JP2014208689A - 抗痙攣医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】タウリン、タウリン前駆体、タウリン代謝物、タウリン誘導体、タウリン類似体及びタウリン生合成に必要な物質から選択される物質の、細胞外GABAを高レベルに誘発し、又は、GABA受容体活性化を増加させる有効成分によって人体又は動物の体に引き起こされる望ましくない副作用を予防又は阻止する、医薬組成物、及びその使用。タウリン前駆体がシスティン,セリン,メチオニン等であり、タウリン代謝物がヒポタウリン,タウロコール酸等であり、タウリン誘導体がアセチルホモタウリネート,ピペリジノー等であり、タウリン類似体が2−アミノエチルホスホン酸,ヒポタウリン等である。
【選択図】なし
Description
本発明は特に、これらの抗痙攣有効成分によって人体または動物の体に引き起こされる網膜の損傷を含む望ましくない作用を減らす治療方法に関するものである。
容体活性化を増加させる(トピラメート、フェルバメート、ベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、クロナゼパムおよびクロバザムまたはバルビツレート、例えばプリミドンおよびフェノバルビトン)の他の多くの抗てんかん性分子でも視覚的副作用が記述されている。
すなわち、望ましくない作用が少ないか、全くない抗痙攣有効成分をベースにした改良された抗痙攣医薬組成物、例えば抗てんかん医薬組成物が当業界では要望されている。
(i)高レベルの細胞外GABAを誘発するかあるいはGABA伝達を増加させる第1有効成分、
(ii)タウリン、タウリン前駆体、タウリン代謝物、タウリン誘導体、タウリン類似体およびタウリン生合成に必要な物質からなる群の中から選択される第2有効成分。
(i)高レベルの細胞外GABAを誘発するかあるいはGABA伝達を増加させる第1有効成分、
(ii)タウリン、タウリン前駆体、タウリン代謝物、タウリン誘導体、タウリン類似体およびタウリン生合成に重要な物質、例えばビタミンB6からなる群の中から選択される第2有効成分。
ラット(図1A)およびマウス(図1B)にビガバトリンを投与したときに、タウリンまたはビタミンB6を補充することでビガバトリンのみで認められた明所視網膜電図(ERG)の振幅の減少が予防または部分的に抑制されている。対照とビガバトリン投与動物との間に明所視ERGの振幅の統計的有意差が認められる(VGB:*p<0.05)。逆に、マウスでは、対照動物と、ビガバトリン+タウリンまたはビガバトリン+ビタミンB6を投与した動物との間に有意差はなくなった。ラットでは、依然として対照群との間に有意差が認められた(VGB+タウリン:*p<0.05)。しかし、マウスとラットの両方で、ビガバトリン+タウリンを投与した動物は明所視ERG振幅の減少が、ビガバトリンのみを投与した動物より小さく、統計的有意差を認められる(VGB+タウリン:。p<0.05)。同様に、ビガバトリンに加えてビタミンB6を補充したマウスでは、明所視ERGの減少がビガバトリンのみを投与した動物より小さく、統計的有意差が認められた(VGB+B6,。p<0.05)。
は0.818(p=0.0038%、n=10)である。(D)は明所視ERG振幅と錐体光受容体内節/外節の密度との相関を示し、これら2つの因子の相関因子は0.703(p=0.0023%、n=10)である。(E)はタウリン補充によるVGB投与ラットの血漿中タウリン濃度の回復を示す。(A)および(E)の横線は平均値を示す。
本発明ではさらに、驚くべきことに、タウリンまたはタウリン生合成に必要な物質をビガバトリン投与個体に補充することによって、ビガバトリンによって誘発される望ましくない副作用が阻止される、特にビガバトリン誘発網膜病変が阻止されることがわかった。
本発明者は、細胞外GABA誘発剤の役目をする抗痙攣有効成分によって引き起こされる有害な副作用を、人体または動物の体の血中タウリン量を増加させる物質のいずれか一つを投与することによって予防または遮断できることを見出した。
胞外GABAを高レベルに誘発する有効成分によって人体または動物の体に引き起こされる望ましくない副作用を予防または阻止するための医薬組成物の製造での使用にある。
本発明ではタウリンは2−アミノエタンスルホン酸からなる。
本発明ではタウリン前駆体とはヒトまたは動物に投与されたときに直接または間接的にタウリンにトランスフォームできる物質を意味する。
本発明では、タウリン代謝物として、タウリンのトランスフォーメーションによってインビボで生成される物質がある。
好ましいタウリン代謝物はヒポタウリン、チオタウリン、タウロコール酸からなる群の中から選択される。
本発明でタウリン誘導体は、構造的にタウリンに近いが、少なくとも一つの構造上の差、例えば一つまたは複数の化学変化のある物質、例えばタウリンで見られる原子または化学基を異なる原子または異なる化学基で少なくとも一つ置換した物質である。
Kontro et al. (1983, Prog Clin Biol Res, Vol. 125 : 211-220) Andersen et al. (2006, Journal of pharmaceutical Sciences, Vol. 73(nー1) : 106-108)
好ましいタウリン類似体は(+/-)ピペリジン−3−スルホン酸(PSA)、2−アミノエチルホスホン酸(AEP)、(+/-)2−アセチルアミノシクロヘキサンスルホン酸(ATAHS)、2−アミノベンゼンスルホネート(ANSA)、ヒポタウリン、・トランス−2−アミノシクロペンタンスルホン酸(TAPS)8−テトラヒドロキノレインスルホン酸(THQS)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N'−2−エタンスルホン酸(HEPES)、β−アラニン、グリシン、グアニジノエチルスルフェート(GES)、3−アセトアミド−1−プロパンスルホン酸(acamprosate)からなる群の中から選択される。
タウリン生合成に必要な物質はビタミンB6(またはピリドキサール−5'−リン酸)、ビタミンB12(コバラミン)、葉酸、リボフラビン、ピリドキシン、ナイアシン、チアミン(チアミンピロリン酸)およびパントテン酸からなる群の中から選択するのが好ましい。
GABAアミノトランスフェラーゼはGABAトランスアミナーゼまたは4−アミノ酪酸トランスアミナーゼ(EC 2.6.1.19)ともよばれる。グルタメートデカルボキシラーゼはEC 4.1.1.15に分類される。
1−カルボン酸、(4S)−4−アミノ−1−シクロペンテン−1−カルボン酸、(S)−4−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−チオフェンカルボン酸、1H−テトラゾール−5−(α−ビニル−プロパンアミン)、2,4−ジアミノブタノエート、2−オキソアジピン酸、2−オキソグルタレート、2−チオウラシル、3−クロロ−4−アミノブタノエート、3−メルカプトプロピオン酸、3−メチル−2−ベンゾチアゾロンヒドラゾン塩酸塩、
3−フェニル−4−アミノブタノエート、4−エチニル−4−アミノブタノエート、5−ジアゾウラシル、5−フルオロウラシル、アミノオキシアセテート、β−アラニン、シクロセリンおよびD−シクロセリン。
GABAトランスポータ阻害剤はチアガビン(tiagabine)で構成できる。
GABA受容体アゴニストおよびモジュレータは下記の群の中から選択できる:トピラメート、フェルバメート、トラマドール、オキシカルバゼピン、カルバマゼピン、エスゾピクロン、ゾピクロン、バクロフェン、γ−ヒドロキシ酪酸、イミダゾピリジン、例えばザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロンフェニトイン、プロポフォール、フェニトイン、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート。
以下、これらの組成物および方法をさらに詳細に説明する。
一般に、本発明の医薬組成物は(i)および(ii)と一種ま複数の医薬上許容される賦形剤との組合せからなる:
(i)高レベルの細胞外GABAを誘発するかあるいはGABA伝達を増加させる第1有効成分、
(ii)タウリン、タウリン前駆体、タウリン代謝物、タウリン誘導体、タウリン類似体、および、タウリン生合成に必要な物質からなる群の中から選択される第2有効成分。
本発明の医薬組成物で高レベルの細胞外GABAを誘発するのに好ましい有効成分すなわち第1有効成分は4−アミノ−5−ヘキセン酸(ビガバトリン)、そのラセミ混合物または活性異性体である。
(i)高レベルの細胞外GABAを誘発するかあるいはGABA伝達を増加させる第1有効成分、
(ii)タウリン、タウリン前駆体、タウリン代謝物、タウリン誘導体、タウリン類似体およびタウリン生合成に必要な物質からなる群の中から選択される第2有効成分。
治療を必要とする患者には痙攣性疾患、特にてんかんに罹った成人または小児の患者が含まれる。
本発明の一つの実施例での方法では、上記医薬組成物を治療を必要とする患者に投与する段階を含む。
一般に、本発明の医薬組成物は、上記組成物が(i)タウリンおよびタウリン様物質の中から選択される一種または複数の物質のみを含む場合、あるいは(ii)高レベルの細胞外GABAを誘発する第1有効成分と、タウリンおよびタウリン様物質の中から選択される第2有効成分との組合せを含む場合にかかわらず、一種または複数の有効成分を医薬組成物の全重量に対して0.1〜99.9重量%、一般に1〜90重量%の量で含む。
「生理学的に許容される賦形剤またはキャリア」とは、全身または局所投与で安全に用いることができる固体または液体の充填剤、希釈剤または物質を意味する。医薬上許容されるキャリアは、投与経路に応じて、固体または液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤および封入物質として当業者に周知である。
代表的なキャリアにはアカシア、寒天、アルギン酸塩、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラゲニン、粉末セルロース、グアーガム、コレステロール、ゼラチン、ゴム寒天、アラビアゴム、カラヤゴム、ガティゴム、ローカストビーンガム、オクトキシノール9、オレイルアルコール、ペクチン、ポリ(アクリル酸)およびその同
族体、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリ(酸化エチレン)、ポリビニルピロリドン、グリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、キサンタンゴム、トラガカント、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、デンプンおよび化工デンプンが含まれる。適切な添加範囲は約0.5〜約1%である。
本発明の医薬組成物の各用量に含まれる有効成分の組合せ重量は医療上有効な化合物の分子量および痙攣性疾患を阻害または遮断するのに有効な重量に依存する。痙攣性疾患の予防または治療に必要な細胞外GABA誘発剤、特にビガバトリンの有効量は当業者に周知である。
以下、実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。
A.実施例1、2の材料と方法
ビガバトリン処置
ウィスターラットRj Wi IOPS HanとBALB/cマウスをJanvier Breeding Center(フランス国、Le Genest-St-Isle)から生後7週で購入した(Duboc et al.,2004)(非特許文献5)。VGBを0.9%NaClに125mg/mlの濃度で溶かしたものを、40mg(125 mg/ml, 0.32 ml)で45または65日間、および、3mg(60 mg/ml, 0.05 ml)で29日間マウスに毎日腹腔内注射した(一日量はラットで約200mg/kg、マウスで150mg/kg)。ビタミンB6(活性体)を1mM/kg(溶液154,46mg/ml)の用量で投与し、タウリンは0.1モル/lの飲料水で供給した。
最後のVGB注射の後にERGを記録した(Duboc et al.,2004)(非特許文献5)。ケタミン(100mg/kg)およびキシラジン(10mg/kg)を含む溶液を筋肉注射し、麻酔をかけた。2.5cdm-2の光強度に10分順応させた後、10cdm-2の閃光強度で、30秒の刺激間隔で10回記録し、平均化した。これらの明所視ERG測定をラットで59日間、マウスで29日間行った。
注射の65日後に、ラットを麻酔して、血液サンプルを抽出した。麻酔は上述のようにかけた。麻酔下で留置カテーテルを頸動脈に入れた。この方法によって、一回で大量の良質な血液サンプルを得ることができる。各ラット毎にヘパリン添加血液サンプラーで1mlの血液サンプルを採って直ぐに遠心分離し、−80℃で凍結した。自動アミノ酸イオンクロマトグラフィ(Pasteur Cerba,France)を用いて、サンプル中の全遊離アミノ酸を定量的に決定した。
細胞外GABA誘発剤ビガバトリンによるタウリン欠乏の誘発
[表1]には、ビガバトリン投与動物と対照アルビノ動物の両方の血液サンプルで測定したアミノ酸濃度が示してある。この表から大部分のアミノ酸トレオニン、セリン、バリン、シトルリン、アラニン、グリシン、プロリン、グルタミン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、オルニチンでは、7〜32%の濃度は統計的有意差が認められないことがわかる。既に報告されているように
、グルタミン酸は血液サンプル中で56%大幅に減少し、統計的有意差を認められる。しかし、最大の変化はタウリンで認められ、ビガバトリン投与動物で373.4から122.2μMまで67%減少し、統計的有意差が認められた(p<0.05)。有意差(22%)はメチオニンでも認められた。これらの観察結果から、ビガバトリン投与によるタウリンおよびメチオニン濃度の有意な減少が認められた。
細胞外GABA誘発剤ビガバトリンによって引き起こされる望ましくない副作用のタウリンおよびタウリン様物質による予防および治療
タウリン補充によってビガバトリン誘発網膜の毒性を予防できるかどうかを調べるために、動物にビガバトリンのみまたはビガバトリン+タウリン補充を投与した。ビガバトリンのみでは既に述べたように明所視網膜電図(ERG)の測定値が減少した。逆に、マウスでは対照とビガバトリン+タウリン補充またはビガバトリン+ビタミンB6補充との間に統計的有意差を認められなくなった(図1B)。ラットではビガバトリンのみよりも明所視ERG振幅の減少が小さいにもかかわらず、対照動物群では依然として統計的有意差が認められた(図1A)。しかし、全ての種で、ビガバトリンとビガバトリン+タウリン補充との間に投与動物では統計的有意差が認められた[図1])。同様に、ビタミンB6の補充によっても明所視ERG振幅の減少が小さくなり、ビガバトリンのみのマウス群とビガバトリン+ビタミンB6補充投与群との間に統計的有意差が認められた(図1B)。
これらの結果はビガバトリン誘発のタウリン濃度低下によってビガバトリンの網膜毒性が生じるという仮説と合致する。
A.実施例3、4の材料と方法
A.1.動物の処置
ウィスターラットRj Wi IOPS HanまたはBALB/cマウスをJanvier(フランス国、Le Genest-St-Isle)から生後6〜7週で購入した(非特許文献5)。VGBを0.9%NaClに溶かしたものを40mg(125 mg/ml, 0.32 ml)で45または65日間ラットに、および、3mg(60 mg/ml, 0.05 ml)で29日間マウスに毎日腹腔内注射した。これらの一日量(ラットで200mg/kg、マウスで150mg/kg)はてんかんの動物治療に記載されているもの(非特許文献5)またはてんかんのヒト治療(非特許文献6)に記載されているもの(成人患者:1〜6mg/kg、小児:50〜75mg/kgまたは乳児:100〜400mg/kg)と一致している(非特許文献7)(非特許文献8)、(非特許文献9)。
Andre, V., Ferrandon, A., Marescaux, C. & Nehlig, A. Vigabatrin protects against hippocampal damage but is not antiepileptogenic in the lithium-pilocarpine modeT of temporal lobe epilepsy. Epilepsy research Vol. 47, 99-117 (2001)) or in humans (adult patients: 1-6mg/kg; children:50-75mg/kg; or infants: 100-400 mg/kg) Chiron, C., Dumas, C., Jambaque, I., Mumford, J. & Dulac, O. Randomized trial comparing vigabatrin and hydrocortisone in infantile spasms due to tuberous sclerosis. Epilepsy research Vol. 26, 389-395 (1997) Lux, A.L., et al. The United Kingdom Infantile Spasms Study comparing vigabatrin with prednisolone or tetracosactide at 14 days: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Vol. 364, 1773-1778 (2004) Lux, A.L., et al. The United Kingdom Infantile Spasms Study comparing vigabatrin with prednisolone or tetracosactide at 14 days: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Vol. 364, 1773-1778 (2004) Aicardi, J., Mumford, J.P., Dumas, C. & Wood, S. Vigabatrin as initial therapy for infantile spasms: a European retrospective survey. Sabril IS Investigator and Peer Review Groups. Epilepsia Vol. 37, 638-642 (1996))
最後のVGB注射の後に明所視ERGを記録した(非特許文献5)。ケタミン(40mg/ml)およびキシラジン(4mg/ml Rompum)を含む溶液を筋肉注射(0.8〜1.2mg/kg)して麻酔をかけた。動物を25cdm-2の背景光に10分間明順応させた。次いで、この背景光に閃光を当てた。マウス実験および暗所に維持したラットの場合は10cdsm-2の閃光強度([図2]、[図6])に、その他の実験では25cdsm-2の閃光強度([図3]、[図5])にした。30秒の刺激間隔で10回記録し、平均化した。
リン酸緩衝食塩水(PBS)(0.01M、pH7.4)中で調製した4%(wt/vol)パラホルムアルデヒド中にアイカップを4℃で一晩固定した。4℃で10%、20%および30%のショ糖を順次含むPBS中で凍結保護した後、組織を背腹軸に沿ってOCT中に包埋した(Labonord,Vielleneuve d'Ascq,France)。網膜切片(8〜10μm厚さ)を0.1%トリトンX−100(Sigma,St.Louis,MO)を含むPBS中で5分間透析処理し、洗浄し、1%ウシ血清アルブミン(Eurobio, Les-Ulis, France)、0.1%Tween20(Sigma)および0.1%アジ化ナトリウム(Merck,Fontenay-Sous-Bois,France)を含むPBS中で室温で2時間インキュベートした。この溶液に添加された一次抗体を室温で2時間インキュベートした。ポリクローナル抗体はVGluT1(1:2000、Chemicon)、ウサギGFAP(1/400,Dako, USA)およびマウス錐体アレスチン/Luminaire junior(LUMIj)(1:20,000)に対する抗体にした。モノクローナル抗体はGoa(1:2000、Chemicon)に対する抗体にした。洗浄後、切片をAlexa TM594またはAlexa TM488(1:500、分子プローブ、Eugene、OR)にコンジュゲートされた二次抗体、ヤギ抗ウサギlgGまたはウサギ抗マウスlgGで2時間インキュベートした。錐体光受容体の内節/外節をピーナッツレクチン(PNA,Sigma)で4℃で12時間インキュベートした。最後のインキュベート期間に色素、ジアミドジフェニル−インドール(DAPI)を添加した。切片を洗浄し、フルオルサブ(Fluorsave)試薬(Calbiochem,San Diege,CA)を付け、ロッパー(Ropper)科学カメラ(Photometrics cool SNAP TM FX)を備えたライカ顕微鏡(LEICA DM 5000B)で観察した。
Zhu, X., et al.Mouse cone arrestin expression pattern: light induced translocation in cone photoreceptors. Molecular vision Vol. 8, 462-471 (2002)) (Luminaire junior, LUMIJ, 1:20,000
血液サンプルを、ヘパリン(14IU/ml)を含む溶血管に抽出し、遠心分離した(2200g、15分)。血漿中アミノ酸分析をJEOL AMINOTACアナライザーを使用して、ニンヒドリン検出イオン交換クロマトグラフィーによって行った。
実施例3
ビガバトリンの網膜毒性はタウリン欠乏に依存する
タウリン欠乏は、マウス(Rascher et al., 2004)、ラット(Lake and Malik, 1987)、ネコ(Leon et al., 1995)およびサル(Imaki et al., 1987)の光受容体の変性を誘発することが知られている。代わりに、ビガバトリン投与動物(Halonen et al., 1990; Neal and Shah, 1990)および患者(Halonen et al., 1988; Pitkanen et al., 1988)のタウリン濃度は不変または増加すると報告されているが、本発明者はVGB網膜毒性におけるタウリンの潜在的な役割を調べた。対照動物およびVGBを65日間投与したラットの血漿中アミノ酸濃度を測定した。大部分のアミノ酸(トレオニン、セリン、バリン、シトルリン、アラニン、グリシン、プロリン、グルタミン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、およびオルニチン)の濃度の差は、2つの動物群の間で統計的に異ならなかった。逆に、血漿中グルタミン酸濃度はVGB投与動物の方が対照動物よりもはるかに(56%)低く、既報告(非特許文献11)と合致し、実施例2の[表1]に示すように統計的有意差を認めた(対照: 217.4±56.6 μM; VGB: 94.8±15.6 μM s.e.m., n=5)
Bernasconi, R., et al. Gamma-vinyl GABA: comparison of neurochemical and anticonvulsant effects in mice. J Neural Transm Vol. 72, 213-233 (1988)
タウリンは主として栄養から得る。従って、VGB投与ラットの一つの群の飲料水にタウリンを補充した(0.1M)(n=7)。これらの動物の血漿中タウリン濃度は対照動物およびタウリンを補充していないVGB投与ラットの血漿中タウリン濃度を超えて上昇した(図2E)。明所視ERG振幅はタウリン補充したVGB投与動物の方がタウリンを補充していないVGB投与動物よりも大きかった(n=7)(図3A,* p<0.01)が、対照動物では低いままであった(n=5) (図3A, * p<0.05)。同様に、錐体節密度はタウリン補充したVGB投与群の方がタウリンを補充していない動物よりも大きかった(図3B, * p<0.05)が、対照動物では低いままであった(図3B, * p<0.001)。さらに、VGB誘発GFAP免疫染色はタウリン補充した動物の方がタウリンを補充していない動物よりも増大しなかった(図3C, * p<0.001)。このような発見から、VGB誘発網膜損傷はラットのタウリン補充によって減弱できることがわかる。
別の種におけるVGB網膜毒性をタウリンによって予防できるかどうかを決めるために、マウスにタウリンを補充して(n=7)またはタウリンを補充せず(n=7)にVGBを29〜30日間投与した。ラットと同様に、VGB投与マウスには対照群(n=5)(図4A, * p<0.01)より有意に低い明所視ERG振幅が認められた。タウリン補充によってこの明所視ERG振幅の減少が抑制され、これらのマウスと対照群との間に統計的有意差は認められなかった。タウリンを補充したまたは補充しない2つのVGB投与群の間には統計的有意差を認めた(図4A,* p<0.05)。この2つのVGB投与群における外核層の組織崩壊の定量化から、タウリンを補充したマウスは補充しなかったマウスよりも網膜組織崩壊の領域が小さいことがわかった(図4B, * p<0.001)。錐体外節および内節をその細胞外マトリクスのレクチン染色に従って定量化することで、VGB投与によって密度が低くなることがわかった(図4C, * p<0.001)。この錐体密度の減少はタウリン補充によって予防される(図4D, * p<0.001)。最後に、VGB投与マウスでみられる双極細胞樹状突起の出芽はタウリン補充によって完全に抑制された。これらの結果から、タウリン補充によってマウスのVGB毒性の特徴も減ることがわかる。
ビガバトリン治療を受けた乳児のタウリン欠乏
次いで、これらの発見がてんかん患者となんらかの臨床的関連を有するかどうかを評価した。ネッケル病院で過去3年間で、少なくとも6カ月間VGB投与を受けた乳児痙攣を示す患者の血漿中タウリン濃度を遡及的に検査した。乳児痙攣を有する患者の血漿中アミノ酸濃度を、特に脳のRMIが良くないときに、病原学的精密検査の一部として、定期的に測定する。データは6人の患者から入手できた([表2])。5人の患者はタウリン濃度
が同年齢の乳児の正常値より低かった。タウリンは2人の患者で検出不可能であった。この2人の患者の一方(患者2)は、タウリン濃度を測定した後に、15カ月の期間のVGB治療を開始し、このタウリン濃度は正常になった。患者6は、タウリン濃度が正常値の下方部分にあったが、この測定値は血液遠心分離までの時間を過剰評価した可能性がある。従って、タウリン濃度はVGBが投与されたてんかんの乳児では下がると思われる。
Claims (13)
- タウリン、タウリン前駆体、タウリン代謝物、タウリン誘導体、タウリン類似体およびタウリン生合成に必要な物質からなる群の中から選択される物質の、細胞外GABAを高レベルに誘発し、または、GABA伝達を増加させる有効成分によって人体または動物の体に引き起こされる望ましくない副作用を予防または阻止するための医薬組成物の製造での使用。
- タウリン前駆体がシステイン、シスタチオニン、ホモシステイン、S−アデノシルホモシステイン、セリン、N−アセチル−システイン、グルタチオン、N−ホルミルメチオニン、S−アデノシルメチオニン、ベタインおよびメチオニンからなる群の中から選択される請求項1に記載の使用。
- タウリン代謝物がヒポタウリン、チオタウリン、タウロコール酸からなる群の中から選択される請求項1に記載の使用。
- タウリン誘導体がアセチルホモタウリネート、ピペリジノ−、ベンズアミド−、フタルイミド−またはフェニルスクシニルイミド誘導体タウロリジン、タウラルタム、タウリンアミド、クロロハイドレート−N−イソプロピルアミド−2−(1−フェニルエチル)アミノエタンスルホン酸からなる群の中から選択される請求項1に記載の使用。
- タウリン類似体が(+/-)ピペリジン−3−スルホン酸(PSA)、2−アミノエチルホスホン酸(AEP)、(+/-)2−アセチルアミノシクロヘキサンスルホン酸(ATAHS)、2−アミノベンゼンスルホネート(ANSA)、ヒポタウリン、・トランス−2−アミノシクロペンタンスルホン酸(TAPS)8−テトラヒドロキノレインスルホン酸(THQS)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N'−2−エタンスルホン酸(H
EPES)、β−アラニン、グリシン、グアニジノエチルスルフェート(GES)、3−アセトアミド−1−プロパンスルホン酸(acamprosate)からなる群の中から選択される請求項1に記載の使用。 - タウリン生合成に必要な物質がビタミンB6、ビタミンB12、葉酸、リボフラビン、ピリドキシン、ナイアシン、チアミンおよびパントテン酸からなる群の中から選択される請求項1に記載の使用。
- 細胞外GABAを高レベルに誘発し、または、GABA受容体の活性化を増加させる有効成分がGABAアミノトランスフェラーゼ阻害剤、GABAトランスポータ(輸送体)ブロッカー、グルタメートデカルボキシラーゼ活性剤およびGABA受容体アゴニストまたはモジュレータからなる群の中から選択される請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- GABAアミノトランスフェラーゼ阻害剤が4−アミノ−5−ヘキセン酸(ビガバトリン(viGABAtrin))、そのラセミ混合物または活性異性体、バルプロエート、(1R,3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロシクロペンタン−1−カルボン酸、(1R,4S)−4−アミノ−2−シクロペンテン−1−カルボン酸、(1S,4R)−4−アミノ−2−シクロペンテン−1−カルボン酸、(4R)−4−アミノ−1−シクロペンテン−1−カルボン酸、(
4S)−4−アミノ−1−シクロペンテン−1−カルボン酸、(S)−4−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−チオフェンカルボン酸、1H−テトラゾール−5−(α−ビニル−プロパンアミン)、2,4−ジアミノブタノエート、2−オキソアジピン酸、2−オキソグルタレート、2−チオウラシル、3−クロロ−4−アミノブタノエート、3−メルカプトプロピオン酸、3−メチル−2−ベンゾチアゾロンヒドラゾン塩酸塩、3−フェニル−4−
アミノブタノエート、4−エチニル−4−アミノブタノエート、5−ジアゾウラシル、5−フルオロウラシル、アミノオキシアセテート、β−アラニン、シクロセリンおよびD−シクロセリンからなる請求項7に記載の使用。 - GABAトランスポータブロッカーがチアガビン(tiagabine)からなる請求項7に記載の使用。
- GABA受容体アゴニストまたはモジュレータがトピラメート、フェルバメート、トラマドール、オキシカルバゼピン、カルバマゼピン、エスゾピクロン、ゾピクロン、バクロフェン、γ−ヒドロキシ酪酸、イミダゾピリジン、例えばザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロンフェニトイン、プロポフォール、フェニトイン、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートからなる群の中から選択される請求項7に記載の使用。
- 有効成分として下記の(i)および(ii)と一種または複数の医薬上許容される賦形剤とを組み合わせて含む医薬組成物:
(i)細胞外GABAを高レベルに誘発し、または、GABA伝達を増加させる第1有効成分、
(ii)タウリン、タウリン前駆体、タウリン代謝物、タウリン誘導体、タウリン類似体およびタウリン生合成に必要な物質からなる群の中から選択される第2有効成分。 - 細胞外GABAを高レベルに誘発する第1有効成分が4−アミノ−5−ヘキセン酸(ビガバトリン、vigabatrin)、そのラセミ混合物または活性異性体からなる請求項11に記載の医薬組成物。
- 第2有効成分がタウリンからなる請求項11に記載の医薬組成物。
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