JP2014098628A - Ｃｂｃスキャッタグラムを用いた診断支援装置 - Google Patents

Abstract

【課題】血球分析により得られたスキャッタグラムの血球分布パターンから、精度よく胃癌等の疾患に関する診断支援情報を提供することが可能な診断支援装置を提供する。
【解決手段】
診断支援装置１は、血液試料を光学的に測定した血球分析装置７からスキャッタグラムデータを受信する。ＲＯＣデータベース２１には、複数の患者のスキャッタグラムに基づいて作成された所定の疾患と測定値との関係を示すＲＯＣ曲線がスキャッタグラムの２次元座標空間上の位置毎に記憶される。診断支援装置１は、受信したスキャッタグラムとＲＯＣデータベース２１のＲＯＣ曲線に基づいて、２次元座標空間上の各位置における陽性尤度比の和を評価値として算出し、前記評価値に基づいて診断支援情報を生成する。
【選択図】図１

Description

本発明は、血液検体の血球分布情報に基づいて診断支援情報を提供する診断支援装置に関する。

ＣＢＣ検査は、臨床検査の中で依頼件数が最も多いスクリーニング検査である。フローサイト法を用いることで、１検体あたり数万個の血液細胞の粒度データが得られる。これらの粒度データは、様々なパターンが存在し、血液細胞が免疫や炎症に関係したサイトカインなどの複雑なネットワークを介して反応した結果として観測されると考えられる。このため、これらの血球の動態パターンを客観的にかつ詳細に捉えることで、間接的に、未解明の検査診断特性や一部のサイトカインの動態の検出ができる可能性があると考えられる。

発明者らは、これまでの研究で、日常診療のスクリーニング検査として実施されたＣＢＣ検査の約５０万検体の計測生データの収集を行い、病名歴との関係について網羅的に解析を実施した。この結果、日常的に行われる臨床検査では検出が困難とされてきた早期胃癌をはじめとする胃癌の診断が可能な特徴点があることを発見した（非特許文献１参照）。非特許文献１には、白血球分布データと診断病名との関係について網羅的に解析することにより、これまで目視では発見できなかった特長を科学的に発見できうることが開示されている。

片岡浩巳、他４名、「ＣＢＣセル・ディストリビューション・データ・イールド・リマーカブル・ラボラトリー・ダイアグノスティック・キャラクタリスティクス(CBC cell distribution data yield remarkable laboratory diagnosticcharacteristics)」、ジ・エイス・インターナショナル・カンファレンス・オブ・クリニカル・ラボラトリー・オートメーション(The 8th International Conference of Clinical Laboratory Automation)、２０１２年４月、ｐ．４９

しかしながら、上述した非特許文献１には、ＣＢＣ検査により得られたスキャッタグラム（２つのパラメータを用いた頻度分布図）の白血球分布パターンを早期胃癌等の胃癌の診断に利用可能なことが示唆されているものの、白血球分布パターンからどのようにして診断支援情報を生成するかが明らかにされていない。

本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、血球分析により得られたスキャッタグラムの血球分布パターンから、精度よく胃癌等の疾患に関する診断支援情報を提供することが可能な診断支援装置を提供することを目的とする。

上述した課題を解決するために、本発明の一の態様の診断支援装置は、血液試料を光学的に測定して得られた、２つの特徴パラメータによる２次元座標空間上の血球頻度分布図に基づいて、診断支援情報を生成する診断支援装置であって、特定の被験者に関する血球頻度分布図データを取得する血球頻度分布図データ取得部と、複数の患者に関する血球頻度分布図に基づいて得られた所定の疾患と測定値との関係を示すＲＯＣ曲線情報を前記２次元座標空間上の位置毎に記憶する記憶部と、前記血球頻度分布図データ取得部によって取得された血球頻度分布図データと、前記記憶部に記憶されている前記ＲＯＣ曲線情報に基づいて、前記２次元座標空間上の各位置における陽性尤度比の和を評価値として算出し、前記評価値に基づいて診断支援情報を生成する演算部と、前記演算部により生成された診断支援情報を出力する出力部と、を備える。

上記態様において、前記演算部は、前記評価値が所定の閾値を超える場合に、前記特定の患者が陽性であることを示す診断支援情報を生成するように構成されていてもよい。

上記態様において、前記所定の閾値は、複数の患者について得られた複数の前記評価値をＲＯＣ分析することにより得られたものであってもよい。

上記態様において、前記ＲＯＣ曲線情報は、対応する２次元座標空間上の位置における前記所定の疾患に対する測定値の感度と、前記位置における前記所定の疾患に対する特異度との関係を示す曲線の情報であってもよい。

上記態様において、前記所定の疾患は癌であり、前記血球頻度分布図は白血球の頻度分布図であってもよい。

上記態様において、前記所定の疾患は糖尿病、急性膵炎、又は肝硬変であり、前記血球頻度分布図は網赤血球の頻度分布図であってもよい。

本発明によれば、ＣＢＣ検査により得られたスキャッタグラムの血球分布パターンから、精度よく胃癌等の疾患に関する診断支援情報を提供することが可能となる。

実施の形態に係る診断支援装置の構成を示す図。 ＤＩＦＦスキャッタグラムを示す模式図。 ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムを示す模式図。 ＲＥＴスキャッタグラムを示す模式図。 実施の形態に係る診断支援装置の動作の流れを示すフローチャート。 早期胃癌患者とその他の疾患群患者とにおける尤度マトリクス距離の分布を示すヒストグラム。 尤度マトリクス距離と早期胃癌に対する検査診断特性を示すＲＯＣ曲線のグラフ。 検査診断特性の網羅的導出の方法を示す模式図。 ＤＩＦＦチャンネルにおける胃体部癌のＡＵＣマトリクスパターンを示す図。 ＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルにおける早期胃癌のＡＵＣマトリクスパターンを示す図。 ＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルにおける胃癌のＡＵＣマトリクスパターンを示す図。 ＤＩＦＦチャンネルの１４−２６座標における胃体部癌の検査診断特性を示すＲＯＣ曲線のグラフ。 ＤＩＦＦスキャッタグラムによる尤度マトリクス距離を用いた胃体部癌についての診断特性を示すＲＯＣ曲線のグラフ。 胃体部癌患者とその他の疾患群患者とにおける尤度マトリクス距離の分布を示すヒストグラム。 ＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルにおける前立腺癌のＡＵＣマトリクスパターンを示す図。 ＤＩＦＦチャンネルにおける前立腺癌のＡＵＣマトリクスパターンを示す図。 ＤＩＦＦチャンネルにおける前立腺肥大のＡＵＣマトリクスパターンを示す図。

以下、本発明の好ましい実施の形態を、図面を参照しながら説明する。

＜診断支援装置の構成＞
図１は、本実施の形態に係る診断支援装置１の構成を示す図である。本実施の形態に係る診断支援装置１は、本体部２と、表示部３と、入力デバイス４とから主として構成されたコンピュータ５によって構成されている。本体部２は、ＣＰＵ２ａと、ＲＯＭ２ｂと、ＲＡＭ２ｃと、ハードディスク２ｄと、読出装置２ｅと、入出力インタフェース２ｆと、通信インタフェース２ｇと、画像出力インタフェース２ｈとから主として構成されている。ＣＰＵ２ａ、ＲＯＭ２ｂ、ＲＡＭ２ｃ、ハードディスク２ｄ、読出装置２ｅ、入出力インタフェース２ｆ、通信インタフェース２ｇ、及び画像出力インタフェース２ｈは、バス２ｉによって接続されている。

ＣＰＵ２ａは、ＲＯＭ２ｂに記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ２ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述するような診断支援プログラム６ａをＣＰＵ２ａが実行されることにより、コンピュータ５が診断支援装置１として機能する。

ＲＯＭ２ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭなどによって構成されており、ＣＰＵ２ａに実行されるコンピュータプログラム及びこれに用いるデータなどが記録されている。

ＲＡＭ２ｃは、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭなどによって構成されている。ＲＡＭ２ｃは、ＲＯＭ２ｂ及びハードディスク２ｄに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ２ａの作業領域として利用される。

ハードディスク２ｄは、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラムなど、ＣＰＵ２ａに実行させるための種々のコンピュータプログラム及びそのコンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。診断支援プログラム６ａも、このハードディスク２ｄにインストールされている。ＣＰＵ２ａにより、診断支援プログラム６ａを実行することによって、診断支援装置１が後述するように動作する。

読出装置２ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ−ＲＯＭドライブなどによって構成されており、可搬型記録媒体６に記録されたコンピュータプログラム又はデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体６には、診断支援プログラム６ａが格納されており、コンピュータ５がその可搬型記録媒体６から診断支援プログラム６ａを読み出し、その診断支援プログラム６ａをハードディスク２ｄにインストールすることが可能である。

なお、前記診断支援プログラム６ａは、可搬型記録媒体６によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ５と通信可能に接続された外部の機器から上記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記診断支援プログラム６ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ５がアクセスして、その診断支援プログラム６ａをダウンロードし、これをハードディスク２ｄにインストールすることも可能である。

また、ハードディスク２ｄには、例えば、米マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）などのオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、診断支援プログラム６ａは前記オペレーティングシステム上で動作するものとしている。

また、ハードディスク２ｄには、ＲＯＣデータベース２１が設けられている。ＲＯＣデータベース２１の詳細については後述する。

入出力インタフェース２ｆは、例えば、ＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃなどのシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４などのパラレルインタフェース、及びＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器などからなるアナログインタフェースなどから構成されている。入出力インタフェース２ｆには、入力デバイス４が接続されており、ユーザがその入力デバイス４を使用することにより、コンピュータ５にデータを入力することが可能である。

通信インタフェース２ｇは、例えば、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）インタフェースである。コンピュータ５は、その通信インタフェース２ｇにより、所定の通信プロトコルを使用して血球分析装置７との間でデータの送受信が可能である。

＜血球分析装置の構成＞
診断支援装置１は、血球分析装置７とデータ通信可能に接続されている。血球分析装置７は、血液試料を検体容器（採血管）から吸引し、吸引した血液試料を試薬（溶血剤及び蛍光色素）と混和して測定に用いられる測定試料を調製し、調製された測定試料を光学的に測定するようになっている。また、血球分析装置７による血液試料の測定には、白血球を４種類（単球、リンパ球、好酸球、好中球）に分類するＤＩＦＦチャンネル、白血球の好塩基球を検出するためのＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネル、及び網赤血球を検出するためのＲＥＴチャンネルが含まれている。

ＤＩＦＦチャンネルの測定（以下「ＤＩＦＦ測定」という。）においては、血液試料とＤＩＦＦ測定用試薬とが混合された測定試料が光学検出器に供給され、このときに光学検出器によって光学情報（蛍光強度、前方散乱光強度及び側方散乱光強度）が検出される。ＤＩＦＦ測定によって得られた光学情報は血球分析装置７に内蔵される制御部によって処理され、血液試料中の白血球が４種類に分類される。また、このとき前記制御部は、ＤＩＦＦチャンネルのスキャッタグラム（以下「ＤＩＦＦスキャッタグラム」という。）を生成する。図２は、ＤＩＦＦスキャッタグラムを示す模式図である。図に示すように、ＤＩＦＦスキャッタグラムは、蛍光強度と側方散乱光強度とを光学特徴パラメータとしたスキャッタグラムである。

ＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルの測定（以下「ＷＢＣ／ＢＡＳＯ測定」という。）においては、血液試料とＷＢＣ／ＢＡＳＯ測定用試薬とが混合された測定試料が光学検出器に供給され、このときに光学検出器によって光学情報（蛍光強度、前方散乱光強度及び側方散乱光強度）が検出される。ＷＢＣ／ＢＡＳＯ測定によって得られた光学情報は制御部によって処理され、血液試料中の好塩基球とそれ以外の白血球とが検出される。また、このとき前記制御部は、ＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルのスキャッタグラム（以下「ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラム」という。）を生成する。図３は、ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムを示す模式図である。図に示すように、ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムは、前方散乱光強度と側方散乱光強度とを光学特徴パラメータとしたスキャッタグラムである。

ＲＥＴチャンネルの測定（以下「ＲＥＴ測定」という。）においては、血液試料とＲＥＴ測定用試薬とが混合された測定試料が光学検出器に供給され、このときに光学検出器によって光学情報（蛍光強度、前方散乱光強度及び側方散乱光強度）が検出される。ＲＥＴ測定によって得られた光学情報は制御部によって処理され、血液試料中の網赤血球が検出される。また、このとき前記制御部は、ＲＥＴチャンネルのスキャッタグラム（以下「ＲＥＴスキャッタグラム」という。）を生成する。図４は、ＲＥＴスキャッタグラムを示す模式図である。図に示すように、ＲＥＴスキャッタグラムは、前方散乱光強度と蛍光強度とを光学特徴パラメータとしたスキャッタグラムである。

この様にして得られたスキャッタグラムのデータは、血球分析装置７から診断支援装置１へと送信されるようになっている。

＜ＲＯＣデータベースの説明＞
ＲＯＣデータベース２１には、複数のＲＯＣ曲線が格納されている。各ＲＯＣ曲線は、多数の患者について血液試料の測定を行うことで得られたスキャッタグラムを用いて作成される。以下、ＲＯＣ曲線の作成方法について説明する。

血球分析装置で得られる各血液試料の分布データであるスキャッタグラムデータは、２つの特徴パラメータを直交座標軸とした２次元座標空間のｎ×ｎ（ｎ＝２５６）の各番地（ｉ，ｊ）に度数Ｆ（ｉ，ｊ）を割り当てたデータ群として構成される。ＲＯＣ曲線を作成するために、まず、２５６×２５６のスキャッタグラムデータが３２×３２の２次元スキャッタグラムデータに劣化変換される。変換後のスキャッタグラムの１０２４個のセルのそれぞれの度数データは、１０２４個の検査値とされる。

１つの疾患に対しては、ＤＩＦＦスキャッタグラム、ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラム、及びＲＥＴスキャッタグラムのうちの１以上が用いられる。例えば、胃体部癌に対してはＤＩＦＦスキャッタグラムが用いられ、早期胃癌に対してはＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムが用いられ、糖尿病に対してはＲＥＴスキャッタグラムが用いられる。

３２×３２の解像度を持つ２次元スキャッタグラムのデータと、所定の疾患の病歴との関係について、網羅的にＲＯＣ分析を行う。これにより、１つの疾患について、使用されるスキャッタグラム毎に、１０２４個のＲＯＣ曲線が得られる。例えば、胃体部癌については、ＤＩＦＦスキャッタグラムに対応する１０２４個のＲＯＣ曲線が得られ、早期胃癌については、ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムに対応する１０２４個のＲＯＣ曲線が得られ、糖尿病については、ＲＥＴスキャッタグラムに対応する１０２４個のＲＯＣ曲線が得られる。

＜診断支援装置の動作＞
次に、本実施の形態に係る診断支援装置の動作について説明する。なお、以下には、早期胃癌の診断支援情報を生成する場合の診断支援装置１の動作について説明する。

まず、血球分析装置７により被験者の血液試料の測定が行われる。血球分析装置７は、被験者の血液試料に試薬を混和させて測定試料を調製し、ＤＩＦＦ測定、ＷＢＣ／ＢＡＳＯ測定、及びＲＥＴ測定のそれぞれを実行する。これにより、被験者のＤＩＦＦスキャッタグラム、ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラム、及びＲＥＴスキャッタグラムが得られる。

図５は、本実施の形態に係る診断支援装置の動作の流れを示すフローチャートである。被験者の診断支援情報を作成する場合、診断支援装置１のＣＰＵ２ａは、血球分析装置７に当該被験者のスキャッタグラムデータを要求する。この要求に応じて、血球分析装置７は被験者のスキャッタグラムデータを送信し、これを診断支援装置１が受信する（ステップＳ１）。

診断支援装置１がスキャッタグラムデータを取得すると、ＣＰＵ２ａは、２５６×２５６の解像度のスキャッタグラムを３２×３２のスキャッタグラムに劣化変換する（ステップＳ２）。これによって、被験者のスキャッタグラムの各セルがＲＯＣデータベース２１のＲＯＣ曲線に対応する。

次にＣＰＵ２ａは、診断支援情報を作成する対象の疾患に対応するスキャッタグラムを選択し、このスキャッタグラムの各セルについて、セルの度数（測定値）に対応するＲＯＣ曲線を適用して、各セルの陽性尤度比を算出する（ステップＳ３）。ここでは、診断支援情報を作成する対象の疾患が早期胃癌であるので、早期胃癌に対応するＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムが選択され、ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムの各セルの陽性尤度比が算出される。

ここで、尤度比は、疾患がある患者について検査が陽性となる確率（感度）を、疾患が無い患者について検査が陽性となる確率（偽陽性率）で割った値である。すなわち下記の式で計算することができる。
尤度比＝感度／（１−特異度）

ある疾患をある計測値で診断する場合、この２つの関係はＲＯＣ分析により検査診断特性として求めることができる。この特性は、ＲＯＣ曲線上で表現され、感度と特異度が検査の計測値（度数）により定まる。即ち、ある疾患をある計測値で診断する時の尤度比も上記の計算で求めることができる。

３２×３２で構成した２次元スキャッタグラムを構成する１０２４個のセルについて総合的な距離指標として取り扱う目的で、尤度マトリクス距離を定義する。１０２４個の計測値に対する、それぞれの感度と特異度から尤度比を計算し、尤度比が１００を超える場合は１００として、１０２４個の尤度比の和を尤度マトリクス距離とする。ＣＰＵ２ａは、尤度マトリクス距離を算出する（ステップＳ４）。即ち、ＣＰＵ２ａは、各セルの陽性尤度比の和を算出し、これを尤度マトリクス距離とする。

次にＣＰＵ２ａは、尤度マトリクス距離を所定のカットオフ値と比較し、診断支援情報を生成する（ステップＳ５）。このカットオフ値は、疾患毎に決まった値であり、ハードディスク２ｄに予め記憶される。

早期胃癌患者のカットオフ値の作成について説明する。複数の早期胃癌患者及びその他の疾患群患者について、早期胃癌に関する尤度マトリクス距離を求め、ＲＯＣ分析を実施する。図６は、早期胃癌患者とその他の疾患群患者とにおける尤度マトリクス距離の分布を示すヒストグラムであり、図７は、ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムによる尤度マトリクス距離を用いた早期胃癌についての診断特性を示すＲＯＣ曲線のグラフである。ＲＯＣ分析の結果、ＡＵＣは０．９１８と極めて良好な結果となった。最適カットオフ値は６２３となり、尤度マトリクス距離を６２３に設定することで、感度８５％、特異度８６％の性能で早期胃癌を診断することができることが分かる。

評価値としての尤度マトリクス距離がカットオフ値以上である場合には、ＣＰＵ２ａは、陽性である可能性が高いことを示す診断支援情報を生成する。他方、尤度マトリクス距離がカットオフ値未満である場合には、ＣＰＵ２ａは、陰性である可能性が高いことを示す診断支援情報を生成する。

ＣＰＵ２ａは、上記のようにして生成した診断支援情報を表示部３に表示させ（ステップＳ６）、処理を終了する。ステップＳ６においては、陽性である可能性が高いことを示す診断支援情報として、例えば、「早期胃癌である可能性：高」が出力される。他方、陰性である可能性が高いことを示す診断支援情報として、例えば、「早期胃癌である可能性：低」が出力される。

＜評価試験＞
発明者らは、以下のようにして本発明に係る診断支援方法の評価試験を行い、その性能について検証した。

血球分析装置ＸＥ−２１００（シスメックス製）を用い、２００６年から２０１２年まで、日常臨床検査で依頼されたＣＢＣ検査、約５０万検体の計測生データを収集した。今回の検討では、ＤＩＦＦチャンネルとＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルの計測データを用いた。
血球分析装置で得られる各検体の分布データであるスキャッタグラムデータはスキャッタグラム空間のｎ×ｎ（ｎ＝２５６）の各番地（ｉ，ｊ）に度数Ｆ（ｉ，ｊ）を割り当てたデータ群として構成される。
これらのスキャッタグラムデータを一旦、２５６×２５６から３２×３２の解像度を持つ２次元スキャッタグラムに劣化変換し各番地の度数データを１０２４項目の検査値としてデータウェアハウスに格納した。
胃癌関連疾患群の症例数の内訳は、早期胃癌２２５人、胃体部癌１８６人、胃癌５８３人、食道癌３４９人となった。

図８に検査診断特性の網羅的導出の方法を示す。３２×３２の解像度を持つ２次元スキャッタグラムのデータと症例数が１００人以上の病歴との関係について、網羅的にＲＯＣ分析を行い、その結果をデータベースに格納した。

ＲＯＣ分析に必要な陽性群と陰性群のデータサンプリングは、確定診断病名が最初に付けられた日から１４日前までの直近のＣＢＣの検査値を利用し、陰性群は、陽性群の病名記録が無い患者群の初めて病名が記録された日のイベント日を選択した。さらに、これらの患者群からランダムに最大５０００件をサンプリングし、ブートストラップＲＯＣ分析を用いて解析を行った。
なお、ブートストラップＲＯＣ分析については、下記文献を参照されたい。
Xavier Robin, Natacha Turck et al pROC: an open-source package for R and S+ to analyze and compare ROC curves BMC Bioinformatics, 12, 77, 2011.

１０２４個に分割された２次元スキャッタグラムの各座標から得られたＡＵＣ値を２次元スキャッタグラムに対応させたマトリクスとして表示することで、検査診断特性の高い領域を可視化した。これを、以下、ＡＵＣマトリクスと呼ぶことにする。
ＡＵＣマトリクスは、高値で陽性の時には、左下がりの斜線によるハッチングで表示し（下半分、特に左側の領域）、低値の時陽性となる場合は、ＡＵＣ×−１を計算し、右下がりの斜線によるハッチングで表示した（左上の領域）。
図８の右下部の事例は、典型的なＲＥＴ（網赤血球）チャンネルと鉄欠乏性貧血のＡＵＣマトリクスパターンの事例を示す。鉄欠乏性貧血は、小球性低色素性貧血であるため、大きな細胞領域の度数が減少し右下がりの斜線によって表示され、小さな細胞領域が増加するため、下部領域が左下がりの斜線によって表示されるパターンとなる。ＡＵＣマトリクスパターンとして表示することで、細胞の状態を容易に読み取ることができる。

ＡＵＣマトリクスパターンと各疾患群との関係について、て、系統樹とネットワーク図を用いて評価した。
系統樹を用いた評価法では、診断特性の高い疾患群について、ＡＵＣマトリクスのユークリッド距離を利用してＷａｒｄ法を用いてクラスタリングを行った。
さらに、全体の疾患群との類似関係の力学モデルを明らかにする目的で、全病名に対し類似性の高い病名対を選択してネットワーク図を作成して評価した。
ネットワーク図は、ＡＵＣパターンのユークリッド距離を用い、グラフ描画アルゴリズムとして、Fruchterman Reingold法を用いた。
なお、Fruchterman Reingold法については、下記文献を参照されたい。
Fruchterman, Thomas M. J.; Reingold, Edward M. Graph Drawing by Force-Directed Placement Software - Practice & Experience (Wiley) 21 (11): pp1129-1164,1991.

ＲＯＣ分析のＡＵＣの高い順に病名を検索すると、ＤＩＦＦチャンネルでは、発熱性好中球減少症がＡＵＣ＝０．９３と最良の結果が得られ、ＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルでは、発熱性好中球減少症と絨毛羊膜炎がＡＵＣ＝０．９５と最良となり、意外にも正常分娩を含む妊娠関係の病名が上位となった。全般的に血球に影響を及ぼすことが知られた疾患群が上位を占めた。一方、ＤＩＦＦチャンネルおよびＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルにおいて、上位となった病名の中で意外な結果の中に、胃癌と食道癌が０．８を超えるＡＵＣ値が得られた。

図９Ａ〜図９ＣにＤＩＦＦ及びＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルにおける胃癌のＡＵＣマトリクスパターンを示す。図９ＡはＤＩＦＦチャンネルにおける胃体部癌のＡＵＣマトリクスパターンであり、図９ＢはＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルにおける早期胃癌のＡＵＣマトリクスパターンであり、図９ＣはＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルにおける胃癌のＡＵＣマトリクスパターンである。何れもＡＵＣ≧０．８となる特徴点が検出された。これらのＡＵＣマトリクスパターンに正常者の２次元スキャッタグラムを合成すると、大きな特徴としてリンパ球の細胞核が小さい方向にシフトする傾向が認められた。また、早期胃癌、胃癌、胃体部癌、食道癌は類似したＡＵＣマトリクスパターンを示した。

図１０にＤＩＦＦチャンネルの１４−２６座標における胃体部癌の検査診断特性を示す。ＤＩＦＦチャンネルの１４−２６座標は、３２×３２の２次元スキャッタグラムマトリクスの中で最良のＡＵＣ値を示す特徴点である。この座標に関して、ブートストラップＲＯＣを用いてＲＯＣ曲線の信頼区間を求めた。平均ＡＵＣは、０. ７９で最適カットオフ値は２７．５となった。すなわち、ＤＩＦＦチャンネルの１４−２６座標に出現する細胞の数が２７．５を超えると感度６２％、特異度９０％の性能で胃体部癌が検出可能であった。

本発明では、個々の検体の診断を行う目的で、尤度マトリクス距離を用いた計算方法を適用した。各検体の検査値と評価する病名に対する陽性尤度比を２次元スキャッタグラムに対応させ計算し、それらの和を評価値として利用した。
図６にＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルにおける尤度マトリクス距離を用いた早期胃癌の診断特性の結果を示した。平均ＡＵＣが０．９２で、最適カットオフの事例では、感度８６％、特異度８５％となり、良好な検査診断特性を得た。９５％信頼区間の最下位で評価したとしても、８０％を超える検査診断能がある検査として利用可能である結果が得られた。

また、２０１２年１０月までの症例を追加して胃体部癌の検査診断特性を評価した。使用した症例における陽性群は３１２人であった。図１１にＤＩＦＦスキャッタグラムによる尤度マトリクス距離を用いた胃体部癌についての診断特性を示し、図１２に胃体部癌患者とその他の疾患群患者とにおける尤度マトリクス距離の分布を示す。この場合も、ＲＯＣ分析の結果、ＡＵＣは０．９８９と極めて良好な結果となった。

また、前立腺癌の検査診断特性についても評価した。図１３は、ＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルにおける前立腺癌のＡＵＣマトリクスパターンを示す図である。図中、Ｘ軸は側方散乱光強度を示し、Ｙ軸は前方散乱光強度を示している。Ｘ＝４，Ｙ＝２５及びＸ＝１０，Ｙ＝２１のそれぞれの位置におけるＡＵＣは共に０．７２であり、最良であった。また、尤度マトリクス距離をＲＯＣ分析した結果、ＡＵＣは０．８５となり、ＰＳＡの検査診断能を大幅に上回る性能を示した。

図１４は、ＤＩＦＦチャンネルにおける前立腺癌のＡＵＣマトリクスパターンを示す図である。ＷＢＣ／ＢＡＳＯチャンネルと同様にＤＩＦＦチャンネルにおいても高い診断特性を示した。図１５は、ＤＩＦＦチャンネルにおける前立腺肥大のＡＵＣマトリクスパターンを示す図である。図１４と図１５とを比較すると分かるように、ＤＩＦＦチャンネルにおける前立腺癌のＡＵＣマトリクスパターンでは、前立腺肥大のＡＵＣマトリクスのパターンと異なる結果が得られた。

（その他の実施の形態）
なお、上述した実施の形態においては、早期胃癌、胃体部癌、及び糖尿病を対象とした診断支援情報を生成する構成について述べたが、これに限定されるものではない。ＤＩＦＦスキャッタグラム又はＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムを用いて胃癌、前立腺癌、胆管癌、結腸癌等の癌疾患を対象とした診断支援情報を生成する構成とすることもできるし、ＲＥＴスキャッタグラムを用いて急性膵炎、肝硬変等の疾患を対象とした診断支援情報を生成する構成とすることもできる。

また、上述した実施の形態においては、血球分析装置７と別個に設けられた診断支援装置１において、血球分析装置７によって作成されたスキャッタグラムデータを取得し、当該スキャッタグラムデータを用いて診断支援情報を生成する構成について述べたが、これに限定されるものではない。血球分析装置が、血液試料を測定することによって作成したスキャッタグラムを用いて、診断支援情報を生成する構成としてもよい。また、診断支援装置１のハードディスク２ｄにＲＯＣデータベース２１を設ける構成について述べたが、これに限定されるものではない。例えば、診断支援装置とデータ通信可能に接続されたＲＯＣデータベースサーバを構築し、診断支援装置がＲＯＣデータベースサーバから必要なＲＯＣ曲線をダウンロードする構成とすることもできる。

本発明に係る診断支援装置は、血液検体の血球分布情報に基づいて診断支援情報を提供する診断支援装置として有用である。

１ 診断支援装置
２ 本体部
２ａ ＣＰＵ
２ｃ ＲＡＭ
２ｄ ハードディスク
２ｇ 通信インタフェース
２１ ＲＯＣデータベース
３ 表示部
５ コンピュータ
６ａ 診断支援プログラム
７ 血球分析装置

Claims (6)

1. 血液試料を光学的に測定して得られた、２つの特徴パラメータによる２次元座標空間上の血球頻度分布図に基づいて、診断支援情報を生成する診断支援装置であって、
   特定の被験者に関する血球頻度分布図データを取得する血球頻度分布図データ取得部と、
   複数の患者に関する血球頻度分布図に基づいて得られた所定の疾患と測定値との関係を示すＲＯＣ曲線情報を前記２次元座標空間上の位置毎に記憶する記憶部と、
   前記血球頻度分布図データ取得部によって取得された血球頻度分布図データと、前記記憶部に記憶されている前記ＲＯＣ曲線情報に基づいて、前記２次元座標空間上の各位置における陽性尤度比の和を評価値として算出し、前記評価値に基づいて診断支援情報を生成する演算部と、
   前記演算部により生成された診断支援情報を出力する出力部と、
   を備える、
   診断支援装置。
2. 前記演算部は、前記評価値が所定の閾値を超える場合に、前記特定の患者が陽性であることを示す診断支援情報を生成するように構成されている、
   請求項１に記載の診断支援装置。
3. 前記所定の閾値は、複数の患者について得られた複数の前記評価値をＲＯＣ分析することにより得られたものである、
   請求項２に記載の診断支援装置。
4. 前記ＲＯＣ曲線情報は、対応する２次元座標空間上の位置における前記所定の疾患に対する測定値の感度と、前記位置における前記所定の疾患に対する特異度との関係を示す曲線の情報である、
   請求項１乃至３の何れか１項に記載の診断支援装置。
5. 前記所定の疾患は癌であり、
   前記血球頻度分布図は白血球の頻度分布図である、
   請求項１乃至４の何れか１項に記載の診断支援装置。
6. 前記所定の疾患は糖尿病、急性膵炎、又は肝硬変であり、
   前記血球頻度分布図は網赤血球の頻度分布図である、
   請求項１乃至４の何れか１項に記載の診断支援装置。