JP2014214112A - Method for manufacturing optical active alcohol - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、光学活性アルコールの新規の製造方法である。詳しくは、対応するラセミ体アルコールを原料として、一方の光学異性体の水酸基を選択的にベンゾイル化することにより、光学活性アルコールのベンゾイル化誘導体と光学活性アルコールを含む混合物を得る、速度論的光学分割を利用した光学活性アルコールの製造方法に関する。 The present invention is a novel process for producing optically active alcohols. Specifically, using a corresponding racemic alcohol as a raw material, a kinetic optic that obtains a mixture containing a benzoylated derivative of an optically active alcohol and an optically active alcohol by selectively benzoylating the hydroxyl group of one optical isomer The present invention relates to a method for producing an optically active alcohol using resolution.
光学活性アルコールは、生理化学物質の前駆体として極めて重要な化合物である。 Optically active alcohols are extremely important compounds as precursors of physiological chemical substances.
光学活性化合物を取得する方法としては、合成法、酵素法等多くの方法が知られているが、光学活性アルコールを取得する方法としては、対応するケトンを水素雰囲気下、不斉触媒を用いて不斉還元反応をさせる方法が知られており、非特許文献１には、アリールピリジルメタノールの光学活性体の製造方法として、対応するアリールピリジルケトンを特定のルテニウム触媒を用いる水素化で不斉還元させることによって製造する方法が開示されている。 As a method for obtaining an optically active compound, many methods such as a synthesis method and an enzymatic method are known, but as a method for obtaining an optically active alcohol, a corresponding ketone is used in a hydrogen atmosphere using an asymmetric catalyst. A method of performing an asymmetric reduction reaction is known, and Non-Patent Document 1 discloses an asymmetric reduction by hydrogenation of a corresponding arylpyridyl ketone using a specific ruthenium catalyst as a method for producing an optically active arylpyridylmethanol. A method of manufacturing by making it be disclosed.
しかしながら、上記方法においては、原料であるケトンがアルコール等の状態と比較して化学的に不安定であり、且つ、毒性の強い金属触媒を用いることから、工業的に製造するには問題があった。また、強塩基を使用した上で、水素雰囲気、８ａｔｍもの高圧という過酷な条件下で反応を行なう必要があって、特殊な設備が必要とされ、工業的に製造するには大きな問題があった。そのため、原料としてより安定な化合物を使用した、より温和な条件下で反応を行なうことのできる、アリールピリジルメタノールの光学活性体の製造方法の開発が切望された。 However, in the above method, since the raw material ketone is chemically unstable as compared with the state of alcohol or the like and a highly toxic metal catalyst is used, there is a problem in industrial production. It was. Moreover, it is necessary to carry out the reaction under harsh conditions such as a hydrogen atmosphere and a high pressure of 8 atm after using a strong base, special equipment is required, and there is a big problem in industrial production. . Therefore, the development of a method for producing an optically active form of arylpyridylmethanol that can be reacted under milder conditions using a more stable compound as a raw material has been eagerly desired.
かかる実情に鑑み、本発明者らは鋭意検討した。具体的には、原料として化学的に安定であるアリールピリジルメタノールのラセミ体を用い、これを光学分割する方法について検討した。その結果、光学分割触媒として特定の光学活性オキサゾリン誘導体の亜鉛または銅錯体を用いることによって、強塩基を使用することなく、室温、大気圧という穏和な条件下で、当該ラセミ体の一方の光学異性体の水酸基が選択的にベンゾイル化され、光学活性アルコールのベンゾイル化誘導体及び光学活性アルコールを含む混合物が得られることを見出した。特に、アリールピリジルメタノールとして、α−４−クロロフェニル−２−ピリジルメタノールを用いたときに、上記ベンゾイル化がより選択的に進行し、より光学純度の高い光学活性アルコール及び光学活性アルコールのベンゾイル化誘導体の混合物が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。当該方法で得られた混合物は、光学活性アルコールを分離することによって、あるいは、光学活性アルコールのベンゾイル化誘導体を分離して加水分解することによって、所望の光学活性を有する光学活性アルコールを得ることができる。 In view of this situation, the present inventors have intensively studied. Specifically, a chemically stable arylpyridylmethanol racemate was used as a raw material, and a method of optical resolution was examined. As a result, by using a zinc or copper complex of a specific optically active oxazoline derivative as an optical resolution catalyst, one optical isomer of one of the racemates can be obtained under mild conditions of room temperature and atmospheric pressure without using a strong base. It was found that the hydroxyl group of the product was selectively benzoylated to obtain a mixture containing a benzoylated derivative of optically active alcohol and optically active alcohol. In particular, when α-4-chlorophenyl-2-pyridylmethanol is used as the arylpyridylmethanol, the benzoylation proceeds more selectively, and the optically active alcohol having higher optical purity and the benzoylated derivative of the optically active alcohol It was found that a mixture of the following was obtained, and the present invention was completed. The mixture obtained by the method can obtain an optically active alcohol having a desired optical activity by separating the optically active alcohol or by separating and hydrolyzing the benzoylated derivative of the optically active alcohol. it can.
即ち、本発明は、下記式（Ｉ） That is, the present invention relates to the following formula (I)
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基であり、ＲＸは、下記式（ＩＩ） (In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aryl group having 6 to 8 carbon atoms, or a benzyl group, and R X represents the following formula (II):
又は、下記式（ＩＩＩ） Or the following formula (III)
である。）
で示される光学活性オキサゾリン誘導体、及び、亜鉛塩または銅塩の存在下、下記式（ＩＶ）
It is. )
In the presence of an optically active oxazoline derivative and a zinc salt or a copper salt represented by the following formula (IV)
で示されるラセミ体アルコールとベンゾイル化剤とを反応させることを特徴とする下記式（Ｖ） Wherein the racemic alcohol represented by the formula (V) is reacted with a benzoylating agent
（式中、Ｒ２は、ベンゾイル基である。）
で示されるアルコール誘導体、及び、下記式（ＶＩ）
(In the formula, R 2 is a benzoyl group.)
And an alcohol derivative represented by the following formula (VI)
で示されるアルコールを含む混合物の製造方法である。 It is a manufacturing method of the mixture containing alcohol shown by these.
さらに、本発明は、下記式（ＶＩＩＩ） Furthermore, the present invention provides the following formula (VIII)
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基であり、ＲＸは、上記式（ＩＩ）又は上記式（ＩＩＩ）である。）
で示される光学活性オキサゾリン誘導体、及び、亜鉛塩または銅塩の存在下、上記式（ＩＶ）で示されるラセミ体アルコールとベンゾイル化剤とを反応させることを特徴とする下記式（ＩＸ）
(In the formula, R 1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aryl group having 6 to 8 carbon atoms, or a benzyl group, and R X is the above formula (II) or the above formula (III). )
Wherein the racemic alcohol represented by the above formula (IV) is reacted with a benzoylating agent in the presence of a zinc salt or a copper salt, and the following formula (IX)
（式中、Ｒ２は、ベンゾイル基である。）
で示されるアルコール誘導体、及び、下記式（ＶＩＩ）
(In the formula, R 2 is a benzoyl group.)
And an alcohol derivative represented by the following formula (VII)
で示されるアルコールを含む混合物の製造方法である。 It is a manufacturing method of the mixture containing alcohol shown by these.
本発明では、上記方法で得られた、アルコール誘導体及びアルコールを含む混合物から、アルコールを分離することによって、あるいは、アルコール誘導体を分離して加水分解することによって、所望の光学活性を有する光学活性アルコールを得ることができる。また、本発明において、上記ベンゾイル化剤は、ベンゾイルクロライドであることが好ましい。 In the present invention, an optically active alcohol having a desired optical activity is obtained by separating the alcohol from the mixture containing the alcohol derivative and alcohol obtained by the above method, or by separating and hydrolyzing the alcohol derivative. Can be obtained. In the present invention, the benzoylating agent is preferably benzoyl chloride.
本発明によれば、原料として化学的に安定なラセミ体アルコールを用い、光学分割触媒として特定の光学活性オキサゾリン化合物を用いることにより、強塩基を使用することなく、且つ、室温、大気圧という穏和な条件下で、当該ラセミ体アルコールの一方の光学異性体の水酸基を選択的にベンゾイル化することができ、光学活性アルコールのベンゾイル化誘導体と、光学活性アルコールを含む混合物を得ることができる。また、当該混合物から、光学活性アルコールを単離することによって、あるいは、光学活性アルコールのベンゾイル化誘導体を単離して加水分解することによって、所望の光学活性を有する光学活性アルコールが得られる。このため、本発明の方法は、工業的利用価値が極めて高い。 According to the present invention, a chemically stable racemic alcohol is used as a raw material, and a specific optically active oxazoline compound is used as an optical resolution catalyst, so that a mild base such as room temperature and atmospheric pressure can be used without using a strong base. Under such conditions, the hydroxyl group of one optical isomer of the racemic alcohol can be selectively benzoylated, and a mixture containing the optically active alcohol and a benzoylated derivative of the optically active alcohol can be obtained. Further, by isolating the optically active alcohol from the mixture or by isolating and hydrolyzing the benzoylated derivative of the optically active alcohol, an optically active alcohol having the desired optical activity can be obtained. For this reason, the method of this invention has very high industrial utility value.
本発明は、前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体（以下、Ｒ体オキサゾリン誘導体とも言う。）、及び、亜鉛塩または銅塩の存在下、前記式（ＩＶ）で示されるラセミ体アルコール（以下、単に、ラセミ体アルコールとも言う。）とベンゾイル化剤とを反応させ、前記式（Ｖ）で示されるアルコール誘導体（以下、Ｓ体アルコール誘導体とも言う。）、及び、前記式（ＶＩ）で示されるアルコール（以下、Ｒ体アルコールとも言う。）を含む混合物を製造する方法である。また、前記式（ＶＩＩＩ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体（以下、Ｓ体オキサゾリン誘導体とも言う。）を用い、同様にして、前記式（ＩＸ）で示されるアルコール誘導体（以下、Ｒ体アルコール誘導体とも言う。）、及び、前記式（ＶＩＩ）で示されるアルコール（以下、Ｓ体アルコールとも言う。）を含む混合物を製造する方法である。本発明では、これら混合物から、アルコールを分離することによって、あるいは、アルコール誘導体を分離して加水分解することによって、所望の光学活性を有する光学活性アルコールを得ることができる。 The present invention provides an optically active oxazoline derivative represented by the formula (I) (hereinafter also referred to as R-form oxazoline derivative) and a racemic alcohol represented by the formula (IV) in the presence of a zinc salt or a copper salt. (Hereinafter, also simply referred to as a racemic alcohol) and a benzoylating agent are reacted with each other to produce an alcohol derivative represented by the formula (V) (hereinafter also referred to as an S-form alcohol derivative) and the formula (VI). Is a method for producing a mixture containing the alcohol (hereinafter also referred to as R-form alcohol). Further, using an optically active oxazoline derivative represented by the formula (VIII) (hereinafter also referred to as S-form oxazoline derivative), similarly, an alcohol derivative represented by the formula (IX) (hereinafter also referred to as R-form alcohol derivative). And a mixture containing the alcohol represented by the formula (VII) (hereinafter also referred to as S-form alcohol). In the present invention, an optically active alcohol having a desired optical activity can be obtained by separating alcohol from these mixtures or by separating and hydrolyzing an alcohol derivative.
以下、本発明で使用する、ラセミ体アルコール、Ｒ体オキサゾリン誘導体及びＳ体オキサゾリン誘導体（以下、併せて、光学活性オキサゾリン誘導体とも言う。）、亜鉛塩及び銅塩、並びに、ベンゾイル化剤について、詳細に説明する。 Hereinafter, racemic alcohol, R-form oxazoline derivative and S-form oxazoline derivative (hereinafter also referred to as optically active oxazoline derivatives), zinc salt and copper salt, and benzoylating agent used in the present invention are described in detail. Explained.
（ラセミ体アルコール）
本発明では、原料として、前記式（ＩＶ）で示されるラセミ体アルコールを使用する。当該ラセミ体アルコールは、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを用いることができる。
(Racemic alcohol)
In the present invention, a racemic alcohol represented by the formula (IV) is used as a raw material. The racemic alcohol is not particularly limited, and those produced by a known method can be used.
また、本発明では、当該ラセミ体アルコールとして、ラセミ体アルコールの鉱酸塩を用いることもできる。当該鉱酸塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等が挙げられる。ラセミ体アルコール体として、ラセミ体アルコール体の鉱酸塩を用いる場合は、当該鉱酸塩を塩基により中和し、ラセミ体アルコールとする。この際、本発明の反応に前以て鉱酸塩を中和し、ラセミ体アルコールを一旦単離した上で本発明に用いることもできるし、本発明の反応系中にて中和し、そのまま本発明のベンゾイル化反応を行なうこともできる。この際、本発明の反応系中に塩基が存在することになっても、該塩基は実質的に本発明の選択的ベンゾイル化反応に影響するものではない。 In the present invention, a mineral salt of racemic alcohol can also be used as the racemic alcohol. Examples of the mineral acid salt include hydrochloride, sulfate, nitrate, and the like. When a mineral salt of a racemic alcohol is used as the racemic alcohol, the mineral salt is neutralized with a base to obtain a racemic alcohol. At this time, the mineral acid salt is neutralized in advance of the reaction of the present invention, and the racemic alcohol can be once isolated and used in the present invention, or neutralized in the reaction system of the present invention. The benzoylation reaction of the present invention can be carried out as it is. At this time, even if a base is present in the reaction system of the present invention, the base does not substantially affect the selective benzoylation reaction of the present invention.
当該塩基としては、通常試薬として入手可能な塩基類が何ら制限なく使用でき、具体的には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルプロパンジアミン等の脂肪族３級アミン化合物；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エチルイミダゾール等の芳香族三級アミン化合物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化物を挙げることができる。これらの中でも、高い選択性と収率を与えるという理由から、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩を使用するのが特に好適である。また、該塩基の使用量は、ラセミ体アルコール鉱酸塩が中和されればよく、ラセミ体アルコール鉱酸塩に対して０．９〜２．０当量の範囲で適宜選択すればよい。 As the base, bases that are usually available as reagents can be used without any limitation, and specifically, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undece. -7-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, N, N, N ′, N′-tetraethylethylenediamine, N, N, Aliphatic tertiary amine compounds such as N ′, N′-tetramethylpropanediamine and N, N, N ′, N′-tetraethylpropanediamine; pyridine, N, N-dimethylbenzylamine, 4-N, N-dimethyl Aromatic tertiary amine compounds such as aminopyridine, N-methylimidazole, N-ethylimidazole; sodium carbonate, charcoal Inorganic carbonates such as potassium, magnesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, lithium bicarbonate; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide And hydroxides such as barium hydroxide. Among these, inorganic carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate and the like because they give high selectivity and yield. It is particularly preferred to use Moreover, the usage-amount of this base should just neutralize a racemic alcohol mineral salt, and should just select it suitably in the range of 0.9-2.0 equivalent with respect to a racemic alcohol mineral salt.
（光学活性オキサゾリン誘導体）
本発明で使用する前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体（Ｒ体オキサゾリン誘導体）、及び、前記式（ＶＩＩＩ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体（Ｓ体オキサゾリン誘導体）は、得られる光学活性アルコール誘導体または光学活性アルコールの立体構造を決定する上で極めて重要な物質である。本発明では、Ｒ体オキサゾリン誘導体を使用することにより、Ｓ体アルコール誘導体及びＲ体アルコールを含む混合物が得られ、Ｓ体オキサゾリン誘導体を使用することにより、Ｒ体アルコール誘導体及びＳ体アルコールを含む混合物が得られる。
(Optically active oxazoline derivative)
The optically active oxazoline derivative (R-form oxazoline derivative) represented by the formula (I) and the optically active oxazoline derivative (S-form oxazoline derivative) represented by the formula (VIII) used in the present invention can be obtained. It is an extremely important substance for determining the steric structure of an alcohol derivative or optically active alcohol. In the present invention, a mixture containing an S-form alcohol derivative and an R-form alcohol is obtained by using an R-form oxazoline derivative, and a mixture comprising an R-form alcohol derivative and an S-form alcohol by using an S-form oxazoline derivative. Is obtained.
前記式（Ｉ）及び（ＶＩＩＩ）において、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基である。ここで炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等を挙げることができ、また、このアルキル基はシクロアルキル基であってよく、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。また、炭素数６〜８のアリール基としては、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基等が挙げられ、ベンジル基としては、ベンジル基等が挙げられる。 In the formulas (I) and (VIII), R 1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aryl group having 6 to 8 carbon atoms, or a benzyl group. Examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, and isopentyl group. In addition, this alkyl group may be a cycloalkyl group, and specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and the like. Examples of the aryl group having 6 to 8 carbon atoms include a phenyl group, a 4-methylphenyl group, and a 4-ethylphenyl group. Examples of the benzyl group include a benzyl group.
上記Ｒ体オキサゾリン誘導体及び上記Ｓ体オキサゾリン誘導体は、上記構造を有するものであれば、公知の方法で製造されたものを何ら制限なく使用され、特に、試薬として入手できるものが好適に使用される。Ｒ体オキサゾリン誘導体を具体的に例示すると、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリニル］ピリジン等が挙げられ、Ｓ体オキサゾリン誘導体としては、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，６−ビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリニル］ピリジン等が挙げられるこれらの中でも、特に、亜鉛塩または銅塩と錯体を形成した際に高い選択性を発現することから、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリニル］ピリジン等を使用することが好ましい。 As the R-form oxazoline derivative and the S-form oxazoline derivative, those produced by a known method can be used without any limitation as long as they have the above structure, and in particular, those available as reagents are preferably used. . Specific examples of the R-form oxazoline derivative include 2,2′-isopropylidenebis [(4R) -4-phenyl-2-oxazoline], 2,2′-isopropylidenebis [(4R) -4-methyl- 2-oxazoline], 2,2′-isopropylidenebis [(4R) -4-isopropyl-2-oxazoline], 2,2′-isopropylidenebis [(4R) -4-tert-butyl-2-oxazoline] 2,6-bis [(4R) -4-phenyl-2-oxazolinyl] pyridine, 2,6-bis [(4R) -4-tert-butyl-2-oxazolinyl] pyridine, 2,6-bis [( 4R) -4-methyl-2-oxazolinyl] pyridine, 2,6-bis [(4R) -4-isopropyl-2-oxazolinyl] pyridine, and the like, and S-form oxazolyl The derivatives include 2,2′-isopropylidenebis [(4S) -4-phenyl-2-oxazoline], 2,2′-isopropylidenebis [(4S) -4-methyl-2-oxazoline], 2, 2'-isopropylidenebis [(4S) -4-isopropyl-2-oxazoline], 2,2'-isopropylidenebis [(4S) -4-tert-butyl-2-oxazoline], 2,6-bis [ (4S) -4-phenyl-2-oxazolinyl] pyridine, 2,6-bis [(4S) -4-tert-butyl-2-oxazolinyl] pyridine, 2,6-bis [(4S) -4-methyl- Among these, 2-oxazolinyl] pyridine, 2,6-bis [(4S) -4-isopropyl-2-oxazolinyl] pyridine, and the like, in particular, zinc salt or copper salt 2,2'-isopropylidenebis [(4R) -4-phenyl-2-oxazoline], 2,2'-isopropylidenebis [(4R)- 4-tert-butyl-2-oxazoline], 2,2′-isopropylidenebis [(4S) -4-phenyl-2-oxazoline], 2,2′-isopropylidenebis [(4S) -4-tert- Butyl-2-oxazoline], 2,6-bis [(4R) -4-phenyl-2-oxazolinyl] pyridine, 2,6-bis [(4R) -4-tert-butyl-2-oxazolinyl] pyridine, 2 , 6-bis [(4S) -4-phenyl-2-oxazolinyl] pyridine, 2,6-bis [(4S) -4-tert-butyl-2-oxazolinyl] pyridine, etc. And are preferred.
本発明で使用される光学活性オキサゾリン誘導体は、触媒として使用されるため、その使用量は、前記ラセミ体アルコール１モルに対して０．００１〜０．５モルであればよく、０．００５〜０．１モルであることが好ましい。 Since the optically active oxazoline derivative used in the present invention is used as a catalyst, the amount used may be 0.001 to 0.5 mol per mol of the racemic alcohol, and 0.005 to It is preferably 0.1 mol.
（亜鉛塩または銅塩）
本発明で使用する亜鉛塩または銅塩は、前記光学活性オキサゾリン誘導体と反応して、光学オキサゾリン誘導体が配位子、亜鉛塩または銅塩が中心金属である錯体を形成するものであり、当該錯体が速度論的光学分割触媒として機能して、前記ラセミ体アルコールの一方の光学異性体が選択的にベンゾイル化される。中心金属として亜鉛または銅以外の金属を用いた場合は、該触媒としての機能を示さない。
(Zinc salt or copper salt)
The zinc salt or copper salt used in the present invention reacts with the optically active oxazoline derivative to form a complex in which the optical oxazoline derivative is a ligand, zinc salt or copper salt is a central metal. Functions as a kinetic optical resolution catalyst, and one optical isomer of the racemic alcohol is selectively benzoylated. When a metal other than zinc or copper is used as the central metal, it does not function as the catalyst.
本発明において、当該亜鉛塩は、亜鉛塩であれば試薬として入手できるものを特に制限なく使用することができ、具体的には、臭化亜鉛、塩化亜鉛、フッ化亜鉛、水酸化亜鉛、燐酸亜鉛、酢酸亜鉛、ジメチルジチオカルバミン酸亜鉛、亜鉛メトキサイド、亜鉛エトキサイド、亜鉛イソプロポキサイド、エチルアセト酢酸亜鉛、２−エチルヘキサン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、ヘキサフルオロアセチルアセトナート亜鉛、イソ酪酸亜鉛、フタル酸亜鉛、トリフオロアセチルアセトナート亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛等を挙げることができる。これらの亜鉛塩の中でも、特に、前記光学活性オキサゾリン誘導体と、容易に錯体を形成し、高い光学分割を示すことから、酢酸亜鉛、臭化亜鉛、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛を使用することが好ましい。 In the present invention, any zinc salt that can be obtained as a reagent can be used without particular limitation as long as it is a zinc salt. Specifically, zinc bromide, zinc chloride, zinc fluoride, zinc hydroxide, phosphoric acid can be used. Zinc, zinc acetate, zinc dimethyldithiocarbamate, zinc methoxide, zinc ethoxide, zinc isopropoxide, zinc ethylacetoacetate, zinc 2-ethylhexanoate, zinc gluconate, zinc hexafluoroacetylacetonate, zinc isobutyrate, zinc phthalate And zinc trifluoroacetylacetonate, zinc trifluoromethanesulfonate, and the like. Among these zinc salts, in particular, zinc acetate, zinc bromide, zinc chloride, zinc trifluoromethanesulfonate are used because they easily form complexes with the optically active oxazoline derivatives and exhibit high optical resolution. Is preferred.
また、当該銅塩は、二価の銅塩であれば試薬として入手できるものを特に制限なく使用することができ、具体的には、臭化銅、塩化銅、フッ化銅、水酸化銅、燐酸銅、酢酸銅、ジメチルジチオカルバミン酸銅、銅メトキサイド、銅エトキシド、銅イソプロポキサイド、エチルアセト酢酸銅、２−エチルヘキサン酸銅、グルコン酸銅、ヘキサフルオロアセチルアセトナート銅、イソ酪酸銅、フタル酸銅、トリフオロアセチルアセトナート銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅等を挙げることができる。これらの銅塩の中でも、特に、前記光学活性オキサゾリン誘導体と、容易に錯体を形成し、高い光学分割を示すことから、臭化銅、塩化銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅を使用することが好ましい。 In addition, as long as the copper salt is a divalent copper salt, it can be used as a reagent without particular limitation. Specifically, copper bromide, copper chloride, copper fluoride, copper hydroxide, Copper phosphate, copper acetate, copper dimethyldithiocarbamate, copper methoxide, copper ethoxide, copper isopropoxide, copper ethylacetoacetate, copper 2-ethylhexanoate, copper gluconate, copper hexafluoroacetylacetonate, copper isobutyrate, phthalic acid Examples thereof include copper, trifluoroacetylacetonate copper, and trifluoromethanesulfonic acid copper. Among these copper salts, it is particularly preferable to use copper bromide, copper chloride, or copper trifluoromethanesulfonate because it easily forms a complex with the optically active oxazoline derivative and exhibits high optical resolution.
本発明において、亜鉛塩または銅塩の使用量は、特に制限されないが、亜鉛塩または銅塩は、前記光学活性オキサゾリン誘導体と反応して錯体を形成することから、前記光学活性オキサゾリン誘導体の使用量に対して等モル量使用することが好ましい。 In the present invention, the amount of zinc salt or copper salt used is not particularly limited. However, since zinc salt or copper salt reacts with the optically active oxazoline derivative to form a complex, the amount of optically active oxazoline derivative used. It is preferable to use an equimolar amount with respect to.
（ベンゾイル化剤）
本発明で使用されるベンゾイル化剤は、前記ラセミ体アルコールの一方の光学異性体の水酸基と選択的に反応してベンゾイル化させるものである。本発明においては、このような誘導化剤として、当該ベンゾイル化剤が極めて有効に機能するものであり、例えば、ベンゼンスルホニル化剤、ｐ−トルエンスルホニル化剤、メタンスルホニル化剤、カルバモイル化剤等の他の誘導化剤を用いた場合、光学収率が芳しくない。
(Benzoylating agent)
The benzoylating agent used in the present invention selectively reacts with the hydroxyl group of one optical isomer of the racemic alcohol to be benzoylated. In the present invention, the benzoylating agent functions extremely effectively as such a derivatizing agent. For example, a benzenesulfonylating agent, a p-toluenesulfonylating agent, a methanesulfonylating agent, a carbamoylating agent, etc. When other inducers are used, the optical yield is not good.
本発明において、当該ベンゾイル化剤としては、ベンゾイルクロライド、ベンゾイルブロマイド、ベンゾイルフルオライド等が挙げられ、反応の選択性を考慮すると、ベンゾイルクロライドを用いることが好ましい。また、ベンゾイル化剤の使用量は、前記ラセミ体アルコール１モルに対して、通常、０．０１〜２．０モルであれば良く、反応の選択性を考慮すると、０．１〜１．０モルであることが好ましく、０．４〜０．７モルであることが特に好ましい。 In the present invention, examples of the benzoylating agent include benzoyl chloride, benzoyl bromide, benzoyl fluoride and the like, and it is preferable to use benzoyl chloride in consideration of the selectivity of the reaction. The amount of the benzoylating agent used is usually 0.01 to 2.0 mol per mol of the racemic alcohol, and 0.1 to 1.0 in view of the selectivity of the reaction. Mole is preferable, and 0.4 to 0.7 mol is particularly preferable.
（反応溶媒）
本発明の反応は、有機溶媒中で実施する事が好ましい。当該有機溶媒としては、高い収率と反応速度が期待できるという理由から、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコール、イソアミルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール等のアルコール類等が好適に使用される。
(Reaction solvent)
The reaction of the present invention is preferably carried out in an organic solvent. As the organic solvent, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dimethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform are used because high yield and reaction rate can be expected. Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; chlorobenzene, bromobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, p-di Halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene; esters such as ethyl acetate, methyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate, tert-butyl acetate; methyl alcohol, ethyl alcohol, B pills alcohol, isopropyl alcohol, n- butyl alcohol, isobutyl alcohol, tert- butyl alcohol, n- amyl alcohol, isoamyl alcohol, alcohols such as tert- amyl alcohol is preferably used.
また、有機溶媒の使用量は、使用する化合物の種類や量によって異なるが、前記ラセミ体アルコールの濃度が０．０００１〜９０重量％、好ましくは０．００１〜５０重量％、さらに好ましくは０．１〜４５重量％となるように適宜選択すればよい。 Moreover, although the usage-amount of an organic solvent changes with kinds and quantity of a compound to be used, the density | concentration of the said racemic alcohol is 0.0001 to 90 weight%, Preferably it is 0.001 to 50 weight%, More preferably, it is 0.00. What is necessary is just to select suitably so that it may become 1 to 45 weight%.
本発明は、Ｒ体オキサゾリン誘導体、及び、亜鉛塩または銅塩の存在下、ラセミ体アルコールとベンゾイル化剤とを反応させ、Ｓ体アルコール誘導体及びＲ体アルコールを含む混合物を製造する方法である。また、Ｓ体オキサゾリン誘導体を用い、同様にして、Ｒ体アルコール誘導体及びＳ体アルコールを含む混合物を製造する方法である。本発明では、これら混合物から、光学活性アルコールを分離することによって、あるいは、光学活性アルコール誘導体を分離して加水分解することによって、所望の光学活性を有する光学活性アルコールを得ることができる。 The present invention is a method for producing a mixture containing an S-form alcohol derivative and an R-form alcohol by reacting a racemic alcohol with a benzoylating agent in the presence of an R-form oxazoline derivative and a zinc salt or a copper salt. Moreover, it is the method of manufacturing the mixture containing R body alcohol derivative and S body alcohol similarly using S body oxazoline derivative. In the present invention, an optically active alcohol having a desired optical activity can be obtained by separating the optically active alcohol from these mixtures or by separating and hydrolyzing the optically active alcohol derivative.
続いて、以下に、本発明の反応の具体的な方法について説明する。 Then, the specific method of reaction of this invention is demonstrated below.
（反応条件）
本発明において、光学活性オキサゾリン誘導体、亜鉛塩または銅塩、ラセミ体アルコール、ベンゾイル化剤を混合する順序は、特に制限されるものではないが、光学活性オキサゾリン誘導体と亜鉛塩または銅塩を混合し、亜鉛または銅錯体を形成させた後に、ラセミ体アルコールとベンゾイル化剤を接触させるのが一般的である。具体的には、反応器にラセミ体アルコール、光学活性オキサゾリン誘導体、亜鉛塩または銅塩、及び有機溶媒を仕込み、攪拌混合した後で、ベンゾイル化剤を添加する方法や、反応器に光学活性オキサゾリン誘導体、亜鉛塩または銅塩、及び有機溶媒を仕込み、撹拌混合した後で、ラセミ体アルコール及びベンゾイル化剤を同時に添加する方法を採用することができる。また、ラセミ体アルコールとして、ラセミ体アルコールの鉱酸塩を用いる場合は、中和するための塩基を、ラセミ体アルコールと同時に加えることができる。
(Reaction conditions)
In the present invention, the order of mixing the optically active oxazoline derivative, zinc salt or copper salt, racemic alcohol, and benzoylating agent is not particularly limited, but the optically active oxazoline derivative and zinc salt or copper salt are mixed. It is common to contact the racemic alcohol with a benzoylating agent after the zinc or copper complex is formed. Specifically, a racemic alcohol, an optically active oxazoline derivative, a zinc salt or a copper salt, and an organic solvent are charged into a reactor, and after stirring and mixing, a benzoylating agent is added, or an optically active oxazoline is added to the reactor. A method of adding a racemic alcohol and a benzoylating agent at the same time after charging a derivative, a zinc salt or a copper salt, and an organic solvent and stirring and mixing can be employed. In addition, when a mineral salt of racemic alcohol is used as the racemic alcohol, a base for neutralization can be added simultaneously with the racemic alcohol.
本発明において、反応温度は、使用する光学活性オキサゾリン誘導体、塩基及びベンゾイル化剤等の種類によって異なるため、一義的に限定することはできないが、温度が低くなる程反応速度が遅くなり、温度が高くなる程副反応が助長される傾向があることから、通常、−８０〜１００℃であれば良く、反応の効率や純度を考慮すると、−４０〜５０℃であることが好ましく、−１０〜２０℃であることが特に好ましい。反応時間については、特に制限はなく、０．１〜１００時間もあれば十分である。また、本発明の反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能であり、さらには、空気中で実施してもよいし、あるいは、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施してもよい。 In the present invention, the reaction temperature varies depending on the type of optically active oxazoline derivative, base, benzoylating agent, and the like to be used. Therefore, the reaction temperature cannot be uniquely defined. Since the side reaction tends to be promoted as the value becomes higher, the temperature may normally be −80 to 100 ° C., considering the efficiency and purity of the reaction, preferably −40 to 50 ° C., and −10 to 10 ° C. A temperature of 20 ° C. is particularly preferable. There is no restriction | limiting in particular about reaction time, 0.1-100 hours will be enough. In addition, the reaction of the present invention can be carried out under normal pressure, reduced pressure, or increased pressure, and may be carried out in air, or an inert gas such as nitrogen, helium, or argon. You may implement in atmosphere.
上記反応で得られた反応液は適当な方法で後処理される。具体的には、先ず、反応終了後の反応液を水に投入し、ジクロロメタン等の非水溶性有機溶媒で抽出した有機層を水洗し、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥した後、溶媒を留去することによって、アルコール誘導体及びアルコールを含む混合物を固体として得ることができる。 The reaction solution obtained by the above reaction is post-treated by an appropriate method. Specifically, first, the reaction solution after completion of the reaction is poured into water, the organic layer extracted with a water-insoluble organic solvent such as dichloromethane is washed with water, dried with a desiccant such as magnesium sulfate, and then the solvent is distilled. By leaving, a mixture containing the alcohol derivative and the alcohol can be obtained as a solid.
本発明において、Ｒ体オキサゾリン誘導体を用いた場合に得られる、Ｓ体アルコール誘導体及びＲ体アルコールを含む混合物において、上記Ｓ体アルコール誘導体は、一方の光学異性体であるＲ体アルコール誘導体を含んでも良いものであるが、Ｓ体アルコール誘導体の含有量がＲ体アルコール誘導体の含有量よりも多いことから、Ｓ体アルコール誘導体と同じ旋光性を示す光学活性アルコール誘導体である。同様に、Ｒ体アルコールについても、一方の光学異性体であるＳ体アルコールを含んでも良いものであるが、Ｒ体アルコールの含有量がＳ体アルコールの含有量よりも多いことから、Ｒ体アルコールと同じ旋光性を示す光学活性アルコールである。また、Ｓ体オキサゾリン誘導体を用いた場合に得られる、Ｒ体アルコール誘導体及びＳ体アルコールを含む混合物においても同様である。 In the present invention, in the mixture containing the S-form alcohol derivative and the R-form alcohol obtained when the R-form oxazoline derivative is used, the S-form alcohol derivative may contain the R-form alcohol derivative that is one of the optical isomers. Although it is good, since the content of the S-form alcohol derivative is higher than the content of the R-form alcohol derivative, it is an optically active alcohol derivative that exhibits the same optical rotation as the S-form alcohol derivative. Similarly, R-form alcohol may contain S-form alcohol which is one of the optical isomers. However, since the content of R-form alcohol is larger than the content of S-form alcohol, R-form alcohol It is an optically active alcohol showing the same optical rotation. The same applies to a mixture containing an R-form alcohol derivative and an S-form alcohol obtained when an S-form oxazoline derivative is used.
本発明においては、上記混合物から目的とする光学活性アルコールを分離し、あるいは、光学活性アルコール誘導体を分離し、加水分解して目的とする光学活性アルコールを得ることができる。これらの分離は、公知の分離精製方法によって行なわれ、具体的には、シリカゲルクロマトグラフィーや、溶解度差を利用した再結晶による分離が挙げられる。
このようにして分離された光学活性アルコール誘導体は、前述の塩基を用いて加水分解することによって、光学活性アルコールが得られる。なお、上記、鉱酸塩化による再結晶や加水分解の操作を行なっても、立体構造を保持したまま光学活性アルコールへ容易に変換する事ができる。
In the present invention, the target optically active alcohol can be obtained by separating the target optically active alcohol from the above mixture, or by separating and hydrolyzing the optically active alcohol derivative. These separations are carried out by a known separation and purification method, and specifically include separation by silica gel chromatography and recrystallization using a difference in solubility.
The optically active alcohol derivative thus obtained is hydrolyzed using the above-mentioned base to obtain an optically active alcohol. In addition, even if the above-described recrystallization or hydrolysis operation by mineralization is performed, it can be easily converted into an optically active alcohol while maintaining the three-dimensional structure.
また、分離された光学活性アルコール及び光学活性アルコール誘導体は、公知の方法で精製され、純度及び光学純度を高くすることができる。具体的には、当該光学活性アルコールまたは光学活性アルコール誘導体を酸と作用させて酸塩とし、前述の有機溶媒を用いて再結晶することが、効率的で好ましい。当該酸としては、塩酸、塩化水素、硝酸、硫酸等の無機酸；酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マロン酸、酒石酸等の有機酸を使用する事ができる。これらの酸は単独で使用しても良く、水及び／または前述の有機溶媒溶液として使用してもよい。精製された酸塩を、前記ラセミ体アルコールの鉱酸塩を中和するのに使用された塩基等で中和することによって、目的の光学活性アルコールまたは光学活性アルコール誘導体を得ることができる。なお、当該精製操作は、分離する前の混合物において行なうこともできる。 The separated optically active alcohol and optically active alcohol derivative can be purified by a known method to increase the purity and optical purity. Specifically, it is efficient and preferable to react the optically active alcohol or the optically active alcohol derivative with an acid to form an acid salt and recrystallize using the above-mentioned organic solvent. Such acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrogen chloride, nitric acid, sulfuric acid; acetic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fluoroacetic acid, difluoroacetic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfone Organic acids such as acid, benzenesulfonic acid, oxalic acid, malonic acid, tartaric acid can be used. These acids may be used alone or in the form of water and / or the aforementioned organic solvent solution. The objective optically active alcohol or optically active alcohol derivative can be obtained by neutralizing the purified acid salt with a base or the like used to neutralize the mineral acid salt of the racemic alcohol. In addition, the said refinement | purification operation can also be performed in the mixture before isolate | separating.
以下、実施例を上げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等制限されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
参考例１
本実施例において、光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールにおける、Ｓ体及びＲ体の含有量は、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した各化合物のピーク面積値から、検量線法により算出した。また、Ｓ体及びＲ体の含有量から、光学純度を算出した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は下記のとおりである。
装置：高速液体クロマトグラフ装置
検出器：紫外吸光光度検出器
測定波長：２５４ｎｍ
カラム：ダイセルキラルパックＡＹ−Ｈ ４．６ｍｍφｘ２５ｃｍ
移動相：ヘキサン／ジエチルエーテル＝１０／１（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
上記条件において、各化合物の保持時間は以下のとおりである。
（Ｒ）−（−）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンメタノール：８．４分
（Ｓ）−（＋）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンメタノール：１１．４分
（Ｒ）−（＋）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンベンゾエート：１４．１分
（Ｓ）−（−）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンベンゾエート：３８．３分
Reference example 1
In this example, the contents of S-form and R-form in the optically active alcohol derivative and the optically active alcohol were calculated by the calibration curve method from the peak area values of each compound measured by liquid chromatography (HPLC). Moreover, optical purity was computed from content of S body and R body. The apparatus used for HPLC measurement and the measurement conditions are as follows.
Apparatus: High-performance liquid chromatograph apparatus Detector: Ultraviolet absorptiometric detector Measurement wavelength: 254 nm
Column: Daicel Chiral Pack AY-H 4.6mmφx25cm
Mobile phase: hexane / diethyl ether = 10/1 (v / v)
Flow rate: 1.0 mL / min
Under the above conditions, the retention time of each compound is as follows.
(R)-(−)-α- (4-Chlorophenyl) -2-pyridinemethanol: 8.4 minutes (S)-(+)-α- (4-chlorophenyl) -2-pyridinemethanol: 11.4 minutes (R)-(+)-α- (4-Chlorophenyl) -2-pyridinebenzoate: 14.1 min (S)-(−)-α- (4-chlorophenyl) -2-pyridinebenzoate: 38.3 min
実施例１
１０ｍＬの茄子型フラスコに、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］１７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛１８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール４ｍＬを加え、大気雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。次いで、この反応液を０℃とし、α−（４−クロロフェニル）−２−ピリジンメタノール塩酸塩１１０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロライド４７μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１２時間撹拌した。得られた反応液からジクロロメタン２０ｍＬで抽出した有機層を水５ｍＬで洗浄した後、溶媒を留去して、光学活性アルコール誘導体と光学活性アルコールの混合物の固体を得た。この固体について、展開溶媒としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーの操作を行ない、光学活性アルコール誘導体を分離、溶出させた。次いで、展開溶媒を酢酸エチルに変更して、光学活性アルコールを分離、溶出させた。得られた溶液から溶媒を除去し、光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールをそれぞれ固体として得た。得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、光学純度を算出した結果を表１に示した。光学活性アルコール誘導体における（Ｓ）−（＋）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンベンゾエートの含有量は３４ｍｇ（原料に含まれるＳ体の量に対する収率４２％、以下同様。）、（Ｒ）−（＋）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンベンゾエートの含有量は１７ｍｇ（原料に含まれるＲ体の量に対する収率２１％、以下同様。）、光学純度３０ｅｅ％であり、光学活性アルコールにおける（Ｓ）−（−）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンメタノールの含有量は１．６ｍｇ（収率３％）、（Ｒ）−（−）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンメタノールの含有量は１４ｍｇ（収率２５％）、光学純度７８％ｅｅであった。
Example 1
In a 10 mL insulator-type flask, 17 mg (0.05 mmol) of 2,2′-isopropylidenebis [(4R) -4-phenyl-2-oxazoline], 18 mg (0.05 mmol) of zinc trifluoromethanesulfonate, 4 mL of isopropyl alcohol And stirred at room temperature for 30 minutes in an air atmosphere. Next, the reaction solution was brought to 0 ° C., and α- (4-chlorophenyl) -2-pyridinemethanol hydrochloride 110 mg (0.5 mmol), benzoyl chloride 47 μL (0.25 mmol), and potassium carbonate 69 mg (0.5 mmol) were added. And stirred at 0 ° C. for 12 hours. The organic layer extracted with 20 mL of dichloromethane from the obtained reaction solution was washed with 5 mL of water, and then the solvent was distilled off to obtain a solid as a mixture of the optically active alcohol derivative and the optically active alcohol. This solid was subjected to silica gel column chromatography using n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 (v / v) as a developing solvent, and the optically active alcohol derivative was separated and eluted. Subsequently, the developing solvent was changed to ethyl acetate, and the optically active alcohol was separated and eluted. The solvent was removed from the resulting solution to obtain an optically active alcohol derivative and an optically active alcohol as solids, respectively. Table 1 shows the results of measuring the optical isomer content of the obtained optically active alcohol derivative and optically active alcohol, and calculating the optical purity. The content of (S)-(+)-α- (4-chlorophenyl) -2-pyridinebenzoate in the optically active alcohol derivative was 34 mg (yield 42% based on the amount of S-form contained in the raw material, the same applies hereinafter). The content of (R)-(+)-α- (4-chlorophenyl) -2-pyridinebenzoate is 17 mg (yield 21% with respect to the amount of R-form contained in the raw material, the same shall apply hereinafter) with an optical purity of 30 ee%. Yes, the content of (S)-(−)-α- (4-chlorophenyl) -2-pyridinemethanol in the optically active alcohol is 1.6 mg (yield 3%), (R)-(−)-α- The content of (4-chlorophenyl) -2-pyridinemethanol was 14 mg (yield 25%), and the optical purity was 78% ee.
比較例１〜７
実施例１で用いたトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛を、表２に示した金属塩に変更した以外は実施例１に従い、得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、収率及び光学純度をそれぞれ求めた。その結果を表２に示した。
Comparative Examples 1-7
The content of each optical isomer in the optically active alcohol derivative and optically active alcohol obtained in accordance with Example 1 except that the zinc trifluoromethanesulfonate used in Example 1 was changed to the metal salt shown in Table 2. Were measured to determine the yield and optical purity. The results are shown in Table 2.
比較例８〜９
実施例１で用いた誘導化剤（ベンゾイルクロライド）を、表３に示した誘導化剤に変更した以外は実施例１に従い、得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、収率及び光学純度をそれぞれ求めた。その結果を表３に示した。
Comparative Examples 8-9
Each optical isomer of the optically active alcohol derivative and optically active alcohol obtained in accordance with Example 1 except that the derivatizing agent (benzoyl chloride) used in Example 1 was changed to the derivatizing agent shown in Table 3. The content and the optical purity were determined. The results are shown in Table 3.
実施例２〜８
実施例１で用いた反応溶媒（イソプロピルアルコール）を、表４に示した反応溶媒に変更した以外は実施例１に従い、得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、収率及び光学純度をそれぞれ求めた。その結果を表４に示した。
Examples 2-8
Each of the optically active alcohol derivatives and optically active alcohols obtained in accordance with Example 1 except that the reaction solvent (isopropyl alcohol) used in Example 1 was changed to the reaction solvent shown in Table 4 contains each optical isomer. The amount was measured and the yield and optical purity were determined. The results are shown in Table 4.
実施例９〜１０
実施例１で用いた反応温度（０℃）を、表５に示した反応温度に変更した以外は実施例１に従い、得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、収率及び光学純度をそれぞれ求めた。その結果を表５に示した。
Examples 9-10
Each of the optically active alcohol derivatives and optically active alcohols obtained in accordance with Example 1 except that the reaction temperature (0 ° C.) used in Example 1 was changed to the reaction temperature shown in Table 5. The amount was measured and the yield and optical purity were determined. The results are shown in Table 5.
実施例１１〜１４
実施例１で用いた光学活性オキサゾリン誘導体（２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］）を、下記に変更した以外は実施例１に従い、得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、収率及び光学純度をそれぞれ求めた。その結果を表６に示した。
Examples 11-14
The obtained optically active oxazoline derivative (2,2′-isopropylidenebis [(4R) -4-phenyl-2-oxazoline]) used in Example 1 was obtained according to Example 1 except that the following changes were made. About the active alcohol derivative and the optically active alcohol, the content of each optical isomer was measured, and the yield and the optical purity were determined. The results are shown in Table 6.
実施例１１、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、以下、（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＯＸと略す。
実施例１２、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、以下、（Ｒ，Ｒ）−ｔＢ−ＢＯＸと略す。
実施例１３、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン、以下、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｙ−ＢＯＸと略す。
実施例１４、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリニル］ピリジン、以下、（Ｒ，Ｒ）−ＰｙｔＢ−ＢＯＸと略す。
Example 11, 2,2′-isopropylidenebis [(4S) -4-phenyl-2-oxazoline], hereinafter abbreviated as (S, S) -Ph-BOX.
Example 12, 2,2′-isopropylidenebis [(4R) -4-tert-butyl-2-oxazoline], hereinafter abbreviated as (R, R) -tB-BOX.
Example 13, 2,6-bis [(4R) -4-phenyl-2-oxazolinyl] pyridine, hereinafter abbreviated as (R, R) -Py-BOX.
Example 14, 2,6-bis [(4R) -4-tert-butyl-2-oxazolinyl] pyridine, hereinafter abbreviated as (R, R) -PytB-BOX.
実施例１５
実施例１で用いた光学活性オキサゾリン誘導体（２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］）を２，６−ビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジンに変更し、亜鉛塩（トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛）をトリフルオロメタンスルホン酸銅に変更した以外は実施例１に従い、得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、収率及び光学純度をそれぞれ求めた。その結果を表７に示した。
Example 15
The optically active oxazoline derivative (2,2′-isopropylidenebis [(4R) -4-phenyl-2-oxazoline]) used in Example 1 was converted to 2,6-bis [(4R) -4-phenyl-2- Oxazolinyl] pyridine, and the obtained optically active alcohol derivative and optically active alcohol according to Example 1 except that the zinc salt (zinc trifluoromethanesulfonate) was changed to copper trifluoromethanesulfonate. The content was measured and the yield and optical purity were determined. The results are shown in Table 7.
実施例１６
実施例１を１０倍のスケールで実施し、光学活性アルコール１６０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を固体として得た。これに１Ｎ−塩化水素メタノール溶液２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した後、溶媒を留去して、光学活性アルコールの塩酸塩を固体として得た。得られた固体を４０℃でクロロホルム／ヘキサン＝５：１（ｖ／ｖ）２ｍＬに溶解させ、次いで０℃で結晶化させて得られた結晶をトリエチルアミンで中和して光学活性アルコールを固体として得た。得られた光学活性アルコールの（Ｒ）−（−）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンメタノールの含有量は１００ｍｇ（光学活性アルコールからの回収率６３％）、光学純度９９％ｅｅであった。
Example 16
Example 1 was performed on a 10-fold scale to obtain 160 mg (0.7 mmol) of optically active alcohol as a solid. To this was added 2 mL of 1N hydrogen chloride methanol solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then the solvent was distilled off to obtain hydrochloride of optically active alcohol as a solid. The obtained solid was dissolved in 2 mL of chloroform / hexane = 5: 1 (v / v) at 40 ° C., then crystallized at 0 ° C., and the resulting crystal was neutralized with triethylamine to convert the optically active alcohol into a solid. Obtained. The content of (R)-(−)-α- (4-chlorophenyl) -2-pyridinemethanol in the obtained optically active alcohol was 100 mg (63% recovery from optically active alcohol), with an optical purity of 99% ee. there were.
実施例１７
実施例１を３倍のスケールで実施し、光学活性アルコール誘導体４５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を固体として得た。これに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、室温で１０時間撹拌した。この反応液に１Ｎ−塩酸を加えて中和した後、ジクロロメタン５ｍＬで抽出した有機層を水洗し、ジクロロメタンを留去して光学活性アルコールを固体として得た。得られた光学活性アルコールのＲ体の含有量は１０ｍｇ（光学活性アルコール誘導体からの回収率３０％）、Ｓ体の含有量は２０ｍｇ（光学活性アルコール誘導体からの回収率６１％）、光学純度３０％ｅｅであった。
Example 17
Example 1 was carried out on a 3-fold scale to obtain 45 mg (0.15 mmol) of an optically active alcohol derivative as a solid. To this, 2 mL of 1N sodium hydroxide aqueous solution was added and stirred at room temperature for 10 hours. The reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid, and then the organic layer extracted with 5 mL of dichloromethane was washed with water, and dichloromethane was distilled off to obtain an optically active alcohol as a solid. The content of R-form of the obtained optically active alcohol is 10 mg (recovery rate from optically active alcohol derivative 30%), the content of S-form is 20 mg (recovery rate from optically active alcohol derivative 61%), optical purity 30 % Ee.
Claims (7)
で示される光学活性オキサゾリン誘導体、及び、亜鉛塩または銅塩の存在下、下記式（ＩＶ）
で示されるアルコール誘導体、及び、下記式（ＶＩ）
In the presence of an optically active oxazoline derivative and a zinc salt or a copper salt represented by the following formula (IV)
And an alcohol derivative represented by the following formula (VI)
で示される光学活性オキサゾリン誘導体、及び、亜鉛塩または銅塩の存在下、下記式（ＩＶ）
で示されるアルコール誘導体、及び、下記式（ＶＩＩ）
In the presence of an optically active oxazoline derivative and a zinc salt or a copper salt represented by the following formula (IV)
And an alcohol derivative represented by the following formula (VII)
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