JP2014174139A - 流路デバイス、粒子分取装置、粒子流出方法、及び粒子分取方法 - Google Patents

流路デバイス、粒子分取装置、粒子流出方法、及び粒子分取方法 Download PDF

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Abstract

【課題】、高い精度で粒子を分取することを可能とする流路デバイス、粒子分取装置、粒子流出方法、及び粒子分取方法を提供すること。
【解決手段】本技術の一形態に係る流路デバイスは、流入部と、第１の流出部と、第２の流出部とを具備する。前記流入部には、粒子を搬送する搬送流体が流入される。前記第１の流出部は、前記流入部から流入された前記搬送流体の一部が流入される流入口と、前記流入口に連結された前記粒子を保持する保持部と、前記流入口から流入された前記搬送流体により前記保持部内の前記粒子を所定の流路領域へ流出させる粒子流出口とを有する。前記第２の流出部は、少なくとも前記粒子流出口を囲む周囲流出路を有し、前記周囲流出路を介して、前記流入部から流入された前記搬送流体の他の一部を、前記所定の流路領域を囲む周囲流路領域へ流出させる。
【選択図】図３

Description

本技術は、細胞等の粒子を流通させる流路デバイス、粒子分取装置、粒子流出方法、及び粒子分取方法に関する。
細胞等の粒子を分取する装置として、蛍光フローサイトメータやセルソータが知られている。これらの装置では、各細胞が適切な振動条件（一般には、出口流速は数m/sであり、振動数は数１０kHzである。）の下で流体によって吐出口にて気液界面に閉じ込められ、同時に各細胞には電荷を与えられる。各細胞は、静電場が印加された空中を荷電量に応じた方向へ液滴として飛翔し、最終的に流路外に設けた分取用容器内に分取される。
この技術は流速が前述のように比較的速い場合において有用であるが、流速の遅いフローサイトメータや誘電サイトメータにおいては、液滴化及びその液滴の吐出条件を満足することは困難である。このため、むしろ分岐が設けられた流路内で分取動作を行い、その後段で細胞を保持することが望ましい。
流路内での分取機構として、例えばピエゾ素子等を用いることによって流体の流れ方向を変え、流体中の細胞を間接的に駆動する方法が提案されている。しかしながら、その機械的素子の応答性はミリ秒程度であり、流路の圧力波の応答性を考慮すると、細胞の分取速度には限界がある。
一方、細胞を直接駆動する方法として、誘電泳動法が提案されている。特許文献１では、細胞種間での誘電泳動力の差と沈降速度の差を利用して、電極を敷設した流路を流れる細胞を種類別に分離している。また特許文献２では、流路を流れる細胞を分析して当該細胞が分取対象であるか否かを判定し、その判定結果をもとに発される分取信号に応じて電場を印加する細胞分取方法が記載されている。この方法により、分取対象である細胞を十分な誘電泳動力により分取することが可能となる。
特表２００３−５０７７３９号公報 特開２０１２−９８０７５号公報
上記した特許文献１に記載の細胞の分取方法に関して、粒子間のサイズや形状等の違いによる誘電泳動力の差に比べると、粒子の種類の違いによる誘電泳動力の差は非常に小さい。従って特許文献１に記載の分取方法は、実用上要求される、差異の小さい粒子群を対象とした場合には、実際にはうまく機能しないものと予想される。これに対して特許文献２に記載の分取方法は、十分に機能を発揮すると思われるが、さらなる精度の向上が望まれている。
以上のような事情に鑑み、本技術の目的は、高い精度で粒子を分取することを可能とする流路デバイス、粒子分取装置、粒子流出方法、及び粒子分取方法を提供することにある。
上記目的を達成するため、本技術の一形態に係る流路デバイスは、流入部と、第１の流出部と、第２の流出部とを具備する。
前記流入部には、粒子を搬送する搬送流体が流入される。
前記第１の流出部は、前記流入部から流入された前記搬送流体の一部が流入される流入口と、前記流入口に連結された前記粒子を保持する保持部と、前記流入口から流入された前記搬送流体により前記保持部内の前記粒子を所定の流路領域へ流出させる粒子流出口とを有する。
前記第２の流出部は、少なくとも前記粒子流出口を囲む周囲流出路を有し、前記周囲流出路を介して、前記流入部から流入された前記搬送流体の他の一部を、前記所定の流路領域を囲む周囲流路領域へ流出させる。
この流路デバイスでは、流入部から流入された搬送流体の一部が、第１の流出部の流入口から保持部に流入される。そして保持部内の粒子が粒子流出口から所定の流路領域へ流出される。粒子流出口の周囲には、第２の流出部の周囲流出路が配置されている。この周囲流出路を介して、流入部から流入された搬送流体の他の一部が、所定の流路領域を囲む周囲流路領域へ流出される。これにより粒子を所定の流路領域にて安定して流出することが可能となる。この結果、高い精度で粒子を分取することも可能となる。
前記第１及び前記第２の流出部は、レイノルズ数が１以下の層流として、前記粒子と前記搬送流体とをそれぞれ流出させてもよい。
このようなレイノルズ数が１以下の層流として流出させる場合でも、粒子を所定の流路領域にて安定して流出させることができる。
前記第１及び前記第２の流出部は、前記所定の流路領域の流量と、前記周囲流路領域の流量との比が、１：２から１：１００までの範囲に含められるように、前記粒子及び前記搬送流体とをそれぞれ流出させてもよい。
上記の範囲に含まれるような流量比で、粒子及び搬送流体を流出させることで、粒子を安定して流出させることが可能となる。
前記周囲流出路は、前記粒子流出口を中心に同心円状に配置されてもよい。
これにより所定の流路領域に流出される粒子を、周囲流路領域に流出される搬送流体により十分に囲むことが可能となり、粒子の安定した流出を可能とする。
前記保持部は、前記粒子を供給するための前記粒子流出口の口径よりも大きい口径を有する供給口と、前記供給口と前記粒子流出口とを接続し前記供給口から前記粒子流出口に向けて径が小さくなるテーパ部を含む漏斗状の本体部とを有してもよい。
漏斗状の本体部を有することで、粒子を滞りなく粒子流出口に導くことが可能となり、高い精度で粒子を所定の流路領域に流出させることが可能となる。
前記供給口は、封止部材により封止されてもよい。
このように供給口が封止部材により封止されてもよい。封止部材の構成等を適宜設定することで、保持部内の圧力を調整することも可能である。
前記供給口は、大気に開放された状態であってもよい。
このように供給口が大気に開放された状態であってもよい。これにより保持部の構成を簡略化することが可能となる。
前記粒子流出口の口径は、前記粒子の径の１０倍の大きさよりも小さくてもよい。
これにより粒子を所定の流路領域へ高い精度で流出させることができる。
本技術の一形態に係る粒子分取装置は、前記流路デバイスと、流路と、複数の分岐路と、電場印加部とを具備する。
前記流路は、前記流路デバイスに連結され、前記流路デバイスから流出された前記粒子及び前記搬送流体が流れる。
前記複数の分岐路は、前記流路から分岐する。
前記電場印加部は、前記複数の分岐路のうち所定の分岐路へ前記粒子を導くガイド電場を、前記粒子の分取を指示する分取信号に応じて前記流路内に形成することが可能である。
本技術の一形態に係る粒子流出方法は、粒子を搬送する搬送流体を流入部に流入させることを含む。
前記流入部から流入された前記搬送流体の一部を、前記粒子を保持する保持部に流入させることで、前記保持部内の前記粒子が、粒子流出口を介して所定の流路流域へ流出される。
前記流入部から流入された前記搬送流体の他の一部が、前記粒子流出口を囲む周囲流出路を介して、前記所定の流路領域を囲む周囲流路領域へ流出される。
本技術の一形態に係る粒子分取方法は、粒子を搬送する搬送流体を流入部に流入させることを含む。
前記流入部から流入された前記搬送流体の一部を、前記粒子を保持する保持部に流入させることで、前記保持部内の前記粒子が、粒子流出口を介して所定の流路流域へ流出される。
前記流入部から流入された前記搬送流体の他の一部が、前記粒子流出口を囲む周囲流出路を介して、前記所定の流路領域を囲む周囲流路領域へ流出される。
前記粒子流出口から流出された前記粒子と、前記周囲流出路を介して流出された前記搬送流体が、流路に流される。
前記流路に設けられた電場印加部により、複数の分岐路のうち所定の分岐路へ前記粒子を導くガイド電場が、前記粒子の分取を指示する分取信号に応じて前記流路内に形成される。
以上のように、本技術によれば、高い精度で粒子を分取することを可能とする流路デバイスを提供することが可能となる。
図１は、本技術の一実施形態に係る粒子分取装置の構成の概略を示す図である。 図２は、図１に示した分取流路部の例を示す斜視図である。 図３は、本実施形態に係る粒子流出部の構成の概略を示す図である。 図４は、図３に示す全体流出部を上方から見た模式的な平面図である。 図５は、図３に示す粒子流出部の、より具体的な構成例を示す図である。 図６は、図５に示す粒子流出部を、粒子を流通させる主流路（マイクロ流路）と合わせた実デバイス形状に拡張し、流体数値解析した例を示す図である。 図７は、図２に示した分取部の概略構成を示す斜視図である。 図８は、この分取部を示す平面図である。 図９は、図８におけるＡ−Ａ線断面図である。 図１０は、流路デバイスにおける分取部の動作を説明するための図である。 図１１は、分取電極部の各部のサイズを示す一例である。 図１２Ａは、ｚ＝１０μmの位置におけるｘ−ｙ平面での電場強度分布を示す。図１２Ｂは、ｘ＝５０μmの位置におけるｙ−ｚ平面での電場強度分布を示す。 図１３Ａは、ｘ＝５０μmの位置におけるｙ−ｚ平面でのｙ右方向に発生する誘電泳動力の強度分布を示す。図１３Ｂは、そのｙ左方向に発生する誘電泳動力の強度分布を示す。 図１４Ａは、ｘ＝５０μmの位置におけるｙ−ｚ平面でのｚ上方向に発生する誘電泳動力の強度分布を示す。図１４Ｂは、そのｚ下方向に発生する誘電泳動力の強度分布を示す。 図１５は、高さｚの位置においてｚ方向の誘電泳動力の正負が切り替わる境界におけるｙ方向に働く誘電泳動力の大きさを示す。 図１６は、各粒子がｙ方向でそれぞれ異なる位置からガイド電極構造体の流路領域に流入する場合の、各粒子の軌道のシミュレーション結果を示す。 図１７は、分取流路部の他の構成例を示す概略斜視図である。 図１８は、図１７に示す分取流路部の概略平面図である。 図１９は、この分取流路部による各粒子の軌道のシミュレーション結果を示す。 図２０Ａ及びＢは、上記２つの構成例に係るガイド電極構造体の助走区間の設計例を示す。 。図２１は、流路デバイスにより流出された粒子を分取するための分取流路部の他の構成例を示す図である。 図２２は、第１の流路の流路幅方向において、異なる位置から狭窄路に流入する各粒子の軌道のシミュレーション結果を示す。 図２３は、分取流路部における、第２の流路の高さ方向における速度分布と細胞の軌跡の模式図である。 図２４は、中央流出部の粒子供給口を封止するための封止部材の他の構成例示す模式図である。 図２５は、粒子流出口までの中央流出路の他の構成例を示す模式図である。
以下、本技術に係る実施形態を、図面を参照しながら説明する。
［粒子分取装置の構成］
図１は、本技術の一実施形態に係る粒子分取装置の構成の概略を示す図である。図２は、図１に示した分取流路部の例を示す斜視図である。図３は、本実施形態に係る流路デバイスとしての、粒子流出部の構成の概略を示す図である。
図１に示すように、粒子分取装置１００は、分取流路部５５と、測定部６０及び解析部７０を備える。分取流路部５５は、その上流側から、投入部３、流路（主流路）２、測定電極部４、分取部５、分岐路２ａ、２ｂ、粒子取出部６、７、排出部１０が設けられている。
投入部３には、サンプリングされた粒子Ｃとして細胞を含む流体（液体）が、図３に示す粒子流出部２０を介して投入される。流路２には、投入部３により投入された液体が流れる。液体の主流の方向は、図１中、ｘ方向である。
測定部６０は、所定の周波数範囲のうち任意の周波数の交流電圧を測定電極部４に印加する。例えば、流路２を流れる一個一個の細胞に対して、誘電緩和現象が起こる、交流電圧の周波数範囲（例えば０．１MHzから５０MHz）の多点周波数（３点以上、典型的には１０から２０点程度）にわたり、それらの細胞に依存する複素誘電率を測定する。なお、測定部６０は、測定電極部４から得られる検出信号からインピーダンスを測定し、測定されたインピーダンスから公知の電気変換式により複素誘電率を算出する。
複素誘電率に電気的に等価な量として、複素インピーダンス、複素アドミッタンス、複素キャパシタンス、複素コンダクタンスなどがある。これらは単純な電気量変換によって相互に変換可能である。また、複素インピーダンスや複素誘電率の測定には、実数部のみあるいは虚数部のみの測定も含まれる。
解析部７０は、測定部６０により測定された粒子Ｃの複素誘電率の情報を受け、その複素誘電率に基づき分取すべき粒子Ｃか否かを判断し、分取すべき粒子の場合には分取信号を発生する。この場合、解析部７０は、信号発生部として機能する。
分取部５は、投入部３から投入された複数種類の粒子Ｃのうち、対象とする粒子Ｃを粒子取出部６に、それ以外の粒子Ｃを粒子取出部７に分取する。分取部５は、分取電極部８を有する。分取電極部８が設けられる位置は、測定電極部４が設けられる位置より下流側となる。分取部５は、本実施形態において電場印加部として機能する。
測定部６０及び解析部７０は、ハードウェアのみで構成されていてもよいし、ハードウェア及びソフトウェアの両方で構成されていてもよい。測定部６０及び解析部７０は、物理的に１つの機器であってもよい。
分取電極部８には、解析部７０から出力された分取信号に応じた直流または交流の駆動電圧が印加される。これにより分取電極部８は、流路２中にガイド電場を発生する。ガイド電場は、粒子Ｃを、複数の分岐路２ａ及び２ｂのうち所定の一方の分岐路に導くような電場である。
複数の分岐路２ａ及び２ｂは、流路２から分岐する流路である。分岐路２ａは粒子取出部６につながり、分岐路２ｂは粒子取出部７につながっている。例えば、分取電極部８によるガイド電場が発生しない場合、粒子Ｃは、分岐路２ｂを通り粒子取出部７に流れる。一方、分取電極部８により流路２内にガイド電場が発生した場合、粒子Ｃは、分岐路２ａを通り粒子取出部６に流れる。
粒子取出部６及び７は、排出部１０へ通じている。粒子取出部６及び７を通過した液体は排出部１０より例えばポンプを使って外部に排出される。
ここで、液体中に存在する粒子Ｃに電場を印加すると、媒質（液体）と粒子Ｃの分極率の違いにより誘起双極子モーメントが生じる。印加電場の空間分布、つまり電束密度の空間分布が不均一である場合、電場強度が粒子Ｃの周囲で異なるために、誘起双極子によって式（１）に示す誘電泳動力が生じる。
式（１）において、ε'mは媒質の複素比誘電率（複素比誘電率は式（２）によって定義）の実部、εvは真空誘電率、Rは粒子半径、Ermsは印加された電場のRMS(Root Mean Square)値である。また、Kは式（３）に示されるClausius-Mossotti関数であり、同式中のε*pとε*mはそれぞれ粒子Ｃと媒質の誘電率である。
既に説明したとおり、特許文献１では、粒子種間のKの違いに着目して誘電泳動法単独で粒子を分別している。これに対して、本技術に係る粒子分取装置１００は、粒子種類ごとの誘電泳動力の違い（周波数依存性）をあえて用いない。この粒子分取装置１００は、解析部７０から発せられる分取信号に応じて、ガイド電場をオン・オフまたは振幅変調して印加し、粒子径や物性にばらつきを持った粒子群であっても、分取対象である粒子Ｃについてのみ、十分な誘電泳動力によって分取する。
分取電極部８によるガイド電場の発生によって分岐路２ａに導く対象となる粒子Ｃを、以下、ターゲット粒子という。ガイド電場を発生させることなく、分岐路２ｂに導かれる粒子Ｃを、以下、非ターゲット粒子という。ターゲット粒子と非ターゲット粒子の違いは、例えば正常細胞と死細胞、あるいは、正常細胞とガン化した細胞、などである。
ターゲット粒子の複素誘電率の範囲の情報（及び／または非ターゲット粒子の複素誘電率の範囲の情報）が、予め図示しない記憶デバイスに記憶されていればよい。この記憶デバイスは、少なくとも解析部７０がアクセス可能なデバイスである。解析部７０は、その記憶デバイスに記憶された情報に基づき、測定部６０により測定された、粒子Ｃの複素誘電率が、ターゲット粒子の複素誘電率の範囲に属するか否か（非ターゲットの粒子の複素誘電率の範囲に属するか否か）を判定する。この判定は、測定部６０による複素誘電率の測定直後にリアルタイムで行われる。そして、解析部７０は、測定対象とされた粒子Ｃがターゲット粒子であると判定した場合は、分取信号を出力し、分取電極部８に所定の駆動電圧を印加する。
図２に示すように、本実施形態では、分取流路部５５はチップ形状を有し、基板１２及び高分子膜等からなるシート状の部材１３を有する。基板１２には、上述の流路２、分岐路２ａ、２ｂ、投入部３としての液体投入部３ａ、粒子取出部６、７、及び、排出部１０が設けられている。これらは、基板１２の表面に溝などを形成し、その表面をシート状の部材１３で覆うことで構成される。
粒子Ｃを含む液体が投入される粒子投入部３ｂは、シート状の部材１３に形成された微細な投入孔３ｃを有する。この投入孔３ｃに、図３に示す粒子流出部２０を用いて粒子Ｃを含む液体が流出される。流出された液体は、上流側から流れる液体と合流して流路２の下流に流れていく。本実施形態に係る粒子流出部２０を用いることにより、粒子Ｃを整列した状態で安定して流路２へ流出することが可能となる。
投入孔３ｃを挟むように一対の測定電極４ａ及び４ｂが設けられている。一方の測定電極４ａはシート状の部材１３の表面に、他方の測定電極４ｂはシート状の部材１３の裏面側に設けられている。
粒子取出部６及び７の上部は、シート状の部材１３により覆われている。シート状の部材１３にピペットを刺してそのピペットを介して粒子Ｃが取り出される。
測定電極部４は、電極パッド１４に電気的に接続されている。電極パッド１４は測定部６０に接続されている。測定部６０は、電極パッド１４を介して交流電圧を測定電極部４に印加し、また、電極パッド１４を介して、測定電極部４からの検出信号を受ける。
分取部５における分取電極部８は、電極パッド１５に電気的に接続されている。解析部７０は、電極パッド１５を介して分取電極部８に駆動電圧を印加する。
貫通孔２６は、固定用の孔である。
［粒子流出部（流路デバイス）の構成］
図３に示すように、粒子流出部２０は、液体投入部３の投入孔３ｃの上方に配置される。粒子流出部２０により、重力方向に沿って、粒子Ｃが投入孔３ｃに流出される。粒子流出部２０は、任意の固定方法により、分取流路部５５に固定される。分取流路部５５と、粒子流出部２０とが一体的に形成されてもよい。
粒子流出部２０は、粒子Ｃ及び粒子Ｃを搬送する搬送流体（作動流体とも呼ばれる）を流出させる全体流出部２１と、全体流出部２１に連結され粒子Ｃ及び搬送流体を分取流路部５５へ導く全体流路２２とを有する。図３に示すように、全体流出部２１及び全体流路２２は、その長軸方向が重力方向に沿うように設定される。また全体流出部２１及び全体流路２２は、長軸方向に直交する方向（ｘ−ｙ平面方向）での断面が円形状である、略円柱状の外形を有する。
全体流出部２１の上面２３は最も径（直径）が大きい円形状となっている。これに対して全体流出部２１と全体流路２２との接続部分２４の断面、言い換えると全体流路２２の最も上部側の部分の断面は、上面２２よりも径が小さい円形状となっている。全体流出部２１のｚ方向での途中の部分２５から、接続部分２４にかけて径が徐々に小さくなるテーパ部２６が構成されている。全体流出部２１や、全体流路２２の形状は限定されず、後述する粒子Ｃ及び搬送流体の流出に合わせて適宜設計されればよい。
全体流出部２１は、搬送流体が流入される流入部２７と、粒子Ｃを内部に保持し当該粒子Ｃを全体流路２２の中央流路領域２８（所定の流路領域）へ流出させる中央流出部２９（第１の流出部）とを有する。また全体流出部２１は、搬送流体を中央流路領域２８を囲む周囲流路領域３０へ流出させる周囲流出部（第２の流出部）３１を有する。
図４は、全体流出部２１を上方から見た模式的な平面図である。円形状の外形を有する上面２２は、中央に形成された開口３２と、開口３２の周囲を囲む上面部３３を有する。この上面部３３の所定の位置に搬送流体が流入される搬送流体流入口３４が流入部２７として形成される。搬送流体流入口３４へ搬送流体を適宜流入可能なように、流入部２７のその他の構成が任意に設計されてよい。
図３に示すように、中央流出部２９は、内部に空間部３５を有する本体３６（保持部）と、搬送流体流入口３４から流入された搬送流体の一部を、本体３６の空間部３５へ送出する分流経路３７とを有する。また中央流出部２９は、空間部３５へ粒子Ｃを供給するための粒子供給口３８と、空間部３５にて保持された粒子Ｃを中央流路領域２８へ流出させる粒子流出口３９とを有する。
本体３６の上方に粒子供給口３８が形成され、本実施形態では図１に示す開口３２が、この粒子供給口３８に相当する。粒子供給口３８は、ゴム等からなる可動栓等の封止部材４０により封止される。本体３６の下方には、粒子流出口３９が形成される。粒子供給口３８と、粒子流出口３９は、ｚ方向で互いに対向する向きで、互いの中心軸Ｐが略等しくなるように形成される。また粒子供給口３８の設計は、粒子流出口３９の口径よりも大きく設計される。
粒子供給口３８及び粒子流出口３９の形状や大きさ、位置関係は上記したものに限定されない。その中で粒子流出口３９の口径に関しては、例えば流出させる粒子Ｃの径に応じて設計される。例えば粒子Ｃの径の１０倍の大きさよりも小さい口径にて、粒子流出口３９が形成されてもよい。この場合、粒子Ｃを中央流路領域２８へ高い精度で流出させることが可能となる。
本体３６は、粒子供給口３８と、粒子流出口３９とを接続する本体部４１を有する。本体部４１は、粒子供給口３８と略等しい径で下方に延在する側壁部４２と、側壁部４２から粒子流出口３９に向けて径が小さくなるテーパ部４３とを含み、漏斗状の形状を有する。なお本体３６の形状は適宜設計されてよい。本実施形態のように、漏斗状の本体部４１が形成されることで、粒子Ｃを滞りなく粒子流出口３９に導くことが可能となる。また図３に示すように、粒子流出口３９を、全体流路２２の中央流路領域２８の上方に、比較的近い位置に配置することで、粒子Ｃを高い精度で中央流路領域２８へ流出させることが可能となる。
本実施形態では、テーパ部４３の下端部から粒子流出口３９にわたり同じ径のままｚ方向に延在する部分が形成されている。以後、この部分を中央流出路４４と記載する。粒子Ｃは、中央流出路４４を通り、粒子流出口３９から中央流路領域２８へ流出される。
分流経路３７は、本体３６の側壁部４２に連結される。分流経路３７の先端は流入口４５となっており、流入口４５と本体３６とが分流経路３７を介して連通することになる。当該流入口４５は搬送流体流入口３４と対抗するように上方に開口して形成される。従って搬送流体流入口３４に搬送流体に流入されると、その一部が流入口４５に流入され、分流経路３７を介して本体３６の空間部３５に送出される。流入口４５の形状や大きさ、分流経路３７の径の大きさ等は限定されない。例えば分流経路３７の流路抵抗や、流出口４５から粒子流出口３９までの流路抵抗、あるいは、中央流路領域２８と周囲流路領域３０との流量比を初期のものとするために、分流経路３７の径等が適宜設計される。
周囲流出部３１は、少なくとも粒子流出口３９を囲む、周囲流出路４６を有する。本実施形態では、本体３６の全体を囲むように周囲流出路４６が形成されている。すなわち図１に示す上面部３３の下方側の全体が周囲流出路４６となっている。周囲流出路４６は、搬送流体流入口３４に連結されている。従って搬送流体流入口３４から流入された搬送流体の他の一部、すなわち本体３６の流入口４５に流入された分を除く搬送流体が、周囲流出路４６に流入される。そして周囲流出路４６を介して、その搬送流体の他の一部が、全体流路２２の周囲流路領域３０へ流出する。
周囲流出路４６は、少なくとも粒子流出口３９を囲むように形成されておればよく、本実施形態のように、本体３６全体の周囲を囲むような構成に限定されるわけではない。また典型的には、粒子流出口３９の全周にわたって周囲流出路４６は形成されるが、粒子流出口３９の周囲を間隔をあけて複数の周囲流出路が形成されてもよい。この場合、粒子流出口３９の周囲に搬送流体を流出させる流出口が複数形成されることになる。
全体流路２２は、全体流出部２１との接続部分２４の径を維持したまま、ｚ方向の下方に向けて延在する側壁部４７を有する。接続部分２４は、中央流出部２９からの粒子Ｃと、周囲流出路４６からの搬送流体とが合流する部分である。以後この部分を合流部分２４と記載する場合がある。全体流路２２の長軸方向に沿う中心軸Ｐの近傍の領域が、粒子Ｃが流出される中央流路領域２８となる。その中央流路領域２８を囲む、側壁部４７の近傍の領域が周囲流路領域３０となる。図３に示すように、全体流路２２の下方の流出口４８において、中央流路領域２８が投入孔３ｃの略中央に位置するように、粒子流出部２０が分取流路部５５に固定される。
［粒子流出部（流路デバイス）の動作］
まず粒子Ｃを含む試料が、可動栓が外された状態でピペット等により本体３６内の空間部３５に注入される。粒子Ｃを含む試料とは、典型的には、粒子Ｃと搬送流体とが混合された液体である。すなわち本体３６の空間部３５には、試料としての搬送流体が予め注入される。搬送流体とは異なる材料を用いて、粒子Ｃを含む試料が作成されてもよい。このように本体３６は、いわゆる試料留めとして用いられる。
本体３６に試料を注入する方法は限定されない。本実施形態のように、可動栓を外して、ピペット等により注入する場合は、空間部３５と連結する２つの流路（粒子流出口３９へと続く中央流出路４４と、分流経路３７となる細管）の圧力損失を十分に高めておくとよい。これにより、ピペットによる注入時に発生する圧力による流れは、大気側である上方側へと向かい、粒子流出口３９等からの漏出を抑制することができる。本体３６への試料の注入が完了すると、可動栓により粒子供給口３８が封止される。
次に、上面部３３に形成された搬送流体流入口３４から搬送流体が流入される。流入された搬送流体の大部分は、周囲流出路４６を通り同軸流外周流となって、全体流路２２の周囲流路領域３０へ流出される。一方、中央流出部２９の流入口４５に流入した搬送流体は、本体３６の空間部３５へ流通する。その圧力により、本体３６の空間部３５に保持されていた粒子Ｃが、粒子流出口３９を介して中央流路領域２８へ流出する。この際、本体３６に流入した搬送流体及び予め注入されていた搬送流体と粒子Ｃとを含む流れが、同軸流内周流となり中央流路領域２８へ流れ出す。この結果粒子Ｃを、中央流路領域２８において整列した状態で安定して流通させることが可能となる。
中央流路領域２８への流れ（以後中央流と記載する）の流量と、周囲流路領域３０への流れ（以後周囲流と記載する）の流量との流量比は、それぞれの経路の流路抵抗の逆比で定まる。ここで全体流路２２の直径を代表長さLとし、全体流路のｘ−ｙ平面方向での断面に対する平均流速を代表速度uとする。また全体流路２２を流れる混合流体（中央流及び周囲流）の流体動粘性をνとすると、レイノルズ数Reは以下の式（４）にて表される。
本実施形態では、中央流出部２９及び周囲流出部３１により、粒子Ｃと搬送流体とが、レイノルズ数Ｒｅが１以下の層流として流出される。このようにレイノルズ数Ｒｅが十分に小さい層流域である場合には、中央流の周囲流に対する流量比を十分小さくすれば、全体流路２２内において中央流を中央流路領域２８に安定させることができる。一般的に粒子Ｃの径が十分に小さければその慣性は小さい。従って流体粘性により、速やかに周囲流の速度ベクトルと粒子Ｃの速度ベクトルは同一化する（緩和時間が小さい）。この結果、粒子Ｃは中央流に従い、中央流路領域２８を整列して流れることになる。本実施形態では、中央流と周囲流との流量比が概ね１：９となるように設計されており、粒子Ｃが中央流路領域２８を安定して流通することが可能となっている。
流量比の数値は限定されず、適正な流通が可能な範囲で適宜設定されてよい。例えば中央流と周囲流との流量比が、１：２（１／２）から１：１００（１／１００）までの範囲に含められるように、粒子Ｃ及び搬送流体とがそれぞれ流出されてもよい。中央流と周囲流との流量比が１：２よりも小さい、すなわち周囲流が中央流の２倍よりも小さいと、中央流が合流直後から拡大し粒子Ｃが流路幅の略半分を占めてしまい、粒子Ｃの位置を制御することが難しくなってしまう。中央流に対する周囲流の流量比が大きくなると中央流の直進性がよくなる。しかしながらその流量比が１：１００よりも大きい、すなわち周囲流が中央流の１００倍よりも大きいと、全体流に占める粒子Ｃの密度が減少し、計測や分取の時間効率が低下してしまう。また全体流量が大きくなりすぎて、計測部等の通過速度条件を満足させることが困難になる。なお全体流量が固定されている状態で、流量比を１：１００よりも大きくする場合には、中央流が非常に小さくなり、安定送液ができなくなる。
このような点を考慮して、上記の範囲内において、流量比の設定範囲を適宜選択してもよい。例えば流量比が１：１０から１：７０の範囲に含まれるような設定や、流量比が１：３０から１：５０の範囲に含まれるような設定等、適宜流量比の設定範囲が選択されてよい。
図５は、図３に示す粒子流出部２０の、より具体的な構成例を示す図である。図５では、主に図１に示す全体流出部２１に相当する部分の構成例が図示されている。また図５では、中央流出路４４から流出される中央流の流束と、周囲流出路４６から流出される周囲流の流束が数値計算をもとに示されている。中央流の流束は実線で示されており、周囲流の流束は破線で示されている。本願出願人は、実際には互いの流束を色で分けたカラー図面として、図５の流線図（及び図６の流線図）を開示することができる状態にある。
図５に示す粒子流出部２０では、図中左側のｘ方向（水平方向）に突出している部分が搬送流体Ｆが流入される流入部２７となる。流入部２７の先端には、搬送流体流入口３４が形成さており、ここから搬送流体Ｆが流入される。流入部２７の内部を進むと、分岐部４９に到達する。この分岐部４９により、流入部２７から流入された搬送流体Ｆが分流される。搬送流体Ｆの一部は、ｘ方向をそのまま直進し、中央流出部２９の流入口４５を介して、本体３６内の空間部３５に流入する。空間部３５へ流入された搬送流体Ｆは、漏斗状の本体部４１の内面に沿って流通する。そして本体３６の下方に設けられた中央流出路４４を通り、空間部３５に保持された図示しない粒子とともに、粒子流出口３９から中央流Ｆ１として流出される。
流入部２７の分岐部４９により、搬送流体Ｆの他の一部はｚ方向に分流される。そして周囲流出部３１の周囲流出路４６に流し込まれる。そして搬送流体Ｆは、周囲流出路４６の内面に沿って進み、中央流Ｆ１を囲む周囲流Ｆ２として流出される。
図５に示す構成例では、周囲流Ｆ２に対する中央流Ｆ１の流動抵抗（分岐部４９から合流部２４間の流路抵抗）が１０倍となるように設計されている。流線図に示すように、流入部２７から分岐した中央流Ｆ１が、同じく流入部２７から分岐した周囲流Ｆ２によって包囲され、安定して下流へと流出している様子が分かる。
図６は、図５に示す粒子流出部２０を、粒子Ｃを流通させる主流路（マイクロ流路）５０と合わせた実デバイス形状に拡張し、流体数値解析した例を示す図である。ここで示す主流路５０は、中央流Ｆ１と直交している矩形断念流路であり、図１に示す流路２に相当する。すなわち図５は、重力方向で流出した中央流Ｆ１及び周囲流Ｆ２が、水平方向に延在する主流路５０へどのように搬送されるかを解析した図である。
この例では、中央流Ｆ１の流路抵抗が周囲流Ｆ２の２０倍となるように設計されている。また粒子流出部２０と主流路５０との間には、周囲流Ｆ２が流出される流出口５１の径よりも大きい径を有する接続部５２が形成されている。そして接続部５２の底面と略等しい位置にて、接続部５２の側面から延びるように主流路５０が形成されている。このような構成にて流体数値解析した結果、中央流Ｆ１は周囲流Ｆ２に包含された状態で、矩形断面をもつ主流路５０へと相似形を保って流入していることが分かる。
この数値解析を実験的に確認した結果を説明する。図６と同じ構造を有する粒子流出部において、粒子流出口３９の径ｔ１を１０μmとし、周囲流出路４６の径ｔ２を１００μmとする。そしてこれに接続される主流路５０の幅ｔ３（ｙ方向の大きさ）を２５０μmとし、高さｔ４（ｚ方向の大きさ）を５０μmとする。実験においては、多数の１０μmポリスチレン粒子を水中に懸濁した試料を本体３５内に注入する。その上で、流入部２７をから搬送流体Ｆを毎分１μLの体積流量にて流した。
本技術に係る整流構造を備えた粒子流出部２０を用いた場合には、主流路５０中での幅方向での粒子分布幅の標準偏差は４μmであった。一方、粒子流出部２０を用いることなく、主流路５０に粒子を含む試料を同じ流量で流出させた場合には、粒子はほぼ幅方向全体にわたって流れた。このことからも、本技術を用いることで、粒子を整列した状態で安定して流通させることが可能であることがわかる。
このように本技術に係る流路デバイスとしての粒子流出部２０では、搬送流体流入口３４から流入された搬送流体Ｆの一部が、中央流出部２９の流入口４５から本体３６内に流入される。そして本体３６内の粒子Ｃが粒子流出口３９から中央流路領域２８へ流出される。粒子流出口３９の周囲には、周囲流出部３１の周囲流出路４６が配置されている。この周囲流出路４６を介して、搬送流体流入口３９から流入された搬送流体Ｆの他の一部が、中央流路領域２８を囲む周囲流路領域３０へ流出される。これにより粒子Ｃを中央流路領域２８にて安定して流出することが可能となる。この結果、後述する粒子Ｃの分取工程において、高い精度で粒子を分取することが可能となる。
例えば粒子Ｃを流通させる中央流Ｆ１と、粒子の整流性を促すための周囲流Ｆ２とを、互いに独立して制御しながら流入させることも考えられる。すなわちシース流と呼ばれる流れを周囲流Ｆ２として流通させる方法である。しかしながら、本実施形態のような毎分１μL程度の微小流量域においては、中央流Ｆ１と周囲流Ｆ２との流量比を一定に保つための自動制御機構を構成すること、あるいはそのための流量計測自体が難しく、精密な制御が困難であった。
本実施形態では、搬送流体注入口３４から流入された搬送流体Ｆが分流され、中央流出部２９及び周囲流出部３１にそれぞれ流入される。これにより上記したように、一定の流量比にて、中央流Ｆ１と周囲流Ｆ２とが流出されている。すなわち搬送流体注入口３４から流入された搬送流体Ｆのみでパッシブに流量比を一定に保つことが可能となる。従って、特別な流量自動制御法無しに安定に粒子Ｃを整列させて流路５０内を流すことができる。粒子Ｃを整列させることにより、主流路５０内、あるいは主流路５０後段における粒子Ｃの光学的手法・電気的手法等の解析精度を向上させることができる。また、主流路５０内、あるいは主流路５０後段においてなんらかの駆動力を用い、粒子Ｃの選別採取を行う場合に、その性能も向上させることができる。
また本技術に係る粒子流出部２０を用いない場合、粒子解析装置等の試料導入機構において、試料導入配管内に粒子が留まってしまうこと、あるいは粒子懸濁液が一度でも配管に触れてしまうこと等により、別試料由来物の混入の可能性が排除できなかった。これに対し、本実施形態では、粒子Ｃが整列した状態で安定して流通させることができ、また試料懸濁液も中央流路領域２８にて安定して流通させることができるので、上記の問題を防止することが可能である。
図７は、図２に示した分取部５の概略構成を示す斜視図である。図８は、この分取部５を示す平面図である。図９は、図８におけるＡ−Ａ線断面図である。
分取電極部８は、第１の面積を持つ共通電極８１と、第１の面積と異なる第２の面積をそれぞれ持つガイド電極８３及び８４とを備える。本実施形態では、第２の面積は第１の面積より小さく形成されている。以降では、一対のガイド電極８３及び８４を指す名称として、「ガイド電極構造体８２」を用いる。
共通電極８１は、例えばシート状の部材１３の裏面側に設けられ、ガイド電極構造体８２は、流路２内の底面２ｄに設けられている。共通電極８１及びガイド電極構造体８２の上流側端部は、粒子投入部３ｂより下流側に配置され、その下流側端部は、分岐路２ａ及び２ｂより上流側に配置されている。
共通電極８１は、例えばシート状の部材１３の表面側に設けられていてもよい。
共通電極８１はグランド電極として機能する。共通電極８１は、例えば流路２のｙ方向の幅と実質的に同じｙ方向の幅を有し、また、例えば図８に示すようにガイド電極構造体８２を覆う程度のｘ方向の長さを有している。共通電極８１は、典型的には平面状で矩形状を有している。共通電極８１のｘ方向の長さは、ガイド電極構造体８２のｘ方向の長さより所定の距離分、長くてもよいし、短くてもよい。
ガイド電極は複数、例えば２本設けられている。各ガイド電極８３及び８４は、液体が流れる方向に細長形状（帯状あるいはレール状）を有する。その１つのガイド電極８３または８４のｙ方向の幅は、共通電極８１のそれより小さく形成されている。ガイド電極構造体８２は、液体の主流方向であるｘ方向に沿って設けられた直線部８２ａと、その直線部８２ａから分岐路２ａに向かって方向を変えるように、つまり折れるように設けられた方向変換部８２ｂとを含む。折れ角度α（図８参照）については後述する。直線部８２ａは、方向変換部８２ｂへ到達するまでの粒子の助走区間として機能する。
図８に示すように、直線部８２ａは、流路２のうちｙ方向において分岐路２ｂ側に寄って配置されている。さらに詳細に述べると、直線部８２ａにおいて、流路２内のｙ方向における内側のガイド電極８３と外側のガイド電極８４との間の領域が分岐基準線Ｊより分岐路２ｂ側に配置されている。分岐基準線Ｊは、分岐路２ａ及び２ｂの分岐点のｙ方向の位置を示している。この分岐基準線Ｊは、実質的には、流路２内におけるｙ方向での中央位置となる。
これら共通電極８１及びガイド電極構造体８２には、解析部７０により操作される交流電源７５によって、例えば交流電圧が印加される。共通電極８１は、上述したようにグランドに接続され、実質的に０Vに維持される。２本のガイド電極８３及び８４は、実質的に同電位で駆動されるアクティブ電極として機能する。これらの電極には、例えば振幅１V〜３０Vの駆動電圧が印加される。この交流の駆動電圧の周波数は、１kHz〜１００MHzである。
図８に示すように、粒子投入部３ｂに設けられた投入孔３ｃは、分岐基準線Ｊよりｙ方向において分岐路２ｂ側に設けられている。これにより、投入孔３ｃから投入された粒子Ｃは、分岐基準線Ｊよりｙ方向において分岐路２ｂ側を通り、ガイド電極構造体８２上を通ることができる。
［分取流路部による分取動作］
典型的には、粒子投入部３ｂを介して投入される１つ１つの粒子Ｃ同士の間隔は、少なくとも、分取電極部８のｘ方向の長さ分の距離と同等、あるいは、それより長い距離に設定される。その趣旨は、典型的には、分取部５は粒子Ｃごとにガイド電場を印加及びその停止のいずれか一方を行って、粒子Ｃごとに分取を行うからである。液体の流速（粒子Ｃの移動速度）は適宜設定可能であり、例えば数mm/s程度に設定される。この速度は、図示しないポンプによりコントロールされ得る。
分取電極部８に駆動電圧が印加されない場合、ガイド電場は形成されない。この場合、ガイド電極構造体８２上の非ターゲット粒子は、図１０に示すように、ｙ方向の位置をほぼそのまま維持しながら、分取電極部８を通過し、液体の流れと一体的に分岐路２ｂに流入する（粒子Ｃ２を参照）。
分取電極部８に駆動電圧が印加される場合、ガイド電極構造体８２上のターゲット粒子は、ガイド電場により、ｙ方向に向かう誘電泳動力が与えられる。後述するように、ガイド電場は、ターゲット粒子が２本のガイド電極８３及び８４の間に位置するような誘電泳動力をターゲット粒子に与える。これにより、ターゲット粒子は、ガイド電極８３及び８４の間を配置されるように液体とともに移動する。その結果、ターゲット粒子Ｃ１は分岐路２ａに流入する。
ガイド電極８３に駆動電圧が加えられるタイミングは、ターゲット粒子が分取電極部８に流入する前である。この駆動電圧の印加タイミングは、投入孔３ｃから分取電極部８までの距離、及び、液体の流速等によって予め設定される。
本実施形態では、整流構造を有する粒子流出部２０により、投入孔３ｃへ粒子Ｃが整列した状態で投入される。従って粒子Ｃを流路２内の適正な位置にて安定して流通させることが可能となる。これによりガイド電場を印加することでターゲット粒子Ｃ１の誘電泳動力を適正に発生させることが可能となる。この結果、高い精度で各粒子Ｃを分取することが可能となる。
［ガイド電場による誘電泳動力］
Ａ．発生原理
誘電泳動力は、電場の強い領域から弱い領域へ向かう方向に形成されるという性質がある。この強弱の勾配が急であるほど誘電泳動力も大きくなる。本技術は、あえて電場強度の弱い領域を、ガイド電極８３及び８４間に形成する。これにより、例えばガイド電極８３（及び８４）エッジから、ガイド電極８３及び８４間の中心までの領域に急峻な電場の強度差を発生させる。ガイド電場がこのような状態をとることにより、ターゲット粒子Ｃ１はこのガイド電極８３の間の領域に位置決めされる。
Ｂ．分取電極部の実施例
図１１は、分取電極部の各部のサイズを示す一例である。図１２〜１４は、図１１で示された分取電極部が発生するガイド電場を説明するための、電場強度分布のシミュレーション結果を示す。これらの図では、電場強度分布を把握しやすいように、破線で補助線が引かれている。本願出願人は、実際にはカラー図面として図１２〜１４を開示することができる状態にある。
図１１に示すように、直方体形状の流路２Ａがある。この流路２Ａのサイズとして、主流方向（ｘ方向）の長さがＬch（＝１００μm）、幅がＷch（＝１００μm）、高さがＨch（＝５０μm）に設定される。共通電極８１の主流方向の長さはＬch、幅はＷchに設定される。各ガイド電極８３の主流方向の長さはＬch、幅はＷel（＝１０μm）に設定される。また、ガイド電極構造体８２の間の領域の幅はＷgap（＝３０μm）と設定される。ここでの電場Ｅの単位は[kV/m]である。
図１２Ａは、高さ方向ｚ＝１０μmの位置におけるｘ−ｙ平面での電場強度分布を示す。図１２Ｂは、主流方向ｘ＝５０μmの位置におけるｙ−ｚ平面での電場強度分布を示す。各ガイド電極（８３及び８４）は、ｙ方向における０〜１００μmの範囲のうち、２５〜３５μmの範囲及び６５〜７５μmの範囲にそれぞれ配置されている。
図１３Ａは、ｘ＝５０μmの位置におけるｙ−ｚ平面でのｙ方向に働く誘電泳動力ＦDEPyのうち、図中右方向のみに発生する誘電泳動力の強度分布を示す。図１３Ｂは、同じくｘ＝５０μmの位置におけるｙ−ｚ平面での誘電泳動力ＦDEPyのうち、図中左方向のみに発生する誘電泳動力を示す。また、図１４Ａは、ｘ＝５０μmの位置におけるｙ−ｚ平面でのｚ方向に働く誘電泳動力ＦDEPzのうち、図中上方向のみに発生する誘電泳動力の強度分布を示す。図１４Ｂは、ｘ＝５０μmの位置におけるｙ−ｚ平面での誘電泳動力ＦDEPzのうち、図中下方向のみに発生する誘電泳動力の強度分布を示す。
図１３Ａ及びＢは、互いに反転した分布となっており、また、図１４Ａ及びＢも、互いに反転した分布となっている。例えば、図１３Ａで白い領域は、左方向に働く誘電泳動力が分布していることを示し、図１３Ｂで白い領域は、右方向に働く誘電泳動力が分布していることを示す。図１４Ａ及びＢもそれと同様の趣旨である。
誘電泳動力は、上記式（１）に基づき算出され得る。ここでの誘電泳動力の単位は[nN]である。
これらの図のうち、例えば図１２Ｂから分かるように、各ガイド電極８３のエッジ付近で最も強い電場が発生し、ガイド電極（８３及び８４）間で最も弱い電場が発生する。また、ｙ方向における０μm付近及び１００μm付近も弱い電場が存在する。図１４Ａ及びＢを参照すると、ガイド電極（８３及び８４）間の中心に対して約１５μm、ｚ方向に約３０μmの範囲で、誘電泳動力の強度勾配が発生しているのが分かる。
これらのことから、形成されたガイド電場によって、ｚ方向の強度勾配よりも急峻なｙ方向の強度勾配によって、ガイド電極８３及び８４間の中心へ向かう方向に引き込まれる誘電泳動力を与えられる。
ガイド電極構造体８２の方向変換部８２ｂにおける粒子のｙ方向の移動性能は、主に、方向変換部８２ｂの折れ角度α及び主流方向での液体の速度で決定される。ｚ方向下向きの誘電泳動力の働く領域境界（ＦDEPz =0で表される曲面）におけるｙ方向に働く誘電泳動力の大きさによって、その移動性能が定まる。
図１５は、高さｚの位置においてｚ方向の誘電泳動力の正負が切り替わる境界におけるｙ方向に働く誘電泳動力ＦDEPy（ここではガイド電極８３及び８４の間の中心へ向かう左右両方の誘電泳動力を含む）の大きさを示す。図１５から、ＦDEPyは、ｚ方向で大きく変化し、高さ位置が低いほど強いことが分かる。つまり、粒子運動の高さ方向の平衡位置に依存して、得られる性能（つまり内側へ向かうＦDEPy）が大きく変化する。高さ方向の平衡位置は、粒子の大きさ、あるいは、流路の壁面近傍での液体から粒子に働く力に大きく影響される。
本実施形態では、中央流路領域にて粒子を整列させて投入孔に流出させることができる。従って、流路の高さ方向に対してもばらつきなく整列した状態で、粒子を流通させることができる。この結果、各粒子に作用する誘電泳動力ＦDEPyも安定させることが可能となる。
図１６は、各粒子がｙ方向でそれぞれ異なる位置からガイド電極構造体８２が配置される領域に流入する場合の、各粒子の軌道のシミュレーション結果を示す。上図はｙ方向で見た図であり、下図は、ｚ方向で見た図である。
図１６の下図に示すように、ガイド電極８３間の領域に流入した粒子のうち、一点鎖線で示す軌跡を持つ粒子（yp,0=３４μm）以外は、ガイド電極８３及び８４に沿った経路を移動するような結果が得られた。ガイド電極８３及び８４間のｙ方向中心に近い領域を通る粒子ほど、ｚ上方向への誘電泳動力の影響を受けにくく、内側へのＦDEPy及びｚ下方向の誘電泳動力により、ガイド電極構造体８２に沿った経路を安定して移動する。ガイド電極８３及び８４間の中心からｙ方向で離れた領域を通る粒子ほど、ｚ上方向の誘電泳動力を受けやすくなるが、内側へのＦDEPyにより中心へ引き寄せられる力により、ガイド電極構造体８２に沿った経路を移動する。
一点鎖線で示す軌跡を持つ粒子は、ｘ＝５０μm付近においてｚ方向の高さが比較的高い状態となり、ＦDEPyが小さくなるため（図１５参照）、そのままｘ方向に直進する。また、ガイド電極８４上の領域に流入した粒子（実線の軌跡を持つ粒子（yp,0=３０μm））も、それと同様の結果となった。本技術に係る流路デバイス（粒子流出部）を用いることで、このような軌跡で流通してしまう粒子が発生することを防ぐことができ、高い精度での粒子分取を実現することができる。
以上のように、本実施形態に係る分取流路部５５によれば、共通電極８１の面積とガイド電極８３（及び８４）の面積とが異なるため、分取電極部８は、流路２内に不均一な電束密度を持つガイド電場を形成することができる。また、このガイド電場は予め定められた分岐路２ａへターゲット粒子Ｃ１を導くように形成されるので、分取流路部５５は、適切に粒子を分取することができる。
また、ガイド電極８３及び８４の形状が細長形状であるため、共通電極８１の幅が各ガイド電極８３及び８４の幅に比べ大きいほど、分取流路部５５の製造において、共通電極８１の配置に対するガイド電極８３の配置の自由度が高くなる。換言すると、共通電極８１に対するガイド電極８３及び８４の精密なアライメントが不要になる。また、これにより、分取流路部５５の生産性が向上し、その分コストも抑えることができる。
本実施形態では、２本の細長形状のガイド電極８３及び８４が設けられることにより、ガイド電場を形成しやすい。また、これにより分岐路２ａに粒子を導きやすくなり、分取精度を高めることができる。
なお、分取流路部５５の構成は限定されず、種々の構成が採用されてもよい。本技術に係る流路デバイスを用いることで、流路内に整列した状態で粒子を流通させることができるので、高い精度で粒子を分取することが可能となる。
［分取流路部の他の構成例］
図１７は、分取流路部５５の他の構成例を示す概略斜視図である。図１８は、その概略平面図である。これ以降の説明では、上記の構成例に係る部材や機能等について同様のものは説明を簡略化または省略し、異なる点を中心に説明する。
本構成例に係るガイド電極構造体１８２は、その上流側端部に設けられた入口部１８２ｃを有する。ここでは、直線部１８２ａと方向変換部１８２ｂを主部とする。入口部１８２ｃは、入口部１８２ｃにおける各ガイド電極１８３及び１８４間の距離は、主部のそれより大きく形成されている。本実施形態では、入口部１８２ｃにおけるガイド電極１８３及び１８４間の距離が上流側に向かうにしたがい大きく形成されている。さらに詳細には、２本のガイド電極１８３及び１８４の両方が、上流側に向かうにしたがい、その方向を主流方向から変えるように折れている。
共通電極は、図示しないが、上記の構成例に係る共通電極８１と同様の形状等を有する。
このようなガイド電極構造体１８２の入口部１８２ｃの形状によって、粒子Ｃは、ガイド電極構造体８２の主部において、それらガイド電極１８３及び１８４間の領域に引き込まれやすくなる。従って、本技術に係る流路デバイスによる粒子の流出位置に関して、すなわち粒子が流れる中央流路領域を投入口３ｃのどこに合わせるかに関して、許容範囲を広くとることができる。また、投入孔３ｃのｙ方向の配置の自由度も高まる。
図１９は、図１７及び１８に示す分取流路部による各粒子の軌道のシミュレーション結果を示す。このシミュレーションの趣旨は、図１６で説明したものと同様である。図１９に示すシミュレーションでは、ｙ方向において図１６の場合と同じばらつきを有する各粒子のすべてが、ガイド電極１８３及び１８４間の領域に引き込まれる結果となった。
なお、図２０Ａ及びＢに、上記の２つの構成例に係る、ガイド電極構造体８２及び１８２の助走区間の設計例を示した。これらの図の各値は、図１１の下の表に示した値をとってもよい。
ガイド電場によって、効率良く粒子を誘導するためには、例えば粒子サイズ、液体材料に応じた流路幅、高さ、または粒子の速度が考慮された上で、入口部の形状、折れ角度及びサイズ等が設計され得る。
一例として、図１８示すように、入口部１８２ｃの上流側端部の幅ｔ１は、次のように設計される。幅ｔ１は、流路２の対向する内側面２ｆ及び２ｇのうち、ｙ方向で分岐路２ｂ側に設けられた内側面２ｇから、そのｙ方向において、分岐路２ａ及び分岐路２ｂの分岐位置までの距離（すなわち分岐基準線Ｊまでの距離）より大きく設定される。
あるいは、図１８に示すように、一対のガイド電極１８３及び１８４のうちｙ方向において分岐路２ａ側にあるガイド電極１８３の入口部（１８２ｃ）の少なくとも一部が、分岐路２ａ及び２ｂの分岐位置よりｙ方向において分岐路２ａ側に配置されるように、ガイド電極構造体１８２が設計される。
あるいは、ｙ方向における粒子の存在位置のばらつきが考慮されて、入口部１８２ｃのガイド電極１８３及び１８４間の距離が設計されてもよい。例えば、そのｙ方向のばらつきが正規分布で表される場合に、その標準偏差σである場合、入口部１８２ｃの上流側端部の幅ｔ１がそのσの存在幅より大きい存在幅（１σを超える存在幅）に設定されてもよい。
本実施形態では、粒子流出部により粒子を整列させた状態で流通可能であるので、上記したようなガイド電極構造体の設計に費やされる負担を軽減させることができる。すなわち、粒子のｙ方向のばらつきが少ないので（標準偏差σが小さい値となるので）、ガイド電極１８３及び１８４間の距離を厳密に設計しなくても、粒子を効率良く誘導可能となる。
図２１−図２３は、本技術に係る流路デバイス２０（粒子流出部２０）の有効性を説明するための図である。図２１は、流路デバイス２０により流出された粒子Ｃを分取するための分取流路部２５５の他の構成例を示す図である。この分取流路部２５５は、分取流路部２５５の厚さ方向（ｚ方向）に２段に設けられた流路２１０を備える。図２１中、上側に設けられた第１の流路２１１は、第１の入口２１１ａを有する。この第１の入口２１１ａの上方に本技術に係る流路デバイス２０が配置され、第１の入口２１１ａに向けて、粒子Ｃを含む中央流とそれを囲む周囲流が流出される。粒子Ｃは、第１の流路２１１の所定の流路領域（典型的には中央流路領域）を整列した状態で流通する。
下側に設けられた第１の流路２１２は、第２の入口２１２ａを有する。図示しないポンプ等により、粒子Ｃを含まない搬送流体が、第２の入口２１２ａを介して第２の流路２１２に流出される。図２１に示すように、第１の流路２１１と第２の流路２１２とは、所定の位置に形成された狭窄路213により連通している。狭窄路２１３は、単一の粒子が通ることができる程度の流路サイズを有し、第１の流路２１１を整列して流れる粒子Ｃは、狭窄路２１３を介して第２の流路２１２に流入する。
図２１に示す分取流路部２５５では、狭窄路２１３を含む領域が測定部２６０となる。測定部２６０は、狭窄路２１３を挟むように設けられた測定電極２１４ａ及び２１４ｂを有する。測定電極２１４ａ及び２１４ｂは、図２に示す測定電極４ａ及び４ｂに相当する電極であり、第１の流路２１１の下部側と第２の流路２１２の上部側とにそれぞれ設けられる。測定電極２１４ａ及び２１４ｂに交流電圧が印加され、狭窄路２１３を粒子が通過するときの電気的特性が測定される。
第２の流路２１２の下流側には、ガード部２９０と、分取部２０５とが順に設けられる。ガード部２９０は、第２の流路２１２の上部側及び下部側に対向して配置されたガード電極２９１ａ及び２９１ｂを有する。ガード電極２９１ａ及び２９１ｂは、電極対を構成し、ともにグラント接続される。ガード部２９０は、測定部２６０と分取部２０５との間に配置され、これらの間の電気的なガード機能を発揮する。例えば、ガード部２９０により、分取部２０５に加えられる電圧信号に起因する測定部２６０へのノイズの混入を抑制することができる。
分取部２０５は、ガイド電場を形成する分取電極部２０８を有する。図２１に示すように、第２の流路２１２の上部側には共通電極２８１が配置され、それに対向するように第２の流路２１２の下部側にはガイド電極２８３が配置される。分取電極部２０８により適宜ガイド電場が形成され、ターゲット粒子には誘電泳動力が与えられる。これによりターゲット粒子とその他の粒子が分取され、各粒子Ｃは所定の粒子取得部２５０に流される。
図２２は、第１の流路２１１の流路幅方向において、異なる位置から狭窄路２１３に流入する各粒子の軌道のシミュレーション結果を示す。例えば流路幅方向（ｙ方向）において、狭窄路２１３の中心を通る基準線Ｏから非常に離れた位置を進行する粒子Ｃは、狭窄路２１３に流入せず通過してしまう。そうすると粒子Ｃの分取ができなくなってしまう。また狭窄路２１３に流入する粒子Ｃであっても、流路幅方向での位置にばらつきがあると、各粒子Ｃが狭窄路２１３を通過する狭窄路通過位置にばらつきが発生してしまう。
図２２に示すシミュレーションでは、基準線Ｏを進む粒子は、そのまま狭窄路２１３に流入し、狭窄路２１３を通過して第２の流路２１２に流入する。従ってこの場合では、基準線Ｏに沿って（基準線Ｏに対して０°の角度で）粒子Ｃが狭窄路２１３に流入する。基準線Ｏから流路幅方向で２５μｍ離れた位置を進む粒子Ｃは、基準線Ｏに対して約３０°の角度で狭窄路２１３へ流入する。３５μｍ離れた位置を進む粒子Ｃは基準線Ｏに対して約４５°の角度で流入し、５０μm離れた位置を進む粒子Ｃは約９０°の角度で流入する。このように狭窄路２１３に流入する角度が異なれば、各粒子Ｃが狭窄路２１３を通過する位置も異なってくる。従って流路幅方向における流路位置のばらつきにより、狭窄路通過位置のばらつきが発生してしまうのである。狭窄路通過位置にばらつきが発生してしまうと、測定部２６０による測定及び測定した信号の解析の精度が低下してしまう。その結果ターゲット粒子の判別精度も低下してしまう。
また上記でも説明したが、狭窄路通過位置のばらつきにともなって、第２流路２１２内おける流路幅方向及び高さ方向において、粒子の位置にばらつきが発生してしまうと、ガイド電場による誘電泳動力の発生を適切に行うことが難しくなる。
図２３は、分取流路部２５５における、第２の流路２１２の高さ方向における速度分布と細胞の軌跡の模式図である。図２３に示すように、第２の流路２１２の高さ方向において、粒子Ｃが流通する速度が異なってくる。第２の流路２１２の高さ方向における中央部分では速度が大きくなり、上方側及び下方側にいくにつれて速度は小さくなる。各粒子の狭窄路通過位置のばらつきにより、第２の流路２１２を流れる粒子Ｃの高さ位置がばらつき、これにより粒子Ｃの流通速度にもばらつきが発生してしまう。第２の流路２１２を進む各粒子Ｃの速度にばらつきが発生すると、分取部２０５による分取タイミング（ガイド電場の発生タイミング）を調整することが困難となり、分取精度が低下してしまう。
このように、第１の流路２１１に流出される粒子Ｃに流路幅方向でばらつきがあると、分取精度を低下させてしまう種々の要因が発生してしまう。従って本技術に係る流路デバイス２０を用いて、整列した状態で粒子Ｃを第１の流路２１１に流出させることは非常に有効である。上記シミュレーションを実験的に確認した結果、流路デバイス２０を用いることで、第１の流路２１１における流路幅方向の位置ばらつきが低減した。また狭窄路２１３を通過する通過高さが一定化し、これにより第２の流路２１２における粒子速度が安定した。この結果、高い精度で粒子の分取を実行することが可能となった。
＜その他の実施形態＞
本技術は、以上説明した実施形態に限定されず、以下のように他の種々の実施形態を実現することができる。
例えば図２４は、中央流出部３２９の粒子供給口３３８を封止するための封止部材３４０の他の構成例を示す模式図である。例えば図２４に示すような、試料注入工程においてピペットの挿入動作（矢印Ａ）により開閉するエストラマ等からなるバルブ等が、封止部材３４０として用いられてもよい。ピペットが挿入孔３４１に挿入されると、その圧力により開閉部３４２が開かれてピペットが内部に挿入される。この状態でピペットを介して中央流出部３２９内の空間部３３５に試料が供給される。供給後ピペットが抜去され、それに応じて開閉部３４２が閉じられ、粒子供給口３３８が封止される。封止部材３４０の内部側から圧力が加えられても（矢印Ｂ）、開閉部３４２は開閉されず、粒子供給口３３８は適正に封止される。このような、いわゆるチェック弁（逆止弁）のような構造を有するものが用いられてもよい。また、空間部３３５の圧力を調整する機能を有する部材が、封止部材３４０として用いられてもよい。
また粒子供給口３３８が封止されず、大気に開放された状態で、中央流及び周囲流の流出が行われてもよい。例えば、適切な容器形状設計と圧力損失設計により、動作時間内には試料がデバイスの外側へ（大気側へ）漏出しない構成を実現することも可能である。例えば合流部や主流路の下流側に陰圧を与えて動作させることにより、そのような構成を実現することができる。この結果、保持部の構成を簡略化することも可能となる。
上記したような封止部材の構成の設計、あるいは供給口は開放した状態での容器形状等の設計等を適宜実行することにより、搬送流体流入口からの搬送流体を分流させることなく、マイクロ流路における中央流及び周囲流の流出が可能であるのならば、上記で説明した効果と同様の効果を発揮することができる。そのように構成された流路デバイスも、概念的には本技術に係る流路デバイスと同じ技術思想を有するものとみなすこともできる。すなわち毎分１μL程度の微小流量域において、中央流と周囲流との流量比を一定に保つための技術として、これらの技術は包含されると考えることもできる。そしてそのような流路デバイス（例えば搬送流体を分流させることで流量比を一定にする流路デバイスや、他の構成により流量比を一定にする流路デバイス等）が互いに取り換え可能なデバイスとして適宜用いられてもよい。
図２５は、粒子流出口（４３９、５３９、６３９）までの中央流出路の他の構成例を示す模式図である。図２５Ａに示すように、側壁部４４２から粒子流出口４３９に向けて径が小さくなるテーパ部４４３において、内面４５１と外面４５２との傾斜角度が互いに異なっていてもよい。空間部４３５での搬送流体の流れと、周囲流出路４４６での搬送流体の流れとに合わせて、内面４５１及び外面４５２の傾斜角度がそれぞれ個別に設計されてよい。
図２５Ｂでは、テーパ部５４３がそのまま中央流出路として構成されている。すなわちテーパ部５４３の最下端部に粒子流出口５３９が形成されている。これにより中央流出部の構成を簡略化することが可能となる。この場合、図２５Ｃに示すように、粒子流出口６３９に向かうにつれて、テーパ部６４３の厚みが徐々に小さくなるように設計されてもよい。
図３及び４に示すように、上記では、粒子流出口３９を中心に同心円状に、周囲流出路４６が形成された。これにより、粒子Ｃを中央流路領域２８にて整列した状態で、安定して流出させることができる。しかしながら、例えば周囲流出路４６が、同心円状に形成されていなくてもよい。すなわち環状の周囲流出路４６に対して偏心した位置に、粒子流出口３９が配置されてもよい。これにより、粒子Ｃを流出させたい位置を適宜設定することが可能となる。なお上記では、粒子Ｃを流出させたい所定の領域を中央流路領域２８として説明した。しかしながらこの所定の領域が流路の中央に設定されることに限定されるわけではない。粒子Ｃを流出させたい位置に、粒子流出口３９の位置が適宜合わせられればよい。
本技術に係る流路デバイスの粒子を流出させる方向は、重力方向に限定されない。例えば水平方向に沿って流路デバイスが配置され、水平方向に沿って粒子が流出されてもよい。その他粒子を流出させる角度は任意に設定されてよい。また流出先の流路の延在方向も限定されない。上記したような水平方向に延びる主流路に対して粒子を流出させるために、本技術に係る流路デバイスが用いられるといった限定は全くない。また流路デバイスと分取装置等の流出先までの経路の方向や構成も限定されず適宜設計されてよい（例えば図６に示す接続部５２）。
上記では、粒子分取装置に粒子を流出させるために、本技術に係る流路デバイスが用いられた。しかしながらそれに限定されず、粒子を分析するための装置やその他の装置に、本技術に係る流路デバイスが用いられてもよい。すなわち粒子を流出させる用途や粒子の種類等は限定されない。
上記の構成例に係るガイド電極構造体として２本のガイド電極を例に挙げた。しかし、３本以上のガイド電極が設けられていてもよい。
また分取電極部に印加される駆動電圧は交流とされたが、直流であっても構わない。
上記した流路や分岐路等は、直線状であったが、カーブしていてもよい。流路の断面形状は矩形であったが、円、楕円、４角形以外の多角形、またはこれらの組み合わせの形状であってもよい。
共通電極の形状は矩形状であったが、円、長円、楕円、多角形等、何でもよい。また、共通電極の形状は、流路２の形状によっても異なる形状をとり得る。
上記測定部は、粒子に依存するインピーダンスを測定したが、粒子に依存する蛍光強度または散乱光強度を測定してもよい。解析部は、測定されたそれらの値に基づき、分取信号を発生する。
以上説明した各形態の特徴部分のうち、少なくとも２つの特徴部分を組み合わせることも可能である。
本技術は以下のような構成もとることができる。
（１）粒子を搬送する搬送流体が流入される流入部と、
前記流入部から流入された前記搬送流体の一部が流入される流入口と、前記流入口に連結された前記粒子を保持する保持部と、前記流入口から流入された前記搬送流体により前記保持部内の前記粒子を所定の流路領域へ流出させる粒子流出口とを有する第１の流出部と、
少なくとも前記粒子流出口を囲む周囲流出路を有し、前記周囲流出路を介して、前記流入部から流入された前記搬送流体の他の一部を、前記所定の流路領域を囲む周囲流路領域へ流出させる第２の流出部と
を具備する流路デバイス。
（２）（１）に記載の流路デバイスであって、
前記第１及び前記第２の流出部は、レイノルズ数が１以下の層流として、前記粒子と前記搬送流体とをそれぞれ流出させる
流路デバイス。
（３）（１）又は（２）に記載の流路デバイスであって、
前記第１及び前記第２の流出部は、前記所定の流路領域の流量と、前記周囲流路領域の流量との比が、１：２から１：１００までの範囲に含められるように、前記粒子及び前記搬送流体とをそれぞれ流出させる
流路デバイス。
（４）（１）から（３）のうちいずれか１つに記載の流路デバイスであって、
前記周囲流出路は、前記粒子流出口を中心に同心円状に配置される
流路デバイス。
（５）（１）から（４）のうちいずれか１つに記載の流路デバイスであって、
前記保持部は、
前記粒子を供給するための前記粒子流出口の口径よりも大きい口径を有する供給口と、
前記供給口と前記粒子流出口とを接続し前記供給口から前記粒子流出口に向けて径が小さくなるテーパ部を含む漏斗状の本体部と
を有する
流路デバイス。
（６）（５）に記載の流路デバイスであって、
前記供給口は、封止部材により封止される
流路デバイス。
（７）（５）に記載の流路デバイスであって、
前記供給口は、大気に開放された状態である
流路デバイス。
（８）（１）から（７）のうちいずれか１つに記載の流路デバイスであって、
前記粒子流出口の口径は、前記粒子の径の１０倍の大きさよりも小さい
流路デバイス。
Ｃ…粒子
Ｆ…搬送流体
２０…粒子流出部（流路デバイス）
２８…中央流路領域
２９、３２９…中央流出部
３０…周囲流路領域
３１…周囲流出部
３９、４３９、５３９、６３９…粒子流出口
４６、４４６…周囲流出路
５５、２５５…分取流路部
６０…測定部
７０…解析部
１００…粒子分取装置

Claims (11)

  1. 粒子を搬送する搬送流体が流入される流入部と、
    前記流入部から流入された前記搬送流体の一部が流入される流入口と、前記流入口に連結された前記粒子を保持する保持部と、前記流入口から流入された前記搬送流体により前記保持部内の前記粒子を所定の流路領域へ流出させる粒子流出口とを有する第１の流出部と、
    少なくとも前記粒子流出口を囲む周囲流出路を有し、前記周囲流出路を介して、前記流入部から流入された前記搬送流体の他の一部を、前記所定の流路領域を囲む周囲流路領域へ流出させる第２の流出部と
    を具備する流路デバイス。
  2. 請求項１に記載の流路デバイスであって、
    前記第１及び前記第２の流出部は、レイノルズ数が１以下の層流として、前記粒子と前記搬送流体とをそれぞれ流出させる
    流路デバイス。
  3. 請求項１に記載の流路デバイスであって、
    前記第１及び前記第２の流出部は、前記所定の流路領域の流量と、前記周囲流路領域の流量との比が、１：２から１：１００までの範囲に含められるように、前記粒子及び前記搬送流体とをそれぞれ流出させる
    流路デバイス。
  4. 請求項１に記載の流路デバイスであって、
    前記周囲流出路は、前記粒子流出口を中心に同心円状に配置される
    流路デバイス。
  5. 請求項１に記載の流路デバイスであって、
    前記保持部は、
    前記粒子を供給するための前記粒子流出口の口径よりも大きい口径を有する供給口と、
    前記供給口と前記粒子流出口とを接続し前記供給口から前記粒子流出口に向けて径が小さくなるテーパ部を含む漏斗状の本体部と
    を有する
    流路デバイス。
  6. 請求項５に記載の流路デバイスであって、
    前記供給口は、封止部材により封止される
    流路デバイス。
  7. 請求項５に記載の流路デバイスであって、
    前記供給口は、大気に開放された状態である
    流路デバイス。
  8. 請求項１に記載の流路デバイスであって、
    前記粒子流出口の口径は、前記粒子の径の１０倍の大きさよりも小さい
    流路デバイス。
  9. 粒子を搬送する搬送流体が流入される流入部と、
    前記流入部から流入された前記搬送流体の一部が流入される流入口と、前記流入口に連結された前記粒子を保持する保持部と、前記流入口から流入された前記搬送流体により前記保持部内の前記粒子を所定の流路領域へ流出させる粒子流出口とを有する第１の流出部と、
    少なくとも前記粒子流出口を囲む周囲流出路を有し、前記周囲流出路を介して、前記流入部から流入された前記搬送流体の他の一部を、前記所定の流路領域を囲む周囲流路領域へ流出させる第２の流出部と
    を有する流路デバイスと、
    前記流路デバイスから流出された前記粒子及び前記搬送流体が流れる、前記流路デバイスに連結された流路と、
    前記流路から分岐する複数の分岐路と、
    前記複数の分岐路のうち所定の分岐路へ前記粒子を導くガイド電場を、前記粒子の分取を指示する分取信号に応じて前記流路内に形成することが可能な電場印加部と
    を具備する粒子分取装置。
  10. 粒子を搬送する搬送流体を流入部に流入させ、
    前記流入部から流入された前記搬送流体の一部を、前記粒子を保持する保持部に流入させることで、前記保持部内の前記粒子を、粒子流出口を介して所定の流路流域へ流出させ、
    前記流入部から流入された前記搬送流体の他の一部を、前記粒子流出口を囲む周囲流出路を介して、前記所定の流路領域を囲む周囲流路領域へ流出させる
    粒子流出方法。
  11. 粒子を搬送する搬送流体を流入部に流入させ、
    前記流入部から流入された前記搬送流体の一部を、前記粒子を保持する保持部に流入させることで、前記保持部内の前記粒子を、粒子流出口を介して所定の流路流域へ流出させ、
    前記流入部から流入された前記搬送流体の他の一部を、前記粒子流出口を囲む周囲流出路を介して、前記所定の流路領域を囲む周囲流路領域へ流出させ、
    前記粒子流出口から流出された前記粒子と、前記周囲流出路を介して流出された前記搬送流体を、流路に流し、
    前記流路に設けられた電場印加部により、複数の分岐路のうち所定の分岐路へ前記粒子を導くガイド電場を、前記粒子の分取を指示する分取信号に応じて前記流路内に形成する
    粒子分取方法。
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