JP2014238346A - 自動分析装置 - Google Patents

Abstract

【課題】試薬を加温する機能は、凝固反応を安定的に促進させるために必要な機能である。試薬の吸引量によらず、ヒータ温度一定で、試薬の保持位置が同じ場合、吐出後の試薬温度が、試薬の吸引量によってばらつくことが懸念される。一方で、試薬の吸引量によって、ヒータ温度を変える場合、ヒータ温度を変更する度に、ヒータ温度が定常状態になるまで待つ必要があり、スループットに大きく影響を与える。【解決手段】試薬を加温するための加温ピペッタを備える自動分析装置において、吸引する試薬量に応じて、ヒータに対する吸引した試薬の保持位置を変えることを特徴とする分注機構を備える。【選択図】 図４

Description

本発明は、血液や尿などの試料に含まれる成分量を分析する自動分析装置に関する。

サンプルに含まれる成分量を分析する分析装置として、光源からの光を、サンプルと試薬とが混合した反応液に照射して得られる単一又は複数の波長の透過光量または散乱光量を測定して、光量と濃度の関係から成分量を算出する自動分析装置が知られている。反応液の反応には、基質と酵素との呈色反応を用いる比色分析と、抗原と抗体との結合による凝集反応を用いるホモジニアス免疫分析の、大きく２種類の分析分野が存在し、後者のホモジニアス免疫分析では、免疫比濁法やラテックス凝集法などの測定方法が知られている。

免疫比濁法では、抗体を含有した試薬を用い、サンプルに含まれる測定対象物（抗原）との免疫複合体を生成させ、これらを光学的に検出し、成分量を定量する。ラテックス凝集法では、表面に抗体を感作（結合）させたラテックス粒子を含有した試薬を用い、試料中に含まれる抗原との抗原抗体反応によりラテックス粒子を凝集させ、これらを光学的に検出し、成分量を定量する。さらに、化学発光や電気化学発光による検出技術とＢ／Ｆ分離技術によって、より高感度な免疫分析を行うヘテロジニアス免疫分析装置も知られている。

また、血液の凝固能を測定する自動分析装置も存在する。血液は血管内部では流動性を保持して流れているが、一旦出血すると、血漿や血小板中に存在する凝固因子が連鎖的に活性化され、血漿中のフィブリノーゲンがフィブリンに変換され析出することで止血に至る。このような、血液凝固能には血管外に漏れ出した血液が凝固する外因性のものと、血管内で血液が凝固する内因性のものが存在する。血液凝固能（血液凝固時間）に関する測定項目としては、外因系血液凝固反応検査のプロトロンビン時間（ＰＴ）、内因系血液凝固反応検査の活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）と、フィブリノーゲン量（Ｆｂｇ）等が存在する。

これらの項目は、血液の凝固反応を安定して進行させるために、試薬を所望の温度（通常、３７℃）まで加温する。加温した後、サンプルにＰＴ試薬やＡＰＴＴ試薬などの試薬を分注し、光源からの光を、得られた反応液に照射して得られる単一又は複数の波長の透過光量または散乱光量を測定することにより、血液の凝固反応を測定している。しかし、試薬は劣化等を防ぐため、通常１０℃程度の低温にて冷却保存されている。そのため、冷却された試薬をそのまま加温したサンプルに分注すると、サンプルの温度が下がってしまい、血液の凝固反応が正常に行われなくなるおそれがある。

そこで、特許文献１には、加温ピペットの目標設定温度を３７℃として、吸引した試薬を加温し、加温された状態で、試薬をサンプルに分注する技術が開示されている。また、特許文献２には、加温ピペットのヒータに温度設定機能があり、吸引する試薬量に応じて設定温度を変更し、吐出後の試薬温度を一定にする技術が開示されている。また、特許文献３には、ヒータが配置されていないプローブ先端部に収容された試薬が保温されないことを回避するため、試薬の液面を上昇させ、試薬全体をヒータが接する位置へ移動させる技術が開示されている。

登録実用新案第３０３７６４１号公報 特開２００８−７０３５５号公報 特開２０１１−９９６８１号公報

試薬を加温する機能は、反応を安定的に促進させるために必要な機能である。

上記特許文献１の技術は、試薬を加温するヒータの設定温度を３７℃し、吸引した試薬を加温し、加温された状態で試薬をサンプルに分注している。しかし、試薬の吸引量が変わると、吐出後の試薬温度にばらつきが生じることが懸念される。これは、ヒータの両端部がヒータ中心部に比べ環境温度に影響されやすく、ヒータ中心部と両端部で温度勾配が発生し、ヒータが試薬を均一に加温できないためと考えられる。また、特許文献２の技術は、吸引する試薬量に応じて、試薬を加温するヒータの設定温度を変化させ、吸引した試薬量にかかわらず、試薬を吐出した時の温度を、おおむね一定にする技術である。しかし、吸引する試薬量に応じて、ヒータの設定温度を変化させるため、試薬の吸引量が変わる度に、ヒータの温度が定常状態になるまで時間を要してしまい、スループットに影響を与える可能性がある。また、特許文献３の技術は、ヒータ中心部と両端部での温度勾配や、吸引する試薬量が異なる場合の試薬吸引については何ら考慮されておらず、試薬量が異なる場合に吐出後の試薬温度にばらつきが生じることが懸念される。

よって、本発明の目的としては、試薬の吸引量に影響されず、吐出時の試薬の温度を一定に保つ機能を実現し、さらに、ヒータの設定温度を試薬の吸引量によって変更しないことで、スループットを向上させることが可能な自動分析装置を提供することである。

本願発明の代表例は、試薬の吸引及び吐出を行うノズルと、前記ノズル内の圧力を変化させる駆動機構と、前記ノズルと前記駆動機構との間に配置された、前記試薬を保持する保持部と、前記保持部と前記駆動機構とを繋ぐ流路と、前記保持部に設けられ、前記保持部に保持された試薬を加温するヒータと、前記駆動機構を制御する制御部を備える自動分析装置において、前記制御部は、前記試薬の吸引液量によって前記試薬吸引後に吸引する空気量を制御することで、前記ヒータで前記試薬を加温する際の前記保持部に対する試薬保持位置を変化させる自動分析装置である。

本発明によれば、試薬を吸引量や種類に応じて、所定の温度(通常３７℃)に加温するために、ヒータ温度を変えることなく、試薬を加温することが可能である。そのためヒータ温度を変更したときに生じる、ヒータの温度が定常状態になるまでの時間を省くことができ、スループットを向上させる自動分析装置を実現することが出来る。

本発明の一実施例の血液凝固時間測定装置の全体構成を示すシステムブロック図である。 本発明の一実施の形態である試薬分注機構の概略図である。 従来の一実施の形態である液体保持部の概略図である。 本発明の一実施の形態である液体保持部の概略図である。 本発明の一実施の形態であるヒートブロックの温度勾配を示した模式図である。

以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、本実施の形態を説明するための全図において同一機能を有するものは原則として同一の符号を付すようにし、その繰り返しの説明は可能な限り省略するようにしている。

図１は、本発明の一実施例のベースとなる血液凝固能測定装置の全体構成を示すシステムブロック図である。図１に示すように、血液凝固能測定装置は凝固時間検出部１２を複数備えた反応容器温調ブロック１１、測定に使用されるディスポーザブル反応容器１３が複数ストックされている反応容器供給部１４、ディスポーザブル反応容器１３を移送する反応容器移送機構１６、試薬昇温機能付き試薬分注機構１７、反応容器廃棄部１８、検体分注機構２０、検体ディスク２１、試薬ディスク２３、コンピュータ３１から構成されている。

次に、血液凝固時間測定の機構動作の概略を説明する。反応容器移送機構１６により、反応容器供給部１４からディスポーザブル反応容器１３が凝固時間検体分注ポジション１５に移送される。この状態から血液凝固時間測定は開始される。検体分注機構２０に分取された検体は、生化学分析部の検体分注ポジションを通過して、凝固時間検体分注ポジション１５のディスポーザブル反応容器１３に分注される。反応容器移送機構１６により検体が分注されたディスポーザブル反応容器１３は、反応容器温調ブロック１１に備わる凝固時間検出部１２へと移送され、検体は３７℃まで昇温される。試薬は試薬容器２４から試薬昇温機能付き試薬分注機構１７により吸引され、３７℃にプリヒートされる。プリヒートが完了した試薬は、検体が入ったディスポーザブル反応容器１３へ吐出される。このとき、試薬吐出勢いにより検体と試薬の攪拌も実施され、血液凝固時間測定が開始する。血液凝固時間測定が完了したディスポーザブル反応容器１３は、反応容器移送機構１６により、反応容器廃棄部１８に廃棄される。

次に、図１の自動分析装置１における制御系及び信号処理系について簡単に説明する。コンピュータ３１は、インターフェース３２を介して、反応容器移送機構制御部１９、検体分注制御部３３、試薬分注制御部３４、Ａ／Ｄ変換器３５に接続されている。コンピュータ３１は、反応容器移送機構制御部１９に対して指令を送り、反応容器移送動作を制御する。検体分注制御部３３に対して指令を送り、検体の分注動作を制御する。また、コンピュータ３１は、試薬分注制御部３４に対して指令を送り、試薬の分注動作を制御する。

Ａ／Ｄ変換器３５によってデジタル信号に変換された測光値は、コンピュータ３１に取り込まれる。

インターフェース３２には、印字するためのプリンタ３６、記憶装置であるメモリ３７や外部出力メディア３８、操作指令等を入力するためのキーボード３９、画面表示するためのＣＲＴディスプレイ（表示装置）４０が接続されている。表示装置４０としては、ＣＲＴディスプレイの他に液晶ディスプレイなどを採用できる。メモリ３７は、例えばハードディスクメモリまたは外部メモリにより構成される。メモリ３７には、各操作者のパスワード、各画面の表示レベル、分析パラメータ、分析項目依頼内容、キャリブレーション結果、分析結果等の情報が記憶される。

図２は本発明に関わる試薬分注機構１７の液体保持部と、液体の保持位置を変化させる機構の概略図を示している。まず各構成について説明する。液体保持部はノズル４１と液体を加温するヒートブロック４３、ノズル４１とヒートブロック４３を接続させるノズル接続部４２、液体保持部と液体５１の保持位置を変化させる機構とを接続する流路４５、流路４５とヒートブロック４３を接続する流路接続部４４から構成される。液体保持部は、ノズル４１と後述のシリンジ部（駆動機構）との間に配置されている。流路は液体保持部とシリンジ部（駆動機構）とを繋いでいる。ヒートブロック４３はヒータで加温し、ヒートブロックを介して液体５１を加温する。これは、液体５１の加温方法を限定するものではなく、加温方法としてヒータに類するものを使用してもよい。例えば、電熱線やペルチェ素子による液体５１の加温が考えられる。なお、厳密には熱電対やペルチェ素子に代表されるヒータとヒートブロック４３とは別体であるが、本明細書ではヒータを含めたヒートブロック４３をヒータと称する。液体の保持位置を変化させる機構は、シリンジ部として外筒４６とプランジャー４７、プランジャー４７を上下動作させるラック４８とモータ５０、ラック４８にモータ５０の動きを伝達するギア４９とで構成される。シリンジ部（駆動機構）により、ノズル４１内の圧力を変化させることで試薬の吸引及び吐出が行われる。シリンジ部（駆動機構）は、試薬分注制御部３４（制御部）により制御される。

次に動作について説明する。まずモータ５０の回転運動は、ギア４９を介してラック４８に伝わり上下運動へと変わる。ラック４８と接続しているプランジャー４７が上下に動作することで、ノズル４１の先端から液体５１を吸引し、ヒートブロック４３まで液体を引き込み、液体５１を加温する。

図３は液量によらず、液体５１の保持位置をヒートブロック端面に合わせているものである。図３の場合、液体５１を吐出した際の温度が液量によって変化してしまう。これは、ヒータの両端部がヒータ中心部に比べ環境温度に影響されやすく、ヒータ中心部と両端部で温度勾配が発生し、ヒータが試薬を均一に加温できないためであると考えられる。図５はヒータの両端部と中心部の温度を調べたものである。ヒータ両端のＡ、Ｃはヒータ中心部Ｂに比べ温度が低いことが分かる。このことから、液量によらず、液体５１の保持位置をヒートブロック端面に合わせている場合、液量が少ない場合はヒータ温度の低いところで加温され、液量が多い場合はヒータ温度の低いところだけでなく、ヒータ温度の高いところでも加温している。このため、液量によらず液体の保持位置が同じ場合、吐出後の液体５１の温度にばらつきが生じると考えられる。

本発明では図４で示すように、液量に応じて液体の保持位置を変え、吐出後の液体の温度を一定に保っている。例えば、ヒータ両端部に比べ、ヒータ中心部の方の温度が高い場合、図に示すように液量ａ、ｂ、ｃがａ＜ｂ＜ｃの関係がある時、液体５１のヒートブロック端面からの保持位置ｌａ、ｌｂ、ｌｃはｌａ＜ｌｂ＜ｌｃの関係がある。また、ヒータ中心部に比べ、ヒータ両端部の方の温度が高い場合、図に示すように液量ａ、ｂ、ｃがａ＜ｂ＜ｃの関係がある時、液体５１のヒートブロック端面からの保持位置ｌａ、ｌｂ、ｌｃはｌａ＞ｌｂ＞ｌｃの関係がある。

つまり、ヒータが、試薬吸引時の上下両端が中心よりも温度が低いヒータである場合には、制御部は、試薬吸引量が増えるにつれ、吸引した試薬液面の下面と前記ヒータの下端との距離が短くなるよう制御する。又は、制御部は、試薬吸引時の試薬液面の下面とヒータの下端との距離が、試薬吸引量に反比例するよう制御する。

一方、ヒータが、試薬吸引時の上下両端が中心よりも温度が高いヒータである場合には、制御部は、試薬吸引量が増えるにつれ、吸引した試薬液面の下面と前記ヒータの下端との距離が長くなるよう制御する。又は、制御部は、試薬吸引時の試薬液面の下面と前記ヒータの下端との距離が、試薬吸引量に比例するよう制御する
また、ヒータの温度分布の影響を受け難くする手法として、試薬吸引時の吸引した試薬の上下方向の中心がヒータの上下方向の中心と略一致するよう、制御部が空気量を制御することも有力な手法である。ヒータの上下方向の中心は、ヒータの種類に関わらず比較的温度変化勾配がヒータ上下端よりも小さく、温度が安定しているためである。

本実施例のような構成をとることで、試薬の吸引量に影響されず、吐出時の試薬の温度を一定に保つ機能を実現し、さらに、ヒータの設定温度を試薬の吸引量によって変更しないことで、スループットを向上させることが可能な自動分析装置を提供できる。

１ 血液凝固能測定装置
１１ 反応容器温調ブロック
１２ 凝固時間検出部
１３ ディスポーサブル反応容器
１４ 反応容器供給部
１５ 凝固時間検体分注ポジション
１６ 反応容器移送機構
１７ 試薬昇温機能付き試薬分注機構
１８ 反応容器廃棄部
１９ 反応容器移送機構制御部
２０ 検体分注機構
２１ 検体ディスク
２２ 検体容器
２３ 試薬ディスク
２４ 試薬容器
３１ コンピュータ
３２ インターフェース
３３ 検体分注制御部
３４ 試薬分注制御部
３５ Ａ/Ｄ変換機
３６ プリンタ
３７ メモリ
３８ 外部出力メディア
３９ キーボード
４０ ＣＲＴディスプレイ（表示装置）
４１ ノズル
４２ ノズル接続部
４３ ヒートブロック
４４ 流路接続部
４５ 流路
４６ 外筒
４７ プランジャー
４８ ラック
４９ ギア
５０ モータ

Claims (6)

1. 試薬の吸引及び吐出を行うノズルと、
   前記ノズル内の圧力を変化させる駆動機構と、
   前記ノズルと前記駆動機構との間に配置された、前記試薬を保持する保持部と、
   前記保持部と前記駆動機構とを繋ぐ流路と、
   前記保持部に設けられ、前記保持部に保持された試薬を加温するヒータと、
   前記駆動機構を制御する制御部を備える自動分析装置において、
   前記制御部は、前記試薬の吸引液量によって前記試薬吸引後に吸引する空気量を制御することで、前記ヒータで前記試薬を加温する際の前記保持部に対する試薬保持位置を変化させることを特徴とする自動分析装置。
2. 請求項1に記載の自動分析装置において、
   前記ヒータは、試薬吸引時の上下両端が中心よりも温度が低いヒータであって、
   前記制御部は、試薬吸引量が増えるにつれ、吸引した試薬液面の下面と前記ヒータの下端との距離が短くなるよう制御することを特徴とする自動分析装置。
3. 請求項1に記載の自動分析装置において、
   前記ヒータは、試薬吸引時の上下両端が中心よりも温度が低いヒータであって、
   前記制御部は、試薬吸引時の試薬液面の下面と前記ヒータの下端との距離が、試薬吸引量に反比例するよう制御することを特徴とする自動分析装置。
4. 請求項1に記載の自動分析装置において、
   前記ヒータは、試薬吸引時の上下両端が中心よりも温度が高いヒータであって、
   前記制御部は、試薬吸引量が増えるにつれ、吸引した試薬液面の下面と前記ヒータの下端との距離が長くなるよう制御することを特徴とする自動分析装置。
5. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記ヒータは、試薬吸引時の上下両端が中心よりも温度が高いヒータであって、
   前記制御部は、試薬吸引時の試薬液面の下面と前記ヒータの下端との距離が、試薬吸引量に比例するよう制御することを特徴とする自動分析装置。
6. 請求項1に記載の自動分析装置において、
   前記制御部は、試薬吸引時の吸引した試薬の上下方向の中心が、前記ヒータの上下方向の中心と略一致するよう、前記空気量を制御することを特徴とする自動分析装置。