に組み込む。

＜実施例１９ｅ ＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物の２ｍｇの錠剤＞
アニソール溶媒和物の大きなプリズム状の結晶を、混合容器にＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物を満たす前にふるいにかけることにより、均一な大きさに減少する。

Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ、マンニトールの、大きさを制御した顆粒化した結晶形態を使用した。粒子の平均直径は１００ミクロンである。Ｐｅａｒｌｉｔｏｌを混合ずる前にふるいにかけ、確実に塊が存在しないようにする。

ステアリン酸マグネシウムを混合する前にふるいにかけた。ＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物及び賦形剤を、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ブレンダーに満たし、１９分間混合した。更なるステアリン酸マグネシウム（合計２％のバッチ重量に関して）を、バルク乾燥混合物に加え、混合を更に２乃至４分間続けた。粉末は、層形成なしで視覚的に同種であった。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤をその後、パン塗工機中のＹｅｌｌｏｗ Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢによりコーティングした。以下の表は、ＰＸ−８６６のアニソール溶媒和物の２５０００の錠剤、２ｍｇに関する製造処方を示す。

以下の表は、２ｍｇの錠剤ごとの賦形剤の量を示す。錠剤を、４％ものバルク増量にコーティングした。１５０ｍｇの平均の錠剤の重量に関して、錠剤ごとの乾燥したコーティング重量は約６ｍｇである。

＜実施例２０ 臨床試験＞
健康な被験体において、絶食した状態で投与される結晶性ＰＸ−８６６錠剤及び非結晶性ＰＸ−８６６カプセルの、及び、食物を与えた及び絶食した状態で投与される結晶性ＰＸ−８６６錠剤の、薬物動態学及び薬力学の第１相の２方向のクロスオーバー研究。

＜研究目的＞
＜第１＞
第１の部分：結晶性ＰＸ−８６６錠剤及び非結晶性ＰＸ−８６６カプセルを投与した後、（ＰＸ−８６６及び代謝物の）薬物動態学（ＰＫ）特性を評価及び比較すること。

第２の部分：結晶性ＰＸ−８６６錠剤のＰＫ特性に対する食物の効果を評価すること。

＜第２＞
結晶性ＰＸ−８６６錠剤の安全性及び耐用性を評価すること。

＜調査＞
血小板におけるＰＩ−３Ｋ経路中のタンパク質の活性化状態に対する、及び血症Ｃ−ペプチドの絶食レベルに対する、ＰＸ−８６６の薬力学効果を調査すること。

＜研究個体群＞
１８歳乃至６５歳の健康な被験体。

＜研究設計＞
これは、非結晶性ＰＸ−８６６カプセルのＰＫ特性に対する結晶性ＰＸ−８６６錠剤のＰＫ特性を評価するために、及び結晶性ＰＸ−８６６のＰＫに対する食物による投与の効果を評価するために設計された、２つの部分の、第１相の、非盲検の、クロスオーバー研究である。

それぞれ登録した被験体は、研究の１つの部分だけに参加する。研究の第１の部分の被験体は、少なくとも７日に分けられた期間ＡとＢにおいて、ＰＸ−８６６の２回の単一用量の８ｍｇの処置（結晶性ＰＸ−８６６錠剤及び非結晶性ＰＸ−８６６カプセルの各々１つ）を受ける。研究の第２の部分の被験体は、少なくとも７日に分けられた期間ＣとＤにおいて、ＰＸ−８６６の２回の単一用量の６ｍｇの処置（食物を与えた又は絶食した状態のいずれかにおいて投与される結晶性ＰＸ−８６６錠剤）を受ける。

各被験体は、研究薬物の最後の投与のおよそ１週間後、最終訪問に戻る予定である。

＜投与の試験製品、用量、及び形態＞
第１の部分：１日目と８日目に８ｍｇで経口投与される、非結晶性ＰＸ−８６６カプセル又は結晶性ＰＸ−８６６錠剤。

第２の部分：食物を与えた状態又は絶食した状態で、１日目と８日目に６ｍｇで経口投与される、結晶性ＰＸ−８６６錠剤。

＜計画された被験体の数＞
およそ３６の評価可能な被験体（第１の部分において２４の被験体、第２の部分において１２の被験体）が評価可能となるように、およそ４６までの被験体の参加。

＜処置期間＞
２週間。各被験体は、ＰＸ−８６６の最後の投薬の７日後、安全なフォローアップに戻る予定である。

＜安全性の評価＞
安全性の評価は、副作用、ＥＣＧ、及び研究所の結果の文書化を含む。

＜薬物動態学の評価＞
薬物動態学の評価は、ＰＸ−８６６及び代謝物の血漿レベルの測定を含む。

＜薬力学の評価＞
第１の部分においてのみ実行される、薬力学の評価は、血小板中にＡＫＴ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、及びＳ６を含むが、これらに限定されないＰＩ−３Ｋ経路のシグナルタンパク質の、絶食するＣ−ペプチド、及び、リン酸化反応の状態における変化の評価を含む。

＜薬物動態学の方法＞
ＰＸ−８６６及び関連する代謝物の薬物動態学のパラメーターは、標準の非区画の（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ）方法を使用して、血漿濃度 対 時間のデータに由来する。評価されるべき薬物動態学のパラメーターは、必ずしも限定されないが、以下のものを含む：

Ｃ_ｍａｘ：最大の観察された血漿濃度。

Ｔ_ｍａｘ：最大の観察された血漿濃度ＡＵＣ_ｌａｓｔのゼロ時間（用量投与の時間）からの時間：ＡＵＣ_ｌａｓｔは、ゼロ時間から最後の定量可能な時点ＡＵＣ∞までの、血漿濃度の時間曲線下の領域である：ＡＵＣ∞は、推定されたゼロ時間から無限数量ｔ_１／２までの、血漿濃度の時間曲線下の領域である：ｔ_１／２は、最終的な半減期である。

実際の収集時間を分析に使用する。薬物動態学の方法及び分析についての更なる詳細を、統計分析計画（ＳＡＰ）に提供する。

＜統計的な方法＞
＜処置の割り当て＞
研究の各部分において、被験体を、投与されるべき２つの処置のための２つの交互の投薬シーケンスの１つに割り当てる：結晶性ＰＸ−８６６錠剤及び非結晶性ＰＸ−８６６カプセル（第１の部分）；食物を与えられる及び絶食される、結晶性ＰＸ−８６６錠剤（第２の部分）。処置のシーケンスを、登録の時に割り当てられる被験体の研究番号（奇数又は偶数）に従って割り当てる。層別因子は使用しない。盲検法（ｂｌｉｎｄｉｎｇ）は使用しない。

＜サンプルの大きさの決定＞
第１の部分：これは、ＰＸ−８６６などの２つの経口薬物フォーマットの薬物動態学のパイロット評価であり、生物学的同等性を実証するよう正式に設計されない。しかし、合理的な被験者間の及び被験者内の変動が第１の部分において観察されると仮定すれば、およそ２４の評価可能な被験体（１つのグループにつき１２）のサンプルの大きさは、将来のＰＸ−８６６の臨床研究において、結晶性ＰＸ−８６６錠剤に関する用量投与のガイドラインを知らせるため、２つの薬物フォーマットに関するＰＸ−８６６の薬物動態学のパラメーターの十分な推定を提供すると予測される。加えて、真の被験者間のＣＶが７５％であり、被験者内のＣＶがＡＵＣに関して２０％である場合、２４のサンプルの大きさは、０．０５の一方のアルファ及び８０％の力を備えた、生物学的同等性（シーケンス効果、及び平均の比率として定義される同等性は、８０−１２５％内にあるべきではないと仮定する）を実証するのに十分である。

第２の部分：正式な仮説を試験するべきではなく、それ故、正式なサンプルの大きさの計算を実行しなかった。しかし、１２の被験体のサンプルの大きさは、結晶性のＰＸ−８６６錠剤の薬物動態学のパラメーターに対する食物の効果の予備の推定を提供すべきである。

＜統計分析＞
調節された平均を、全ての変数のために作りだす。変化した変数に関して、素材規格（ｌｏｇ ｓｃａｌｅ）の調節された平均を、測定の本来の規格に幾何学的な平均を提供するために逆変形する（ｂａｃｋ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ）。処置（結晶性 対 非結晶性又は食物を与えた 対 絶食した）の対比を推定し、９０％の信頼区間を作る。これらの対比は、参照の通り、非結晶性ＰＸ−８６６カプセルの値（第１の部分）又は絶食した結晶性ＰＸ−８６６錠剤の値（第２の部分）を使用する、変形していない変数に関する差、及びログ変形した（ｌｏｇ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ）変数に関する比率に基づく。

経口のバイオアベイラビリティに対する、２つの薬物製剤、又は食物を与えた状態 対 絶食した状態の効果を評価するために、分散の分析（ＡＮＯＶＡ）を、ログ変形したＡＵＣ∞及びＣｍａｘの値にて実行する。ＡＮＯＶＡにおける因子は、シーケンス、シーケンス内の被験体、期間、及び処置を含む。素材規格の平均間の平均及び差に関する推定値及び９０％の信頼区間は、本来の規模の幾何学的な平均の推定及び比率を得るために累乗される。結晶性錠剤 対 非結晶性カプセルの処置の個体数の幾何学的な平均の比率（第１の部分）、又は、食物を与えた状態 対 絶食した状態の比率（第２の部分）に関する９０％の信頼区間を、ＰＸ−８６６の薬物動態学に対する、製剤又は食物の効果を解明するために評価する。要約した統計値を、全ての薬物動態学のパラメーターのための処置（結晶性及び非結晶性；食物を与えた 対 絶食した）により一覧にする。個々の薬物動態学のパラメーターを、各被験体について表にする。調節された平均を、全ての変数のために作りだす。変形した変数に関して、素材規格の調節された平均を、測定の本来の規格に幾何学的な平均を提供するために逆変形する。処置の対比を推定し、９０％の信頼区間を作る。これらの対比は、参照の通り、非結晶性の値（第１の部分）又は絶食した値（第２の部分）を使用する、変形していない変数に関する差、及びログ変形した変数に関する比率に基づく。

＜第１の目的＞
第１の部分：結晶性ＰＸ−８６６錠剤及び非結晶性ＰＸ−８６６カプセルの投与後に、（ＰＸ−８６６及び代謝物の）薬物動態学の（ＰＫ）特性を評価し、比較すること。

第２の部分：結晶性ＰＸ−８６６錠剤のＰＫ特性に対する、食物の効果を評価すること。

＜第２の目的＞
結晶性ＰＸ−８６６錠剤の安全性及び耐用性を評価すること。

＜調査の目的＞
血小板中のＰＩ−３Ｋの経路におけるタンパク質の活性化状態に対する、及び、血漿Ｃ−ペプチドの絶食レベルに対する、ＰＸ−８６６の薬力学の効果を調査すること。

＜エンドポイント＞
＜第１のエンドポイント＞
ＰＸ−８６６、及びＰＸ−８６６の代謝物の血漿濃度のＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ∞、及びｔ_１／２。

＜第２のエンドポイント＞
有害事象、生命兆候、臨床検査室、及びＥＣＧの変化又は異常の発生及び重症度。

＜調査のエンドポイント＞
絶食するＣ−ペプチドレベルと同様に、血小板中のＰＩ−３Ｋ経路のシグナルタンパク質（限定されないが、ＡＫＴ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、Ｓ６を含む）のリン酸化反応状態における変化。

＜実施例２１ 非侵襲性の薬力学のアッセイ＞
臨床的な薬物の薬力学を非侵襲的に監視するため、ＰＸ−８６６の曝露後のＰＩ−３Ｋ経路の阻害を定量化するために、血小板を利用するアッセイを発達させた。このアッセイにおいて、分離した血小板を、ＰＩ−３Ｋの信号伝達を活性化するためのトロンビン活性化ペプチド（ＴＲＡＰ）を使用して、３７℃で１５分間刺激する。刺激した後、可溶化液を血小板から調製し、市販のヒトＥＬＩＳＡキットを使用して、リン酸化したＡｋｔ（Ｐ−Ａｋｔ）及び合計のＡｋｔ（Ｔ−Ａｋｔ）のレベルの両方について分析する。３つの異なるドナーから分離した血小板を使用する、このアッセイにおけるＰＸ−８６６のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の用量の反応の関係の分析を、図１４に示す。比較目的のため、２つの異なるヒト腫瘍由来の細胞株（ＭＣＦ−７及びＡ５４９）を使用するＰＸ−８６６のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の用量の反応の関係を、図に含める。

本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されてきた一方で、このような実施形態はほんの一例として提供されることが、当業者に明らかとなるであろう。多くの変動、変化、及び置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者が想到するものであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態の様々な代案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義し、且つ、これら請求項及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それによって包含されることが意図される。

Claims (34)

1. ウォルトマンニンが実質的にない、以下の構造式を有する化合物の結晶形態。
   
2. 以下の構造式を有する化合物の結晶形態であって：
   式中、該結晶形態は、
   （ａ）結晶性のアニソール溶媒和物であり、および
   （ｂ）７．９±０．１度 ２−シータ、８．５±０．１度 ２−シータ、１０．２±０．１度 ２−シータ、１１．１±０．１度 ２−シータ、１４．０±０．１度 ２−シータ、１４．２±０．１度 ２−シータ、１７．９±０．１度 ２−シータ、１８．７±０．１度 ２−シータ、２１．０±０．１度 ２−シータ、２１．２±０．１度 ２−シータ、および２８．２±０．１度 ２−シータの特徴的ピークでＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする結晶形態。
3. 略純粋な結晶形態であることを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
4. 少なくとも９０％の純度を有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
5. 少なくとも９５％の純度を有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
6. 結晶形態は、示差走査熱量計によって測定されると、約１４６℃で顕著な吸熱を示すことを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
7. 結晶形態は、一般的な空間群Ｐ２_１２_１２_１を有することを特徴とする、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の結晶形態。
8. 結晶形態は、以下の結晶パラメーターを用いる、１２０Ｋで単結晶Ｘ線結晶解析を示すことを特徴とする、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の結晶形態。
   
9. 以下の構造式を有する化合物の結晶形態であって：
   式中、該結晶形態は、示差走査熱量計で測定されると、約１４６℃で顕著な吸熱を示すことを特徴とする結晶形態。
10. ウォルトマンニンが実質的にない、以下の構造式を有する化合物の結晶性の溶媒和物の形態を調製する方法であって：
    該方法は、４℃から２０℃の間の温度まで、適切な溶媒中の化合物の、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンを冷却する工程を含むことを特徴とする方法。
11. 上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンは、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、クロロベンゼン、または１−ペンタノール、またはその組み合わせから選択される溶媒を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
12. 上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンは、アニソールを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
13. 以下の構造式を有する化合物の結晶性の溶媒和物の形態を調製する方法であって：
    該方法は、溶媒中の化合物の、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンに、逆溶剤を加える工程を含み、ここで、化合物１は、逆溶剤と比較して、溶媒中に異なる溶解度を有していることを特徴とする方法。
14. 逆溶剤を加える前に、４℃から２０℃の間の温度まで、溶媒中の化合物の、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンを随意に冷却する工程を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
15. 溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、アセトニトリル、アセトン、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルフォラン、トルエン、キシレン、アニソール、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、クメン、酢酸プロピル、クロロベンゼン、ペンタン、１−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノン、および１，１，２−トリクロロエテン、またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
16. 逆溶剤は、水、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、４−メチル−２−ペンタノン、クロロベンゼン、または１−ペンタノール、またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
17. 図１のＸＲＰＤを有する結晶性のＰＸ−８６６形態を調製する方法であって、該方法は、
    （ａ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に化合物１を溶解する工程、
    （ｂ）工程（ａ）の混合物にアニソールを加える工程、および
    （ｃ）工程（ｂ）の混合物を濃縮する工程、を含むことを特徴とする方法。
18. 工程（ａ）の溶液は、工程（ｂ）の前に、約０℃から約１０℃の間の温度まで随意に冷却されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
19. 工程（ｂ）の溶液は、工程（ｃ）の前に、請求項２の結晶によって随意に播種されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
20. 種結晶は、
    （ａ）周囲温度でアニソール中にＰＸ−８６６を溶解または懸濁する工程、および
    （ｂ）工程（ａ）からの上清を４℃まで、その後、−２０℃まで冷却する工程、によって調製されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
21. 工程（ｃ）の混合物は、濃縮の間、しばらくの時間、約０℃から約１０℃の間の温度で随意に維持され、その後、濃縮を継続しながら周囲温度まで暖められることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
22. ＰＸ−８６６、アニソールおよび薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な医薬組成物。
23. 医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、舌下投与、直腸投与、口腔投与、経口投与、局所投与、経皮投与、または吸入投与のために製剤されることを特徴とする、請求項２２に記載の医薬組成物。
24. 医薬組成物は、錠剤であることを特徴とする、請求項２２に記載の医薬組成物。
25. 請求項２に記載の結晶形態、および薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
26. 化合物１は、約０．１乃至２０ｍｇの量のユニット剤形で存在することを特徴とする、請求項２２乃至２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
27. 医薬組成物は、第２抗癌剤をさらに含むことを特徴とする、請求項２２乃至２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
28. 溶媒和物の形態、共結晶、または溶媒和物−水和物から選択される化合物１の１つ以上の追加の結晶形態をさらに含むことを特徴とする、請求項２２乃至２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
29. 化合物１の１つ以上の追加の結晶形態は、図４のＸＲＰＤパターンを有するトルエン溶媒和物；図６のＸＲＰＤパターンを有する酢酸プロピルの溶媒和物；図９のＸＲＰＤパターンを有する４−メチル−２−ペンタノン溶媒和物の形態；図１０のＸＲＰＤパターンを有するクメン溶媒和物；図１１のＸＲＰＤパターンを有する１−ペンタノール溶媒和物；および図１２のＸＲＰＤパターンを有するクロロベンゼン溶媒和物から選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の医薬組成物。
30. 請求項１、請求項２または請求項９の治療上有効な量の結晶形態を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体の癌を処置する方法。
31. 癌は、乳癌、肺癌、頭頚部癌、脳腫瘍、腹部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、咽頭傍癌、消化器癌、神経膠腫、肝臓癌、舌癌、神経芽腫、骨肉腫、卵巣癌、腎癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、子宮頚部癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚癌、リンパ腫、白血病、血液癌、未分化甲状腺腫瘍、皮膚の肉腫、黒色腫、腺様嚢胞腫瘍、肝様腫瘍、肺非小細胞癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、耐去勢性の形態を含む前立腺癌、ムチンの卵巣癌を含む卵巣癌、頭頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、膵癌、平滑筋肉腫、乳癌、腺嚢癌腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍、中枢神経系の癌、膠芽腫、および芽細胞腫からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
32. 癌は、頭頚部の扁平上皮癌、肺非小細胞癌、結腸癌または前立腺癌であることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
33. 方法は、抗癌剤を投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
34. 請求項１、請求項２または請求項９の治療上有効な量の結晶形態を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体の肺線維症を処置する方法。