JP2013541538A - 再生不良性貧血と関連しているモエシン断片 - Google Patents
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Abstract
Description
用語「モエシン」は、LankesおよびFurthmayr(1991年)Proc.Natl.Acad.Sci.、88:8297〜8301頁に記載されるように、membrane−organizing extension spike proteinを表す。全長ヒトモエシンタンパク質は、図1に示されるアミノ酸配列(配列番号1)を有する577個のアミノ酸のポリペプチドである。ヒトモエシンタンパク質は、以下に詳細に定義される、3つのドメイン:N末端FERMドメイン、ヘリックスドメインおよびC末端テールドメインからなる。それは、ERM(エズリン−ラディキシン−モエシン)ファミリーに属する。3種のERMタンパク質は、細胞膜のすぐ下の細胞質において主に発現され、高度の配列相同性を共有し、細胞膜とアクチン細胞骨格間を連結するタンパク質として作用する。さらに、ヒトモエシンタンパク質は、マウスおよびウシモエシンなどのその他の種に由来するモエシンと高度の配列相同性を共有する。Satoら(1992年)J.Cell Sci.103:131〜143頁。
本願は、抗モエシン自己抗体の存在および力価と関連しているAAを診断およびモニタリングするための組成物および方法を提供する。当業者に公知の従来方法を使用して、本願を実施できる。
本願のポリペプチドは、容易に入手可能である技術および材料を使用して組換えによって製造され得る。本願のポリペプチドの組換え製造のためには、それをコードする核酸を単離し、さらなるクローニング(DNAの増幅)のためまたは発現のために複製可能ベクターへ挿入する。本願のポリペプチドをコードするDNAは、従来手順を使用して容易に単離され、配列決定される。例えば、タンパク質をコードする遺伝子と特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって、ヒトモエシンタンパク質をコードするDNAを単離し、配列決定する。多数のベクターが利用可能である。ベクター構成要素は、一般に、それだけには限らないが、以下:シグナル配列、複製起点、1種または複数の選択遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーターおよび転写終結配列のうち1種または複数を含む。
本願のポリペプチドは、直接的だけでなく、通常、成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端に特定の切断部位を有するシグナル配列またはその他のポリペプチドである異種ポリペプチドとの融合ポリペプチドとして組換えによって製造され得る。通常選択される異種シグナル配列は、宿主細胞によって認識され、プロセシングされる(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。原核生物の宿主細胞に対しては、シグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppまたは熱安定性エンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物のシグナル配列であり得る。酵母分泌のためには、シグナル配列は、例えば、酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダー(サッカロミセス(Saccharomyces)およびクルイベロマイセス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含む)または酸性ホスファターゼリーダー、C.アルビカンス(albicans)グルコアミラーゼリーダーまたはWO90/13646に記載されたシグナルであり得る。哺乳類細胞発現では、哺乳類シグナル配列ならびにウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスgDシグナルが利用可能である。
発現およびクローニングベクターの両方とも、ベクターが、1種または複数の選択された宿主細胞において複製するのを可能にする核酸配列を含有する。一般に、クローニングベクターでは、この配列は、ベクターが、宿主染色体DNAとは独立に複製するのを可能にするものであり、複製起点または自立複製配列を含む。このような配列は、種々の細菌、酵母およびウイルスについて周知である。プラスミドpBR322に由来する複製起点が、ほとんどのグラム陰性菌に適しており、2μプラスミド起点は、酵母に適しており、種々のウイルス起点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSVまたはBPV)は、哺乳類細胞におけるクローニングベクターにとって有用である。一般に、複製起点成分は、哺乳類発現ベクターには必要ではない(SV40起点は、ただ初期プロモーターを含有するので、通常、使用され得る)。
発現およびクローニングベクターは、選択マーカーとも呼ばれる、選択遺伝子を含有し得る。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質またはその他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサートまたはテトラサイクリンに対する耐性を付与するか、(b)栄養要求性欠乏を補完するか、または(c)複合培地から得られない重大な栄養素を供給するタンパク質をコードする、例えば、遺伝子は、バチルスのためのD−アラニンラセマーゼをコードする。
発現およびクローニングベクターは、普通、宿主生物によって認識され、本願のポリペプチドをコードする核酸と作動可能に連結されているプロモーターを含有する。原核生物の宿主とともに使用するのに適したプロモーターとして、phoAプロモーター、β−ラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系およびtacプロモーターなどのハイブリッドプロモーターが挙げられる。しかし、その他の公知の細菌プロモーターは適している。細菌系において使用するためのプロモーターはまた、本願のポリペプチドをコードするDNAに作動可能に連結されたシャイン・ダルガーノ(S.D.)配列を含有する。
高等真核生物による、本発明のポリペプチドをコードするDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによって増大されることが多い。今では、哺乳類遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテインおよびインスリン)由来の多数のエンハンサー配列が、公知である。通常、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーを使用する。例として、複製起点の後側にある(bp100〜270)SV40エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後側にあるポリオーマエンハンサーおよびアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。真核細胞プロモーターの活性化のためのエンハンシングエレメントに関しては、Yaniv、Nature 297:17〜18頁(1982年)も参照のこと。エンハンサーは、ポリペプチドをコードする配列の5’または3’位置でベクター中にスプライシングされ得るが、通常、プロモーターから5’側に位置する。
真核細胞の宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒトまたはその他の多細胞生物由来の有核細胞)において使用される発現ベクターはまた、転写の終結およびmRNAの安定化に必要な配列も含有する。このような配列は、真核生物またはウイルスのDNAまたはcDNAの5’および、場合により、3’非翻訳領域から一般に入手可能である。これらの領域は、本願のポリペプチドをコードするmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含有する。1つの有用転写終結成分として、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域がある。WO94/11026およびそれに開示される発現ベクターを参照のこと。
本明細書におけるベクターにおける本願のポリペプチドをコードするDNAのクローニングまたは発現に適した宿主細胞として、上記の原核生物、酵母または高等真核生物細胞がある。この目的に適した原核生物として、グラム陰性またはグラム陽性生物などの真正細菌、例えば、エシェリキア属(Escherichia)、例えば、大腸菌(E.coli)、エンテロバクター(Enterobacter)、エルウィニア(Erwinia)、クレブシエラ(Klebsiella)、プロテウス(Proteus)、サルモネラ属(Salmonella)、例えば、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、セラチア属(Serratia)、例えば、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescans)および赤痢菌属(Shigella)ならびにバチルス属(Bacilli)、例えば、枯草菌(B.subtilis)およびB.リケニフォルミス(B.licheniformis)(例えば、1989年4月12日に公開されたDD266,710に開示されたB.リケニフォルミス41P)など、シュードモナス属(Pseudomonas)、例えば、緑膿菌(P.aeruginosa)およびストレプトマイセス属(Streptomyces)などの腸内細菌科が挙げられる。一般に、大腸菌クローニング宿主として、大腸菌294(ATCC31,446)があるが、大腸菌B、大腸菌BL21(DE3)、大腸菌X1776(ATCC31,537)および大腸菌W3110(ATCC27,325)などのその他の株が適している。これらの例は、制限ではなく例示である。
本願のポリペプチドを製造するために使用される宿主細胞は、種々の培地中で培養できる。宿主細胞の培養には、ハムF10(Sigma)、最小必須培地((MEM)、(Sigma)、RPMI−1640(Sigma)およびダルベッコ改変イーグル培地((DMEM)、Sigma)などの市販の培地が適している。さらに、Hamら、Meth.Enz.58:44(1979年)、Barnesら、Anal.Biochem.102:255(1980年)、米国特許第4,767,704号;同4,657,866号;同4,927,762号;同4,560,655号;または同5,122,469号;WO90/03430;WO87/00195;または米国再発行特許第30,985号に記載された培地のいずれも、宿主細胞のための培養培地として使用してもよい。これらの培地のいずれも、必要に応じて、ホルモンおよび/またはその他の増殖因子(インスリン、トランスフェリンまたは上皮成長因子など)、塩(塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウムおよびリン酸塩など)、バッファー(HEPESなど)、ヌクレオチド(アデノシンおよびチミジンなど)、抗生物質(GENTAMYCIN(商標)薬など)、微量元素(普通、マイクロモル範囲の終濃度で存在する無機化合物として定義される)およびグルコースまたは同等のエネルギー供給源で補給され得る。任意のその他の必要な栄養補助剤も、当業者に公知であろう適当な濃度で含まれ得る。温度、pHなどの培養条件は、発現のために選択された宿主細胞とともにこれまでに使用されたものであり、当業者には明らかであろう。
本願のペプチドはまた、化学的合成、例えば、J.A.C.S.85:2149〜2154頁(1963年)においてMerrifieldによって記載された固相合成法によって、または、Bodanszkyらによる「Peptide Synthesis」、第2版、John Wiley and Sons、1976年に記載された標準溶液合成法によっても製造され得る。これらの書籍は、参照により全文が本明細書に組み込まれる。
本願のポリペプチドまたはタンパク質は、対象から回収してもよい。組換え技術を使用する場合には、本願のポリペプチドは、細胞膜周辺腔において細胞内で製造されるか、または培地中に直接的に分泌され得る。本願のポリペプチドは、培養培地からか、または宿主細胞溶解物から回収してもよい。膜結合型の場合には、適した界面活性剤溶液(例えば、Triton−X100)を使用してか、または酵素的切断によって膜から放出され得る。本願のポリペプチドの発現において使用される細胞は、凍結−解凍サイクル、音波処理、機械的破壊または細胞溶解剤などの種々の物理的または化学的手段によって破壊され得る。
本願の方法では、AAと疑われる対象から、生体サンプルを得、1種または複数の抗モエシン自己抗体の発現について調べる。サンプル中の種々の抗モエシン自己抗体の発現は、いくつかの方法論によって分析でき、それだけには限らないが、酵素結合免疫測定法(ELISA)、酵素結合イムノフローアッセイ(ELIFA)、免疫ブロット法、ウエスタンブロット解析、免疫組織化学分析法、免疫沈降法、分子結合アッセイなどを含め、その多くは当技術分野で公知であり、当業者によって理解されている。Rules Based MedicineまたはMeso Scale Discovery(MSD)から入手できるものなどのマルチプレックスイムノアッセイを使用してもよい。これらの方法は、非競合タイプの、ならびに伝統的な競合結合アッセイにおける単一部位および2つの部位のまたは「サンドイッチ」アッセイの両方を含む。検出は、in vitroで実施しても、in vivoで実施しても、ex vivoで実施してもよい。
上記で記載され、または示唆される用途において使用するために、本願によって製造のキットまたは物品も提供される。このようなキットは、厳重な制限で1種または複数のバイアル、チューブなどの容器手段を受け取るよう区分されているキャリア手段を含むことができ、各容器手段は、方法において使用される別個の要素のうち1つを含む。例えば、容器手段の1つは、検出可能に標識されているか、標識され得るプローブを含み得る。このようなプローブは、抗モエシン自己抗体に特異的なモエシン断片であり得る。
モエシン断片シリーズの作製
以下の5種のモエシン断片が製造される:
a.モエシン−1、ヒトモエシンタンパク質のアミノ酸1〜297(配列番号2)を含有、ヒトモエシンタンパク質のN末端ドメイン付近;
b.モエシン−2、ヒトモエシンタンパク質のアミノ酸298〜577(配列番号3)を含有、ヒトモエシンタンパク質のヘリックスおよびC末端テールドメイン付近;
c.モエシン−3、ヒトモエシンタンパク質のアミノ酸298〜470(配列番号4)を含有、ヒトモエシンタンパク質のヘリックスドメイン付近;
d.モエシン−4、ヒトモエシンタンパク質のアミノ酸471〜577(配列番号5)を含有、ヒトモエシンタンパク質のC末端テールドメイン付近;および
e.モエシン−5:全長ヒトモエシンタンパク質、アミノ酸1〜577(配列番号1)。
AAの患者の血清における特異的抗モエシン自己抗体の検出および測定
種々のステージのAAの患者から血清または血漿サンプルを集め、モエシンタンパク質の特定の領域を認識し、それらに結合する抗モエシン自己抗体の存在について試験した。患者のプロフィールおよび臨床情報を使用して、その疾患の種類およびステージに基づいてそれらを分類した。
Claims (18)
- 抗モエシン自己抗体と結合できるモエシン断片を含む組成物であって、
モエシン断片が、ヒトモエシンタンパク質のC末端テールドメインの少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含む、組成物。 - C末端テールドメインが、ヒトモエシンタンパク質のアミノ酸残基471〜577からなる、請求項1に記載の組成物。
- モエシン断片が、ヒトモエシンタンパク質のアミノ酸残基471〜487の間の領域に由来する少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含む、請求項1に記載の組成物。
- モエシン断片が、ヒトモエシンタンパク質のアミノ酸領域488〜501の間の領域に由来する少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含む、請求項1に記載の組成物。
- モエシン断片が、ヒトモエシンタンパク質のアミノ酸領域502〜577の間の領域に由来する少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含む、請求項1に記載の組成物。
- モエシン断片が、ヒトモエシンタンパク質の全C末端テールドメインを含む、請求項1に記載の組成物。
- サンプル中の抗モエシン自己抗体をin vitro検出するための診断用組成物の製造におけるモエシン断片の使用であって、モエシン断片が、抗モエシン自己抗体と結合でき、ヒトモエシンタンパク質のC末端テールドメインの少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含む、使用。
- サンプルが、ヒト対象から得られた全血、血清または血漿である、請求項7に記載の使用。
- 対象が、再生不良性貧血(AA)を有するか、または有すると疑われる、請求項8に記載の使用。
- AAが、免疫媒介性である、請求項9に記載の使用。
- AAが、異常なTリンパ球活性と関連している、請求項10に記載の使用。
- AAが、異常な腫瘍壊死因子(TNF)−α活性と関連している、請求項11に記載の使用。
- AAが、異常なインターフェロン(IFN)−γ活性と関連している、請求項11に記載の使用。
- サンプル中の抗モエシン自己抗体を検出するためのキットであって、a)ヒトモエシンタンパク質のC末端テールドメインの少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含むモエシン断片と、b)抗モエシン自己抗体と結合できる検出抗体と、c)固相とを含み、ここで、モエシン断片が、固相に結合されている、キット。
- サンプル中の抗モエシン自己抗体を検出する方法であって、a)ヒトモエシンタンパク質のC末端テールドメインの少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含むモエシン断片を提供するステップと、b)前記モエシン断片を、前記サンプルと反応させるステップと、c)前記モエシン断片と結合している抗モエシン自己抗体を検出するステップとを含む、方法。
- 対象においてAAを診断する方法であって、以下のステップ:
a)ヒトモエシンタンパク質のC末端テールドメインの少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含むモエシン断片を提供するステップと、
b)in vitroで前記モエシン断片を、前記対象から得られたサンプルと反応させるステップであり、ここで、前記モエシン断片が、前記抗モエシン自己抗体と結合するステップと、
c)抗モエシン自己抗体が、前記サンプル中に、正常参照サンプル中の前記抗モエシン自己抗体のレベルよりも高いレベルで存在するかどうかを決定し、それによって、対象がAAを有することを示すステップと
を含む、方法。 - AAを有する患者の病的状態を決定する方法であって、以下のステップ:
a)ヒトモエシンタンパク質のC末端テールドメインの少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含むモエシン断片を提供するステップと、
b)in vitroで前記モエシン断片を、前記患者から得られたサンプルと反応させるステップであり、ここで、前記モエシン断片が、前記抗モエシン自己抗体と結合するステップと、
c)抗モエシン自己抗体のレベルを測定するステップと、
d)抗モエシン自己抗体の力価をAAの病的状態と相関させる参照データベースに対する、ステップc)から得たレベルの比較に従って、患者の病的状態を決定するステップと
を含む、方法。 - AA療法を受けている対象において、治療応答をモニタリングする方法であって、以下のステップ:
a)ヒトモエシンタンパク質のC末端テールドメインの少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含むモエシン断片を提供するステップと、
b)in vitroで前記モエシン断片を、前記対象から得られたサンプルと反応させるステップであり、ここで、前記モエシン断片が、前記抗モエシン自己抗体と結合するステップと、
c)抗モエシン自己抗体のレベルを測定するステップと、
d)ステップc)から得たレベルを、療法前の同一対象から得られた抗モエシン自己抗体のレベルと比較するステップであり、ここで、力価の低下が、治療に対する対象の陽性応答を示すステップと
を含む、方法。
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