JP2014227341A - 放射線治療時の消化管における副作用的障害抑制剤 - Google Patents

Abstract

【課題】放射線被ばくによる障害（副作用）を軽減することのできる放射線防護剤を提供する。
【解決手段】コーン油、ゴマ油、綿実油及び菜種油からなる群より選択される少なくとも１種の油と還元型補酵素Ｑ１０を含む放射線防護剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、放射線防護剤、特に、放射線治療時の消化管における副作用的障害抑制剤に関する。

肝臓や膵臓、腎臓など悪性腫瘍が高頻度に発生する実質臓器は、腹部領域に位置しており、消化管である十二指腸や小腸などはそれらに近接しているが、十二指腸や小腸などの腸管は放射線照射に対しての耐用線量が極めて低い。したがって、実質臓器の腫瘍に対して根治線量の放射線を処方した場合には、それら近接する消化管において、放射線障害の急性期・亜急性期症状を回避することが困難な場合が多く、消化管出血や消化管穿孔など重篤な副作用に繋がる危険性を有している。

放射線治療の分野で放射線防護剤としての研究がされてきた物質に、システイン、システアミンなどのチオール（ＳＨ）基を有した化合物があるが、毒性が強いことなどから実用化には至っていない。また、米国で唯一承認されている放射線防護剤にアミフォスティンがあるが、システインやシステアミンよりは弱いながらも副作用があるため、広く臨床で使用されるには至っていない（非特許文献１）。

一方、細胞分化／増殖を調節するための成分と、抗酸化剤を併用する、イオン化放射線によって引き起こされた放射線障害の予防、軽減方法が報告されている。しかしながら、実際には、特定の成分の組み合わせによる局所投与でのわずかな効果が確認されているに過ぎず、還元型補酵素Ｑ１０は記載されていない（特許文献１）。

特表２００５―５１０５０９号公報

原子力災害時における薬剤による放射線防護策に係る調査（平成２１年度内閣府科学技術基礎調査等委託）報告書 独立行政法人 放射線医学総合研究所

本発明は、上記の点を鑑み、放射線障害、特に、放射線治療時に正常な状態の消化管に生じる障害（副作用）を軽減することのできる放射線防護剤を提供することを目的とする。

本発明者等が上記課題を解決するために鋭意研究した結果、還元型補酵素Ｑ１０と特定の油、具体的にはコーン油、ゴマ油、綿実油、菜種油の何れかを組み合わせて放射線照射時に摂取することにより、放射線照射に伴う障害（副作用）が軽減されることを見出した。

すなわち、本発明は、コーン油、ゴマ油、綿実油及び菜種油からなる群の何れかの１種の油と、還元型補酵素Ｑ１０を含む、放射線防護剤に関する。特に、コーン油、ゴマ油、綿実油及び菜種油からなる群より選択される少なくとも１種の油と還元型補酵素Ｑ１０を含む、放射線治療時の消化管における副作用的障害抑制剤に関する。

油はコーン油であることが好ましい。

油の含有率は１５重量％以上であることが好ましい。

本発明の放射線防護剤を摂取することにより、放射線障害、特に、放射線照射時に消化管に生じる障害が軽減されるため、消化管の周囲にある悪性腫瘍の治療に必要な線量の放射線を照射することが可能となる。

以下、実施形態に基づいて本発明を詳細に説明する。本発明の範囲は、実施形態および実施例によって限定されるものではない。

本発明にかかる放射線防護剤は、還元型補酵素Ｑ１０に加えて、コーン油、ゴマ油、綿実油、菜種油のうち何れか１種以上の油を含有する。

放射線防護剤とは、放射線被ばくによる障害を予防又は抑制する作用を有するものを意味する。より具体的には、放射線治療時の消化管における副作用的障害の抑制剤である。放射線治療時の消化管における副作用的障害としては、腹部不快感、下痢、狭窄、出血、穿孔、食欲低下等を挙げることができる。

本発明で用いられる還元型補酵素Ｑ１０は、化学合成品、発酵品、天然物からの抽出物など、形態を問わず使用することができる。例えば還元型補酵素Ｑ１０を含有する微生物（細菌、酵母など）そのもの、あるいはその粗精製物でもよく、また、これらから還元型補酵素Ｑ１０を精製したものでもよく、精製の程度も制限されない。補酵素Ｑ１０には、酸化型と還元型が存在するが、本発明にかかる放射線防護剤は、還元型補酵素Ｑ１０と酸化型補酵素Ｑ１０との混合物を含有してもよい。還元型補酵素Ｑ１０と酸化型補酵素Ｑ１０の混合物の場合、それらの混合割合は特に制限されないが、効果を確実に得る観点からは、還元型補酵素Ｑ１０の割合が高いことが望ましい。具体的には、総補酵素Ｑ１０量（すなわち、酸化型補酵素Ｑ１０と還元型補酵素Ｑ１０の合計量）に対する還元型補酵素Ｑ１０の割合が、５０重量％以上であることが好ましく、７０重量％以上であることがより好ましく、８０重量％以上であることがさらに好ましく、９０重量％以上であることがとりわけ好ましく、９５重量％以上であることが特に好ましい。その上限は特に限定されないが、混合物の場合は９９．５重量％以下が好ましく、もちろん還元型補酵素Ｑ１０のみ、つまりは総補酵素Ｑ１０量に対する還元型補酵素Ｑ１０の割合が、１００重量％であってもかまわない。

本発明にかかる放射線防護剤において、還元型補酵素Ｑ１０と併用される油は、コーン油、ゴマ油、綿実油、菜種油の何れか１種、あるいは２種以上を混合して使用できる。中でも、コーン油が特に好ましい。

本発明で用いられるコーン油は特に制限されることがなく、トウモロコシの胚芽を原料とした油脂であればよい。
本発明で用いられるゴマ油は特に制限されることがなく、ゴマの種子を原料とした油脂であればよい。
本発明で用いられる綿実油は特に制限されることがなく、ワタの種子を原料とした油脂であればよい。
本発明で用いられる菜種油は特に制限されることがなく、アブラナの種子を原料とした油脂であればよい。

本発明の放射線防護剤には、還元型補酵素Ｑ１０および上記４種の油の他に、種々の添加剤を加えることができる。添加剤として加えることができる油脂としては、例えば大豆油、サフラワー油、オリーブ油、胚芽油、ヒマワリ油、牛脂、イワシ油などの動植物油、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む油脂などの加工油脂などが挙げられる。添加剤として加えることができる乳化剤としては、たとえば、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸カルシウム、レシチン類などが挙げられる。尚、グリセリン脂肪酸エステル類とは、グリセリン脂肪酸モノエステル（モノグリセリド）、グリセリン脂肪酸有機酸エステル（有機酸モノグリセリド）、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどである。また、レシチン類とは、植物レシチン、卵黄レシチン、分別レシチン、酵素処理レシチン、酵素分解レシチン、酵素修飾レシチンなどである。さらに、添加剤として、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールなどの多価アルコール、乳糖、澱粉、結晶セルロースなどの賦形剤、および甘味料、着色料、香料などを加えることができる。

本発明の放射線防護剤は、さらにビタミン類を含有しても良い。ビタミン類としては、例えばビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビオチン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫが挙げられる。

本発明の放射線防護剤の形態は特に限定されないが、油状物またはスラリーなどの流動性のある形態が好ましく、これをそのまま、あるいはソフトカプセルに封入するなどして摂取しうる。

また、本発明の放射線防護剤は、さらに水分を含んでも良く、その場合、乳化形態とすることも出来る。

本発明の放射線防護剤における還元型補酵素Ｑ１０の割合は１重量％以上であるであることが好ましく、２重量％以上であることがより好ましく、５重量％以上であることがさらに好ましい。その上限としては特に限定されないが、併用する油の量を十分に確保する観点から、還元型補酵素Ｑ１０の割合が５０重量％以下であることが好ましく、４０重量％以下であることがより好ましく、３０重量％以下であることがさらに好ましく、２０重量％以下であることが特に好ましく、１０重量％以下であってもかまわない。

本発明の放射線防護剤における、コーン油、ゴマ油、綿実油、菜種油などの油の割合は、５重量％以上であることが好ましく、１０重量％以上であることがより好ましく、１５重量％以上であることがさらに好ましく、２０重量％以上であることがさらにより好ましく、３０重量％以上であることが特に好ましく、５０重量％以上であることがもっとも好ましい。またその上限は特に限定されないが、油の割合として、通常９９重量％以下であり、９８重量％以下であることが好ましく、９５重量％以下であることがより好ましいが、９０重量％以下あるいは８０重量％以下であってもかまわない。

本発明にかかる放射線防護剤の投与方法は特に制限されないが、経静脈投与、腹腔内投与、注腸投与、経口投与などが好ましく、経口投与が特に好ましい。

本発明の放射線防護剤を摂取する時期は、特に制限されないが、放射線照射の直前、あるいは照射後速やかに、摂取するのがより効果的である。具体的には、放射線照射前２０時間以内が好ましく、放射線照射前８時間以内がより好ましく、放射線照射前６時間以内がさらに好ましく、放射線照射前４時間以内がさらにより好ましく、放射線照射前２時間以内が特に好ましく、放射線照射１時間前に少なくとも１回の投与が行われるのがもっとも好ましい。また放射線照射後であれば、放射線照射後２日以内に摂取するのが好ましく、放射線照射後１日以内がより好ましく、放射線照射後２時間以内がさらに好ましい。なお、本発明の放射線防護剤の摂取は複数回行われても良く、例えば放射線照射の２日前から放射線照射後１週間程度の期間、継続的に摂取することも出来る。その場合でも、放射線照射前２０時間〜放射線照射後の１日後迄の期間に少なくとも１回の摂取を行うのが好ましい。

通常、還元型補酵素Ｑ１０のソフトカプセル製剤等を経口摂取した場合に、補酵素Ｑ１０の血漿中濃度の顕著な上昇がみられるのは、摂取後４時間から８時間付近の時間帯である。本発明の放射線防護剤は、経口摂取してから１時間後の、血漿中補酵素Ｑ１０濃度が殆ど上昇していない時期にも、放射線による副作用的障害を抑制しうることから、血漿中の補酵素Ｑ１０による酸化ストレスの低減とは別のメカニズムによるものと推察される。

以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこの実施例のみに限定されるものではない。

（実施例１）
１０週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（体重：約２５ｇ、１群を７匹として３群を設定）の腹部にＸ線を照射（１３Ｇｙ）し、３０日の生存率を測定した。第１群は対照として、Ｘ線照射だけを行った。第２群には、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液に還元型補酵素Ｑ１０を懸濁した液（還元型補酵素Ｑ１０濃度：３０ｍｇ／ｍＬ）をＸ線照射の２日前、１日前および１時間前にそれぞれ１０ｍＬ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。第３群には、還元型補酵素Ｑ１０のコーン油溶液（還元型補酵素Ｑ１０濃度：６０ｍｇ／ｍＬ、コーン油含有率９３．４重量％）をＸ線照射の２日前、１日前および１時間前にそれぞれ５ｍＬ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。３０日生存率を表１に示した。

（実施例２）
１０週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（体重：約２５ｇ、１群を１０匹として３群を設定）の腹部にＸ線を照射（１３Ｇｙ）し、３０日の生存率を測定した。第１群は対照として、Ｘ線照射だけを行った。第２群には、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液に還元型補酵素Ｑ１０を懸濁した液（還元型補酵素Ｑ１０濃度：３０ｍｇ／ｍＬ）をＸ線照射の２４時間後、４８時間後および７２時間後にそれぞれ１０ｍＬ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。第３群には、還元型補酵素Ｑ１０のコーン油溶液（還元型補酵素Ｑ１０濃度：６０ｍｇ／ｍＬ、コーン油含有率９３．４重量％）をＸ線照射の２４時間後、４８時間後および７２時間後にそれぞれ５ｍＬ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。３０日生存率を表２に示した。

（実施例３）
１０週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（体重：約２５ｇ）の腹部にＸ線を照射（１３Ｇｙ）し、３０日の生存率を測定した。第１群は対照として、６匹のマウスにＸ線照射だけを行った。第２群には、１２匹のマウスに還元型補酵素Ｑ１０のコーン油溶液（還元型補酵素Ｑ１０濃度：６０ｍｇ／ｍＬ、コーン油含有率９３．４重量％）をＸ線照射の２日前、１日前および１時間前にそれぞれ５ｍＬ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。３０日生存率を表３に示した。

（実施例４）
１０週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（体重：約２５ｇ）の腹部にＸ線を照射（１３Ｇｙ）し、３０日の生存率を測定した。第１群の６匹のマウスには、還元型補酵素Ｑ１０のコーン油溶液（還元型補酵素Ｑ１０濃度：６０ｍｇ／ｍＬ、コーン油含有率９３．４重量％）をＸ線照射の２日前、１日前にそれぞれ５ｍＬ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。第２群の８匹のマウスには、還元型補酵素Ｑ１０のコーン油溶液（還元型補酵素Ｑ１０濃度：６０ｍｇ／ｍＬ、コーン油含有率９３．４重量％）をＸ線照射の１時間前に５ｍＬ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。３０日生存率を表４に示した。

これらの実施例から明らかなように、本発明の放射線防護剤は、放射線照射時に生じる障害に対する予防又は抑制において、優れた効果を有することが示された。

Claims (4)

1. コーン油、ゴマ油、綿実油及び菜種油からなる群より選択される少なくとも１種の油と還元型補酵素Ｑ１０を含む、放射線防護剤。
2. 油がコーン油である請求項１記載の放射線防護剤。
3. 油の含有率が１５重量％以上である請求項１又は２記載の放射線防護剤。
4. コーン油、ゴマ油、綿実油及び菜種油からなる群より選択される少なくとも１種の油と還元型補酵素Ｑ１０を含む、放射線治療時の消化管における副作用的障害抑制剤。