JP2014224258A

JP2014224258A - 金属結晶含有のアルギン酸モノマー、金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー及び金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲル及びその製造方法

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Publication number: JP2014224258A
Application number: JP2014100058A
Authority: JP
Inventors: 李永彬; Yung-Pin Li
Original assignee: HOPEWANG ENT CO Ltd; HOPEWANGENT CO LTD
Current assignee: HOPEWANG ENT CO Ltd; HOPEWANGENT CO LTD
Priority date: 2013-05-14
Filing date: 2014-05-14
Publication date: 2014-12-04
Also published as: TWI472536B; GB201408559D0; CN104151444B; US20140338564A1; CN104151444A; GB2516350B; TW201443087A; US9499641B2; GB2516350A

Abstract

【課題】低濃度の銀結晶を含み、高抗菌力をもち、かつ銀結晶及び／又は銀イオンを安定に放出できるアルギン酸高分子の製造方法を提供する。
【解決手段】第１アルギン酸モノマーと少なくとも１つの第１金属結晶とを含む金属結晶含有のアルギン酸モノマーである。第１アルギン酸モノマーは、第１ウロン酸分子と第２ウロン酸分子とが結合して構成され、第１ウロン酸分子の炭素鎖の２番目の炭素（Ｃ２）に第１カルボニル基が形成され、第１ウロン酸分子の炭素鎖の１番目の炭素（Ｃ１）と第２ウロン酸分子の炭素鎖の４番目の炭素（Ｃ４）とが第１モノマー間グリコシド結合を形成する。第１金属結晶は、第１ウロン酸分子と第２ウロン酸分子との間に形成される。
【選択図】図２

Description

本発明は、アルギン酸モノマー、アルギン酸塩モノマー及びその製造方法に関し、特に金属結晶含有のアルギン酸モノマー、金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー及び金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲル及びその製造方法に関する。

アルギン酸（ａｌｇｉｎａｔｅ）は、天然の水溶性高分子多糖の一種であり、その原料として、主に海藻である褐藻類から抽出されるアルギン酸ナトリウムがある。アルギン酸のモノマーは、α-Ｌ-グルロン酸（α-Ｌ-ｇｕｌｕｒｏｎａｔｅ、分子式：Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_６、以下Ｇと表記）及びその立体異性体であるβ-Ｄ-マンヌロン酸（β-Ｄ-ｍａｎｎｕｒｏｎａｔｅ、分子式:Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_６、以下Ｍと表記））がＭ‐Ｍ、Ｇ‐Ｇ又はＭ−Ｇの組合せで１,４グリコシド結合により連結され、非分枝直鎖状ブロック共重合体を形成する。アルギン酸の分子量範囲は、１万から６０万程度である。アルギン酸は、陰イオン性高分子であるため、正電荷を帯びた金属イオン、特に２価正電荷を帯びた陽イオン、例えば、カルシウムイオン（Ｃａ^２+）、バリウムイオン（Ｂａ^２+）、亜鉛イオン（Ｚｎ^２+）等と架橋反応し非水溶性アルギン酸塩ヒドロゲルを生成する傾向が強い。アルギン酸塩ヒドロゲルは、熱不可逆性を持ち、かつアルギン酸塩ヒドロゲル中のＧ／Ｍ含量比を変えることによりその柔軟性及び硬度を調整することができる。アルギン酸塩ヒドロゲルは天然の高分子多糖であるため、滅菌又は抗菌処理後に食品、紡績及び生物医学等の産業に広く応用されている。

紡績や生物医学などの産業界では、アルギン酸塩ヒドロゲルにより製造されたアルギン酸繊維は、良好な生体適合性や、重金属イオンをキレート結合する能力を有する。また、例えばアルギン酸繊維に各種栄養成分又は抗菌成分を添加することにより製造された機能性織物は、さらに健康維持、美容又は医療等の効果を奏する。例えば、銀イオンは、強い抗菌力をもち、銀イオン含有のアルギン酸繊維により製造された医療用被覆材は、傷口に良好な抗アレルギー性、保護性を与えるだけでなく、傷口の治癒促進にも貢献する。現在、銀イオン含有のアルギン酸繊維を製造する技術としては、主に銀イオンを含む化合物をアルギン酸繊維にコーティングする方法又はアルギン酸繊維の製造過程で銀イオンを含む化合物を加える方法がある。しかし、前記方法は、いずれも銀イオンがアルギン酸繊維の表面構造にランダムに結合することを利用するものであり、また銀イオンは酸化され、抗菌力を失いやすい。さらに、前記方法では、医療被覆材としての効果を奏するため、アルギン酸繊維に高濃度の銀イオンを塗布しなければならない。よって、前記銀イオン含有のアルギン酸繊維は、比較的高い生体毒性をもつ危険性があり、体に直接に接触するような使用には適さないなどのリスクがある。近年、ナノテクノロジーの発展のため、銀のナノ結晶は、銀イオンと比べて生体適合性及び抗菌効果がよく、医療用途に適合することが分かった。

本発明は、低濃度の銀結晶を含み、高抗菌力をもち、かつ銀結晶及び／又は銀イオンを安定に放出できるアルギン酸高分子の製造方法を提供する。

本発明の１つの目的は、金属結晶含有のアルギン酸モノマーを提供することにある。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸モノマーは、第１アルギン酸モノマーと少なくとも１つの第１金属結晶とを含む。第１アルギン酸モノマーは、第１ウロン酸分子と第２ウロン酸分子とが結合して構成され、第１ウロン酸分子の炭素鎖の２番目の炭素（Ｃ２）に第１カルボニル基が形成され、第１ウロン酸分子の炭素鎖の１番目の炭素（Ｃ１）と第２ウロン酸分子の炭素鎖の４番目の炭素（Ｃ４）とが第１モノマー間グリコシド結合を形成する。第１金属結晶は、第１ウロン酸分子と第２ウロン酸分子との間に形成される。

本発明のもう１つの目的は、金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーを提供することにある。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーは、２種類がある。第１型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーは、２つの前記第１アルギン酸モノマーと、第２金属イオンと、少なくとも１つの第１金属結晶とを含み、前記２つの第１アルギン酸モノマーは、逆平行（ａｎｔｉ-ｐａｒａｌｌｅｌ）状態となり、第２金属イオンを通して形成される（図２Ａ‐２Ｃに示す第１型アルギン酸塩モノマー２００'参照）。また、第２金属イオンは、２つの第１モノマー間グリコシド結合の間に結合し、かつ隣接の化学結合されていない水酸基、カルボニル基及びカルボキシル基と結合する。第１金属結晶は、前記第１アルギン酸モノマーの２つのウロン酸の間に形成される。さらに、第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーは、１つの第１アルギン酸モノマーと第２アルギン酸高分子の１つの第２アルギン酸モノマーとが逆平行状態となり、第２金属イオンを通して結合され形成される（図２Ｄから２Ｅに示すアルギン酸塩モノマー２００''参照）。各第２アルギン酸モノマーは、修飾されていない第２アルギン酸高分子（複数の第２アルギン酸モノマーが重合してなる長鎖高分子）であり、第３ウロン酸分子と第４ウロン酸分子とが結合してなり、そのうち、第３ウロン酸分子の炭素鎖の１番目の炭素（Ｃ１）と第４ウロン酸分子の炭素鎖の４番目の炭素（Ｃ４）とが第２モノマー間グリコシド結合を形成する。隣接する２つの第２アルギン酸モノマーの間に第２分子間グリコシド結合が形成される。第２金属イオンは、第１モノマー間グリコシド結合と第２モノマー間グリコシド結合との間に結合し、かつ隣接の化学結合されていないグリコシド結合、水酸基、カルボニル基及びカルボキシル基と結合する。第１金属結晶は、第１アルギン酸モノマーの第１ウロン酸と第２ウロン酸との間に形成される。

本発明のもう一目的は、金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルを提供することにある。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルは、複数の前記金属結晶含有の第１アルギン酸モノマーと、少なくとも１つの第２アルギン酸高分子とを含み、第２アルギン酸高分子は、複数の第２アルギン酸モノマーが重合してなるものであり、複数の第２金属イオンを通して、交互に結合し前記第１型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーと第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーを形成し、金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルにおいて、前記少なくとも１つの第２アルギン酸高分子は、前記複数の第２金属イオンを通して、複数の第１金属結晶含有の第１アルギン酸モノマーと結合し複数の前記第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーを形成し、各前記第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーの前記第１金属結晶には、前記第１金属結晶を中心として複数の第１型金属結晶含有のアルギン酸モノマーが凝集し、さらに複数の前記第１金属結晶と前記第２金属イオンとによって複数の前記第１型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー及び複数の前記第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーが反覆架橋することにより、網状アルギン酸塩ヒドロゲルを形成し、前記第１金属結晶が前記アルギン酸塩ヒドロゲル内に安定に形成される。

本発明のさらにもう１つの目的は、金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法を提供することにある。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法は、下記工程を含む。先ず、少なくとも１つの第１アルギン酸高分子を含む第１溶液を提供する。第１アルギン酸高分子に複数の前記第１アルギン酸モノマーを形成する。選択的に（１）水酸化物を含むアルカリ性加水分解・酸化剤（ｈｙｄｒｏｌｙｚｉｎｇａｇｅｎｔ）又は（２）自動酸化剤（ａｕｔｏ-ｏｘｉｄａｎｔ）を含む弱酸性加水分解・酸化剤を加えて第１アルギン酸高分子を加水分解・酸化することにより、複数の前記第１アルギン酸モノマーを形成する。そのうち、一部の第１アルギン酸モノマーの第１ウロン酸のＣ２水酸基は、酸化され第１カルボニル基に形成される。次いで、複数の第１金属イオンを第１溶液に加え、かつ還元剤を加えて第１金属イオンを還元することにより、前記第１アルギン酸高分子の前記第１アルギン酸モノマー内に複数の第１金属結晶を形成する。次いで、少なくとも１つの第２アルギン酸高分子と複数の第２金属イオンとを第１溶液に加えることにより、第１金属結晶を含む第１アルギン酸モノマーと、第２アルギン酸高分子と、第２金属イオンとを反応させ、アルギン酸塩ヒドロゲルを形成する。そのうち、アルギン酸塩ヒドロゲルは、複数の前記金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーを含む。

本発明の実施例において、前記第２ウロン酸分子には、第１カルボキシル基が形成され、前記第１金属結晶は、前記第１カルボニル基と前記第１カルボキシル基との間に配置される。

本発明の実施例において、前記第２ウロン酸分子には第２カルボニル基が形成され、前記第１金属結晶は、前記第１カルボニル基と前記第２カルボニル基との間に配置される。

本発明の実施例において、前記第１ウロン酸分子、前記第２ウロン酸分子、前記第３ウロン酸分子及び前記第４ウロン酸分子は、それぞれα-Ｌ-グルロン酸及びｂ-Ｄ-マンヌロン酸から選択される。

本発明の実施例において、前記第１金属結晶は、鉄（Ｆｅ）、亜鉛（Ｚｎ）、銅（Ｃｕ）、銀（Ａｇ）及び金（Ａｕ）から選択される。

本発明の実施例において、前記第１金属結晶の寸法は２０ナノメートル以上である。

本発明の実施例において、前記第１アルギン酸高分子を加水分解・酸化することにより、複数の前記第１アルギン酸モノマーを形成する工程は、前記第１アルギン酸高分子を加水分解することにより、それぞれ少なくとも１つの水酸基を有する複数のアルギン酸モノマーを形成する工程と、一部の前記水酸基を酸化することで前記第１カルボニル基を形成することにより、前記アルギン酸モノマーを前記第１アルギン酸モノマーに形成する工程と、を含む。

本発明の実施例において、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムをアルカリ性加水分解・酸化剤として又は弱酸に自動酸化剤を混合したものを弱酸性加水分解・酸化剤として選択する。

本発明の実施例において、前記自動酸化剤は、過酸化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、亜硫酸塩（ｓｕｌｐｈｉｔｅｓ）又はポリフェノール類（ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ）である。

本発明の実施例において、前記第１金属イオンは、鉄イオン、亜鉛イオン、銅イオン、銀イオン及び金イオンから選択される。

本発明の実施例において、前記第２金属イオンは、カルシウムイオン、銅イオン、ストロンチウムイオン、バリウムイオン及び亜鉛イオンから選択される。

本発明の実施例において、複数の第１金属結晶を形成する工程は、一部の第１金属イオンが第１カルボニル基に結合し、第１カルボニル基に結合している第１金属イオンと、第１カルボニル基に結合していない第１金属イオンとを還元することにより、前記第１カルボニル基に結合している複数の第１金属原子種晶と、複数の第１金属原子とを形成し及び第１金属原子が第１金属原子種晶に凝集して第１金属結晶を形成することを含む。

本発明の実施例において、前記第１金属イオンを還元する工程は、還元剤として、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４；Ｓｏｄｉｕｍｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、アスコルビン酸（Ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、グルコース（Ｇｌｕｃｏｓｅ）又はクエン酸（Ｃｉｔｒａｔｅ）を用いる。

本発明は、カルボニル基が形成されるように、アルギン酸モノマーの分子構造を修飾するため、金属結晶をアルギン酸モノマー内及びアルギン酸塩モノマー内に安定に形成することができる。これにより、金属結晶含有のアルギン酸モノマー及び金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーを形成することができる。本発明に係る方法により製造される金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルは、長時間にわたって金属結晶及び／又は金属イオンを安定に放出することができる。よって、本発明は、食品、紡績及び生物医学等の産業に広く応用することができる。

本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸モノマーの部分構造を示す図である。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸モノマーの分子構造の一例を示す図である。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸モノマーの分子構造のもう一例を示す図である。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸モノマーの分子構造のされにもう一例を示す図である。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーの部分構造を示す図である。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーの第１型の分子構造の一例を示す図である。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーの第１型の分子構造のもう一例を示す図である。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーの第１型の分子構造のさらにもう一例を示す図である。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーの第２型の分子構造の一例を示す図である。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーの第２型の分子構造のもう一例を示す図である。本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの部分構造を示す図である。

以下の実施例を参照しながら、本発明をより詳細に説明する。留意すべきことは、以下の本発明に係る好適な実施例は、解説及び説明のためのものであって、本発明を限定するものではない。

図１は、本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸モノマー１００の部分構造を示す図である。金属結晶含有のアルギン酸モノマー１００は、第１アルギン酸モノマー１０と第１金属結晶１４とを含む。第１アルギン酸モノマー１０は、第１ウロン酸分子１１と第２ウロン酸分子１２とが結合して構成される。説明の便宜のために、図１は、第１ウロン酸分子１１及び第２ウロン酸分子１２の炭素鎖の１番目から４番目の炭素（Ｃ１‐Ｃ４と表記）のみを示す。そのうち、第１ウロン酸分子１１のＣ２には、第１カルボニル基１１２が形成され、第１ウロン酸分子１１のＣ１と第２ウロン酸分子１２のＣ４とが第１モノマー間グリコシド結合１３を形成する。少なくとも１つの第１金属結晶１４は第１ウロン酸分子１１と第２ウロン酸分子１２との間に形成される（図１に示す実線矢印参照）。

さらに、第１ウロン酸分子１１及び第２ウロン酸分子１２は、それぞれα-Ｌ-グルロン酸（α-Ｌ-ｇｕｌｕｒｏｎａｔｅ）及びｂ-Ｄ-マンヌロン酸（β-Ｄ-ｍａｎｎｕｒｏｎａｔｅ）から選択される。第１アルギン酸モノマー１０は、第１ウロン酸分子１１及び第２ウロン酸分子１２により、Ｇ‐Ｇ、Ｇ‐Ｍ又はＭ‐Ｍの結合で形成される。図１Ａ‐１Ｃは、それぞれ金属結晶含有のアルギン酸モノマー１００の異なる分子構造を示す。図１Ａ‐１Ｃに示すように、第１ウロン酸分子１１及び第２ウロン酸分子１２の炭素鎖の６番目の炭素（Ｃ６）にはカルボキシル基が形成される。また、前記カルボキシル基の２つの酸素原子間の破線は、自由価電子の２つの酸素原子間における共鳴状態を示す。

図１Ａは、第１ウロン酸分子１１及び第２ウロン酸分子１２がすべてα-Ｌ-グルロン酸である場合を示す。即ち、第１アルギン酸モノマー１０の分子構造は、Ｇ‐Ｇの組合せである。第１ウロン酸分子１１のＣ２には、第１カルボニル基（Ｃ２＝Ｏ）１１２が形成され、第２ウロン酸分子１２の炭素鎖の６番目の炭素（Ｃ６と表記）には、第１カルボキシル基１２６が存在する。図１Ａに示すように、第１金属結晶１４は、第１カルボニル基１１２と第１カルボキシル基１２６との間に配置される（図１Ａに示す実線矢印参照）。

図１Ｂは、第１ウロン酸分子１１がα-Ｌ-グルロン酸であり、第２ウロン酸分子１２がｂ-Ｄ-マンヌロン酸である場合を示す。即ち、第１アルギン酸モノマー１０の分子構造は、Ｇ‐Ｍの組合せである。第２ウロン酸分子１２のＣ６には、第１カルボキシル基１２６が存在し、第１金属結晶１４は、第１カルボニル基１１２と第１カルボキシル基１２６との間に配置される（図１Ｂに示す実線矢印参照）。

次に、図１Ｃは、第１ウロン酸分子１１及び第２ウロン酸分子１２がｂ-Ｄ-マンヌロン酸である場合を示す。即ち、第１アルギン酸モノマー１０の分子構造は、Ｍ‐Ｍの組合せである。図１Ｃに示すように、第１金属結晶１４は、第１カルボニル基１１２と第１カルボキシル基１２６との間に配置される（図１Ｃに示す実線矢印参照）。

本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸モノマー１００は、例えば、下記方法により形成することが可能である。すなわち、先ず、少なくとも１つの第１アルギン酸高分子を含む第１溶液を提供する。前記第１アルギン酸高分子としては、天然褐藻から抽出されたアルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍａｌｇｉｎａｔｅ）により構成される市販品を用いることができる。第１アルギン酸高分子は、複数のアルギン酸モノマーが複数の第１分子間グリコシド結合により重合されてなる。各アルギン酸モノマーは、Ｇ‐Ｇ、Ｇ‐Ｍ又はＭ‐Ｍの結合の混合であってよい。本実施例において、第１溶液中の第１アルギン酸高分子の含量は、約２‐１２％（ｗ／ｖ）であり、第１アルギン酸高分子に含まれるＭ／Ｇ比の範囲は、約１７‐５６％である。注意すべきは、この工程では、アルギン酸モノマーの分子構造における第１ウロン酸分子及び第２ウロン酸分子、即ち、α-Ｌ-グルロン酸（Ｇ）又はｂ-Ｄ-マンヌロン酸（Ｍ）は、Ｃ２及びＣ３にすべて水酸基（Ｃ−ＯＨ）が形成される。

次いで、第１アルギン酸高分子を加水分解・酸化することにより、第１アルギン酸高分子中のアルギン酸モノマーが加水分解され複数の図１Ａ‐１Ｃに示す第１アルギン酸モノマー１０を形成する。そのうち、第１アルギン酸モノマー１０は、少なくとも第１ウロン酸分子１１（Ｇ又はＭ）のＣ２上の水酸基が酸化され、第１カルボニル基１１２が形成される。加水分解により第１アルギン酸モノマー１０を形成し、かつその水酸基を酸化し第１カルボニル基１１２を形成する工程は、下記の工程（１）又は工程（２）による。
（１）第１アルギン酸高分子に対して１５‐２５％重量比の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムをアルカリ性加水分解・酸化剤として用いる、又は
（２）第１アルギン酸高分子に対して０.１‐３％重量比の自動酸化剤（ａｕｔｏ-ｏｘｉｄａｎｔ）を弱酸に混合したものを、弱酸性加水分解・酸化剤として用いる。前記自動酸化剤は、過酸化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、亜硫酸塩（ｓｕｌｐｈｉｔｅｓ）又はポリフェノール類を用いる。さらに、選択的に補助剤として０.１‐１ｍＭの第１金属粒子溶液を第１溶液に加えることができる。前記第１金属粒子としては、市販の金属粒子あるいは電気化学的に還元された金属粒子などを用いることができる。第１金属粒子は、自動酸化剤と共役酸化還元剤を形成することができる。言及に値することは、第１金属粒子は本発明に係る第１金属結晶と同じく複数の第１金属原子凝集（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ）から由来されるが、前記第１金属結晶は、すでに複数の修飾されたアルギン酸モノマーと安定した構造を形成するため、ここでは補助剤として作用しない。

次いで、第１溶液に第１金属イオンを加える。前記第１金属イオンは、好ましくはＸＩ族遷移金属元素、例えば銅（Ｃｕ）、銀（Ａｇ）及び金（Ａｕ）から選択される。第１溶液に加える第１金属イオンの濃度は、好ましくは、０.１‐３ｍＭである。第１金属イオンを加える方法として、前記遷移金属の化合物の溶液を用いることができる。遷移金属の化合物は、水に溶けて解離した時に正電荷をもつ第１金属イオンを形成する。第１カルボニル基の酸素原子は２対の価電子をもち、第１金属イオンは空の電子軌道を有するため、第１溶液中の第１金属イオンは第１カルボニル基に吸着され、その酸素原子にリガンド結合される。本実施例においては、弱酸と過酸化水素を混合したものを加水分解・酸化剤とすると共に、電気化学的に還元された銀粒子を酸化還元補助剤とし、かつ硝酸銀（ｓｉｌｖｅｒｎｉｔｒａｔｅ、ＡｇＮＯ_３）及び／又は炭酸銀（ｓｉｌｖｅｒｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ａｇ_２ＣＯ_３）を第１金属イオン溶液とした。弱酸により第１溶液をｐＨ４.５‐６.５に調節し、５５‐１３０℃の温度で約０.５‐３時間反応させた。これにより、第１アルギン酸高分子を加水分解することにより複数の第１アルギン酸モノマーが形成され、かつ一部の第１アルギン酸モノマーの第１ウロン酸の水酸基が酸化され第１カルボニル基１１２が形成される。銀イオンが共存する条件下では、第１溶液中の一部の銀イオンが第１カルボニル基１１２に安定に結合できる。本実施例において、最終産物は前記第１アルギン酸モノマーに限らず、グリセリン酸（ｇｌｙｃｅｒａｔｅ）又はピルビン酸（ｐｙｒｕｖａｔｅ）を生成されることも可能である。それらの生成は一部のｂ-Ｄ-マンヌロン酸が加水分解かつ酸化されるためである。加水分解の程度は、加える自動酸化剤の割合による。また、ここで加える銀粒子は、最終的に全部酸化され銀イオンの形態で存在する。前記銀イオンは後に第１金属結晶を形成するための材料となる。

次いで、適切な反応条件下で第１溶液に還元剤を加えることにより、前記複数の第１金属イオンの前記第１カルボニル基に第１金属結晶を形成させる。詳しくは、還元剤及び／又は第１アルギン酸モノマーのカルボキシル基（Ｇ又はＭのＣ６カルボキシル基）の安定した協同作用により、第１カルボニル基１１２に結合している第１金属イオンは還元されると、結合型第１金属原子種晶になる。一方、第１カルボニル基に結合していない第１金属イオンは還元されると、遊離した第１金属原子になる。前記反応は、第１アルギン酸モノマーのウロン酸の酸化されなかった一部の二級の水酸基（ウロン酸のＣ２又はＣ３のいずれか）がカルボニル基、例えば、一部の第１カルボニル基１１２及び第２カルボニル基に酸化されることが伴う。ここで補足説明するが、前記第２カルボニル基は、第２ウロン酸のＣ３水酸基が酸化され形成されたＣ３カルボニル基であり、このＣ３カルボニル基も同じく第１金属結晶を第１カルボニル基１１２に協同安定させることができるが、第２ウロン酸にＣ３カルボニル基が形成される比率は、Ｃ２カルボニル基よりはるかに低いため、ここでは図示しない。遊離した第１金属原子は、第１カルボニル基１１２に結合している結合型第１金属原子種晶と自然に凝集し（ｃｏ-ａｇｇｒｅｇａｔｅ）、第１金属結晶を形成し、第１アルギン酸モノマー内に固定される。本実施例において、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４；ｓｏｄｉｕｍｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、アスコルビン酸（Ａｓｃｏｒｂｉｃａｃｉｄ）、グルコース（Ｇｌｕｃｏｓｅ）、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びクエン酸（Ｃｉｔｒａｔｅ）から選択することができる。４０‐６０℃の温度で第１溶液に対して５‐３０％の還元剤を加え、約１‐４時間反応させることにより、第１金属イオンが第１アルギン酸モノマー１０の第１カルボニル基１１２上に形成され、図１Ａ‐１Ｃに示す第１金属結晶１４含有のアルギン酸モノマー１００を形成する。以上より分かるように、本発明に係る方法によれば、アルギン酸高分子中に形成される金属結晶は、修飾されたアルギン酸モノマー内に安定に結合することができる。

本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸モノマーを用いて金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーを形成することができる。説明の便宜のために、本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーの各種構造について、図２は、金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー２００の一部の構造のみを示す。金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー２００は、逆平行状態である２つのアルギン酸モノマー（図２は、１つの第１アルギン酸モノマー１０と１つの第２アルギン酸モノマー２０との組合せを示すが、２つの第１アルギン酸モノマー１０の組合せであってもよい）と、少なくとも１つの第２金属イオン２４と、少なくとも１つの第１金属結晶１４とを含む。各第２アルギン酸モノマー２０は、第３ウロン酸分子２１と第４ウロン酸分子２２とからなり、第３ウロン酸分子２１のＣ１と第４ウロン酸分子２２のＣ４が第２モノマー間グリコシド結合２３を形成する。第３ウロン酸分子２１及び第４ウロン酸分子２２は、それぞれα-Ｌ-グルロン酸及びｂ-Ｄ-マンヌロン酸から選択される。各第２アルギン酸モノマー２０は、第１アルギン酸モノマー１０と同様に、第３ウロン酸分子２１及び第４ウロン酸分子２２はＧ‐Ｇ、Ｇ‐Ｍ又はＭ‐Ｍの組合せである。言及びに値することは、第２アルギン酸モノマー２０の分子構造において、第３ウロン酸分子２１及び第４ウロン酸分子２２（即ち、Ｇ又はＭ）のＣ２及びＣ３はすべて水酸基（Ｃ‐ＯＨ）である。図２は、複数の第２アルギン酸モノマー２０が重合してなる長鎖高分子である第２アルギン酸高分子の１つの第２アルギン酸モノマー２０と１つの第１金属結晶１４含有の第１アルギン酸モノマー１０とが、逆平行状態（ａｎｔｉ-ｐａｒａｌｌｅｌ）になって形成するアルギン酸塩モノマー２００の分子構造を示す概略図である。そのなか、ウロン酸分子の炭素鎖の１番目から４番目の炭素をＣ１‐Ｃ４と表記する。第２金属イオン２４は、第１モノマー間グリコシド結合１３と第２モノマー間グリコシド結合２３との間に結合し、かつ隣接の化学結合されていない水酸基、カルボニル基及びカルボキシル基と結合する。第１金属結晶１４は、第１アルギン酸モノマーの第１カルボニル基１１２に形成される（図２に示す実線矢印参照）。

図１Ａ‐１Ｃに示す３つの異なる金属結晶含有のアルギン酸モノマーにより形成する３つの異なる金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーをそれぞれ図２Ａ‐２Ｃに例示する（以下、第１型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー２００'と称する）。また、図２Ｄ‐２Ｅは第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー２００''の２つの異なる分子構造を例示する。しかし、本発明は、上記実施例に限定されない。説明すべきは、図２Ａ‐２Ｅに示す第１アルギン酸モノマー１０及び第２アルギン酸モノマー２０の炭素鎖の６番目の炭素（Ｃ６）に形成されるカルボキシル基は、その２つの酸素原子間の破線は、自由価電子の２つの酸素原子間における共鳴状態を示し、また第１アルギン酸モノマー１０及び第２アルギン酸モノマー２０のＣ２カルボニル基／水酸基、Ｃ３カルボニル基／水酸基、Ｃ６カルボキシル基は、金属イオンと安定した錯体構造を形成することができる。

図２Ａに示す金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー２００’は、第１アルギン酸モノマー１０がＧ‐Ｇの組合せである。そのうち、第１ウロン酸分子１１のＣ２には第１カルボニル基１１２が形成され、また、第１金属結晶１４は、第１カルボニル基１１２と第１カルボキシル基１２６との間に配置される（図２Ａに示す実線矢印参照）。もう１つの第１アルギン酸モノマー１０は、同様にＧ‐Ｇの組合せである。前記２つの第１アルギン酸モノマー１０は、逆平行状態となり、第２金属イオン２４は、２つの第１モノマー間グリコシド結合１３の間に結合する。

また、図２Ｂに示す金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー２００'は、第１アルギン酸モノマー１０がＧ‐Ｍの組合せであり、そのうち、第１ウロン酸分子１１のＣ２には第１カルボニル基１１２が形成され、また、第１金属結晶１４は、第１カルボニル基１１２と第１カルボキシル基１２６との間に配置される（図２Ｂに示す実線矢印参照）。もう１つの第１アルギン酸モノマー１０は、Ｇ‐Ｍの組合せである。前記２つの第１アルギン酸モノマー１０は、逆平行状態となり、第２金属イオン２４は、２つの第１モノマー間グリコシド結合１３の間に結合する。

さらに、図２Ｃに示す金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー２００'は、第１アルギン酸モノマー１０がＭ‐Ｍの組合せである。そのうち、第１ウロン酸分子１１のＣ２には第１カルボニル基１１２が形成され、また第１金属結晶１４は、第１カルボニル基１１２と第１カルボキシル基１２６との間に配置される（図２Ｃに示す実線矢印参照）。もう１つの第１アルギン酸モノマー１０は、Ｍ‐Ｍの組合せである。前記２つの第１アルギン酸モノマー１０は、逆平行状態となり、第２金属イオン２４は、２つの第１モノマー間グリコシド結合１３の間に結合する。図２Ｃに示す構造では、立体障害のため、形成される第１金属結晶１４は、不安定である。

図２Ｄに示す金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー２００''は、第１アルギン酸モノマー１０がＧ‐Ｇの組合せである。そのうち、第１ウロン酸分子１１のＣ２には第１カルボニル基１１２が形成され、また、第１金属結晶１４は、第１カルボニル基１１２と第１カルボキシル基１２６との間に配置される（図２Ｄに示す実線矢印参照）。第２アルギン酸モノマー２０は、Ｇ‐Ｇの組合せであり、修飾されていないアルギン酸高分子内のアルギン酸モノマーである。２つのアルギン酸モノマー１０、２０は、逆平行状態となり、第２金属イオン２４は、第１モノマー間グリコシド結合１３と第２モノマー間グリコシド結合２３との間に結合する。

さらに、図２Ｅに示す金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー２００''は、第１アルギン酸モノマー１０がＧ‐Ｍの組合せである。そのうち、第１ウロン酸分子１１のＣ２には第１カルボニル基１１２が形成され、また、第１金属結晶１４は、第１カルボニル基１１２と第１カルボキシル基１２６との間に配置される（図２Ｅに示す実線矢印参照）。第２アルギン酸モノマー２０は、Ｇ‐Ｍの組合せであり、修飾されていないアルギン酸高分子内のアルギン酸モノマーである。２つのアルギン酸モノマー１０、２０は、逆平行状態となり、第２金属イオン２４は、第１モノマー間グリコシド結合１３と第２モノマー間グリコシド結合２３との間に結合する。

次いで、図３は、本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲル３００の部分構造を示す図である。金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲル３００は、少なくとも１つの第２アルギン酸高分子を含む。前記第２アルギン酸高分子は、複数の第２アルギン酸モノマー２０が重合してなるものである。前記第２アルギン酸高分子は、複数の第２金属イオン２４を通して、複数の第１アルギン酸モノマー１０と逆平行状態となって複数の前記第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーを形成する。各第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーの第１金属結晶１４に、第１金属結晶１４を中心として複数の前記第１型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーが凝集し、また前記第１型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー及び第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーが架橋反応により網状のヒドロゲルを形成する。

以下に本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法を詳細に説明する。前記製造方法によれば、アルギン酸塩ヒドロゲルに図２Ａ‐２Ｅに示す第１型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー及び第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーを形成することができる。
先ず、第１アルギン酸高分子を含む第１溶液を提供する。前記第１アルギン酸高分子を用いて複数の図１Ａ‐１Ｃに示す異なる金属結晶含有のアルギン酸モノマー１００を製造することができる。本実施例において、第１溶液中の第１アルギン酸高分子の含量は約２‐１０％重量比である。

次いで、第２アルギン酸高分子及び第２金属イオンを第１溶液に加える。第２アルギン酸高分子は、天然褐藻から抽出されたアルギン酸ナトリウムにより構成される市販品から選択することができる。第２アルギン酸高分子は、複数の第２アルギン酸モノマーが重合してなり、その分子量は第１アルギン酸高分子の分子量より大きくてよい。各第２アルギン酸モノマーは、第３ウロン酸分子と第４ウロン酸分子とが結合してなる。前記第３ウロン酸分子及び第４ウロン酸分子は、それぞれα-Ｌ-グルロン酸（Ｇ）及びｂ-Ｄ-マンヌロン酸（Ｍ）から選択される。各第２アルギン酸モノマーは、第１アルギン酸モノマーと同様に、第３ウロン酸分子及び第４ウロン酸分子はＧ‐Ｇ、Ｇ‐Ｍ又はＭ‐Ｍの組合せである。本実施例において、第１溶液に加える第２アルギン酸高分子の含量は、約３‐１５％重量比である。
次いで、第１溶液と第２アルギン酸高分子とを十分に混合する。ここでは、第１アルギン酸モノマー内の第１金属結晶を安定させるため、少量のリン酸及び／又は水酸化ナトリウム溶液を選択的に加えることにより、第１溶液のｐＨを約４.５‐５.５に調整することができる。

第２金属イオンは、好ましくはアルギン酸モノマーと配位結合し錯体構造を形成できる多価金属イオン、例えばカルシウムイオン（Ｃａ^２+）、銅イオン（Ｃｕ^２+）、ストロンチウムイオン（Ｓｒ^２+）、バリウムイオン（Ｂａ^２+）及び亜鉛イオン（Ｚｎ^２+）から選択される。第２金属イオンとしては、上述した金属の化合物の溶液を用いることができる。アルギン酸高分子は、水に溶けて陰イオン性高分子になるため、多価の正電荷を帯びた第２金属イオンは、迅速に第１アルギン酸モノマー及び第２アルギン酸高分子のグリコシド結合又は隣接しかつ第１金属イオンと作用していない他のカルボニル基、水酸基及びカルボキシル基と配位結合し、反応することにより第１金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルを形成する。そのうち、前記グリコシド結合は、第１モノマー間グリコシド結合及び第２モノマー間グリコシド結合、及び／又は第１分子間グリコシド結合及び第２分子間グリコシド結合を含む。本発明に係る方法により製造された金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルは、複数の図２Ａ‐２Ｅに示す第１金属結晶１４含有のアルギン酸塩モノマー２００’及び２００''を含む。本実施例において、第２金属イオン溶液としては、塩化カルシウム溶液を用い、第１溶液に加える第２金属イオンの濃度は、２０‐４５％（重量比）が好ましい。形成された銀結晶含有のアルギン酸カルシウムヒドロゲルは、直接に紡糸ノズルから吐出させることにより、銀結晶含有のアルギン酸カルシウム繊維を製造することができる。また、前記銀結晶含有のアルギン酸カルシウムヒドロゲルは、乾燥させて銀結晶含有のアルギン酸カルシウムヒドロゲル粉末にすることにより、他の状態、例えばフィルムを製造するのに用いることも可能である。本発明は、繊維やフィルムの製造方法を制限しないため、詳しい説明を省略する。

本発明に係る金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法によれば、アルギン酸塩ヒドロゲル内に形成された金属結晶は、結晶寸法が２０ナノメートル以上であり、５０‐２５０ナノメートルとすることも可能であるだけでなく、特定条件下で徐々に金属原子を放出することができる。具体的に、本発明に係る第１アルギン酸モノマーの酸解離定数（ｐＫａ）の値は５より小さいため、ｐＨ値が約５.５‐６.０の弱酸性環境（人体表皮のｐＨ値に相当）では、第１及び／又は第２アルギン酸モノマー内のカルボキシル基がプロトン化されるため、第１金属結晶から第１金属原子が徐々に放出される。例えば、本発明に係る方法により製造された銀結晶含有のアルギン酸カルシウムの被覆材は、人体の創傷部位に貼付する時、銀結晶がアルギン酸カルシウム構造内に安定に形成され、かつその寸法は５０‐２５０ナノメートルであるため、長時間にわたって銀結晶及び／又は銀イオンを放出することができる。したがって、アルギン酸カルシウムの生体適合性及び銀原子の抗菌性により、抗アレルギー、殺菌、保護、治癒促進等の効果を奏することができる。

以上、好適な実施例を挙げて本発明を説明したが、本発明は前記の実施例に限定されない。本発明は、添付の特許請求の範囲の趣旨と範囲内に含まれる様々な変形や類似した配置を包括することを意図するものである。そして、特許請求の範囲は、そのような変形や類似した配置を全て網羅するために最も広い解釈が認められるべきである。

１０第１アルギン酸モノマー
１１第１ウロン酸分子と
１２第２ウロン酸分子
１３第１モノマー間グリコシド結合
１４第１金属結晶
２０第２アルギン酸モノマー
２１第３ウロン酸分子
２２第４ウロン酸分子
２３第２モノマー間グリコシド結合
２４第２金属イオン
１００金属結晶含有のアルギン酸モノマー
１１２第１カルボニル基
１２６第１カルボキシル基
２００金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー
２００' 第１型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー
２００'' 第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー

Claims

第１アルギン酸モノマーと少なくとも１つの第１金属結晶とを含む金属結晶含有のアルギン酸モノマーであって、
前記第１アルギン酸モノマーは、第１ウロン酸分子と第２ウロン酸分子とが結合して構成され、前記第１ウロン酸分子の炭素鎖の２番目の炭素（Ｃ２）に第１カルボニル基が形成され、前記第１ウロン酸分子の炭素鎖の１番目の炭素（Ｃ１）と前記第２ウロン酸分子の炭素鎖の４番目の炭素（Ｃ４）とが第１モノマー間グリコシド結合を形成し、
前記少なくとも１つの第１金属結晶は、前記第１ウロン酸分子と前記第２ウロン酸分子との間に形成されることを特徴とする金属結晶含有のアルギン酸モノマー。
前記第２ウロン酸分子には、第１カルボキシル基が形成され、前記第１金属結晶は、前記第１カルボニル基と前記第１カルボキシル基との間に配置される請求項１に記載の金属結晶含有のアルギン酸モノマー。
前記第２ウロン酸分子には第２カルボニル基が形成され、前記第１金属結晶は、前記第１カルボニル基と前記第２カルボニル基との間に配置される請求項１又は２に記載の金属結晶含有のアルギン酸モノマー。
前記第１ウロン酸分子及び前記第２ウロン酸分子は、それぞれα-Ｌ-グルロン酸及びｂ-Ｄ-マンヌロン酸から選択される請求項１から３のいずれか１つに記載の金属結晶含有のアルギン酸モノマー。
前記第１金属結晶は、鉄（Ｆｅ）、亜鉛（Ｚｎ）、銅（Ｃｕ）、銀（Ａｇ）及び金（Ａｕ）から選択される請求項１から４のいずれか１つに記載の金属結晶含有のアルギン酸モノマー。
前記第１金属結晶の寸法は２０ナノメートル以上である請求項１から５のいずれか１つに記載の金属結晶含有のアルギン酸モノマー。
第１型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー又は第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーを含む金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーであって、
前記第１型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーは、請求項１から６のいずれか１つに記載の２つの前記第１アルギン酸モノマーと、少なくとも１つの第２金属イオンと、少なくとも１つの第１金属結晶とを含み、前記２つの第１アルギン酸モノマーは逆平行状態となり、前記少なくとも１つの第２金属イオンは前記２つの第１モノマー間グリコシド結合の間に結合し及び前記少なくとも１つの第１金属結晶は前記第１アルギン酸モノマー内に形成され、あるいは
前記第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーは、請求項１から６のいずれか１つに記載の１つの前記第１アルギン酸モノマーと、１つの第２アルギン酸モノマーと、少なくとも１つの第２金属イオンと、少なくとも１つの第１金属結晶とを含み、前記第１アルギン酸モノマーと第２アルギン酸モノマーは逆平行状態となり、前記第２アルギン酸モノマーは、第３ウロン酸分子と、第４ウロン酸分子と、第２モノマー間グリコシド結合とを含み、前記少なくとも１つの第２金属イオンは前記第１モノマー間グリコシド結合と前記第２モノマー間グリコシド結合との間に結合し、前記少なくとも１つの第１金属結晶は前記第１アルギン酸モノマー内に形成されることを特徴とする金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー。
前記第１ウロン酸分子、前記第２ウロン酸分子、前記第３ウロン酸分子及び前記第４ウロン酸分子は、それぞれα-Ｌ-グルロン酸及びｂ-Ｄ-マンヌロン酸から選択される請求項７に記載の金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー。
前記第２金属イオンは、カルシウムイオン（Ｃａ^２+）、銅イオン（Ｃｕ^２+）、ストロンチウムイオン（Ｓｒ^２+）、バリウムイオン（Ｂａ^２+）及び亜鉛イオン（Ｚｎ^２+）から選択される請求項７又は８に記載の金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー。
前記第１金属結晶は、鉄（Ｆｅ）、亜鉛（Ｚｎ）、銅（Ｃｕ）、銀（Ａｇ）及び金（Ａｕ）から選択される請求項７から９のいずれか１つに記載の金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー。
前記第１金属結晶の寸法は２０ナノメートル以上である請求項７から９のいずれか１つに記載の金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー。
複数の請求項１に記載の金属結晶含有の第１アルギン酸モノマーと、少なくとも１つの第２アルギン酸高分子とを含む金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルであって、
前記第２アルギン酸高分子は、複数の第２アルギン酸モノマーが重合してなるものであり、
前記請求項１から６のいずれか１つに記載の複数の金属結晶含有の第１アルギン酸モノマーと前記第２アルギン酸高分子は、複数の第２金属イオンを通して、交互に結合し請求項７から１１のいずれか１つに記載の第１型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーと第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーを形成し、
前記金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルにおいて、前記第２アルギン酸高分子は、前記複数の第２金属イオンを通して、複数の第１金属結晶含有の第１アルギン酸モノマーと結合し複数の前記第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーを形成し、
各前記第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーの前記第１金属結晶には、前記第１金属結晶を中心として複数の第１型金属結晶含有のアルギン酸モノマーが凝集し、さらに複数の前記第１金属結晶と前記第２金属イオンとによって複数の前記第１型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマー及び複数の前記第２型金属結晶含有のアルギン酸塩モノマーが反覆架橋することにより、網状アルギン酸塩ヒドロゲルを形成し、前記第１金属結晶が前記アルギン酸塩ヒドロゲル内に安定に形成されることを特徴とする金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲル。
金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法であって、
少なくとも１つの第１アルギン酸高分子を含む第１溶液を提供する工程と、
前記第１アルギン酸高分子を加水分解・酸化することにより、請求項１から６のいずれか１つに記載の複数の第１アルギン酸モノマーを形成する工程と、
複数の第１金属イオンを前記第１溶液に加え、かつ前記複数の第１金属イオンを還元させることにより、前記複数の第１アルギン酸モノマー内に複数の第１金属結晶を形成する工程と、
少なくとも１つの第２アルギン酸高分子と複数の第２金属イオンとを前記第１溶液に加える工程と、
前記複数の第１金属結晶を含む前記複数の第１アルギン酸モノマーと、前記第２アルギン酸高分子と、前記複数の第２金属イオンとを反応させることにより、請求項１２に記載の金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルを形成する工程と、を含むことを特徴とする金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法。
前記第１アルギン酸高分子を加水分解・酸化することにより、請求項１から６のいずれか１つに記載の複数の第１アルギン酸モノマーを形成する工程は、
前記第１アルギン酸高分子を加水分解することにより、それぞれ少なくとも１つの水酸基を有する複数のアルギン酸モノマーを形成する工程と、
一部の前記水酸基を酸化することで前記第１カルボニル基を形成することにより、前記複数のアルギン酸モノマーを請求項１から６のいずれか１つに記載の第１アルギン酸モノマーを形成する工程と、を含む請求項１３に記載の金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法。
前記複数のアルギン酸モノマーを形成する工程と、一部の前記水酸基を酸化することで前記第１カルボニル基を形成する工程とは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムをアルカリ性加水分解・酸化剤として又は弱酸に自動酸化剤を混合したものを弱酸性加水分解・酸化剤として選択することを含む請求項１４に記載の金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法。
前記自動酸化剤は、過酸化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、亜硫酸塩（ｓｕｌｐｈｉｔｅｓ）又はポリフェノール類（ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ）である請求項１５に記載の金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法。
前記第１金属イオンは、鉄イオン、亜鉛イオン、銅イオン、銀イオン及び金イオンから選択される請求項１３から１６のいずれか１つに記載の金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法。
前記第２金属イオンは、カルシウムイオン、銅イオン、ストロンチウムイオン、バリウムイオン及び亜鉛イオンから選択される請求項１３から１７のいずれか１つに記載の金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法。
前記複数の第１金属結晶を形成する工程は、
前記一部の第１金属イオンが前記第１カルボニル基に結合し、
前記第１カルボニル基に結合している前記第１金属イオンと、前記第１カルボニル基に結合していない前記第１金属イオンとを還元することにより、前記第１カルボニル基に結合している複数の第１金属原子種晶と、複数の第１金属原子とを形成し、
前記第１金属原子が前記第１金属原子種晶に凝集し、前記第１金属結晶を形成することを含む請求項１４に記載の金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法。
前記第１金属イオンを還元する工程は、還元剤として、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４；Ｓｏｄｉｕｍｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、アスコルビン酸（Ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、グルコース（Ｇｌｕｃｏｓｅ）又はクエン酸（Ｃｉｔｒａｔｅ）を用いることを含む請求項１９に記載の金属結晶含有のアルギン酸塩ヒドロゲルの製造方法。