JP2014087355A - 精神神経疾患診断マーカ、診断方法、および治療薬評価方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
【解決手段】階層的クラスタリングにより、統合失調症のモデル動物であるCaMKIIαへテロ欠損と近似する遺伝子発現パターンを有する精神疾患の患者が集積するクラスターを同定し、このクラスターに含まれる精神疾患患者の遺伝子発現プロファイルを、精神疾患非罹患者と比較することにより、精神疾患において発現レベルが変動する遺伝子を新たに見出した。本発明は該遺伝子を利用した精神疾患の判定方法、及び精神疾患を予防又は治療し得る物質の探索方法を提供する。
【選択図】なし
Description
統合失調症の主な症状は、思考、感情及び行動を1つの目的にまとめられないというものである。統合失調症患者は、対人関係構築不全から幻覚や妄想の出現という症状を起こす(陽性症状)。この症状に対して沈静措置を講ずると、過度の眠気、倦怠感、無気力感、引きこもり等の陰性症状を呈するようになる。その後、回復期を経てこれらの症状は回復するが、約8割の患者は心理的、社会的ストレスにより症状を再発し、このサイクルを繰り返すうちに、該疾患は難治化してしまう。既存の精神疾患の治療薬は、一過性に症状を抑制することは可能であるが、病態の本質を改善し得る治療薬はほとんどない。従って、的確に統合失調症等の精神疾患を判定し得る方法を開発し、該疾患を予防又は治療し得る医薬を開発することが急務である。
以上の知見に基づき、本発明が完成された。
[1]判定の対象者における、
CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを指標として該対象者が精神疾患に罹患しているか否か判定することを含む、精神疾患の判定方法。
[2]CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C及びPCDH8の発現レベルが指標として用いられる、[1]記載の方法。
[3]指標とする遺伝子について、以下の発現レベルの変動が確認された場合、判定の対象者が精神疾患に罹患している可能性が高いと判定する、[1]記載の方法:
発現レベルの低下:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;及び
発現レベルの亢進:ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、SPATA13、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651。
[4]精神疾患が、統合失調症、双極性気分障害、分裂感情障害、発達障害及びうつ病からなる群より選択される、[1]記載の方法。
[5]精神疾患が統合失調症である、[4]記載の方法。
[6]以下の(i)〜(iii)から選択されるいずれかの物質を用いて遺伝子の発現レベルが測定される、請求項1記載の方法:
(i)指標とする遺伝子の転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブ又はプライマー;
(ii)指標とする遺伝子の翻訳産物を特異的に認識する抗体;及び
(iii)指標とする遺伝子の翻訳産物に特異的に結合するリガンド又は受容体。
[7]海馬における発現レベルが指標として用いられる、[1]記載の方法。
[8]以下の(i)〜(iii)から選択されるいずれかの物質を含む、精神疾患の診断剤:(i)ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブ又はプライマー;
(ii)上記群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物を特異的に認識する抗体;及び
(iii)上記群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物に特異的に結合するリガンド若しくは受容体。
[9]以下の(ia)及び(iia)から選択されるいずれかの群を含む、[8]記載の剤。
(ia) CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C及びPCDH8の各転写産物をそれぞれ特異的に検出し得る核酸プローブ又はプライマーの群;及び
(iia) CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C及びPCDH8の各翻訳産物をそれぞれ特異的に認識する抗体の群。
[10]以下の工程を含む、精神疾患を予防又は治療し得る物質を探索する方法:
(I)被検物質と、
ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、及びNPNTからなる群から選択されるいずれかの遺伝子の発現レベルを測定可能な細胞とを接触させること;
(II)被検物質を接触させた細胞における上記(I)で選択された遺伝子の発現レベルを測定し、該発現レベルを被検物質を接触させない対照細胞における該遺伝子の発現レベルと比較すること;並びに
(III)上記(II)の比較結果に基づき、該遺伝子について以下の発現レベルの変動を引き起こした被検物質を、精神疾患を予防又は治療し得る物質として選択すること:
発現レベルの亢進:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;又は
発現レベルの低下:ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、SPATA13、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651。
[11]細胞が海馬の細胞である、[10]記載の方法。
[12]被検物質を接触させる細胞における測定対象遺伝子の発現レベルが以下のいずれかの状態にある、[10]記載の方法:
発現レベルの低下:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;又は
発現レベルの亢進:ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、SPATA13、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651。
[13]被検物質と細胞との接触が非ヒト哺乳動物の生体内で行われる、[10]記載の方法。
[14]被検物質が投与される非ヒト哺乳動物の海馬における測定対象遺伝子の発現レベルが以下のいずれかの状態にある、[13]記載の方法:
発現レベルの低下:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;又は
発現レベルの亢進:ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、SPATA13、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651。
[15]非ヒト哺乳動物がCaMKIIαヘテロ欠損動物である、[13]記載の方法。
[16]測定対象遺伝子がTDO2であり、且つTDO2の発現レベルが放射性同位体標識トリプトファンを用いて測定される、[10]載の方法。
[17]遺伝子の発現レベルが、免疫組織染色法、放射免疫アッセイ法、競合アッセイ法、酵素結合免疫吸着アッセイ法、ウェスタンブロット法、フローサイトメトリー解析、RT-PCR法、in situハイブリダイゼーション法、ノーザンブロットハイブリダイゼーション法、ドットブロットハイブリダイゼーション法、PET法、MRI法又は近赤外線スペクトログラフィー(NIRS)により測定される、[10]記載の方法。
[18]精神疾患が、統合失調症、双極性気分障害、分裂感情障害、発達障害及びうつ病からなる群より選択される、[10]記載の方法。
[19]精神疾患が統合失調症である、[18]記載の方法。
[20]以下の工程を含む、精神疾患を予防又は治療し得る物質を探索する方法:
(I)被検物質と神経前駆細胞とを接触させること;
(II)被検物質を接触させた神経前駆細胞の成熟神経細胞への成熟の程度を、被検物質を接触させない対照神経前駆細胞の該程度と比較すること;及び
(III)上記(II)の比較結果に基づき、神経前駆細胞の成熟神経細胞への成熟を促進した被検物質を、精神疾患を予防又は治療し得る物質として選択すること。
[21]神経前駆細胞が海馬由来である、[20]記載の方法。
[22]被検物質と神経前駆細胞との接触が非ヒト哺乳動物の生体内で行われる、[20]記載の方法。
[23]非ヒト哺乳動物がCaMKIIαヘテロ欠損動物である、[22]記載の方法。
[24]精神疾患が、統合失調症、双極性気分障害、分裂感情障害、発達障害及びうつ病からなる群より選択される、[20]記載の方法。
[25]精神疾患が統合失調症である、[24]記載の方法。
[26]CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択される2以上の遺伝子の転写産物をそれぞれ特異的に検出し得る核酸プローブ若しくはプライマーを含む、核酸プローブ又はプライマーの群。
[27]CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択される2以上の遺伝子の転写産物をそれぞれ特異的に検出し得る核酸プローブを含む核酸プローブの群が固定された核酸アレイ。
[28]CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択される2以上の遺伝子の各翻訳産物をそれぞれ特異的に認識する抗体を含む、抗体の群。
[29]CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択される2以上の遺伝子の各翻訳産物をそれぞれ特異的に認識する抗体を含む抗体の群が固定された抗体アレイ。
[30]以下の工程を含む、精神疾患の治療標的候補遺伝子を探索する方法:
(I)精神疾患のモデル動物において、野生型対照動物と比較して発現レベルが有意に異なる遺伝子を同定すること;
(II)精神症状に基づき精神疾患に罹患している又はしていないと診断されたヒトを含むヒト集団について、該患者における(I)で同定された遺伝子の発現レベルに基づき、階層的クラスタリング解析を実施し、精神疾患患者が集積したクラスターを同定すること;及び
(III)(II)で同定されたクラスターに含まれる精神疾患患者において、精神疾患非罹患者と比較して発現レベルが有意に異なる遺伝子を精神疾患の治療標的候補遺伝子として同定すること。
[31]精神疾患が統合失調症である、[30]記載の方法。
[32]モデル動物がCaMKIIα遺伝子ヘテロ欠損動物である、[30]記載の方法。
本発明は、判定の対象者における、
CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、DSP、IL-1R1及びNPNT
からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを指標として、該対象者が精神疾患に罹患しているか否か判定することを含む、精神疾患の判定方法を提供する。
神疾患(例えば統合失調症)に特有な精神症状を表出していると診断された患者の中から、強固な作業記憶障害に関連する生物学的特徴(遺伝子発現変化)は有していない患者(アウトライナー)を排除した、より確定的な精神疾患の判定が可能となる。
発現レベルの低下:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;
発現レベルの亢進:ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、SPATA13、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651。
また、本発明は、上記本発明の判定方法を行い得る、精神疾患の診断剤を提供する。
本発明の診断剤は、以下の(i)〜(iii)から選択されるいずれかの物質を含む:
(i)上記精神疾患関連遺伝子からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブ若しくはプライマー;
(ii)上記精神疾患関連遺伝子から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物を特異的に認識する抗体;及び
(iii)上記精神疾患関連遺伝子から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物に特異的に結合するリガンド若しくは受容体。
各遺伝子は、タンパク質をコードする構造遺伝子とその発現を調節している調節遺伝子からなり、特に限定されないが、好ましくは各遺伝子は構造遺伝子である。
上記mRNAは、未成熟mRNA又は成熟mRNAであり、特に限定されないが、好ましくは成熟mRNAである。
本発明は、上記精神疾患関連遺伝子の発現レベルを測定することを含む、精神疾患を予防又は治療し得る物質を探索する方法(本発明の探索方法I)を提供する。本発明の探索方法Iは、精神疾患関連遺伝子の転写産物(mRNA)に結合(必要に応じて、切断若しくは分解)し、又は当該遺伝子の発現調節部位に結合し、あるいは当該遺伝子の発現を制御する他の遺伝子の発現又は機能を調節することなどにより、当該遺伝子の転写産物又は翻訳産物の発現レベルを増加・減少させ得る物質や、精神疾患関連遺伝子の翻訳産物の翻訳後修飾を調節することにより、当該翻訳産物の活性発現を増加・減少させる物質等の同定を可能にする。
(I)被検物質と、上記精神疾患関連遺伝子から選択されるいずれかの遺伝子の発現を測定可能な細胞とを接触させること;
(II)被検物質を接触させた細胞における上記(I)で選択された遺伝子の発現レベルを測定し、該発現レベルを被検物質を接触させない対照細胞における該遺伝子の発現レベルと比較すること;並びに
(III)上記(II)の比較結果に基づき、該遺伝子について以下の発現レベルの変動を引き起こした被検物質を、精神疾患を予防又は治療し得る物質として選択すること:
発現レベルの亢進:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;又は
発現レベルの低下:ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、SPATA13、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651。
発現レベルの低下:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;又は
発現レベルの亢進:ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、SPATA13、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651。
発現レベルの低下:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;又は
発現レベルの亢進:ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、SPATA13、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651。
発現レベルの亢進:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;又は
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後述の実施例に示されるように、統合失調症のモデル動物であるCaMKIIαヘテロ欠損動物の海馬においては、神経新生が亢進し神経前駆細胞の数が増加している一方で、成熟神経細胞の指標であるCALB1の発現レベルが減少している。このことは、統合失調症における精神症状(例えば作業記憶障害)の神経科学的な基盤は、成体における神経前駆細胞の成熟障害であり、その修復は該精神症状を改善し得ることを示唆する。
(I)被検物質と神経前駆細胞とを接触させること;
(II)被検物質を接触させた神経前駆細胞の成熟神経細胞への成熟の程度を、被検物質を接触させない対照神経前駆細胞の該程度と比較すること;及び
(III)上記(II)の比較結果に基づき、神経前駆細胞の成熟神経細胞への成熟を促進した被検物質を、精神疾患を予防又は治療し得る物質として選択すること。
本発明は、以下の工程を含む、精神疾患の治療標的候補遺伝子を探索する方法(本発明の探索方法III)を提供する:
(I)精神疾患のモデル動物において、野生型対照動物と比較して発現レベルが有意に異なる遺伝子を同定すること;
(II)精神症状に基づき精神疾患に罹患している又はしていないと診断されたヒトを含むヒト集団について、該患者における(I)で同定された遺伝子の発現レベルに基づき、階層的クラスタリング解析を実施し、精神疾患患者が集積したクラスターを同定すること;及び
(III)(II)で同定されたクラスターに含まれる精神疾患患者において、精神疾患非罹患者と比較して発現レベルが有意に異なる遺伝子を精神疾患の治療標的候補遺伝子として同定すること。
カルモジュリン依存性キナーゼIIα(CaMKIIα)へテロノックアウト(HKO)マウス(The Jackson Laboratory)は、強固な作業記憶障害、ホームケージにおける過活動の長周期的な変化、不安減弱などの行動特性を示した。これらの行動特性はマウスの週齢や学習経験の有無に依存しなかった。
行動特性を分子レベルで特徴付けることを目的として、行動試験経験のない12週齢及び行動試験経験をもつ40週齢のマウスを用い、野生型マウスとCaMKIIα HKOとの間で、海馬における遺伝子発現をGeneChipシステム(Affimetrix、Mouse Genome 4302.0 Array)により比較した。その結果、週齢及び行動試験経験の有無に依存せずに、CaMKIIα HKOで発現レベルが有意に変化しているプローブセットが130個同定された(図1、2)。
参照記憶と比較して、作業記憶に特異的な障害が認められるという特徴がCaMKIIα HKOと統合失調症患者に共通していることから、ヒトサンプル遺伝子発現データベース(BioExpressシステム、Gene Logic)に収められた166例の海馬GeneChipデータ(GeneChipシステム(Affimetrix、human U130 Array)による)において、21例の統合失調症患者を特徴付けるのに最適な10プローブを、上述の130プローブセットに対応可能なヒトGeneChip解析プローブ57個の中から分散分析法を用いて抽出し、発現マップのクラスター解析を実施した。その結果、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13及びTDO2からなるプローブセットを使用した場合、統合失調症患者18名中16名、双極性気分障害患者2名中2名、分裂感情障害(schizoaffective disorder)患者1名中1名が集積するクラスターが形成された(図3、4)。尚、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、及びSPATA13は、統合失調症患者及びCaMKIIα HKOマウスにおいて発現が有意に亢進していた。PNCK及びTDO2は、統合失調症患者及びCaMKIIα HKOマウスにお
いて発現が有意に低下していた。
このクラスターに含まれる上記精神疾患患者群19名と、このクラスターに含まれない精神疾患非罹患者30名との間での遺伝子発現パターンの違いを比較し、年齢及び性別による影響を受けない有意な変化(P<0.001、2倍を上回る変化)を与える26のプローブが同定された(図5〜7、表2)。
以上より、CaMKIIα HKOマウスでは、統合失調症を含む神経疾患と共通する特徴として海馬におけるadult neurogenesisの促進と同時に成熟過程の抑制が起きていることが示唆された。
実施例1で用いたCaMKIIα HKOマウスの成獣海馬における細胞新生をブロモデオキシウリジン(BrdU)取込法によって解析した。その結果、神経新生の場として知られるsubglanular zone(SGZ)において野生型と比較して約1.7倍促進されていることが判明した(図8)。同時に、未成熟顆粒細胞のマーカーとして知られるPSA-NCAM陽性細胞数が増加する一方(図9)、成熟顆粒細胞マーカーであるCalbindin28K陽性細胞が顕著に減少していた(図10, Encinas JM et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, p. 8233-8238 (2006))。以上より、実施例1でトランスクリプトーム変化として予測された海馬での神経新生促進と同時に神経成熟抑制という状況がタンパク質レベルで且つ組織学的に確認された。
更に、マウスGeneChip解析上の変化として顕著な発現減少を示したプローブの中で、tryptophan 2,3-dioxygenase-2、desmoplakin、interleukin 1 receptor type I、4921511C04Rik、nephronectin及び9930021J17Rikについては、Allen Brain Atlas (Allen Institute for Brain Science, Seattle)において海馬歯状回特異的な発現が示されていることから、これらの分子が海馬歯状回における顆粒細胞成熟抑制に関連する新しいマーカーであることが示唆された。
Claims (32)
- 判定の対象者における、
CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを指標として該対象者が精神疾患に罹患しているか否か判定することを含む、精神疾患の判定方法。 - CUTL2、ZNF492、PIP3-E、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C及びPCDH8の発現レベルが指標として用いられる、請求項1記載の方法。
- 指標とする遺伝子について、以下の発現レベルの変動が確認された場合、判定の対象者が精神疾患に罹患している可能性が高いと判定する、請求項1記載の方法:
発現レベルの低下:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;及び
発現レベルの亢進:ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、SPATA13、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651。 - 精神疾患が、統合失調症、双極性気分障害、分裂感情障害、発達障害及びうつ病からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 精神疾患が統合失調症である、請求項4記載の方法。
- 以下の(i)〜(iii)から選択されるいずれかの物質を用いて遺伝子の発現レベルが測定される、請求項1記載の方法:
(i)指標とする遺伝子の転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブ又はプライマー;
(ii)指標とする遺伝子の翻訳産物を特異的に認識する抗体;及び
(iii)指標とする遺伝子の翻訳産物に特異的に結合するリガンド又は受容体。 - 海馬における発現レベルが指標として用いられる、請求項1記載の方法。
- 以下の(i)〜(iii)から選択されるいずれかの物質を含む、精神疾患の診断剤:
(i)ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブ又はプライマー;
(ii)上記群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物を特異的に認識する抗体;及び
(iii)上記群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物に特異的に結合するリガンド若しくは受容体。 - 以下の(ia)及び(iia)から選択されるいずれかの群を含む、請求項8記載の剤。
(ia) CUTL2、ZNF492、PIP3-E、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C及びPCDH8の各転写産物をそれぞれ特異的に検出し得る核酸プローブ又はプライマーの群;及び
(iia) CUTL2、ZNF492、PIP3-E、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C及びPCDH8の各翻訳産物をそれぞれ特異的に認識する抗体の群。 - 以下の工程を含む、精神疾患を予防又は治療し得る物質を探索する方法:
(I)被検物質と、
ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択されるいずれかの遺伝子の発現レベルを測定可能な細胞とを接触させること;
(II)被検物質を接触させた細胞における上記(I)で選択された遺伝子の発現レベルを測定し、該発現レベルを被検物質を接触させない対照細胞における該遺伝子の発現レベルと比較すること;並びに
(III)上記(II)の比較結果に基づき、該遺伝子について以下の発現レベルの変動を引き起こした被検物質を、精神疾患を予防又は治療し得る物質として選択すること:
発現レベルの亢進:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;又は
発現レベルの低下:ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、SPATA13、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651。 - 細胞が海馬の細胞である、請求項10記載の方法。
- 被検物質を接触させる細胞における測定対象遺伝子の発現レベルが以下のいずれかの状態にある、請求項10記載の方法:
発現レベルの低下:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;又は
発現レベルの亢進:ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、SPATA13、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651。 - 被検物質と細胞との接触が非ヒト哺乳動物の生体内で行われる、請求項10記載の方法。
- 被検物質が投与される非ヒト哺乳動物の海馬における測定対象遺伝子の発現レベルが以下のいずれかの状態にある、請求項13記載の方法:
発現レベルの低下:TDO2、PNCK、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、DSP、IL-1R1、NPNT;又は
発現レベルの亢進:ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、SPATA13、CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651。 - 非ヒト哺乳動物がCaMKIIαヘテロ欠損動物である、請求項13記載の方法。
- 測定対象遺伝子がTDO2であり、且つTDO2の発現レベルが放射性同位体標識トリプトファンを用いて測定される、請求項記10載の方法。
- 遺伝子の発現レベルが、免疫組織染色法、放射免疫アッセイ法、競合アッセイ法、酵素結合免疫吸着アッセイ法、ウェスタンブロット法、フローサイトメトリー解析、RT-PCR法、in situハイブリダイゼーション法、ノーザンブロットハイブリダイゼーション法、ドットブロットハイブリダイゼーション法、PET法、MRI法又は近赤外線スペクトログラフィー(NIRS)により測定される、請求項10記載の方法。
- 精神疾患が、統合失調症、双極性気分障害、分裂感情障害、発達障害及びうつ病からなる群より選択される、請求項10記載の方法。
- 精神疾患が統合失調症である、請求項18記載の方法。
- 以下の工程を含む、精神疾患を予防又は治療し得る物質を探索する方法:
(I)被検物質と神経前駆細胞とを接触させること;
(II)被検物質を接触させた神経前駆細胞の成熟神経細胞への成熟の程度を、被検物質を接触させない対照神経前駆細胞の該程度と比較すること;及び
(III)上記(II)の比較結果に基づき、神経前駆細胞の成熟神経細胞への成熟を促進した被検物質を、精神疾患を予防又は治療し得る物質として選択すること。 - 神経前駆細胞が海馬由来である、請求項20記載の方法。
- 被検物質と神経前駆細胞との接触が非ヒト哺乳動物の生体内で行われる、請求項20記載の方法。
- 非ヒト哺乳動物がCaMKIIαヘテロ欠損動物である、請求項22記載の方法。
- 精神疾患が、統合失調症、双極性気分障害、分裂感情障害、発達障害及びうつ病からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
- 精神疾患が統合失調症である、請求項24記載の方法。
- CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択される2以上の遺伝子の転写産物をそれぞれ特異的に検出し得る核酸プローブ若しくはプライマーを含む、核酸プローブ又はプライマーの群。
- CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択される2以上の遺伝子の転写産物をそれぞれ特異的に検出し得る核酸プローブを含む核酸プローブの群が固定された核酸アレイ。
- CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択される2以上の遺伝子の各翻訳産物をそれぞれ特異的に認識する抗体
を含む、抗体の群。 - CUTL2、ZNF492、SCD4、RIMS3、RECK、TCF4、DKFZp586E121、DKFZp434G1615、KIAA1651、CXCL12、GLRX、EGR4、CD24、THOP1、ATP1A3、DHPS、FLJ10052、HTR2C、PCDH8、ADCY8、CCND1、CPNE9、LOC284018、NTNG1、PDYN、PIP3-E、PNCK、SPATA13、TDO2、DSP、IL-1R1及びNPNTからなる群から選択される2以上の遺伝子の各翻訳産物をそれぞれ特異的に認識する抗体を含む抗体の群が固定された抗体アレイ。
- 以下の工程を含む、精神疾患の治療標的候補遺伝子を探索する方法:
(I)精神疾患のモデル動物において、野生型対照動物と比較して発現レベルが有意に異なる遺伝子を同定すること;
(II)精神症状に基づき精神疾患に罹患している又はしていないと診断されたヒトを含むヒト集団について、該患者における(I)で同定された遺伝子の発現レベルに基づき、階層的クラスタリング解析を実施し、精神疾患患者が集積したクラスターを同定すること;及び
(III)(II)で同定されたクラスターに含まれる精神疾患患者において、精神疾患非罹患者と比較して発現レベルが有意に異なる遺伝子を精神疾患の治療標的候補遺伝子として同定すること。 - 精神疾患が統合失調症である、請求項30記載の方法。
- モデル動物がCaMKIIα遺伝子ヘテロ欠損動物である、請求項30記載の方法。
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