JP2014240440A - エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法 - Google Patents

エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2014240440A
JP2014240440A JP2014197890A JP2014197890A JP2014240440A JP 2014240440 A JP2014240440 A JP 2014240440A JP 2014197890 A JP2014197890 A JP 2014197890A JP 2014197890 A JP2014197890 A JP 2014197890A JP 2014240440 A JP2014240440 A JP 2014240440A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
less
acid
epa
subject
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2014197890A
Other languages
English (en)
Inventor
マンク メハール
Manku Mehar
マンク メハール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Original Assignee
Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd filed Critical Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Publication of JP2014240440A publication Critical patent/JP2014240440A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

【課題】エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法の提供。
【解決手段】本発明は、心血管関連疾患または障害を処置または予防する必要がある被験体の心血管関連疾患または障害を処置または予防する方法を提供し、この方法は、被験体に（ａ）約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸および（ｂ）エイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む製薬組成物を投与するステップを包含し、この組成物は、含有する場合には、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含む。
【選択図】なし

Description

心血管疾患は、米国および大半の欧州諸国での主な死亡原因の１つである。米国のみで７０００万人を超える人々がこれに限定されるわけではないが、高血圧症、冠動脈心疾患、脂質異常症（ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、うっ血性心不全および脳卒中を含む心血管疾患または障害に罹患していることが推定される。
ナイアシンは高用量（例えば、＞１５００ｍｇ）において、超低密度および低密度リポタンパク質粒子を減少させて、高密度リポタンパク質コレステロール−Ｃ（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させる能力を備えた、強力な脂質低下薬である。しかしこれらの用量において、ナイアシンはプロスタグランジンＤ２が媒介する脈管−皮膚紅潮を引き起こし、患者服薬遵守、それゆえ有効性を著しく制限する。ナイアシンは、より低い用量（例えば、＜１５００ｍｇ／日）において、超低密度および低密度リポタンパク質粒子を減少させることなく、ＨＤＬ−Ｃのみを増加させる。ナイアシンの長時間および持続放出形が開発され、紅潮を（解消しないが）低減することができるが、肝毒性、消化器不調、悪心、下痢、性機能障害および疲労も引き起こす可能性がある。これらの副作用は、ナイアシン療法の使用を大幅に制限する。
一実施形態において、本発明は、約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸と、エイコサペンタエン酸またはその誘導体とを含む製薬組成物を提供する。一実施形態において、組成物は、含有するとしても、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸を含有する。別の実施形態において、エイコサペンタエン酸またはその誘導体は、エイコサペンタエン酸エチルエステルである。なお別の実施形態において、組成物は、含有する場合には、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体の量を実質的に含有しない。
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１） 約１２００ｍｇ以下の量のニコチン酸、およびエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む製薬組成物であって、含有する場合には１０重量％以下のドコサヘキサエン酸を含有する製薬組成物。
（項目２） 前記ドコサヘキサエン酸を実質的に含有しない、上記項目に記載の組成物。
（項目３） 前記エイコサペンタエン酸またはその誘導体が約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇの量で存在する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目４） 前記エイコサペンタエン酸またはその誘導体が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目５） 前記エイコサペンタエン酸またはその誘導体がエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目６） 前記ニコチン酸が前記エイコサペンタエン酸またはその誘導体中に懸濁して、懸濁剤を形成する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目７） 前記懸濁剤がカプセル内に存在する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目８） スタチンをさらに含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目９） 約８００ｍｇ以下の量のニコチン酸、およびエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む製薬組成物であって、実質的な量のドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含有しない、製薬組成物。
（項目１０） 約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸、および約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む製薬組成物であって、該組成物がドコサヘキサエン酸を含有せず、該ニコチン酸が該エイコサペンタエン酸エチルエステル中に懸濁し、該組成物がカプセル内に存在する、製薬組成物。
（項目１１） 前記ニコチン酸が約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で存在し、前記エイコサペンタエン酸エチルエステルが約３００〜約８００ｍｇの量で存在する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１２） 上記項目のいずれか一項に記載の製薬組成物を前記被験体に投与するステップを包含する、心血管関連疾患または障害を処置または予防する必要がある該被験体の該心血管関連疾患または障害を処置または予防する方法。
（項目１３） 約８００ｍｇ以下の量のニコチン酸を含む第１の製薬組成物、およびエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含み、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を実質的に含有しない第２の製薬組成物を、被験体に共投与するステップを包含する、心血管関連疾患または障害を処置する必要がある該被験体の該心血管関連疾患または障害を処置する方法。
（項目１４） 前記共投与ステップが前記第１の製薬組成物および前記第２の製薬組成物を約２４時間の期間内に前記被験体に投与することを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１５） 前記共投与ステップが前記第１の製薬組成物および前記第２の製薬組成物を約１２時間の期間内に前記被験体に投与することを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１６） 前記共投与ステップが前記第１の製薬組成物および前記第２の製薬組成物を実質的に同時に前記被験体に投与することを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１７） 前記被験体が前記共投与ステップの前後約３時間以内に非ステロイド性抗炎症剤を摂取しない、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１８） 前記エイコサペンタエン酸またはその誘導体が前記第２の製薬組成物に約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で存在する、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９） 前記エイコサペンタエン酸またはその誘導体がエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２０） 血清低密度リポタンパク質Ｃおよび血清トリグリセリドのレベルを低下させて、血清高密度リポタンパク質Ｃのレベルを上昇させる必要がある被験体において血清低密度リポタンパク質Ｃおよび血清トリグリセリドのレベルを低下させて、血清高密度リポタンパク質Ｃのレベルを上昇させる方法であって、該方法が（ａ）１０００ｍｇ以下の量のニコチン酸および（ｂ）少なくとも約９５重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む油を含み、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含有しない製薬組成物を、該被験体に投与するステップを包含する、方法。
（項目２１） 前記エイコサペンタエン酸エチルエステルが前記組成物に約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で存在する、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２２） 前記組成物が１日当たり約１〜約４投薬単位で前記被験体に投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２３） 少なくとも約９５重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む油の約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ中に分散した、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの量のニコチン酸を含む製薬組成物であって、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含有せず、カプセルシェル内に封入されている、製薬組成物。
（項目２４） 心停止のリスクを低下させる必要がある被験体の心停止のリスクを低下させる方法であって、該方法が、（ａ）１０００ｍｇ以下の量のニコチン酸および（ｂ）少なくとも約９５重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む油を含み、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含有しない製薬組成物を該被験体に投与するステップを包含する、方法。
（項目２５） １２００ｍｇ以下の量のニコチン酸を含む第１の製薬組成物およびエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含み、含有する場合には１０重量％以下のドコサヘキサエン酸を含有する第２の製薬組成物を含む、キット。
（項目２６） （ａ）ナイアシン療法をまだ開始していない被験体を提供するステップと、（ｂ）少なくとも約９５重量％のＥＰＡまたはその誘導体を含む製薬組成物によって該被験体を前処置するステップと、（ｃ）次にナイアシンを該被験体に投与するステップとを包含する、該被験体のナイアシン誘発紅潮の発生もしくは重篤度を予防または低減する方法。
（項目２７） 約１日〜約３０日の期間にわたって１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇのＥＰＡまたはその誘導体を提供するのに十分な量の前記製薬組成物によって前記被験体が前処置される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２８） 約１日〜約１０日の期間にわたって１日当たり約１ｍｇ〜約２０００ｍｇのＥＰＡまたはその誘導体を提供するのに十分な量の前記製薬組成物によって前記被験体が前処置される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２９） （ａ）紅潮を経験するナイアシン療法中の被験体を提供するステップと、（ｂ）少なくとも約９５重量％のＥＰＡまたはその誘導体を該紅潮の重篤度を予防または低減するのに十分な量で含む製薬組成物によって該被験体を処置するステップとを包含する、該被験体のナイアシン誘発紅潮の重篤度を処置または低減する方法。
別の実施形態において、本発明は、原発性高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、冠動脈心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化、不整脈、高血圧症、心筋梗塞、および他の心血管事象から選択される心血管関連疾患もしくは障害を処置および／または予防する方法であって、上記疾患もしくは傷害を処置および／または予防する必要がある被験体に本明細書で開示するような１つまたは複数の組成物を含む１つ〜複数の投薬単位を投与するステップを包含する方法を提供する。
なお別の実施形態において、本発明は、心血管関連疾患または障害を処置または予防する必要がある被験体の心血管関連疾患または障害を処置または予防する方法を提供し、この方法は、被験体に（ａ）約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸および（ｂ）エイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む製薬組成物を投与するステップを包含し、この組成物は、含有する場合には、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含む。
別の実施形態において、本発明は、心血管関連疾患または障害を処置または予防する必要がある被験体の心血管関連疾患または障害を処置または予防する方法を提供し、この方法は、約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸を含む第１の製薬組成物およびエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む第２の製薬組成物を被験体に共投与するステップを包含し、前記第２の製薬組成物が、含有する場合には、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有するか、あるいは、ドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を実質的に含有しないか、またはドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有しない。
別の実施形態において、本発明は、以下のことを必要とする被験体において（ａ）血清低密度リポタンパク質コレステロール（「ＬＤＬ−Ｃ」）を減少させること、（ｂ）血清トリグリセリドレベルを低下させること、（ｃ）血清高密度リポタンパク質コレステロール（「ＨＤＬ−Ｃ」）レベルを上昇させること、（ｄ）アポリポタンパク質Ｂ（「Ａｐｏ
Ｂ」）レベルを基準値と比較して低下させること、および／または（ｅ）血清非高密度リポタンパク質コレステロール（「非ＨＤＬ−Ｃ」；すなわち総コレステロールとＨＤＬ−Ｃとの間の差）レベルを低下させることのうちの１つ以上を包含する方法を提供し、この方法は、（ａ）約１５００ｍｇ以下の、約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸および（ｂ）エイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む１つまたは複数の製薬組成物を被験体に投与するステップを包含し、この組成物は、含有する場合には、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有するか、あるいは、ドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を実質的に含有しないか、またはドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有しない。
別の実施形態において、本発明は、心停止のリスクを遅延または低下させる必要がある被験体の心停止のリスクを遅延または低下させる方法を提供し、この方法は、（ａ）約１５００ｍｇ以下の、約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸および（ｂ）エイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む製薬組成物を被験体に投与するステップを包含し、この組成物は、含有する場合には、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有するか、あるいは、ドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を実質的に含有しないか、またはドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有しない。
なお別の実施形態において、本発明は、約１５００ｍｇ以下の、約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸を含む第１の製薬組成物、およびエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む第２の製薬組成物を含むキットを提供し、ここで、この第２の製薬組成物は、含有する場合には、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸を含有する。
別の実施形態において、本発明は、ナイアシン療法を開始することになっている被験体を提供するステップと、被験体をＥＰＡによって前処置するステップと、前記前処置後にナイアシンを被験体に投与するステップとを包含する、被験体のナイアシン誘発紅潮を低減する方法を提供する。
本発明のこれらおよび他の実施形態は、本明細書で以下にさらに詳細に開示される。
図１は、被験体への純度約９７％のＥＰＡの投与によって、ＲＢＣ ＥＰＡレベルの上昇およびＲＢＣアラキドン酸レベルの低下が生じることを示す。
本発明は各種の形で具体化することができるが、いくつかの実施形態の以下での説明は、本開示が本発明の例示として解釈されるものであり、本発明を例示された特定の実施形態に限定するものではないことを理解して行われる。見出しは、便宜のためのみに与えられており、決して本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。いずれの見出しの下で例示された実施形態も、その他の見出しの下で例示された実施形態と組合され得る。
本出願で規定した各種の定量的値での数値の使用は、別途明示的に指摘しない限り、示した範囲内の最小値および最大値の両方に「約」という語が先行するかのように、概数として示される。この方式で、示した値からのわずかに変化した値を使用して、示した値と実質的に同じ結果を達成することができる。本明細書で使用する場合、「約」および「おおよそ」という用語は、数値を指すときに、争点となっている当該分野の当業者にとってその明白で通常の意味を有するものとする。また範囲の開示は、挙げられた最小値と最大値との間の各値を含む連続範囲ならびにこのような値によって形成し得る任意の範囲であるものとする。また、挙げられた数値を割ってその他の挙げられた数値にすることによって形成し得る、ありとあらゆる比（およびこのような任意の比の範囲）が本明細書で開示される。したがって当業者は、多くのこのような比、範囲、および比の範囲が本明細書で示された数値から明確に誘導できることと、すべての例においてこのような比、範囲、および比の範囲が本発明の各種の実施形態を表すことを認識するであろう。
特定の理論に拘束されることなく、エイコサペンタエン酸がシクロオキシゲナーゼ経路におけるアラキドン酸代謝の競合的阻害薬であることと、ＥＰＡによるＰＧＤ２レベルの低下によってナイアシン紅潮が軽減されることが考えられる。ナイアシン誘発紅潮を軽減することに加えて、理論に拘束されずに、ＥＰＡは、低用量のナイアシンで見られるようなＨＤＬ−Ｃの増加とは無関係である、有益な心血管系への効果（例えば、血小板凝集の低減、血管拡張、およびプラーク安定化）を提供できることも考えられる。したがって、本発明の一実施形態において、低用量ナイアシンとＥＰＡとの併用（またはＥＰＡによる前処置と続いての低用量ナイアシン）が提供される。別の実施形態において、このような療法は、有効な心血管に対する利益を提供し、副作用は従来のナイアシン投薬と比較して低減される。
エイコサペンタエン酸
一実施形態において、本発明の組成物は、本明細書では集合的に「ＥＰＡ」と呼ばれる、エイコサペンタエン酸またはその製薬的に許容されるエステル、誘導体、コンジュゲートもしくは塩、または上記のいずれかの混合物を含む。本文脈で「製薬的に許容される」という用語は、問題の物質が被験体に対して許容されない毒性も生じず、組成物の他の構成要素との相互作用も生じないことを意味する。
一実施形態において、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸エステルを含む。別の実施形態において、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸のＣ１−Ｃ５アルキルエステルを含む。別の実施形態において、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエン酸プロピルエステル、またはエイコサペンタエン酸ブチルエステルを含む。
別の実施形態において、ＥＰＡは、エチル−ＥＰＡ、リチウムＥＰＡ、モノグリセリドＥＰＡ、ジグリセリドＥＰＡもしくはトリグリセリドＥＰＡ、またはＥＰＡのその他の任意のエステルもしくは塩の形、あるいは、ＥＰＡの遊離酸形である。ＥＰＡは、その酸化速度を低下させるが、そうでなければその生物学的作用を任意の充分な程度まで変化させない、２置換誘導体または他の誘導体の形でもあり得る。
別の実施形態において、ＥＰＡは、ＥＰＡ−脂肪酸コンジュゲートを含む。一実施形態において、ＥＰＡ−脂肪酸コンジュゲートは、構造（Ｉ）〜（ＩＩ）に示すようなＥＰＡ、第２の脂肪酸またはＥＰＡ、およびリンカーの間で形成されたジエステルであり、式中、Ｒ１およびＲ２は、ＥＰＡまたは別の脂肪酸に由来するアシル脂肪酸基である。Ｒ１およびＲ２がどちらもＥＰＡに由来し得る（ＥＰＡ−ＥＰＡ）か、またはＥＰＡおよび別の脂肪酸に由来し得る（ＥＰＡ−脂肪酸）。Ｒ３は一般に、水素、完全炭化水素であるか、またはヘテロ原子を含有するかのどちらかであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
Figure 2014240440
 リンカーは、例えば、アルキルジオール（例えば、１，３−プロパンジオール）、アルケニルジオール、アルキニルジオール、アリールジオール（例えば、１，４−ジヒドロキシベンゼン（ヒドロキノン））など、またはジェミナルジオール（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルジェミナルジオール、アルキルジェミナルジオール）などを含む、任意の好適なジオールであり得る。第２の脂肪酸は、例えば、ＥＰＡ、ＬＡ、ＡＡ、ＡＬＡ、ＳＴＡ、ＥＴＡ、またはＤＰＡを含む、任意の好適な脂肪酸であり得る。ジエステルコンジュゲートの合成は、例えば、金属、金属クロリド、または有機酸を触媒として使用すること；脂肪酸クロリド、例えば、ＥＰＡ−クロリド、γ−リノレン酸クロリド（ＧＬＡ−クロリド）、ジホモ−γ−リノレン酸クロリド（ＤＧＬＡ−クロリド）、リノール酸クロリド（ＬＡ−クロリド）、アラキドン酸クロリド（ＡＡ−クロリド）、コンジュゲートリノール酸クロリド（ｃＬＡ−クロリド）、ＡＬＡ−クロリド、ＳＴＡ−クロリド、ＥＴＡ−クロリド、ＤＰＡ−クロリドなどを使用すること；および触媒としての固定化酵素の使用を含む、当分野で周知の方法に従って達成される。
別の実施形態において、本発明の組成物は、ＥＰＡ−脂肪酸ジエステルの混合物を含む。関連実施形態において、本発明の組成物は、存在するすべての脂肪酸の重量で、２０％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、１５％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、１０％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、９％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、８％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、７％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、６％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、５％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、４％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、３％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、２％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、１％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、０．５％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、または０．１％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲートを含む。
別の実施形態において、本発明の組成物は、存在するすべての脂肪酸の重量で、少なくとも９６％のＥＰＡ−ＥＰＡコンジュゲート、少なくとも９７％のＥＰＡ−ＥＰＡコンジュゲート、少なくとも９８％のＥＰＡ−ＥＰＡコンジュゲート、または少なくとも９９％のＥＰＡ−ＥＰＡコンジュゲートを含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、存在するすべての脂肪酸の重量で、１０％以下の、９％以下の、８％以下の、７％以下の、６％以下の、５％以下の、４％以下の、３％以下の、２％以下の、１％以下の、０．６％以下の、０．５％以下の、０．４％以下の、０．３％以下の、０．２％以下の、または０．１％以下の、ＥＰＡ−ＥＰＡジエステル以外の任意のＥＰＡ−脂肪酸コンジュゲートを含有する。
別の実施形態において，ＥＰＡは、本発明の組成物中に約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇの、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇの、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの、例えば、約７５ｍｇの、約１００ｍｇの、約１２５ｍｇの、約１５０ｍｇの、約１７５ｍｇの、約２００ｍｇの、約２２５ｍｇの、約２５０ｍｇの、約２７５ｍｇの、約３００ｍｇの、約３２５ｍｇの、約３５０ｍｇの、約３７５ｍｇの、約４００ｍｇの、約４２５ｍｇの、約４５０ｍｇの、約４７５ｍｇの、約５００ｍｇの、約５２５ｍｇの、約５５０ｍｇの、約５７５ｍｇの、約６００ｍｇの、約６２５ｍｇの、約６５０ｍｇの、約６７５ｍｇの、約７００ｍｇの、約７２５ｍｇの、約７５０ｍｇの、約７７５ｍｇの、約８００ｍｇの、約８２５ｍｇの、約８５０ｍｇの、約８７５ｍｇの、約９００ｍｇの、約９２５ｍｇの、約９５０ｍｇの、約９７５ｍｇの、約１０００ｍｇの、約１０２５ｍｇの、約１０５０ｍｇの、約１０７５ｍｇの、約１１００ｍｇの、約１０２５ｍｇの、約１０５０ｍｇの、約１０７５ｍｇの、約１２００ｍｇの、約１２２５ｍｇの、約１２５０ｍｇの、約１２７５ｍｇの、約１３００ｍｇの、約１３２５ｍｇの、約１３５０ｍｇの、約１３７５ｍｇの、約１４００ｍｇの、約１４２５ｍｇの、約１４５０ｍｇの、約１４７５ｍｇの、約１５００ｍｇの、約１５２５ｍｇの、約１５５０ｍｇの、約１５７５ｍｇの、約１６００ｍｇの、約１６２５ｍｇの、約１６５０ｍｇの、約１６７５ｍｇの、約１７００ｍｇの、約１７２５ｍｇの、約１７５０ｍｇの、約１７７５ｍｇの、約１８００ｍｇの、約１８２５ｍｇの、約１８５０ｍｇの、約１８７５ｍｇの、約１９００ｍｇの、約１９２５ｍｇの、約１９５０ｍｇの、約１９７５ｍｇの、約２０００ｍｇの、約２０２５ｍｇの、約２０５０ｍｇの、約２０７５ｍｇの、約２１００ｍｇの、約２１２５ｍｇの、約２１５０ｍｇの、約２１７５ｍｇの、約２２００ｍｇの、約２２２５ｍｇの、約２２５０ｍｇの、約２２７５ｍｇの、約２３００ｍｇの、約２３２５ｍｇの、約２３５０ｍｇの、約２３７５ｍｇの、約２４００ｍｇの、約２４２５ｍｇの、約２４５０ｍｇの、約２４７５ｍｇまたは約２５００ｍｇの量で存在する。
一実施形態において、本発明の組成物は、全組成物または存在するすべての脂肪酸の重量で、約１０％以下の、約９％以下の、約８％以下の、約７％以下の、約６％以下の、約５％以下の、約４％以下の、約３％以下の、約２％以下の、約１％以下の、または約０．５％以下のドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含有する。別の実施形態において、本発明の組成物は、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を実質的に含有しない。なお別の実施形態において、本発明の組成物は、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含有しない。
別の実施形態において、ＥＰＡは、組成物中に存在するすべての脂肪酸の重量で、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％を構成する。
別の実施形態において、本発明の組成物は、全組成物の重量で、または全脂肪酸の含有量の重量で、１０％未満の、９％未満の、８％未満の、７％未満の、６％未満の、５％未満の、４％未満の、３％未満の、２％未満の、１％未満の、０．５％未満の、０．２５％未満のＥＰＡ以外の任意の脂肪酸を含有する。「ＥＰＡ以外の脂肪酸」の例示的な例は、リノレン酸（ＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アルファ−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ｓｔｅａｒａｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＳＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＡ）および／またはドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）を含む。
別の実施形態において、本発明の組成物は、以下の特徴のうちの１つ以上を有する：（ａ）エイコサペンタエン酸エチルエステルが、組成物中に存在するすべての脂肪酸の重量で、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％に相当する；組成物が、重量で４％以下の、３％以下の、または２％以下の、エイコサペンタエン酸エチルエステル以外の全脂肪酸を含有する；（ｃ）組成物が、０．６％以下、０．５％以下、または０．４％以下の、エイコサペンタエン酸エチルエステル以外の任意の個別の脂肪酸を含有し；組成物は、約１〜約２、約１．２〜約１．８または約１．４〜約１．５の屈折率（２０℃）を有する；組成物が、約０．８〜約１．０、約０．８５〜約０．９５もしくは約０．９〜約０．９２の比重（２０℃）を有し、２０ｐｐｍ以下、１５ｐｐｍ以下または１０ｐｐｍ以下の重金属を含有し、５ｐｐｍ以下、４ｐｐｍ以下、３ｐｐｍ以下、もしくは２ｐｐｍ以下のヒ素を含有する、および／または５ミリグラム当量／ｋｇ以下、４ミリグラム当量／ｋｇ以下、３ミリグラム当量／ｋｇ以下、もしくは２ミリグラム当量／ｋｇ以下の過酸化物価を有する。
ニコチン酸
一実施形態において、本発明の組成物はニコチン酸（本明細書では「ナイアシン」、「３−ピリジンカルボキサミド」および／または「ビタミンＢ３」とも呼ばれる）を含む。別の実施形態において、ニコチン酸は結晶形である。一実施形態において、ＥＰＡおよびニコチン酸は、共有結合されていない。
一実施形態において、ニコチン酸は、本発明の組成物中に約５ｍｇ〜約１２００ｍｇの、約１０ｍｇ〜約８００ｍｇの、約１５ｍｇ〜約７５０ｍｇの、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、例えば、約２５ｍｇの、約５０ｍｇの、７５ｍｇの、約１００ｍｇの、約１２５ｍｇの、約１５０ｍｇの、約１７５ｍｇの、約２００ｍｇの、約２２５ｍｇの、約２５０ｍｇの、約２７５ｍｇの、約３００ｍｇの、約３２５ｍｇの、約３５０ｍｇの、約３７５ｍｇの、約４００ｍｇの、約４２５ｍｇの、約４５０ｍｇの、約４７５ｍｇの、約５００ｍｇの、約５２５ｍｇの、約５５０ｍｇの、約５７５ｍｇの、約６００ｍｇの、約６２５ｍｇの、約６５０ｍｇの、約６７５ｍｇの、約７００ｍｇの、約７２５ｍｇの、約７５０ｍｇの、約７７５ｍｇの、約８００ｍｇの、約８２５ｍｇの、約８５０ｍｇの、約８７５ｍｇの、約９００ｍｇの、約９２５ｍｇの、約９５０ｍｇの、約９７５ｍｇの、約１０００ｍｇの、約１０２５ｍｇの、約１０５０ｍｇの、約１０７５ｍｇの、約１１００ｍｇの、約１１２５ｍｇの、約１１５０ｍｇの、約１１７５ｍｇの、または約１２００ｍｇの量で存在する。
各種の実施形態において、ニコチン酸は、即時放出形、長時間放出形または持続放出形であることができる。本文脈における「即時放出」という用語は、ヒト被験体による摂取時にニコチン酸製剤からニコチン酸が約４００〜約６００ｍｇ／時、例えば、約５００ｍｇ／時の速度で吸収される、ニコチン酸製剤を指す。通例、即時放出ニコチン酸は、いずれの放出調節バリアまたは層によってコーティングされていない。即時放出ニコチン酸は、結晶形であることができる。ナイアコール（Ｎｉａｃｏｒ）（登録商標）（Ｕｐｓｈｅｒ−Ｓｍｉｔｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、例示的な即時放出ニコチン酸製剤である。「長時間放出ニコチン酸」という用語は本明細書で、ヒト被験体による摂取時にニコチン酸製剤からニコチン酸が約８０〜約２００ｍｇ／時、例えば、約１００ｍｇ／時の速度で吸収されるニコチン酸製剤を指す。ナイアスパン（登録商標）（Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、例示的な長時間放出ニコチン酸製剤である。本文脈における「持続放出」という用語は、ヒト被験体による摂取時にニコチン酸製剤からニコチン酸が約２５ｍｇ／時〜約７５ｍｇ／時、例えば、約５０ｍｇ／時の速度で吸収される、ニコチン酸製剤を指す。
一実施形態において、ニコチン酸およびＥＰＡは、約１：１０００〜約１０００：１の、約１：５００〜約５００：１の、約１：１００〜約１００：１の、約１：５０〜約５０：１の、約１：２５〜約２５：１の、約１：１０〜約１０：１の、約１：５〜約５：１の、約１：４〜約４：１の、約１：３〜約３：１の、約１：２〜約２：１の、もしくは約１：１の重量比で本発明の組成物中に存在するか、または共投与される。
別の実施形態において、追加の心血管剤がＥＰＡおよび／もしくはニコチン酸と同時配合されるか、またはＥＰＡおよび／もしくはニコチン酸と共投与される。追加の心血管剤は例示的に、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害薬（「スタチン」とも呼ばれる）、フィブラートまたは胆汁酸塩捕捉剤もしくは結合樹脂を含むことができる。
一実施形態において、本発明の組成物はＥＰＡおよびスタチンを含む。本発明の各種の実施形態に従って使用できる好適なスタチンの非制限的な例は、プラバスタチン（ｐｒｅｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンおよびこれらの塩を含む。関連実施形態において、組成物は、含有する場合には、１０％以下のＤＨＡまたはその誘導体を含有する。別の関連実施形態において、組成物はＤＨＡまたはその誘導体、例えば、エチル−ＤＨＡを含有しない。
スタチンは、本発明の１つまたは複数の組成物中に存在する場合、約１〜約３００ｍｇの、約５ｍｇ〜約２００ｍｇの、約１０ｍｇ〜約１８０ｍｇの、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇの、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの、または約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在できる。
プラバスタチン（プラバコール（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製、プリンストン、ニュージャージー州）は親水性であり、食品なしで最も良く吸収される。プラバスタチン（Ｐｒｅｖａｓｔａｔｉｎ）は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇの、約５ｍｇ〜６０ｍｇの、または約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で本発明の組成物中に存在する（またはそれと共投与する）ことができる。
ロバスタチン（メバコール（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ製、ホワイトハウスステーション、ニュージャージー州）は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの、または約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で本発明の組成物中に存在する（または本発明の組成物と共投与する）ことができる。
シンバスタチン（ゾコール（登録商標）Ｍｅｒｃｋ製、ホワイトハウスステーション、ニュージャージー州）は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、約２ｍｇ〜約６０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約４０ｍｇの量で本発明の組成物中に存在する（または本発明の組成物と共投与する）ことができる。
アトロバスタチン（リピトール（登録商標）Ｐｆｉｚｅｒ製、ニューヨーク、ニューヨーク州）は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で本発明の組成物中に存在する（または本発明の組成物と共投与する）ことができる。
フルバスタチン、（レスコール（登録商標）Ｎｏｖａｒｔｉｓ製、ニューヨーク、ニューヨーク州）は、約５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの量で本発明の組成物中に存在する（または本発明の組成物と共投与する）ことができる。
ロスバスタチン（クレストール（登録商標）Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ製、ウィルミントン、デラウェア州）濃縮オメガ−３脂肪酸との併用投与でのロスバスタチンの投薬量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の投薬量当り１〜８０ｍｇ、好ましくは２〜６０ｍｇ、およびさらに好ましくは５〜４０ｍｇである。
別の実施形態において、ＥＰＡと、ニコチン酸（ならびに場合によりスタチンおよび／またはフィブラート）と、１つ以上の製薬的に許容される賦形剤とから成る、あるいはから本質的に成る製薬組成物が提供される。別の実施形態において、ＥＰＡと、ニコチン酸 ナイアシンとから成る、あるいはから本質的に成る、活性成分を含有する製薬組成物が提供される。別の実施形態において、ＥＰＡと、ニコチン酸と、スタチンとから成る活性成分を含有する製薬組成物、あるいは、ＥＰＡと、ニコチン酸と、スタチンとから本質的に成る活性成分を含有する製薬組成物が提供される。
剤形
一実施形態において、本発明の組成物は、経口的に送達可能である。「経口的に送達可能な」または「経口投与」という用語は本明細書において、薬剤または組成物が嚥下されるか否かにかかわらず、薬剤または組成物が被験体の口内に配置される、被験体への治療剤またはその組成物の任意の送達形を含む。それゆえ「経口投与」は、頬側および舌下ならびに食道投与を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、固体剤形の形である。好適な固体剤形の非制限的な例は、錠剤（例えば、懸濁錠、噛み（ｂｉｔｅ）懸濁錠、高速分散錠剤、チュアブル錠、溶融錠、発泡錠、２層錠剤など）、カプレット剤、カプセル剤（例えば、固体および／もしくは液体を充填した軟ゼラチンカプセル剤または硬ゼラチンカプセル剤）、粉剤（例えば、包装粉剤、分配可能な粉剤または発泡粉剤）、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、トローチ剤、ペレット剤、顆粒剤、微粒剤、カプセル化微粒剤、粉末エアゾール製剤、または経口投与に合理的に適合したその他の固体剤形を含む。
ＥＰＡ、ニコチン酸、スタチンおよび／またはその他の所望の活性成分は、同じ投薬単位で同時配合することができるか、または別々の投薬単位に個別に配合されることができる。「用量単位」および「投薬単位」という用語は本明細書において、治療効果を提供するための単回投与に好適な治療剤の量を含有する製薬組成物の分量を指す。このような投薬単位は、１日当たり１回から複数回（すなわち１〜約１０回、１〜８回、１〜６回、１〜４回、もしくは１〜２回）、または治療応答を誘発するのに必要な回数だけ投与され得る。
一実施形態において、本発明の組成物は、ＥＰＡに分散または懸濁されたニコチン酸および／またはスタチンを含み、ここで、分散剤または懸濁剤は、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル剤）、サシェ剤、または本明細書に記載するような他の剤形もしくは担体中に存在する。別の実施形態において、分散剤または懸濁剤は実質的に均質である。なお別の実施形態において、２つ以上の投薬単位の共投与が所望である場合、ＥＰＡは第１の投薬単位（例えば、カプセル剤中の懸濁剤）中に存在し、ニコチン酸は、第２の投薬単位（例えば、錠剤）中に存在する。場合により、任意の所望のスタチンは、第３の組成物中に存在することができる。
別の実施形態において、本発明の１つまたは複数の組成物は、直接吸収される液体剤形もしくは用量単位形の形であることができるか、またはそれらは摂取前に食品もしくは飲料と混合することができる。好適な液体剤形の非制限的な例としては、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤、液体エアゾール製剤などが挙げられる。
貯蔵安定性
一実施形態において、本発明の組成物は、室温、冷蔵（例えば、約５℃から約５℃〜１０℃）温度、または冷凍で約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２か月の期間にわたって維持した閉鎖容器での貯蔵時に、組成物中に最初に存在した１つまたは複数の活性成分の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７．５％、または少なくとも約９９％を示す。
賦形剤
本発明の組成物は場合により、１つ以上の製薬的に許容される賦形剤を含む。「製薬的に許容される賦形剤」という用語は本明細書では、それ自体は治療剤でなく、対象への治療剤の送達のための担体もしくはビヒクルとして使用されるか、あるいはその取り扱いもしくは貯蔵特性を改善するために、または、組成物の単位用量の形成を許容もしくは促進するために、製薬組成物に添加され、そして、許容されない毒性も組成物中の他の構成成分との相互作用も生じない、任意の物質を意味する。
本発明の組成物は場合により、１つ以上の製薬的に許容される希釈剤を賦形剤として含む。好適な希釈剤は例示的に、個別にまたは組合せてのどちらかで、ラクトース（無水ラクトースおよびラクトース１水和物が挙げられる）；デンプン（直接圧縮型デンプンおよび加水分解デンプン（例えば、セルタブ（Ｃｅｌｕｔａｂ）（商標）およびエムデックス（Ｅｍｄｅｘ）（商標））が挙げられる）；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（例えば、セレロース（商標）２０００）およびデキストロース１水和物；リン酸水素カルシウム２水和物；スクロースベース希釈剤；粉糖；第一硫酸カルシウム（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）１水和物；硫酸カルシウム２水和物；粒状乳酸カルシウム３水和物；デキストレート；イノシトール；加水分解穀類固形物；アミロース；セルロース（微結晶性セルロース、食用グレードのα−セルロースおよびアモルファスセルロースの源（例えば、レクスセル（Ｒｅｘｃｅｌ）（商標））および粉末セルロースが挙げられる）；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドン；などを含む。このような希釈剤は存在する場合、全体で、組成物の総重量の約５％〜約９９％、約１０％〜約８５％、または約２０％〜約８０％を構成する。
本発明の組成物は場合により、１つ以上の製薬的に許容される崩壊剤を賦形剤として含む。好適な崩壊剤は、個別にまたは組合せてのどちらかで、デンプン（グリコール酸デンプンナトリウム（例えば、ＰｅｎＷｅｓｔのエキスプロタブ（商標））およびアルファ化コーンスターチ（例えば、ナショナル（商標）１５５１、ナショナル（商標）１５５０、およびコロコーン（商標）１５００）が挙げられる)、粘土（例えば、ビーガム（商標）
ＨＶ）、セルロース（例えば、精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣのアクジゾル（商標）））、アルギネート、クロスポビドン、およびゴム（例えば、アガー、グアー、キサンタン、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）を含む。このような崩壊剤は、存在する場合、通例、全体で、組成物の総重量の約０．２％〜約３０％、約０．２％〜約１０％、または約０．２％〜約５％を構成する。
本発明の組成物は場合により、１つ以上の抗酸化剤を含む。例示的な抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥ（トコフェロール）を含む。１つ以上の抗酸化剤は存在する場合、通例、本発明の組成物中に重量で約０．００１％〜約５％の、約０．００５％〜約２．５％の、または約０．０１％〜約１％の量で存在する。
本発明の組成物は場合により、１つ以上の製薬的に許容される結合剤または接着剤を賦形剤として含む。このような結合剤および接着剤は、サイジング、潤滑、圧縮および包装などの通常の処理操作を可能にするが、それでも摂取時に錠剤を崩壊させて、組成物が吸収されるようにするのに十分な凝集力を錠剤化される粉末に与えることができる。好適な結合剤および接着剤は、個別にまたは組合せてのどちらかで、アラビアゴム；トラガカント；スクロース；ゼラチン；グルコース；デンプン（例えば、これに限定されるわけではないが、アルファ化デンプン（例えば、ナショナル（商標）１５１１およびナショナル（商標）１５００））；セルロース（例えば、これに限定されるわけではないが、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム（例えば、タイロース（商標）））；アルギン酸およびアルギン酸の塩；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ＰＥＧ；グアーゴム；多糖酸；ベントナイト；ポビドン（例えば、ポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２）；ポリメタクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、クルセル（商標））；およびエチルセルロース（例えば、エトセル（商標））を含む。このような結合剤および／または接着剤は存在する場合、全体で、組成物の総重量の約０．５％〜約２５％、約０．７５％〜約１５％、または約１％〜約１０％を構成する。
本発明の組成物は場合により、１つ以上の製薬的に許容される湿潤剤を賦形剤として含む。本発明の組成物において湿潤剤として使用できる界面活性剤の非制限的な例は、４級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、およびオクトキシノール９）、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油（例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノグリセリドおよびポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸ジグリセリド（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのラブラゾール（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのツイーン（商標）８０））、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールラウレート（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのラウログリコール（商標）））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩（例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン）、グリセリル脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノステアレート）、ソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート）、チロキサポール、およびその混合物を含む。このような湿潤剤は、存在する場合、全体で、組成物の総重量の約０．２５％〜約１５％、約０．４％〜約１０％、または約０．５％〜約５％を構成する。
本発明の組成物は場合により、１つ以上の製薬的に許容される滑沢剤（抗粘着剤および／または流動促進剤を含む）を賦形剤として含む。好適な滑沢剤は、個別にまたは組合せてのどちらかで、グリセリルベハペート（例えば、コンプリトール（商標）８８８）；ステアリン酸およびその塩（マグネシウムステアレート（マグネシウムステアレート）、カルシウムステアレートおよびナトリウムステアレートが挙げられる）；水素化植物油（例えば、ステロテックス（商標））；コロイド状シリカ；タルク；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、カーボワックス（商標）４０００およびカーボワックス（ＴＭ）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；およびラウリル硫酸マグネシウムを含む。このような滑沢剤は存在する場合、全体で、組成物の総重量の約０．１％〜約１０％、約０．２％〜約８％、または約０．２５％〜約５％を構成する。
好適な抗粘着剤は、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアレートを含む。タルクは、例えば、機器表面への製剤の粘着を低減するために、またブレンド中の静電気を低減するためにも使用される抗粘着剤または流動促進剤である。タルクは存在する場合、組成物の総重量の約０．１％〜約１０％、約０．２５％〜約５％、または約０．５％〜約２％を構成する。流動促進剤は、固体製剤の粉末流を促進するために使用することができる。好適な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、粉末セルロースおよびマグネシウムトリシリケートを含む。
本発明の組成物は場合により、１つ以上の着香剤、甘味剤、および／または着色料を含む。本発明で有用な着香剤は、制限なく、アカシアシロップ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、ブラックカラント、バター、バターピーカン、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、ココア、コーヒー、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ジンジャー、グリチルレチン酸塩、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、マグナスイート（登録商標）、マルトール、マンニトール、メープル、メントール、ミント、ミントクリーム、ミックスベリー、ナッツ、オレンジ、ピーナッツバター、セイヨウナシ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、プロスイート（Ｐｒｏｓｗｅｅｔ）（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビヤ、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ（ｔｕｔｔｉ ｆｒｕｉｔｔｉ）、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、およびその組合せ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミントなどを含む。
本発明で使用できる甘味剤は例えば、アセスルファムカリウム（アセスルファムＫ）、アリターム、アスパルテーム、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、イソマルト、マグナスイート（登録商標）、マルチトール、マンニトール、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、プロスイート（Ｐｒｏｓｗｅｅｔ）（登録商標）粉末、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、スクロース、タガトース、タウマチン、キシリトールなどを含む。
着香剤、甘味剤、および／または着色料は、本発明の組成物中に任意の好適な量で、例えば、重量で約０．０１％〜約１０％、約０．１％〜約８％、または約１％〜約５％存在することができる。
本発明の組成物は場合により、懸濁化剤を含む。好適な懸濁化剤の非制限的で例示的な例は、二酸化ケイ素、ベントナイト、水和ケイ酸アルミニウム（例えば、カオリン）およびこれらの混合物を含む。１つ以上の懸濁化剤は、本発明の組成物中に、重量で約０．０１％〜約３．０％の、約０．１％〜約２．０％の、または約０．２５％〜約１．０％の総量で場合により存在する。
上述の賦形剤は、当分野で公知である、複数の役割を有することができる。例えば、デンプンは、充填剤ならびに崩壊剤として作用することができる。上の賦形剤の分類は、どんな方式でも制限的であると解釈されるべきではない。任意の方式で分類された賦形剤は、当業者によってただちに認識されるように、賦形剤の各種の異なる分類の下でも機能し得る。
治療方法
一実施形態において、本発明の組成物は、心血管関連疾患または障害の処置および／または予防に有用である。「心血管関連疾患または障害」という用語は本明細書において、心臓もしくは血管（すなわち動脈および静脈）の任意の疾患もしくは障害またはその任意の症状を指す。心血管関連疾患または障害の非制限的な例としては、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、冠動脈心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化、不整脈、高血圧症、心筋梗塞、および他の心血管事象が挙げられる。
「処置」という用語は所与の疾患または障害に関して、これに限定されるわけではないが上記疾患もしくは障害を抑制すること、例えば、疾患または障害の発症を抑止すること；疾患もしくは障害を軽減すること、例えば、疾患もしくは障害の後退を引き起こすこと；または疾患もしくは障害によって引き起こされた、または疾患もしくは障害から生じた状態を軽減すること、例えば、疾患もしくは障害の症状を軽減、予防または処置することを含む。「予防」という用語は、所与の疾患または障害に関して：疾患が発生しなかった場合に、疾患発症の開始を予防すること、障害もしくは疾患への素因があり得るが、障害もしくは疾患を有するとまだ診断されていない被験体において、疾患もしくは障害が発生するのを予防すること、および／またはすでに存在する場合に、さらなる疾患／障害を防止することを意味する。
一実施形態において、本発明は、本明細書で開示するような１つまたは複数の組成物を含む１つ〜複数の投薬単位を、血中脂質療法が必要な被験体に投与するステップを包含し、血中脂質療法の方法を提供する。別の実施形態において、処置されている被験体は、約１５０ｍｇ／ｄｌを超えるまたは約１７５ｍｇ／ｄｌを超える、例えば、約２００ｍｇ／ｄｌ〜約６００ｍｇ／ｄｌの、または約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌの、本発明の組成物による処置前のトリグリセリド基準値レベルを有する。
関連実施形態において、例えば、約１〜約２００週間の、約１〜約１００週間の、約１〜約８０週間の、約１〜約５０週間の、約１〜約４０週間の、約１〜約２０週間の、約１〜約１５週間の、約１〜約１０週間の、約１〜約５週間の、約１〜約２週間のまたは約１週間の期間にわたる本発明の組成物による処置時に、１または複数の被験体は、（ｉ）ニコチン酸１ｇ超／日による処置、（ｉｉ）ニコチン酸３ｇ超／日による処置、または（ｉｉｉ）ニコチン酸約１〜約３ｇ／日とオマコール（登録商標）約４ｇとの併用による処置と比較して、：（ａ）基準値と比較してのトリグリセリドレベルの低下、（ｂ）基準値と比較してのＡｐｏ Ｂレベルの低下、（ｃ）基準値と比較してのＨＤＬ−Ｃレベルの上昇、（ｄ）基準値と比較してのＬＤＬ−Ｃレベルの上昇なし、（ｅ）基準値と比較してのＬＤＬ−Ｃレベルの低下、（ｆ）基準値と比較しての非ＨＤＬ−Ｃレベルの低下、および／または（ｇ）紅潮なしもしくは紅潮の低減のうちの１つ以上を示す。各オマコール（登録商標）カプセル剤は、オメガ−３脂肪酸のエチルエステル９００ｍｇ−おおよそＥＰＡ ４６５ｍｇおよびＤＨＡ ３７５ｍｇＤＨＡ−ならびにα−トコフェロール４ｍｇを含有する。
関連する血清総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃのレベルは、当分野で利用可能な周知の分析方法のいずれかに従って、例えば、血液パネル分析を行うためのＳｙｎｃｈｒｏｎ ４ＣＸ（登録商標）４ＣＥを使用して、測定することができる。一実施形態において、被験体は、血液試料採取前に最長１２時間にわたって絶食する。
別の実施形態において、本発明の組成物による処置時に、１または複数の被験体は、ニコチン酸１ｇ以上／日もしくはニコチン酸３ｇ以上／日、またはニコチン酸約１〜約３ｇ／日とオマコール（登録商標）、例えば、オマコール（登録商標）約４ｇ／日との併用による処置と比較して：（ａ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％のトリグリセリドレベルの低下；（ｂ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、または少なくとも約５０％の非ＨＤＬ−Ｃレベルの低下；（ｃ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、もしくは少なくとも約５０％のＨＤＬ−Ｃレベルの上昇；（ｄ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％のＬＤＬ−Ｃレベルの低下；（ｅ）基準値と比較しての少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、または少なくとも約５０％のＡｐｏ Ｂレベルの低下；および／または（ｆ）紅潮なしもしくは紅潮の低減のうちの１つ以上を示す。
別の実施形態において、本発明は、本明細書で開示する１つ以上の組成物を被験体に投与するステップを包含する、原発性高コレステロール血症および／または混合型脂質異常症（フレデリクソンＩＩａ型およびＩＩｂ型）を処置または予防する必要がある患者において、原発性高コレステロール血症および／または混合型脂質異常症（フレデリクソンＩＩａ型およびＩＩｂ型）を処置または予防する方法を提供する。関連実施形態において、本発明は、スタチンまたはニコチン酸の長時間放出単剤療法による処置が不十分と見なされるときに（フレデリクソンＩＶ型高脂血症）、１または複数の被験体のトリグリセリドレベルを低下させる方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、本明細書で開示する１つ以上の組成物を被験体に投与するステップを包含する、心筋梗塞の病歴がある患者において再発性非致死性心筋梗塞のリスクを処置または予防する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、本明細書で開示する１つ以上の組成物を、アテローム動脈硬化性疾患の進行を低速化するまたは後退を促進する必要がある被験体に投与するステップを包含する、その必要がある患者においてアテローム動脈硬化性疾患の進行を低速化するまたは後退を促進する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、本明細書で開示する１つ以上の組成物を、非常に高い血清トリグリセリドレベル（例えば、ＩＶおよびＶ型高脂血症）を処置または予防する必要がある被験体に投与するステップを包含する、その必要がある被験体において非常に高い血清トリグリセリドレベル（例えば、ＩＶおよびＶ型高脂血症）を処置または予防する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、非常に高い血清トリグリセリドレベル（例えば、１０００ｍｇ／ｄｌを超えるまたは２０００ｍｇ／ｄｌを超える）を有し、膵炎を発症するリスクに瀕した被験体を処置する方法であって、本明細書で開示する１つ以上の組成物を被験体に投与するステップを包含する、方法を提供する。
本明細書で開示する方法のいずれかと場合により関連する別の実施形態において、本明細書で開示する１つまたは複数の任意の組成物の被験体への投与は、従来の高い用量（例えば、＞１．５ｇ、例えば、約２ｇ〜約３ｇの維持用量）の即時放出、長時間放出もしくは持続放出ニコチン酸療法または併用療法と比較して、紅潮の非存在または紅潮の低減をもたらす。「紅潮」という用語は本明細書では、顔面紅潮、または皮膚のその他の範囲に関連する紅潮、例えば、通例、顔、頸部、胸部、および背中に発生する発赤、そう痒、灼熱感および／または刺痛感を含む。
別の実施形態において、本発明の組成物の１または複数の被験体への投与は：（ａ）３ｇ以上／日のニコチン酸療法、（ｂ）２ｇ以上／日のニコチン酸療法、（ｃ）１ｇ以上／日のニコチン酸療法、（ｄ）少なくとも２ｇ、３ｇもしくは４ｇ／日のオマコール（登録商標）および１ｇ超／日のニコチン酸療法、あるいは（ｅ）少なくとも２ｇ、３ｇまたは４ｇ／日のオマコール（登録商標）および２ｇ以上／日のニコチン酸療法または３ｇ以上／日のニコチン酸療法と比較して、紅潮なし、許容できる紅潮または紅潮の低減をもたらす。
本明細書で開示する方法のいずれかと場合により関連する別の実施形態において、本発明の組成物のいずれかの１または複数の被験体への投与は、１．５ｇ超／日以上の量、例えば、２ｇ以上／日、または３ｇ以上／日の量の長時間放出または持続放出ニコチン酸投薬単位の１または複数の被験体への投与と比較して、肝毒性を実質的にもたらさないか、または全くもたらさず、あるいは、肝毒性の低下をもたらす。
なお別の実施形態において、被験体への本明細書で開示する組成物のいずれかの投与は、オマコール（登録商標）１ｇカプセル剤４個および即時放出ニコチン酸３ｇの１日共投与と比較して、紅潮をもたらさないか、または紅潮の低下をもたらし、そしてＬＤＬ上昇をもたらさないか、またはＬＤＬ上昇の低減をもたらす。
なお別の実施形態において、被験体への本明細書で開示する組成物のいずれかの投与は、オマコール（登録商標）１ｇカプセル剤４個および即時放出ニコチン酸３ｇの１日投与と比較して、被験体服薬遵守の向上および／または被験体の処置中止の減少をもたらす。別の実施形態において、被験体服薬遵守（処方された投薬レジメンに実質的に従う被験体の％）は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０日の期間にわたって７０％超、８０％超、９０％超、９３％超、９５％超、もしくは９８％超であり、および／または紅潮による被験体の中止または服薬不遵守（紅潮の効果に起因して処方された投薬レジメンに実質的に従わない被験体の％）は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０日の期間にわたって８％未満、７％未満、５％未満または３％未満である。
本発明の一実施形態は、即時放出ニコチン酸を約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ／日で、ＥＰＡ、例えば、ＤＨＡを含有しないエチルエステルＥＰＡを約５０ｍｇ〜約５ｇ／日で、および／またはスタチンを約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ／日で、心血管関連疾患または障害を処置または予防する必要がある被験体に投与することによって、本明細書で定義するような心血管関連疾患または障害を処置または予防することを含む。
別の実施形態において、本発明の組成物は、約５ｍｇ〜約１５００ｍｇの、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの、約２０ｍｇ〜約８００ｍｇの、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの、または約７５ｍｇ〜約４５０ｍｇのニコチン酸の１日維持用量を提供するのに十分な量で、例えば、約２５ｍｇの、約５０ｍｇの、７５ｍｇの、約１００ｍｇの、約１２５ｍｇの、約１５０ｍｇの、約１７５ｍｇの、約２００ｍｇの、約２２５ｍｇの、約２５０ｍｇの、約２７５ｍｇの、約３００ｍｇの、約３２５ｍｇの、約３５０ｍｇの、約３７５ｍｇの、約４００ｍｇの、約４２５ｍｇの、約４５０ｍｇの、約４７５ｍｇの、約５００ｍｇの、約５２５ｍｇの、約５５０ｍｇの、約５７５ｍｇの、約６００ｍｇの、約６２５ｍｇの、約６５０ｍｇの、約６７５ｍｇの、約７００ｍｇの、約７２５ｍｇの、約７５０ｍｇの、約７７５ｍｇの、約８００ｍｇの、約８２５ｍｇの、約８５０ｍｇの、約８７５ｍｇの、約９００ｍｇの、約９２５ｍｇの、約９５０ｍｇの、約９７５ｍｇの、約１０００ｍｇの、約１０２５ｍｇの、約１０５０ｍｇの、約１０７５ｍｇの、約１１００ｍｇの、約１１２５ｍｇの、約１１５０ｍｇの、約１１７５ｍｇの、約１２００ｍｇの、約１２２５ｍｇの、約１２５０ｍｇの、約１２７５ｍｇの、約１３００ｍｇの、約１３２５ｍｇの、約１３５０ｍｇの、約１３７５ｍｇの、約１４００ｍｇの、約１４２５ｍｇの、約１４５０ｍｇの、または約１４７５ｍｇの１日量で被験体に投与される。
一実施形態において、本発明の組成物は、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの、２５ｍｇ〜約５０００ｍｇの、約５０〜約３０００ｍｇの、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの、例えば、約７５ｍｇの、約１００ｍｇの、約１２５ｍｇの、約１５０ｍｇの、約１７５ｍｇの、約２００ｍｇの、約２２５ｍｇの、約２５０ｍｇの、約２７５ｍｇの、約３００ｍｇの、約３２５ｍｇの、約３５０ｍｇの、約３７５ｍｇの、約４００ｍｇの、約４２５ｍｇの、約４５０ｍｇの、約４７５ｍｇの、約５００ｍｇの、約５２５ｍｇの、約５５０ｍｇの、約５７５ｍｇの、約６００ｍｇの、約６２５ｍｇの、約６５０ｍｇの、約６７５ｍｇの、約７００ｍｇの、約７２５ｍｇの、約７５０ｍｇの、約７７５ｍｇの、約８００ｍｇの、約８２５ｍｇの、約８５０ｍｇの、約８７５ｍｇの、約９００ｍｇの、約９２５ｍｇの、約９５０ｍｇの、約９７５ｍｇの、約１０００ｍｇの、約１０２５ｍｇの、約１０５０ｍｇの、約１０７５ｍｇの、約１１００ｍｇの、約１０２５ｍｇの、約１０５０ｍｇの、約１０７５ｍｇの、約１２００ｍｇの、約１２２５ｍｇの、約１２５０ｍｇの、約１２７５ｍｇの、約１３００ｍｇの、約１３２５ｍｇの、約１３５０ｍｇの、約１３７５ｍｇの、約１４００ｍｇの、約１４２５ｍｇの、約１４５０ｍｇの、約１４７５ｍｇの、約１５００ｍｇの、約１５２５ｍｇの、約１５５０ｍｇの、約１５７５ｍｇの、約１６００ｍｇの、約１６２５ｍｇの、約１６５０ｍｇの、約１６７５ｍｇの、約１７００ｍｇの、約１７２５ｍｇの、約１７５０ｍｇの、約１７７５ｍｇの、約１８００ｍｇの、約１８２５ｍｇの、約１８５０ｍｇの、約１８７５ｍｇの、約１９００ｍｇの、約１９２５ｍｇの、約１９５０ｍｇの、約１９７５ｍｇの、約２０００ｍｇの、約２０２５ｍｇの、約２０５０ｍｇの、約２０７５ｍｇの、約２１００ｍｇの、約２１２５ｍｇの、約２１５０ｍｇの、約２１７５ｍｇの、約２２００ｍｇの、約２２２５ｍｇの、約２２５０ｍｇの、約２２７５ｍｇの、約２３００ｍｇの、約２３２５ｍｇの、約２３５０ｍｇの、約２３７５ｍｇの、約２４００ｍｇの、約２４２５ｍｇの、約２４５０ｍｇの、約２４７５ｍｇの、または約２５００ｍｇの１日ＥＰＡ用量を提供するのに十分な量で被験体に投与される。
別の実施形態において、スタチンは、約１〜約３００ｍｇの、約５ｍｇ〜約２００ｍｇの、約１０ｍｇ〜約１８０ｍｇの、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇの、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの、または約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの１日量で被験体に投与される。
ニコチン酸、ＥＰＡおよび／またはスタチンは、同時製剤としてまたは個別投薬単位として投薬することができる。ニコチン酸、ＥＰＡおよび／またはスタチンが別々の投薬単位として共投与される場合、各投薬単位は、２４時間の、１８時間の、１２時間の、１０時間の、８時間の、６時間の、４時間の、２時間の、１時間の、０．５時間の期間にわたって、または実質的に同時に被験体に投与することができる。
別の実施形態において、ニコチン酸、ＥＰＡおよび／またはスタチンを順次投与することができる。例えば、ＥＰＡは、ＥＰＡ装薬期間中に唯一の薬剤として被験体に投与することができる。装薬期間は例えば、１日、２日、４日、６日、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間または１０週間であることができる。このような任意の装薬期間の後、ニコチン酸および／またはＥＰＡと共に、またはＥＰＡ処置の代わりに、スタチン処置を開始することができる。
別の実施形態において、ＥＰＡは、午前中、例えば、午前４時ごろ〜午前１０時ごろに被験体に投与され、低用量（ｌｏｗ ｄｏｓｅｅ）のニコチン酸（すなわち１５００ｍｇ未満は、同じ被験体に午後または晩、例えば、午後１２時ごろ〜午後１１時ごろに投与される。
関連実施形態において、例えば、約１〜約２００週間の、約１〜約１００週間の、約１〜約８０週間の、約１〜約５０週間の、約１〜約４０週間の、約１〜約２０週間の、約１〜約１５週間の、約１〜約１２週間の、約１〜約１０週間の、約１〜約５週間の、約１〜約２週間のまたは約１週間の期間にわたる本発明による処置時に、被験体または被験体群は、以下の結果のうちの１個以上を示す：
（ａ）基準値と比較してのトリグリセリドレベルの低下；
（ｂ）基準値と比較してのＡｐｏ Ｂレベルの低下；
（ｃ）基準値と比較してのＨＤＬ−Ｃの上昇；
（ｄ）基準値と比較してのＬＤＬ−Ｃレベルの上昇なし；
（ｅ）基準値と比較してのＬＤＬ−Ｃレベルの低下；
（ｆ）基準値と比較しての非−ＨＤＬ−Ｃレベルの低下；
（ｇ）基準値と比較してのｖＬＤＬレベルの低下；
（ｈ）基準値と比較してのａｐｏ Ａ−Ｉレベルの上昇；
（ｉ）基準値と比較してのａｐｏ Ａ−Ｉ／ａｐｏ Ｂ比の上昇；
（ｊ）基準値と比較してのリポタンパク質レベルの低下；
（ｋ）基準値と比較してのＬＤＬ粒子数の減少；
（ｌ）基準値と比較してのＬＤＬサイズの縮小；
（ｍ）基準値と比較しての残余物様粒子コレステロールの減少；
（ｎ）基準値と比較しての酸化ＬＤＬの減少；
（ｏ）基準値と比較しての空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の低下；
（ｐ）基準値と比較してのヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）の減少；
（ｑ）基準値と比較してのホメオスタシス・モデル・インスリン抵抗性の低下；
（ｒ）基準値と比較してのリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の減少；
（ｓ）基準値と比較しての細胞内接着分子−１の減少；
（ｔ）基準値と比較してのインターロイキン−２の減少；
（ｕ）基準値と比較してのプラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１の減少；
（ｖ）基準値と比較しての高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の減少；
（ｗ）基準値と比較しての血清リン脂質ＥＰＡの増加；
（ｘ）基準値と比較しての赤血球膜ＥＰＡの増加；および／または
（ｙ）基準値と比較してのドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、パルミチン酸（ＰＡ）、ステアリドン酸（ｓｔａｅｒｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＳＡ）またはオレイン酸（ＯＡ）の血清リン脂質および／または赤血球含有量の１つ以上の減少または増加。
一実施形態において、本発明の方法は、被験体または被験体群への投薬前に、上の（ａ）〜（ｙ）に示した１つ以上のマーカーの基準値レベルを測定するステップを包含する。別の実施形態において、この方法は、（ａ）〜（ｙ）に示した１つ以上のマーカーの基準値レベルを決定した後に本明細書で開示するような組成物を被験体に投与して、続いて前記１つ以上のマーカーの追加の測定値を得るステップを包含する。
別の実施形態において、例えば、約１〜約２００週間の、約１〜約１００週間の、約１〜約８０週間の、約１〜約５０週間の、約１〜約４０週間の、約１〜約２０週間の、約１〜約１５週間の、約１〜約１２週間の、約１〜約１０週間の、約１〜約５週間の、約１〜約２週間の、または約１週間の期間にわたる本発明の組成物による処置時に、被験体または被験体群は、すぐ上で説明した（ａ）〜（ｙ）の結果のいずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、いずれか２２個以上、いずれか２３個以上、いずれか２４個以上、または２５個すべてを示す。
別の実施形態において、本発明の組成物による処置時に、被験体または被験体群は、以下の結果の１つ以上を示す：
（ａ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％もしくは少なくとも約７５％のトリグリセリドレベルの低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｂ）基準値と比較しての、非ＨＤＬ−Ｃレベルの３０％未満の上昇、２０％未満の上昇、１０％未満の上昇、５％未満の上昇もしくは上昇なし、または少なくとも約１％の、少なくとも約３％の、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％の、もしくは少なくとも約７５％の非ＨＤＬ−Ｃレベルの低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｃ）基準値と比較しての少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％の、もしくは少なくとも約７５％のＨＤＬ−Ｃレベルの上昇（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｄ）基準値と比較しての、ＬＥＤ−Ｃレベルの３０％未満の上昇、２０％未満の上昇、１０％未満の上昇、５％未満の上昇もしくは上昇なし、または少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％の、少なくとも約５５％もしくは少なくとも約７５％のＬＤＬ−Ｃレベルの低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｅ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％もしくは少なくとも約７５％のＡｐｏ Ｂレベルの低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｆ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のｖＬＤＬレベルの低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｇ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のａｐｏ Ａ−Ｉレベルの上昇（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｈ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のａｐｏ Ａ−Ｉ／ａｐｏ Ｂ比の上昇（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｉ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のリポタンパク質（ａ）レベルの低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｊ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のＬＤＬ平均粒子数の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｋ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のＬＤＬ平均粒子サイズの増大（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｌ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％の残余物様粒子コレステロールの減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｍ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％の酸化ＬＤＬの減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｎ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｏ）基準値と比較しての少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、もしくは少なくとも約５０％のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｐ）基準値と比較しての少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％ホメオスタシスモデル指数インスリン抵抗性の低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｑ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｒ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％の細胞内接着分子−１の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｓ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のインターロイキン２の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｔ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のプラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｕ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｖ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約１００％の、少なくとも約２００％の、もしくは少なくとも約４００％の血清リン脂質ＥＰＡの増加（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｗ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約１００％の、少なくとも約２００％の、もしくは少なくとも約４００％の血清リン脂質および／もしくは赤血球膜ＥＰＡの増加（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｘ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％の、もしくは少なくとも約７５％の血清リン脂質および／もしくは赤血球ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡ、ＰＡおよび／もしくはＯＡのうちの１つ以上の減少もしくは増加（実際の％変化または中央値％変化）；ならびに／または
（ｙ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％もしくは少なくとも約７５％の総コレステロールの減少（実際の％変化または中央値％変化）。
一実施形態において、本発明の方法は、被験体または被験体群への投薬前に、（ａ）〜（ｙ）に示した１つ以上のマーカーの基準値レベルを測定するステップを包含する。別の実施形態において、方法は、（ａ）〜（ｙ）に示した１つ以上のマーカーの基準値レベルを決定した後に本明細書で開示するような組成物を被験体に投与して、続いて比較のために基準値にて測定される前記１つ以上のマーカーの追加の測定値を得るステップを包含する。
別の実施形態において、例えば、約１〜約２００週間の、約１〜約１００週間の、約１〜約８０週間の、約１〜約５０週間の、約１〜約４０週間の、約１〜約２０週間の、約１〜約１５週間の、約１〜約１２週間の、約１〜約１０週間の、約１〜約５週間の、約１〜約２週間の、または約１週間の期間にわたる本発明の組成物による処置時に、被験体または被験体群は、すぐ上で説明した（ａ）〜（ｙ）の結果のいずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、いずれか２２個以上、いずれか２３個以上、いずれか２４個以上、または２６個すべて以上を示す。
パラメータ（ａ）〜（ｙ）は、任意の臨床的に許容される方法に従って測定できる。例えば、トリグリセリド、総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび空腹時血糖値は、血清から試料採取して、標準測光技法を使用して分析することができる。ＶＬＤＬ−ＴＧ、ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃは、分取超遠心分離および続いての屈折率測定による定量分析によって、または分析超遠心分離方法によって、血清リポタンパク質分画を使用して計算または決定することができる。Ａｐｏ Ａ１、Ａｐｏ ＢおよびｈｓＣＲＰは、血清から標準比濁技法を使用して決定することができる。リポタンパク質（ａ）は、血清から標準免疫比濁技法を使用して決定することができる。ＬＤＬ粒子数および粒子サイズは、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を使用して決定することができる。残余物リポタンパク質およびＬＤＬ−ホスホリパーゼＡ２は、酵素免疫分離技法を使用してＥＤＴＡ血漿または血清および血清からそれぞれ決定することができる。酸化ＬＤＬ、細胞間接着分子−１およびインターロイキン−２レベルは、血清から標準酵素免疫技法から決定することができる。これらの技法は、標準教科書、例えば、Ｔｉｅｔｚ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄ．（Ｂｕｒｔｉｓ，Ａｓｈｗｏｏｄ ａｎｄ Ｂｏｒｔｅｒ Ｅｄｓ．），ＷＢ Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙに詳細に記載されている。
一実施形態において、被験体は、血液試料採取前に最長１２時間、例えば、約１０時間にわたって絶食する。
別の実施形態において、本発明は、心血管関連疾患または障害、例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、冠動脈心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化、不整脈、高血圧症、心筋梗塞、および他の心血管事象の処置または予防のための医薬品の製造における、ニコチン酸、ＥＰＡおよび場合によりスタチンもしくはフィブラートの使用を提供する。一実施形態において、組成物は、含有する場合は１０％以下のＤＨＡを含有する。別の実施形態において、組成物はＤＨＡを含有しない。
別の実施形態において、本発明は、心血管関連疾患または障害の処置および／または予防のためのニコチン酸およびＥＰＡを含み、含有するならば１０％以下のＤＨＡを含有する製薬組成物を提供する。関連実施形態において、組成物はＤＨＡを含有しない。
一実施形態において、本発明は、被験体にＥＰＡ前処置と、続いてニコチン酸の１以上の用量を提供するステップを包含する、心血管関連疾患または障害を処置する必要がある被験体において心血管関連疾患または障害を処置する方法を提供する。一実施形態において、ニコチン酸の用量は、被験体に３０００ｍｇ以下の、２０００ｍｇ以下の、１０００ｍｇ以下の、７５０ｍｇ以下の、５００ｍｇ以下の、または２５０ｍｇ以下のニコチン酸を提供するのに十分である。本文脈で「前処置」という用語は、本明細書に示すようなニコチン酸の初期用量、例えば、３０００ｍｇ以下の、２０００ｍｇ以下の、１０００ｍｇ以下の、７５０ｍｇ以下の、５００ｍｇ以下の、または２５０ｍｇ以下の用量のニコチン酸を被験体に提供する約０．１〜約９６時間前に、約１〜約４８時間前に、約２〜約２４時間前に、約３〜約１５時間前に、または約４〜約１２時間前に、被験体にＥＰＡの１以上の用量を提供することを意味する。関連実施形態において、被験体は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日、１ｍｇ〜約４０００ｍｇ／日、１ｍｇ〜約３０００ｍｇ／日、１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日、または１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の量のＥＰＡによって、約１〜約３０日の、１〜約２０日の、１〜約１５日の、１〜約１０日の、１〜約８日の、１〜約６日の、１〜約４日のまたは１〜約２日の期間にわたって前処置される。
別の実施形態において、本発明は、（ａ）ナイアシン療法を開始することになっている被験体を提供するステップと、（ｂ）被験体をＥＰＡによって前処置するステップと、（ｃ）前記前処置後にナイアシンを被験体に投与するステップとを含む、被験体のナイアシン誘発紅潮を予防または低減する方法を提供する。一実施形態において、ナイアシンは、１日当たり３０００ｍｇ以下の、２０００ｍｇ以下の、１０００ｍｇ以下の、７５０ｍｇ以下の、５００ｍｇ以下の、または２５０ｍｇ以下の用量で投与される。別の実施形態において、被験体は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日の、１ｍｇ〜約４０００ｍｇ／日の、１ｍｇ〜約３０００ｍｇ／日の、１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の、または１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の量のＥＰＡによって、約１〜約３０日の、１〜約２０日の、１〜約１５日の、１〜約１０日の、１〜約８日の、１〜約６日の、１〜約４日の、または１〜約２日の期間にわたって前処置される。
別の実施形態において、本発明は、（ａ）ナイアシン療法中で、紅潮を経験している被験体を同定するステップと、（ｂ）被験体にＥＰＡを投与するステップとを含む、ナイアシン療法中の被験体のナイアシン−誘発紅潮を低減または軽減する方法を提供する。一実施形態において、ナイアシンは、１日当たり３０００ｍｇ以下の、２０００ｍｇ以下の、１０００ｍｇ以下の、７５０ｍｇ以下の、５００ｍｇ以下の、または２５０ｍｇ以下の用量で投与される。別の実施形態において、ＥＰＡは、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日の、１ｍｇ〜約４０００ｍｇ／日の、１ｍｇ〜約３０００ｍｇ／日の、１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の、または１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の量で被験体に投与される。
他の実施形態において、本明細書に開示した方法のいずれも、伝統的な洋風の食事を摂取する１または複数の被験体の処置または予防に使用される。一実施形態において、本発明の方法は、洋風の食事の摂取者または慎重な（ｐｒｕｄｅｎｔ）食事の摂取者を同定して、次に被験体が洋風の食事を摂取すると見なされる場合には被験体を処置するステップを包含する。「洋風の食事」という用語は本明細書では、一般に、総カロリーのパーセンテージで、約４５％〜約５０％の炭水化物、約３５〜約４０％の脂質、および約１０％〜約１５％のタンパク質から成る典型的な食事を指す。洋風の食事は、赤身肉および加工肉、甘いもの、精製穀類、およびデザートを比較的多く摂取すること、例えば、半分以上または７０％以上のカロリーがこれらの供給源から得られることによってさらに特徴付けられ得る。
以下の実施例は、例示目的であり、どんな方式でも本発明を制限すると解釈されるべきではない。
赤血球（ＲＢＣ）のＥＰＡ包含のアラキドン酸形成に対する影響を評価する分析を行った。各種の試験において、患者は二重盲検に基づいて無作為に割付けられ、プラセボ（流動パラフィン）または０．５、１、２もしくは４ｇの９７％純エチルＥＰＡ／日のいずれかで１２週間にわたって投与された。すべての用量は、同じ外観の８個のカプセルで投与された。ＲＢＣは、ＥＰＡおよびＡＡについて、一般にＭａｎｋｕら、Ｍ．Ｓ．Ｍａｎｋｕ，Ｄ．Ｆ．Ｈｏｒｒｏｂｉｎ，Ｙ．Ｓ．Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｎ．Ｍｏｒｓｅ，Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎｓ．Ｌｉｐｉｄｓ １８（１９８３），ｐｐ．９０６−９０８）の方法に従って分析した。
ＥＤＴＡで前処理した管に静脈血を採取して、１５００ｇａｖにて１５分間遠心分離した。血漿層および軟膜を分離して、赤血球を等量の０．９％生理食塩水で洗浄した。分析前に試料を−８０℃にて保存した。解凍時に、ＲＢＣをＮａＣｌ／Ｈ２ＳＯ４水溶液（１７ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、１ ｍｍｏｌ／ｌ硫酸、１．８ｍｌ）に懸濁させて、次にメタノール（３ｍｌ）と共に振とうした。クロロホルム（６ｍｌ）およびＣ１７：Ｏ内部標準を添加して、ボルテックスミキサーを使用して試料を激しく撹拌した。２０００ｇａｖにて１０分間の遠心分離の後、総脂質抽出物を含有する下層を慎重に除去して、無水硫酸ナトリウムで濾過してから蒸発乾固させた。硫酸／メタノールを使用して脂質をエステル交換した。メチルエステルは、イソヘキサン：ジエチエルエーテル（９５：５）による溶離前にイソヘキサン洗浄シリカカラムに充填することによって精製した。得られた脂肪酸のメチルエステルを分離して、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ５８９０ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ Ｐｌｕｓガスクロマトグラフ（ｃｐ−ｗａｘ ５２ＣＢ ２５ｍキャピラリーカラム、Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ ＵＫ）を使用して測定した。キャリアガスは水素であった（１ｍｌ／分）。オーブンの温度は、４１℃／分にて１７０１℃から２２０１℃まで上昇するようにプログラムした。検出器の温度は３００℃であり、注入器の温度は２３０℃であった。保持時間およびピーク面積は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ ３３６５ Ｃｈｅｍ Ｓｔａｔｉｏｎによって自動的に計算された。
図１に示すように、ＲＢＣ ＥＰＡ包含の増加によって、アラキドン酸形成の減少が生じる。以下の図は、複数の臨床試験から収集したすべてのデータの平均である。

Claims (1)

  1. 明細書に記載された発明。
JP2014197890A 2008-09-02 2014-09-29 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法 Withdrawn JP2014240440A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9350608P 2008-09-02 2008-09-02
US61/093,506 2008-09-02

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011526172A Division JP5924834B2 (ja) 2008-09-02 2009-09-02 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016216919A Division JP6502911B2 (ja) 2008-09-02 2016-11-07 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2014240440A true JP2014240440A (ja) 2014-12-25

Family

ID=41350709

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011526172A Active JP5924834B2 (ja) 2008-09-02 2009-09-02 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法
JP2014197890A Withdrawn JP2014240440A (ja) 2008-09-02 2014-09-29 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法
JP2016216919A Active JP6502911B2 (ja) 2008-09-02 2016-11-07 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法
JP2017183678A Pending JP2017218461A (ja) 2008-09-02 2017-09-25 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法
JP2019004170A Withdrawn JP2019052193A (ja) 2008-09-02 2019-01-15 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法
JP2020062643A Withdrawn JP2020100673A (ja) 2008-09-02 2020-03-31 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法
JP2022072287A Pending JP2022090132A (ja) 2008-09-02 2022-04-26 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011526172A Active JP5924834B2 (ja) 2008-09-02 2009-09-02 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016216919A Active JP6502911B2 (ja) 2008-09-02 2016-11-07 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法
JP2017183678A Pending JP2017218461A (ja) 2008-09-02 2017-09-25 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法
JP2019004170A Withdrawn JP2019052193A (ja) 2008-09-02 2019-01-15 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法
JP2020062643A Withdrawn JP2020100673A (ja) 2008-09-02 2020-03-31 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法
JP2022072287A Pending JP2022090132A (ja) 2008-09-02 2022-04-26 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法

Country Status (9)

Country Link
US (5) US20110236476A1 (ja)
EP (4) EP4137128A1 (ja)
JP (7) JP5924834B2 (ja)
AU (1) AU2009288066B2 (ja)
DK (1) DK2334295T3 (ja)
ES (2) ES2862336T3 (ja)
PL (1) PL2334295T3 (ja)
PT (1) PT2334295T (ja)
WO (1) WO2010028067A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017025107A (ja) * 2008-09-02 2017-02-02 アマリン ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016231552B2 (en) * 2009-02-10 2018-09-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia
MX2011008448A (es) 2009-02-10 2012-02-28 Amarin Pharma Inc Uso de ester etilico del acido eisosapentaenoico para tratar hipertrigliceridemia.
CN102458109B (zh) 2009-04-29 2015-02-11 阿马里纳制药公司 稳定的药物组合物和使用其的方法
EP2424521A4 (en) 2009-04-29 2015-03-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE
KR102012111B1 (ko) 2009-06-15 2019-08-19 아마린 파마, 인크. 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
EP2613766A4 (en) * 2010-09-08 2014-04-09 Pronova Biopharma Norge As COMPOSITIONS COMPRISING AN OIL MIXTURE CONSISTING OF FATTY ACIDS COMPRISING EPA AND DHA AS FREE ACID, SURFACTANT AND STATIN
NZ712068A (en) 2010-11-29 2017-03-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
US8951514B2 (en) * 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
EP2675445A1 (en) * 2011-02-16 2013-12-25 Pivotal Therapeutics, Inc. Statin and omega 3 fatty acids (epa, dha and dpa) for use in cardiovascular diseases
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
EP2775837A4 (en) 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
WO2013103958A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
PL2800563T3 (pl) 2012-01-06 2018-12-31 Omthera Pharmaceuticals Inc. Wzbogacone w DPA kompozycje wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 w postaci wolnego kwasu
JP6173437B2 (ja) 2012-05-07 2017-08-02 オムセラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スタチン及びω−３脂肪酸の組成物
SG11201408769QA (en) 2012-06-29 2015-01-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
KR102271711B1 (ko) * 2012-12-24 2021-07-01 퀄리타스 헬스 인코포레이티드 에이코사펜타엔산 (ｅｐａ) 제형
US10123986B2 (en) 2012-12-24 2018-11-13 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US9629820B2 (en) 2012-12-24 2017-04-25 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140271907A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and krill oil and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
MX2020002157A (es) 2017-08-30 2020-07-20 Unilever Ip Holdings B V Una composicion para el cuidado personal.
PL237374B1 (pl) * 2017-11-10 2021-04-06 Lambdafin Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego oraz jej zastosowanie
US20190209506A1 (en) * 2018-01-09 2019-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of ldl or lipid membranes in a subject in need thereof
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
KR102296068B1 (ko) 2018-09-24 2021-09-02 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법
WO2020198063A1 (en) * 2019-03-27 2020-10-01 Kevin Jon Williams Administration of eicosapentaenoic acid and its derivatives to correct the susceptibility of apob-lipoproteins aggregation
KR20220044543A (ko) * 2019-08-08 2022-04-08 에보니크 오퍼레이션즈 게엠베하 고체 투여 형태를 제조하는 방법 및 윤활제
KR20240012390A (ko) 2021-04-21 2024-01-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 심부전의 위험을 감소시키는 방법
WO2024042554A1 (en) * 2022-08-25 2024-02-29 Istituto Fondazione Di Oncologia Molecolare Ets A pharmaceutical composition for treatment of viral infections

Family Cites Families (279)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4377526A (en) 1981-05-15 1983-03-22 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters
US4526902A (en) 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
CA1239587A (en) 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
JPS6135356A (ja) 1984-07-27 1986-02-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd 血液脂質脂肪酸の分析方法
EP0347509A1 (en) 1988-06-21 1989-12-27 Century Laboratories Inc. A process of extraction and purification of polyunsaturated fatty acids from natural sources
US4920098A (en) 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
DE3789435T2 (de) 1986-12-26 1994-10-20 Sagami Chem Res Verfahren zur Herstellung von Eicosapentaensäure.
JPS63185390A (ja) 1987-01-27 1988-07-30 Suntory Ltd 藻類によるエイコサペンタエン酸の製造方法
US5252333A (en) 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
US5198468A (en) 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US4843095A (en) 1987-08-07 1989-06-27 Century Laboratories, Inc. Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
IE63225B1 (en) 1988-09-13 1995-04-05 Efamol Holdings Use of fatty acids in the treatment of myalgic encephalomyelitis
GB2223943A (en) 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JP2839276B2 (ja) 1989-01-23 1998-12-16 日本分光工業株式会社 超臨界流体抽出・分離方法及び装置
GB8906369D0 (en) 1989-03-20 1989-05-04 Tisdale Michael J Eicosapentaenoic acid
US5457130A (en) 1989-03-20 1995-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
CA2043615C (en) 1990-06-04 2001-08-14 Kazuhiko Hata Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof
GB9012651D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Efamol Holdings Essential fatty acid treatment
JP3103588B2 (ja) 1990-11-16 2000-10-30 持田製薬株式会社 リポプロテイン（ａ）低下剤
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
US5215630A (en) 1991-06-04 1993-06-01 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation
AU2384292A (en) 1991-07-30 1993-03-02 North Carolina State University Method and apparatus for measuring blood lipoprotein levels by nmr spectroscopy
DE4133694C2 (de) 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
JP3400466B2 (ja) 1991-10-28 2003-04-28 日本水産株式会社 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
JPH0649479A (ja) 1992-07-28 1994-02-22 Maruha Corp ω−３不飽和脂肪酸系化合物の安定化法
GB9217780D0 (en) 1992-08-21 1992-10-07 Efamol Holdings Fatty acid treatment
US5888541A (en) 1992-08-21 1999-03-30 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
GB9300125D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Scotia Holdings Plc Compositions containing esters of unsaturated fatty acids
WO1994028891A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
GB9318611D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3325995B2 (ja) 1994-02-28 2002-09-17 ミサワホーム株式会社 パネル接合構造
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9404483D0 (en) 1994-03-08 1994-04-20 Norsk Hydro As Refining marine oil compositions
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5760081A (en) 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
JP3368100B2 (ja) 1994-06-02 2003-01-20 キヤノン株式会社 静電荷像現像用トナー
AU711482B2 (en) 1994-06-28 1999-10-14 Scotia Holdings Plc Compositions for treatment of diabetic complications
IT1274734B (it) 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
JP2780154B2 (ja) 1995-02-17 1998-07-30 株式会社ヤクルト本社 ヨーグルト
MY118354A (en) 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9509764D0 (en) 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
GB9519661D0 (en) 1995-09-27 1995-11-29 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
JP3552810B2 (ja) 1995-09-27 2004-08-11 松下電器産業株式会社 部品供給部の部品一括交換方法と装置
US5763496A (en) 1995-11-27 1998-06-09 The Research Foundation Of State University Of New York Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors
WO1997039759A2 (en) 1996-04-24 1997-10-30 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
US6077828A (en) 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia
US6248398B1 (en) 1996-05-22 2001-06-19 Applied Materials, Inc. Coater having a controllable pressurized process chamber for semiconductor processing
TW425285B (en) 1996-06-10 2001-03-11 Viva America Marketing Inc Fish oil and garlic nutritive supplement
US5861399A (en) * 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US20020055539A1 (en) 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
NZ334852A (en) 1996-10-11 2001-05-25 Scotia Holdings Plc Use and preparation containing eicosapentaenoic acid (EPA; 20:5n-3) for treating schizophrenia
DE69622722T2 (de) 1996-11-20 2003-02-27 Nutricia Nv Fette enthaltende Ernährungszusammensetzung zur Behandlung des Stoffwechselsyndroms
US20010006644A1 (en) * 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
WO1999022719A1 (fr) 1997-10-30 1999-05-14 Morishita Jintan Co., Ltd. Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication
CN1160068C (zh) 1997-11-25 2004-08-04 沃尼尔·朗伯公司 脂蛋白氧化的抑制剂
EP1039893B1 (en) 1997-12-10 2011-02-02 Cyclosporine Therapeutics Limited Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
NZ500703A (en) 1998-11-04 2001-06-29 F Preparation of food-grade marine edible oils by treatment with silica, vacuum steam deodorisation and addition of a herb extract
US20020055529A1 (en) 1998-12-02 2002-05-09 Bisgaier Charles Larry Method for treating alzheimer's disease
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6193999B1 (en) 1999-03-01 2001-02-27 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
CA2366318A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Ida Royalty Aps Novel pharmaceutical, dietary and cosmetic compositions comprising zinger officinale roscoe, eicosapentaenoic acid and/or docosahexaenoic acid
US6596766B1 (en) 1999-03-04 2003-07-22 Suntory Limited Utilization of material containing docosapentaenoic acid
US7112609B2 (en) 1999-06-01 2006-09-26 Drugtech Corporation Nutritional supplements
CA2311974A1 (en) 1999-06-28 2000-12-28 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Processes of selectively separating and purifying eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids or their esters
GB9916536D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Scarista Limited Nutritional or pharmaceutical compositions
PT1072198E (pt) 1999-07-28 2008-06-17 Swiss Caps Rechte & Lizenzen Preparado, especialmente para utilização como medicamento e/ou como suplemento alimentar
EP1211955A1 (en) 1999-08-30 2002-06-12 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
EP1125914A1 (en) 2000-02-14 2001-08-22 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Process for separating and purifying eicosapentaenoic acid or its ester
ATE305810T1 (de) 2000-05-22 2005-10-15 Pro Aparts Investimentos E Con Fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung die wenigstens 80 gew. epa und dha enthält
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
GB0016452D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Kilgowan Limited Vitamin K and essential fatty acids
JP4391673B2 (ja) 2000-08-08 2009-12-24 花王株式会社 油脂組成物
MXPA03001419A (es) 2000-08-15 2003-06-06 Pfizer Prod Inc Combinacion terapeutica de un inhibidor de la proteina de transferencia de esteres de colesterol y atorvastatina.
GB0101198D0 (en) 2001-01-17 2001-02-28 Scherer Technologies Inc R P Ingestible compositions containing an odoriferous oil
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
GB0111282D0 (en) 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
CN1268328C (zh) 2001-05-30 2006-08-09 拉克斯戴尔有限公司 辅酶q与二十碳五烯酸(epa)
US20120214771A1 (en) 2001-07-27 2012-08-23 Fontini Sampalis Compositions for treatment of cardiometabolic disorders
ITMI20012384A1 (it) 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
AU2002352726A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
ITMI20020269A1 (it) 2002-02-12 2003-08-12 Victorix Assets Ltd Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca
JP2003306690A (ja) 2002-02-18 2003-10-31 Nooburu:Kk 多価不飽和脂肪酸含有油脂組成物
US20030166614A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
AU2003240536B2 (en) 2002-06-05 2007-11-15 Ivax Pharmaceuticals, S.R.O. Reduction of gelatin cross-linking
CA2390820A1 (en) 2002-06-17 2003-12-17 St. Vincent's Hospital Sydney Limited Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease
US20040001874A1 (en) 2002-06-24 2004-01-01 Vital Living, Inc. Safe and effective nutritional supplement formulations and associated regimens adapted to prevent and/or treat targeted diseases or medical or health conditions, and related methods
US20040048919A1 (en) 2002-07-02 2004-03-11 Dreon Darlene M. Compositions and methods for reduction of inflammatory symptoms and/or biomarkers in female subjects
US20060211761A1 (en) 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
US20080200453A1 (en) 2002-07-29 2008-08-21 Cincotta Anthony H Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
US7314643B2 (en) 2002-08-20 2008-01-01 Nikken Chemicals Co., Ltd. Soft capsule preparation
KR100539027B1 (ko) 2002-10-18 2005-12-26 현대모비스 주식회사 차량의 조향각 검출 장치
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
KR101045035B1 (ko) 2002-11-22 2011-06-30 니폰스이산가부시키가이샤 산화 안정성이 향상된 이중결합을 가진 유기물을 함유하는조성물
US8017651B2 (en) 2002-11-22 2011-09-13 Bionexus, Ltd. Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia
GB0228079D0 (en) 2002-12-02 2003-01-08 Laxdale Ltd Huntington's Disease
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
GB0301701D0 (en) 2003-01-24 2003-02-26 Ensay Ltd Psoriasis and Eicosapentaenoic acid
CA2515293C (en) 2003-02-07 2012-03-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Eicosapentaenoic acid for use in improving prognosis in the treatment of subarachnoid hemorrhage
EP1595539A4 (en) 2003-02-21 2007-04-11 Mochida Pharm Co Ltd DRUGS TO REDUCE THE SIDE EFFECTS OF RIBAVIRIN INTERFERON COMBINATION THERAPY
AU2004216856A1 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients
EP1605781A1 (en) 2003-03-18 2005-12-21 Novartis AG Compositions comprising fatty acids and amino acids
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US6846942B2 (en) 2003-05-20 2005-01-25 David Rubin Method for preparing pure EPA and pure DHA
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
EP1637134A4 (en) 2003-06-20 2010-01-27 Mochida Pharm Co Ltd COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF VARICES
WO2005020785A2 (en) 2003-07-15 2005-03-10 The Regents Of The University Of California Discovery of the microorganism that causes the human autoimmune disease, primary biliary cirrhosis
ATE457166T1 (de) 2003-07-24 2010-02-15 Wockhardt Ltd Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
WO2005047479A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 E.I. Dupont De Nemours And Company Delta-15 desaturases suitable for altering levels of polyunsaturated fatty acids in oilseed plants and oleaginous yeast
ITMI20032247A1 (it) 2003-11-19 2005-05-20 Tiberio Bruzzese Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici
SE0303513D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
GB2409644B (en) 2003-12-31 2005-12-21 Igennus Ltd Formulation comprising eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or an ester thereof
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
US7022713B2 (en) 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
EP1591114A1 (en) 2004-03-12 2005-11-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Use of metformin and orlistat for the treatment or prevention of obesity
US7923043B2 (en) * 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
US20050244367A1 (en) 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
US20050272095A1 (en) 2004-05-19 2005-12-08 Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc Methods of identifying biomarkers
TW200613009A (en) 2004-06-11 2006-05-01 Ono Pharmaceutical Co Capsule having chewing stability
GB0413730D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
GB0413729D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
ITRM20040395A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione comprendente statine e acidi grassi omega 3.
WO2006017627A2 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Barry Sears Dietary compositions comprising docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid and use thereof for treating insulin resistance
US7642287B2 (en) 2004-08-06 2010-01-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
US9452150B2 (en) 2004-08-18 2016-09-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Jelly composition
DE602005020462D1 (de) 2004-08-25 2010-05-20 Essentialis Inc Pharmazeutische formulierungen von kalium-atp-kanalöffnern und deren verwendungen
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
US20080113031A1 (en) 2004-09-27 2008-05-15 Joey Moodley Minicapsule Formulations
JP5491697B2 (ja) 2004-10-15 2014-05-14 フォトンズ コーポレイション リミテッド 高レベルオメガ−３および低レベル飽和脂肪酸を含む組成物
FR2878747B1 (fr) 2004-12-03 2007-03-30 Pierre Fabre Medicament Sa Utilisation d'acide(s) gras omega-3 pour le traitement de l'hypercholesterolemie causee par un traitement anti-retroviral chez les patients infectes par le vih
CN101098690A (zh) 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US20060211762A1 (en) 2004-12-06 2006-09-21 Rongen Roelof M Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy
US20070191467A1 (en) 2004-12-06 2007-08-16 Reliant Pharmaceutical, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy
US20060135610A1 (en) 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
GB2421909A (en) 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
EP1834639B8 (en) 2005-01-04 2016-12-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedial agent for fat toxicity
US20080200707A1 (en) 2005-01-04 2008-08-21 Mochida-Pharmaceuticals Pharmaceutical Co., Ltd. Lipotoxicity Relieving Agent
US20060172012A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Finley John W Anti-inflammatory supplement compositions and regimens to reduce cardiovascular disease risks
US20060189682A1 (en) 2005-02-02 2006-08-24 Payne Joseph E Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors
CA2598273A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Merck & Co., Inc. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
US20100254951A1 (en) 2005-02-22 2010-10-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Nerve Regeneration Promoting Agent
MX2007011031A (es) 2005-03-08 2008-04-21 Reliant Pharmaceuticals Inc Tratamiento con estatina y acidos grasos omega-3 y un producto de combinacion de los mismos.
JP5134916B2 (ja) 2005-07-08 2013-01-30 持田製薬株式会社 心血管イベント発症予防用組成物
CA2570763C (en) 2005-07-08 2011-08-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing onset of cardiovascular events
BRPI0612908A2 (pt) 2005-07-18 2010-12-07 Reliant Phamaceuticals Inc composições farmacêuticas compreendendo inibidores de absorção de colesterol à base de azetidinona e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas
US7628027B2 (en) 2005-07-19 2009-12-08 Hussmann Corporation Refrigeration system with mechanical subcooling
WO2007016256A2 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment with dihydropyridine calcium channel blockers and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20090227602A1 (en) 2005-10-28 2009-09-10 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US20070105793A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Curt Hendrix Compositions and methods using nicotinic acid for treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia nd cardiovascular disease
US20070104779A1 (en) 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
KR101292573B1 (ko) * 2005-11-11 2013-08-12 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 젤리 조성물
WO2007058523A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 N.V. Nutricia Composition with docosapentaenoic acid
WO2007058664A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Atorvastatin formulation
CA2634139C (en) 2005-12-20 2015-06-23 Cenestra, Llc. Omega 3 fatty acid formulations
ATE509624T1 (de) 2005-12-23 2011-06-15 Nutricia Nv Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz
US20090182022A1 (en) 2006-01-05 2009-07-16 Reliant Pharmaceuticals Treatment of Fatty Liver
US20070202159A1 (en) 2006-02-02 2007-08-30 Mathur Rajeev S Pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
US7498359B2 (en) 2006-02-07 2009-03-03 Mochida Pharmaceutical., Ltd. Composition and method for preventing recurrence of stroke
JP5069448B2 (ja) 2006-02-07 2012-11-07 持田製薬株式会社 脳卒中再発予防用組成物
CN101395170A (zh) 2006-02-14 2009-03-25 英特塞普特药品公司 用于预防或治疗fxr介导的疾病或状态的作为fxr配体的胆汁酸衍生物
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
WO2007128801A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-15 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2007142118A1 (ja) 2006-05-31 2007-12-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 多重リスク患者の心血管イベント発症予防用組成物
NZ573719A (en) 2006-07-05 2011-08-26 Photonz Corp Ltd Production of ultrapure eicosapentaenoic acid and polar lipids from largely heterotrophic culture of nitzschia laevis
US20090304784A1 (en) 2006-07-28 2009-12-10 V. Mane Fils Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component
US20080085911A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels
EA018734B1 (ru) 2006-10-10 2013-10-30 Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. СТАТИН И ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ Apo-B
WO2008088415A1 (en) 2006-10-18 2008-07-24 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Omega-3 fatty acids for reduction of lp-pla2 levels
WO2008047340A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
US20080125490A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-29 My Svensson Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids
US20080306154A1 (en) 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
JP5345402B2 (ja) 2007-01-17 2013-11-20 持田製薬株式会社 血栓もしくは塞栓に関連する疾患の予防又は治療用組成物
US8008328B2 (en) * 2007-01-23 2011-08-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of diabetes-associated dyslipdemia
US20080185198A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Steven Mark Jones Next generation hybrid III parallel/series hybrid system
CA2672513C (en) 2007-02-15 2010-05-25 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marines Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, derivatives, and uses thereof
US20100055175A1 (en) 2007-03-06 2010-03-04 James Nugent Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same
WO2008115529A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising omega-3 fatty acids and cetp inhibitors
WO2008145170A1 (de) 2007-05-31 2008-12-04 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum konfigurieren einer automatisierungsanlage
US20080299187A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Joar Opheim Substances for Reducing Occurence of Major Cardiac Events in Humans
WO2009004999A1 (ja) 2007-06-29 2009-01-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited シームレスカプセル
EP2205231A1 (en) 2007-10-01 2010-07-14 NeuroSearch A/S Pharmaceutical compositions of 5-hydr0xytrypt0phan and serotonin-enhancing compound
US20100285121A1 (en) 2008-01-10 2010-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Capsule Formulation
US20090182049A1 (en) 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
CA2724463C (en) 2008-05-15 2017-10-03 Pronova Biopharma Norge As Krill oil process
CA2724983A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing cardiovascular event in high-risk patient
US20110082119A1 (en) 2008-06-13 2011-04-07 Takashi Yano Prophylactic/ameliorating or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis
JPWO2009151125A1 (ja) 2008-06-13 2011-11-17 持田製薬株式会社 肝障害の診断及び治療
JPWO2009154230A1 (ja) 2008-06-17 2011-12-01 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
EP2308493A4 (en) 2008-07-07 2013-05-01 Mochida Pharm Co Ltd ENHANCING OR THERAPEUTIC AGENT FOR DYSLIPIDEMIA
PL2334295T3 (pl) 2008-09-02 2017-12-29 Amarin Pharmaceuticals Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania
EP2343066A4 (en) 2008-09-30 2012-08-29 Mochida Pharm Co Ltd THERAPEUTIC AGENT FOR HEPATITIS C
WO2010040012A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
WO2010080976A1 (en) 2009-01-09 2010-07-15 Sdg, Inc. (An Ohio Corporation) Insulin therapies for the treatment of diabetes, diabetes related ailments, and/or diseases or conditions other than diabetes or diabetes related ailments
CA2750561C (en) 2009-01-26 2017-10-10 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein c-iii expression
MX2011008448A (es) 2009-02-10 2012-02-28 Amarin Pharma Inc Uso de ester etilico del acido eisosapentaenoico para tratar hipertrigliceridemia.
US8241672B2 (en) 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
EP2424521A4 (en) 2009-04-29 2015-03-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE
CN102458109B (zh) * 2009-04-29 2015-02-11 阿马里纳制药公司 稳定的药物组合物和使用其的方法
EP2433630A4 (en) 2009-05-22 2014-01-08 Mochida Pharm Co Ltd SELF-EMULSIFIABLE COMPOSITION OF FATTY ACID 3
KR102012111B1 (ko) 2009-06-15 2019-08-19 아마린 파마, 인크. 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
RU2402326C1 (ru) 2009-06-22 2010-10-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ДНЦ ФПД СО РАМН) Способ коррекции инсулинорезистентности при метаболическом синдроме
US8557275B2 (en) 2009-07-23 2013-10-15 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to alleviate joint pain using a mixture of fish oil and fish oil derived, choline based, phospholipid bound fatty acid mixture including polyunsaturated EPA and DHA
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
US9717703B2 (en) 2009-10-16 2017-08-01 Glaxosmithkline Llc Emulsion and emulsion preconcentrate compositions comprising omega-3 fatty acids and uses thereof are disclosed
US9060981B2 (en) 2009-10-16 2015-06-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Marker associated with non-alcoholic steatohepatitis
WO2011087981A2 (en) 2010-01-15 2011-07-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
EP2542060B1 (en) 2010-03-04 2019-10-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions for treating and/or preventing cardiovascular disease
US8846321B2 (en) 2010-03-12 2014-09-30 President And Fellows Of Harvard College Association of levels of HDL-cholesterol apolipoprotein CIII with the risk of coronary heart disease and cardiovascular events
US8663704B2 (en) 2010-04-30 2014-03-04 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to improve blood lipid profiles and optionally reduce low density lipoprotein (LDL) per-oxidation in humans
EP2566350B1 (en) 2010-05-05 2016-05-04 St. Giles Foods Limited Edible compositions and methods of manufacturing edible compositions
CA2803558C (en) 2010-06-30 2018-05-29 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. .omega.3 fatty acid compound preparation
US20130260403A1 (en) 2010-10-20 2013-10-03 GlycoMark Inc. Identification of pre-diabetes using a combination of mean glucose and 1,5-anhydroglucitol markers
NZ712068A (en) 2010-11-29 2017-03-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
KR101310710B1 (ko) 2011-03-23 2013-09-27 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물
US20120264824A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
ES2833468T3 (es) 2011-04-27 2021-06-15 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulación de la expresión de apolipoproteína CIII (APOCIII)
WO2013040507A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Omthera Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating, reversing, inhibiting or preventing resistance to antiplatelet therapy
EP2775837A4 (en) 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
EP2792746A4 (en) 2011-12-12 2015-09-16 Nat Cerebral & Cardiovascular Ct OLIGONUCLEOTIDE AND THERAPEUTIC FOR HYPERLIPIDEMIA WITH THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE
WO2013103958A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
IL249821B (en) 2012-03-30 2019-04-30 Sancilio & Company Inc Omega-3 fatty acid ester compositions
JP6173437B2 (ja) 2012-05-07 2017-08-02 オムセラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スタチン及びω−３脂肪酸の組成物
KR102125034B1 (ko) 2012-05-15 2020-06-19 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 고혈중 고감도 c반응성 단백질 환자의 심혈관 질병 1차 예방제
US20130324607A1 (en) 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
US20140080850A1 (en) 2012-06-05 2014-03-20 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising an omega-3 fatty acid and a hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
EP2861227A4 (en) 2012-06-17 2016-01-27 Matinas Biopharma Inc OMEGA-3 PENTAIC ACID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US20140004183A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects
WO2014004993A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing ldl-p
SG11201408769QA (en) 2012-06-29 2015-01-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
RU2015102808A (ru) 2012-06-29 2016-08-20 Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед Способы лечения педиатрического метаболического синдрома
US20140005265A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
WO2014050692A1 (ja) 2012-09-28 2014-04-03 持田製薬株式会社 糖尿病新規発症低減用組成物
EP2719382A1 (en) 2012-10-12 2014-04-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Ethyl Eicosapentanoate and Pharmaceutical Compositions Comprising Ethyl Eicosapentanoate as an Active Ingredient for Use in the Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis
US9486433B2 (en) 2012-10-12 2016-11-08 Mochida Pharmaceuticals Co. Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US20140213648A1 (en) 2012-12-31 2014-07-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of increasing epa blood levels
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140221676A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US20140221358A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and diazoxide and methods of use thereof
US20140221452A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and 5-htp and methods of use thereof
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140249220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for reducing a fatty acid desaturation index in a subject in need thereof
WO2014134466A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited. Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20140249225A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20140249214A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of warfarin and ethyl eicosapentaenoate
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271907A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and krill oil and methods of use thereof
US20140275252A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating traumatic brain injury
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US20140357717A1 (en) 2013-06-04 2014-12-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
CA2918336C (en) 2013-07-18 2022-05-24 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition of .omega.3 fatty acid
SG11201600337PA (en) 2013-07-18 2016-02-26 Mochida Pharm Co Ltd SELF-EMULSIFYING COMPOSITION OF ω-3 FATTY ACID
WO2015021141A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder in a subject on apo-c3 modulating therapy
US20150051282A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder and/or joint pain in a subject on glucosamine therapy
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US20150073050A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
EP3054940B1 (en) 2013-10-07 2020-09-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015066512A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
RS59637B1 (sr) 2014-04-11 2020-01-31 Cymabay Therapeutics Inc Tretiranje nafld i nash
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
JP2017531306A (ja) 2014-08-01 2017-10-19 ウェスタン・ミシガン・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイションＷｅｓｔｅｒｎ Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ 自立式電子デバイス
US20180015038A1 (en) 2015-01-21 2018-01-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Omega-3 fatty acid self-emulsifying composition
CA2974321C (en) 2015-01-21 2023-09-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition of .omega.-3 fatty acid
US20180028480A1 (en) 2015-03-02 2018-02-01 Richard Preston Mason Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20170151202A1 (en) 2015-09-09 2017-06-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017025107A (ja) * 2008-09-02 2017-02-02 アマリン ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP4137128A1 (en) 2023-02-22
JP2017218461A (ja) 2017-12-14
EP3578177A1 (en) 2019-12-11
EP2334295B1 (en) 2017-06-28
US20220175709A1 (en) 2022-06-09
US20130095178A1 (en) 2013-04-18
JP2012501356A (ja) 2012-01-19
AU2009288066B2 (en) 2015-12-24
AU2009288066A1 (en) 2010-03-11
DK2334295T3 (en) 2017-10-09
EP2334295A1 (en) 2011-06-22
JP2017025107A (ja) 2017-02-02
ES2632967T3 (es) 2017-09-18
JP5924834B2 (ja) 2016-05-25
PT2334295T (pt) 2017-09-15
WO2010028067A1 (en) 2010-03-11
US20190201364A1 (en) 2019-07-04
JP2020100673A (ja) 2020-07-02
PL2334295T3 (pl) 2017-12-29
JP2019052193A (ja) 2019-04-04
EP3187182B1 (en) 2021-03-03
EP3187182A1 (en) 2017-07-05
JP6502911B2 (ja) 2019-04-17
US10314803B2 (en) 2019-06-11
ES2862336T3 (es) 2021-10-07
US20110236476A1 (en) 2011-09-29
US20240024269A1 (en) 2024-01-25
JP2022090132A (ja) 2022-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6502911B2 (ja) エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法
RU2746945C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие epa и сердечно-сосудистое средство, и способы их применения
AU2015252072B2 (en) Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
RU2779052C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие epa и сердечно-сосудистое средство, и способы их применения

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140929

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150812

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20151029

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160707

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161107

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20161115

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20161117