JP2014012683A - アレルギーおよび喘息の治療用新規化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】a)IgE−FcεRI相互作用を阻害し、b)遊離のIgEおよび細胞に結合しているIgEに結合し、かつc)アナフィラキシー性ではない特性を有するモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体に由来するIgG1アイソタイプの抗IgEFab(抗体断片)、および、血中からIgE及びIgE保有細胞を枯渇することができ、アトピー症状を治療するためのFabを含む医薬組成物。
【選択図】なし
Description
a)IgE−FcεRI相互作用を阻害し、
b)遊離のIgEおよび細胞に結合しているIgEに結合し、かつ
c)アナフィラキシー性ではない
IgG1アイソタイプの抗IgE Fab(抗体断片)を提供する。Fabは、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体から誘導することができる。
I.キメラBet v 1特異的IgE抗体Bip 1の生成および特性決定
主要アレルゲンとその対応するIgEとFcεRIとの相互作用に対するin vitroの分子モデルを確立するために、本発明者らは、主要なカバノキ花粉アレルゲンであるBet v 1に対する特異性を有するキメラモノクローナルIgE抗体Bip 1を構築した[28、29]。
組換えカバノキ花粉アレルゲンrBet v 1[28]を既報[30]の通りにE.coliで発現させ、精製した。組換えバキュロウイルスで発現したヒトFcεRIのα鎖を精製した[17]。同程度の量(30μg)の精製タンパク質をクロラミンT法で125I標識し、Sephadex PD10カラム(Pharmacia)により精製した。放射能標識したタンパク質の比活性を、γカウンター中の等量のアリコートをγカウントして決定した(Wallach、Turku、Finland)。
125I標識抗ヒトIgE抗体(RAST)はPharmacia&Upjohn(Uppsala、Sweden)から購入した。マウスモノクローナルIgG1抗カバノキプロフィリン抗体4A6は記述されている[31]。精製したIgE(ND)Fc0.5mlを腹腔内に注射してBalb/cマウスを免疫することにより、1パネル25個のマウス抗ヒトIgEモノクローナル抗体を産生させた。初回は、CFA(完全フロインドアジュバント)で希釈して、75μgを注射し、その後30、33および34日に生理食塩水で希釈して、50μgのブースター注射を実施した。SP2/0細胞系パートナー(cell line partner)と融合させることによってハイブリドーマを作製した。ハイブリドーマのクローニングを限界希釈法により実施した。目視検査(ocular inspection)で判定して単一細胞起源のウェルからの培地を、受動的に吸着させたIgE(ND)を含むポリスチレンの96ウェルフォーマットを用いてELISAにより試験した。アフィニティー精製したウサギ抗マウスIgG(Fc)を検出抗体として使用した。等電点電気泳動Phast System(Pharmacia Biotech、Uppsala、Sweden)およびBIAcoreでの測定(Biacore、Uppsala、Sweden)によって、クローン性およびマウスIgG1アイソタイプを決定した。回転ボトル中のDMEMの血清無添加培地中でmAb 12が産生した。得られた0.45μmフィルターろ過培地(Millipore、Molsheim、France)を含有するmAb 12を、FPLC Systemを用いて、10cm XK50プロテインA Sepharose 4FFカラム(Pharmacia Biotech、Uppsala、Sweden)で30cm/hの線流速で精製し、pH5.0の0.1Mクエン酸緩衝液で溶出させた。得られた、mAbを含むピークを、1.0M NaOHで中和し、PM 30フィルターの付いたAmicon限外ろ過セルで最終濃度5mg/mlに濃縮し、その後pH7.4の0.02Mリン酸緩衝食塩水で平衡にした100cmのXK50 Superdex 200 pgカラム(Pharmacia Biotech、Uppsala、Sweden)でのサイズ排除クロマトグラフィにかけた。純度は、SDS−PAGE、Phast System(Pharmacia Biotech、Uppsala、Sweden)による測定で95%を超えた。ImmunoPure Fab調製キット(Pierce、Rockford、IL)を用いてパパイン消化により、精製したmAb 12からFab 12を産生させた。Fab 12調製物の純度および分子量をSDS−PAGEで確認した。
キメラBip 1とα鎖の相互作用を阻害できる抗ヒトIgEモノクローナル抗体のスクリーニングを重層競合実験により実施した。1パネル25個のマウス抗ヒトIgEモノクローナル抗体と、対照の目的で、アイソタイプが一致しヒトIgEに対する特異性がないモノクローナル抗体4A6[31]、精製した組換えα鎖または緩衝液のみを、ニトロセルロースに結合したα鎖にキメラBip 1 IgEが結合するのを阻害できるかどうかについて試験した。50μg/mlの抗ヒトIgE抗体および対照試薬にキメラBip 1 IgEを4時間4℃で前もって吸収させ、次いで組換えα鎖が点在するニトロセルロースに4℃で終夜曝露した。膜を洗浄し、125I標識rBet v 1と共に終夜室温でインキュベーションして、結合したキメラBip 1 IgEを検出した。
モノクローナル抗体および免疫複合体の免疫電子顕微鏡法による分析を、既報[32、33]の逆染色法により実施した。IgEは単独で観察され、また、全体またはmAb 12 F(ab’)2断片との複合物として観察された。mAb 12をペプシン−アガロース(Pierce)により終夜37℃で製造者の指示にしたがって消化した。HPLCによりF(ab’)2画分を他の消化産物から分離した。(各約1mg/mlの)反応物をホウ酸緩衝食塩水に混合し、室温で30分間インキュベートした。インキュベーション後、反応物をカーボン膜に結合させ、ギ酸ウラニルで染色し、銅グリッド上に載せて分析した。JEOL CX 1200電子顕微鏡で100,000倍の倍率で電子顕微鏡写真を撮影した。
好塩基球に結合したIgEへの抗ヒトIgEモノクローナル抗体の結合を既報[35]のトルイジンブルーおよび間接免疫蛍光法を用いた二重染色技術によって分析した。抗ヒトIgEモノクローナル抗体E−124−2−8/Dε2(Immunotech、Marseille、France)、抗ヒトIgEモノクローナル抗体12、抗IL−3Rα(CD123)、モノクローナル抗体9F5(PharMingen、San Diego、CA)と、また、対照の目的で抗ヒトIgM抗体(PharMingen)または緩衝液のみと共に、2人の健常人ボランティアの末梢血から濃縮した単核細胞を4℃で30分間インキュベートした。インキュベーション後、単核細胞をリン酸緩衝食塩水で2回洗浄し、次いでフルオレセイン標識したヤギF(ab’)2抗マウスIgGに4℃で30分間曝露した。細胞を0.025%グルタルアルデヒド溶液で1分間固定し、トルイジンブルー(0.0125%)と室温で12分間インキュベートした。洗浄後、細胞を蛍光顕微鏡(Olympus、Vienna)で分析した。
ヒスタミン遊離実験を、抗ヒトIgE抗体E−124−2−8/Dε2(Immunotech、Marseille、France)、mAb 12ならびにFab 12を用いて、健常人ボランティアの末梢血多形核白血球(PMN)で実施した。PMNを、ヘパリン添加血液試料からDextran T70を用いて濃縮し[40]、洗浄し、ヒスタミン遊離用緩衝液(HRB)に再懸濁した。25mMトリス(pH=7.6)、5mM KCl、130mM NaClおよびヒト血清アルブミン0.33mg/mlを含有するHRBを使用して細胞を洗浄した。0.6mM Ca2+および1mM Mg2+を補給した同じ緩衝液をヒスタミン遊離実験に使用した。FcεRIに結合したIgE抗体が架橋することによって抗ヒトIgE抗体が好塩基球ヒスタミンの遊離を誘導できるかどうか、既報[40]のように、いくつかの濃度の抗ヒトIgE抗体に37℃で30分間PMNを曝し、遊離したヒスタミンを測定して試験した。抗IgEによって誘導されるヒスタミン放出に対する抗ヒトIgE抗体E−124−2−8/Dε2およびmAb 12の脱感作効果を、以下のように分析した[41]。簡潔に述べると、まず、PMNを、i)0.01M EDTAを含有するHRB、ii)0.01M EDTAおよびE−124−2−8/Dε2(1μg/ml)を含有するHRB、iii)0.01M EDTAおよびmAb 12(1μg/ml)を含有するHRB、またはiv)0.01M EDTAおよび抗ヒトIgM抗体(1μg/ml)(PharMingen)を含有するHRBのいずれかと共に37℃で10分間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、HRBで希釈した異なる濃度のE−124−2−8/Dε2(0.01、0.1または1.0μg/ml)またはmAb 12(0.01、0.1または1.0μg/ml)と共に37℃で30分間インキュベートした。細胞を遠心分離し、細胞を含まない上清を回収した。細胞を含まない上清中に放出されたヒスタミンをラジオイムノアッセイ(Immunotech)で測定し、(細胞および細胞外の)総ヒスタミンに対する百分率として計算した。
アレルギー患者および非アトピー患者から採取したmAb 12ヘパリン添加血液試料を用いて全血から分離したIgE保有細胞を、PBS、0.1%BSAで1回洗浄し、mAb 12(10μg/ml)またはアイソタイプが同じ対照抗体(10μg/ml)と室温で30分間静かに撹拌しながらインキュベートした。前処理した細胞を800×gで15分間遠心分離して収集し、PBS、0.1%BSAで2回洗浄して結合していない抗体を除去した。DNAリンカーを介して付着しているヒト抗マウスIgGを含有するCELLection(商標) Dynabeads(Dynal、Hamburg、Germany)を製造者の指示に従って洗浄し、前処理した細胞と4℃で30分間転倒回転(end over end rotation)させてインキュベートした。ビーズと標的細胞の比は、少なくとも5:1であった。Dynal Magnetic Particle Concentrator(Dynal)により標的細胞を管壁に付着させ、上清を廃棄した。ロゼット細胞(rosetted cells)を2回PBS、0.1%BSAで洗浄した。最後の洗浄を行なった後、HEPES、L−グルタミン(Gibco BRL)および1%FCSを含み37℃に予熱されたRPMI 1640培地にロゼット細胞を静かに再分散させた。DNアーゼを含有する遊離用緩衝液(releasing buffer)(Dynal)を室温で20分間添加して細胞からビーズを除去した。試料中の細胞数を測定した後、サイトスピン調製物をギムザ染色して単離細胞を同定した。
患者Aの全血清IgE濃度はCAP測定で12620kU/Lで、患者Bは1614kU/Lであった。CnBrで活性化されたSepharose 4Bに結合しているゲル体積10mlの抗体12を含むアフィニティーカラムに各血清50mlをかけた。血清をカラムにかけた後、患者Aの場合は全血清IgEが272kU/Lに減少し、患者Bの場合は12kU/Lに減少した。全IgEの測定値は、測定を2回繰返した結果である。これらの結果から、抗体12は、IgE濃度が高いアレルギー患者の血清/血漿から95%を超えるIgEを枯渇させることができると考えられる。
Claims (10)
- a)IgE−FcεRI相互作用を阻害し、
b)遊離のIgEおよび細胞に結合しているIgEに結合し、かつ
c)アナフィラキシー性ではない
特性を有するIgG1アイソタイプの抗IgE Fab(抗体断片)。 - モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体に由来する請求項1に記載のFab。
- 合成または組換えによって製造される請求項1に記載のFab。
- ヒト化フレームワーク領域を含む組換えFabである請求項3に記載のFab。
- アトピー症状の治療用薬物を製造するための請求項1から4のいずれかに記載のFabの使用。
- アトピー症状が急性アトピー症状である請求項5に記載の使用。
- アトピー症状が慢性アトピー症状である請求項5に記載の使用。
- IgEおよびIgE保有細胞を血中から枯渇させる請求項5から7のいずれかに記載の使用。
- 使用が体外である請求項8に記載の使用。
- IgE保有細胞が細胞レベルでの治療介入の標的である請求項5から7のいずれかに記載の使用。
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