JP2013544844A - ガリウム錯体を用いる併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2010年12月1日に出願された米国特許仮出願第61/418,840号の恩典を主張し、その内容を参照により本明細書に組み入れる。
本発明は、全体として、癌を処置するための薬学的組成物および方法、特にガリウム錯体を用いる併用療法に関する。
トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)は、特定タイプの癌において有用であることが示唆されている有機ガリウム錯体である。例えば、米国特許第7,919,486号(特許文献1)は、黒色腫を処置するためのトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)および関連化合物の使用を開示し、特許請求している。
本発明は、併用療法により癌を処置する方法を提供する。この方法は、処置を必要とする癌患者を、治療有効量の(1)式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および同時にまたは連続的に(2)以下に記載される第2の抗癌薬で処置する工程を含み、
式中、R1は水素、ハロゲンもしくはスルホノ基SO3Mを表し、Mは金属イオンであり、かつR2は水素を表すか、またはR1はClでありかつR2はIである。
式中、R1は水素、ハロゲンもしくはスルホノ基SO3Mを表し、Mは金属イオンであり、かつR2は水素を表すか、またはR1はClでありかつR2がIである。別の見方をすると、この局面にしたがい、この方法は、5-フルオロウラシルもしくはそのプロドラッグ(例えば、カペシタビン、S1もしくはテガフール)の処置を受けている癌患者に、治療有効量の上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与する工程、または上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の処置を受けている癌患者に、治療有効量の5-フルオロウラシルもしくはそのプロドラッグ(例えば、カペシタビン、S1もしくはテガフール)を投与する工程を含む。また、別の見方をすると、本発明は、乳癌または結腸直腸癌を処置するために5-フルオロウラシルまたはそのプロドラッグ(例えば、カペシタビン、S1またはテガフール)と同時にまたは連続的に併用するのに有用な医薬の製造のための、上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、乳癌または結腸直腸癌を処置するために上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と併用するのに有用な医薬の製造のための、5-フルオロウラシルまたはそのプロドラッグ(例えば、カペシタビン、S1またはテガフール)の使用を提供する。
式中、R1は水素、ハロゲンもしくはスルホノ基SO3Mを表し、Mは金属イオンであり、かつR2は水素を表すか、またはR1はClでありかつR2はIである。別の見方をすると、この局面にしたがい、該方法は、パクリタキセルもしくはそのプロドラッグの処置を受けている乳癌患者に、治療有効量の上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与する工程、または上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の処置を受けている癌患者に、治療有効量のパクリタキセルもしくはそのプロドラッグ(例えば、アブラキサン(登録商標)(注射可能懸濁物用のパクリタキセルタンパク質結合粒子))を投与する工程を含む。また、別の見方をすると、本発明は、乳癌を処置するためにパクリタキセルまたはそのプロドラッグ(例えば、アブラキサン(登録商標)(注射可能懸濁物用のパクリタキセルタンパク質結合粒子))と同時にまたは連続的に併用するのに有用な医薬の製造のための、上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、乳癌を処置するために上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と(同時にまたは連続的に)併用するのに有用な医薬の製造のための、パクリタキセルまたはそのプロドラッグの使用を提供する。
式中、R1は水素、ハロゲンもしくはスルホノ基SO3Mを表し、Mは金属イオンであり、かつR2は水素を表すか、またはR1はClでありかつR2はIである。別の見方をすると、この局面にしたがい、該方法は、ドセタキセルもしくはそのプロドラッグの処置を受けている前立腺癌患者に、治療有効量の上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与する工程、または上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の処置を受けている癌患者に、治療有効量のドセタキセルを投与する工程を含む。また、別の見方をすると、本発明は、前立腺癌を処置するためにドセタキセルと(同時にまたは連続的に)併用するのに有用な医薬の製造のための、上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、前立腺癌を処置するために上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と(同時にまたは連続的に)併用するのに有用な医薬の製造のための、ドセタキセルの使用を提供する。
式中、R1は水素、ハロゲンもしくはスルホノ基SO3Mを表し、Mは金属イオンであり、かつR2は水素を表すか、またはR1はClでありかつR2はIである。別の見方をすると、この局面にしたがい、該方法は、ゲムシタビンの処置を受けている肺癌患者に、治療有効量の上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与する工程、または上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の処置を受けている肺癌患者に、治療有効量のゲムシタビンを投与する工程を含む。また、別の見方をすると、本発明は、肺癌を処置するためにゲムシタビンと(同時にまたは連続的に)併用するのに有用な医薬の製造のための、上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、肺癌を処置するために上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と(同時にまたは連続的に)併用するのに有用な医薬の製造のための、ゲムシタビンの使用を提供する。
式中、R1は水素、ハロゲンもしくはスルホノ基SO3Mを表し、Mは金属イオンであり、かつR2は水素を表すか、またはR1はClでありかつR2はIである。別の見方をすると、この局面にしたがい、該方法は、テムシロリムスの処置を受けている癌患者(例えば、非小細胞肺癌、腎細胞癌腫もしくは神経内分泌腫瘍(例えば、膵神経内分泌腫瘍))に、治療有効量の上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与する工程、または上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の処置を受けている癌患者(例えば、非小細胞肺癌、腎細胞癌腫もしくは神経内分泌腫瘍(例えば、膵神経内分泌腫瘍))に、治療有効量のテムシロリムスを投与する工程を含む。また、別の見方をすると、本発明は、癌(例えば、非小細胞肺癌、腎細胞癌腫または神経内分泌腫瘍(例えば、膵神経内分泌腫瘍))を処置するためにテムシロリムスと(同時にまたは連続的に)併用するのに有用な医薬の製造のための、上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、癌(例えば、非小細胞肺癌、腎細胞癌腫または神経内分泌腫瘍(例えば、膵神経内分泌腫瘍))を処置するために上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と(同時にまたは連続的に)併用するのに有用な医薬の製造のための、テムシロリムスの使用を提供する。
式中、R1は水素、ハロゲンもしくはスルホノ基SO3Mを表し、Mは金属イオンであり、かつR2は水素を表すか、またはR1はClでありかつR2はIである。別の見方をすると、この局面にしたがい、該方法は、テモゾロミドの処置を受けている癌患者(例えば、黒色腫もしくは脳腫瘍、例えば膠芽細胞腫と診断されたもの)に、治療有効量の上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与する工程、または上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の処置を受けている黒色腫患者に、テモゾロミドの治療有効量を投与する工程を含む。また、別の見方をすると、本発明は、癌(例えば、黒色腫または脳腫瘍、例えば膠芽細胞腫)を処置するためにテモゾロミドと(同時にまたは連続的に)併用するのに有用な医薬の製造のための、上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、癌(例えば、黒色腫または脳腫瘍、例えば膠芽細胞腫)を処置するために上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と(同時にまたは連続的に)併用するのに有用な医薬の製造のための、テモゾロミドの使用を提供する。
式中、R1は水素、ハロゲンもしくはスルホノ基SO3Mを表し、Mは金属イオンであり、かつR2は水素を表すか、またはR1はClでありかつR2はIである。別の見方をすると、この局面にしたがい、該方法は、レナリドマイドもしくはサリドマイドの処置を受けている癌患者(例えば、多発性骨髄腫もしくはMDSを有するもの)に、治療有効量の上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与する工程、または上記式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の処置を受けている癌(例えば、多発性骨髄腫もしくはMDS)患者に、治療有効量のレナリドマイドもしくはサリドマイドを投与する工程を含む。また、別の見方をすると、本発明は、癌(例えば、多発性骨髄腫またはMDS)を処置するためにレナリドマイドまたはサリドマイドと(同時にまたは連続的に)併用するのに有用な医薬の製造のための、上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、癌(例えば、多発性骨髄腫またはMDS)を処置するために上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と(同時にまたは連続的に)併用するのに有用な医薬の製造のための、レナリドマイドまたはサリドマイドの使用を提供する。
式中、R1が水素、ハロゲンもしくはスルホノ基SO3Mを表し、Mが金属イオンであり、かつR2が水素を表すか、またはR1がClでありかつR2がIである。別の見方をすると、本発明は、癌(例えば、非小細胞肺癌)を処置するためにエルロチニブと連続的に併用するのに有用な医薬の製造のための、上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III))の使用であって、上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III))が最初に投与され、エルロチニブが次に投与される、使用を提供する。
式中、R1が水素、ハロゲンもしくはスルホノ基SO3Mを表し、Mが金属イオンであり、かつR2が水素を表すか、またはR1がClでありかつR2がIである。別の見方をすると、本発明は、癌(例えば、非小細胞肺癌)を処置するためにパクリタキセルまたはそのプロドラッグ(例えば、アブラキサン(登録商標)(注射可能懸濁物用のパクリタキセルタンパク質結合粒子))と連続的に併用するのに有用な医薬の製造のための、上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III))の使用であって、パクリタキセルまたはそのプロドラッグ(例えば、アブラキサン(登録商標)(注射可能懸濁物用のパクリタキセルタンパク質結合粒子))が最初に投与され、上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III))が次に投与される、使用を提供する。
ヒト腫瘍細胞株A549、LNCapクローンFGC、LoVo、ZR-75-1およびG361の培養物を、標準的なインビトロ培養法ならびに供給元の推奨する培地および添加物質を用いて、175cm2 Greiner(登録商標)またはCorning(登録商標)組織培養用処理フラスコ中で樹立した。すべての細胞培養物を、加湿された37℃、5% CO2、95%空気の環境下でインキュベートした。対数期増殖を維持するため、細胞を定期的に継代培養した。EC50プレート播種の日に、各株の細胞を処理し、1回に1つの細胞株を96ウェル細胞培養用処理プレートに播種した。この細胞を、滅菌コニカルチューブに準備しておいたトリプシン溶液を用いてそれらの培養フラスコから取り除き、室温で5分間、350×gで遠心分離した。ペレット化した細胞を完全培地に再懸濁し、次いでNeubauer Bright-Line(登録商標)血球計測器およびトリパンブルー生死判別染色を用いて計数した。72時間96ウェルプレートアッセイ用に細胞株ごとに事前に決定しておいた播種密度に基づく最終懸濁密度(細胞/ml)となるよう、細胞懸濁物を、(生細胞数に基づき)完全培地を用いて希釈した。EC50試験のための組織培養用処理プレートに、以下の表1に示されている密度で播種し、これを37℃、5% CO2、95%空気の加湿雰囲気下で一晩インキュベートし、細胞を接着させた。
ヒト多発性骨髄腫腫瘍細胞株RPMI 8226に対するトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)とレナリドマイドの抗増殖活性を、PromegaのCell Titer-Glo(登録商標)アッセイ法を用いて測定した。ヒト腫瘍細胞を、適当な密度で96ウェルマイクロカルチャープレートにプレーティングし、総成長時間を96時間とした。37℃、5% CO2および95%空気の加湿インキュベーター中で24時間インキュベーションした後、成長培地で連続希釈した試験剤を各ウェルに添加した。CO2インキュベーター中で計96時間培養した後、製造元の指示にしたがいCell Titer-Glo(Promega #G7571)を用いてプレートを処理した。発光は、Tecan GENiosマイクロプレートリーダーを用いて検出した。未処理の対照ウェルに対する細胞成長の阻害率(%)を算出した。すべての試験を、濃度レベルごとに2通り実施した。試験剤のIC50値は、Prism 3.03を用いて、以下の4パラメータロジスティック式を用いるデータの曲線フィッティングにより概算した:
式中、Topは、対照吸光度に対する最大%であり、Bottomは最高剤濃度における最小の対照吸光度に対する%であり、Yは対照吸光度に対する%であり、Xは剤濃度であり、IC50は対照細胞との比較で細胞成長を50%阻害する剤の濃度であり、かつnは曲線の勾配である。
このデータは、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)をエルロチニブまたはパクリタキセルと併用投与する際の順序が、それが相乗的な組み合わせであるかまたは拮抗的な組み合わせであるかを判定する際に重要であることを示している。注:トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)とこれらの薬物のいずれかの同時インキュベーションは、拮抗作用を示した(以下の表4および5を参照のこと;グラフには示されていない)。
ヒト腫瘍細胞株LoVoをAmerican Type Culture Collection(ATCC)から入手し、これを供給元の推奨する培地および条件下で培養した。72時間96ウェルプレートアッセイ法のために、細胞を1ウェルあたり12.0×103個となるよう播種し、これを37℃、5% CO2、95%空気の加湿雰囲気下で一晩インキュベートして細胞を接着させた。試験剤、例えばトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)およびパクリタキセルは、実施例3で上述されているとおりに調製した。ドキソルビシンは、Teva Parenteral Medicinesから入手し、3.45mMストック水溶液を完全培地で直接希釈した。
Claims (18)
- 前記癌が肺癌または腎癌である、請求項4記載の方法。
- 前記癌が黒色腫または脳癌である、請求項8記載の方法。
- 前記癌が多発性骨髄腫またはMDSである、請求項10記載の方法。
- 前記癌が肺癌である、請求項14記載の方法。
- 前記癌が肺癌である、請求項16記載の方法。
- 式(I)の化合物がトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)である、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法またはキットまたは組成物。
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