JP2013530147A - 炎症の治療のための材料および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、任意の図、配列および/または表を含むその全体が参照により本明細書に組み入れられる、2010年5月21日に提出された米国特許仮出願第61/347,102号の恩典を請求する。
本発明は、炎症、特に神経性炎症を治療および軽減するための、エンドモルフィン-1ペプチド、その類似体および塩の使用に関する。
多くの研究は、抗炎症特性を有する化合物の開発に向けられている。炎症を阻害または制御するのを助ける、いくつかの方法および化学的組成物が開発されてはいるが、改良された抗炎症性の方法および化合物が必要とされている。
本発明は、炎症、特に神経性炎症を治療するための、新規かつ有利な治療方法を提供する。この方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の単離されたペプチドまたはその塩を投与する工程を含み、該ペプチドは一般式:Tyr-X1-X2-X3を有し、
式中、X1は、Pro、D-LysまたはD-Ornであり;
X2はTrp、PheまたはN-アルキル-Pheであり、ここでアルキルは1から約6個の炭素原子を有し;かつ
X3はPhe、Phe-NH2、D-Phe、D-Phe-NH2またはp-Y-Pheであり、ここでYはNO2、F、ClまたはBrである。
SEQ ID NO:1は、本発明によると有用であるペプチドである 。
SEQ ID NO:2は、本発明によると有用であるペプチドである 。
SEQ ID NO:3は、本発明によると有用であるペプチドである 。
SEQ ID NO:4は、本発明によると有用であるペプチドである 。
SEQ ID NO:5は、本発明によると有用であるペプチドである 。
SEQ ID NO:6は、本発明によると有用であるペプチドである 。
SEQ ID NO:7は、本発明によると有用であるペプチドである 。
SEQ ID NO:8は、本発明によると有用であるペプチドである 。
SEQ ID NO:9は、本発明によると有用であるペプチドである 。
SEQ ID NO:10は、本発明によると有用であるペプチドである 。
SEQ ID NO:11は、本発明によると有用であるペプチドである 。
SEQ ID NO:12は、本発明によると有用であるペプチドである 。
SEQ ID NO:13〜26は、本発明によると有用であるさらなるペプチドである。
本発明は、エンドモルフィン-1ペプチド、その類似体および塩の抗炎症剤としての新規な使用に関係する。本発明のペプチドおよび組成物は特に、神経性炎症を阻害するのに効果的である。
好ましい態様において、本発明は、一般式:Tyr-X1-X2-X3を有し、式中、X1がPro、D-LysまたはD-Ornであり;X2がTrp、PheまたはN-アルキル-Pheであり、ここでアルキルは1から約6個の炭素原子を有し;かつX3がPhe、Phe-NH2、D-Phe、D-Phe-NH2またはP-Y-Pheであり、ここでYはNO2、F、ClまたはBrである、ペプチドの使用に関係する。本発明の好ましいペプチドのいくつかは、
である。
本発明のペプチドは、対象への投与によって、免疫応答を調節し、炎症、特に神経性炎症を治療するのに有用である。本明細書で用いられる用語「対象」は、霊長類などの哺乳動物を含む生物を表し、対象に対し本発明の組成物による治療を施すことができる。開示される治療の方法から利益を得ることができる哺乳動物種は、限定するものではないが、類人猿、チンパンジー、オランウータン、ヒト、サル;ならびにイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、トリ、マウス、ラット、モルモットおよびハムスターなどの他の動物を含む。
本発明はさらに、治療的有効量のペプチドまたは塩および薬学的に許容される担体またはアジュバントを含む治療組成物を提供する。本発明はまた、ペプチドのプロドラッグまたは代謝物も企図する。
本発明のペプチドおよび組成物は、経口、点眼、経鼻、局所、経皮、関節内、非経口(例えば、静脈内、腹腔内、皮内、皮下または筋肉内)、頭蓋内、脳内、脊髄内、膣内、子宮内または直腸内の経路を含む標準的な経路によって、治療されるべき対象に投与できる。治療されるべき状態に依存して、一方の経路が他方の経路より好ましい可能性があり、それは当業者により決定できる。
CYT-1010(合成環状エンドモルフィン-1アナログ;FP014; Lot #: 080811-R2; Bottle H22; MW:684)は、AmbioPharm, Inc. (North Augusta, SC 29812)から購入した。さらなる材料は以下を含む:Cyclolab Ltd., Budapest, Hungary から購入した2-ヒドロキシプロピル-βシクロデキストリン(HPCD; CY2005.5; CYL-3122);Sandoz, Kundl, Austriaから購入したNa-チオペンタール(Thiopental- Sandoz);Spektrum 3D, Debrecen, Hungaryから購入したウレタン;Richter-Gedeon Ltd., Budapest, Hungaryから購入したケタミン(Calypsol);Phylaxia-Sanofi, Veterinary Biology Co. Ltd., Budapest, Hungaryから購入したキシラジン(Xylavet);Bachem, Bubendorf, Switzerlandから購入したラットα-CGRP、Tyr-α-CGRP(23-37);Amersham, International, Amersham, UKから購入した125I-標識SP;laboratory of the Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, University of Pecs, Hungary で調製した125I-標識Tyr-α-CGRP(23-37);Sigma, St. Louis, MO, USAから購入したアリルイソチオシアネート(カラシ油)、エバンスブルー色素;Szkarabeusz Ltd., Pecs, Hungaryから購入したパラフィンオイル、ホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)。
インビトロ放出実験のために、CYT-1010の10 mg/ml(14.62 mM;MW 684)原液をDMSOで作製し、器官槽で用いられる酸素化Krebs液でさらに希釈した:5.5 μlのこのCYT-1010原液を40 ml Krebs液に添加し、最高適用濃度2 μMの化合物CYT-1010を作製した。より低濃度を得るためのさらなる希釈物をKrebs液で調製した。
実験モデル
ラットを深麻酔(ナトリウム チオバルビタール、50 mg/kg 腹腔内)下で失血させ、次いで、気管全体を除去し、脂肪を取り除き、結合組織を付着させた。2匹のラットからの気管を、十分量の放出ペプチドを得るために同じ1.8 ml器官槽内に置き、pH(7.2)制御された酸素化Krebs液で60分間(平衡化期間)37℃の温度で灌流した(1 ml/分)。流れの停止後、溶液を8分間3回交換し、刺激前画分、刺激時画分、刺激後画分を作製した。
基本のCGRP流出を決定するために、Krebs液を刺激前画分で用いた。刺激時画分と刺激後画分の間、インキュベーション培地は別々の実験において、試験濃度のCYT-1010(10、100、500、1000および2000 nM)を含み、1つの濃度だけを同じ気管に適用し、神経ペプチドの枯渇を避けた。各群で、5回の実験を5つの灌流系で並行して行い、1群あたりn=5データ(1群あたり10気管)を得た。
60匹の雄のWister系ラット(250〜300 g)を全て、6つの実験群に分けた:群1:対照(n=10);群2:10 nM CYT-1010(n=10);群3:100 nM CYT-1010(n=10);群4:500 nM CYT-1010(n=10);群5:1000 nM CYT-1010(n=10);および群6:2000 nM CYT-1010(n=10)。全ての試験は、各回2群、3日の実験日で行われた。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)およびサブスタンスP(SP)の濃度を、Nemeth et al., 1996, 1998, 1999, 2006; Helyes et al., 1997, 2001, 2006; Borzsei et al., 2008に記載の放射免疫測定方法の手段により、調製物の器官液の400〜400 μl試料から決定した。これらの文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
実験モデル
マウスをウレタン(1.2 g/kg 腹腔内)で麻酔し、持続性の深麻酔を達成し、呼吸抑制を最小化した。10 μlのパラフィンオイルに溶解した5%カラシ油を両耳の両側上に塗りつけた。カラシ油はこの濃度で、カプサイシン感受性のペプチド作動性感覚神経上の一過性受容体電位A1(TRPA1)を選択的に活性化し、感覚神経ペプチドの放出を誘導する。神経刺激された領域において放出されたCGRPおよびサブスタンスP(SP)は、急性神経性炎症と総称される、血管拡張および血漿タンパク質血管外遊出を誘発する。
CYT-1010(1、10、100、500および1000 μg/kg;0.1、1、10、50および100 μg/ml溶液から0.1 ml/10 g)をカラシ油塗抹による炎症の誘導の5分前に静脈内投与した。対照群のマウスを同量の媒体、滅菌蒸留水で溶解した20%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンで処置した。実験プロトコルを図1にも例示する。
各CYT-1010処置実験群は8匹のマウス、および媒体処置対照群は9匹のマウスであった。49匹の雄のCD1マウス(25〜35 g)を全て6実験群に分けた:群1:媒体処置対照(n=9);群2:1 μg/kg CYT-1010(n=8);群3:10 μg/kg CYT-1010(n=8);群4:100 μg/kg CYT-1010(n=8);群5:500 μg/kg CYT-1010(n=8);および群6:1000 μg/kg CYT-1010(n=8)。
耳の直径を、処置前および3時間試験期間の間に4回(20分、1時間、2時間および3時間)技術者用マイクロメータで測定した。浮腫を最初の対照の値と比較した%で示した(Banvolgyi et al., 2004, 2005; Borzsei et al., 2008)。これらの文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
実験モデル
ラットの両後脚をチオペンタールナトリウム(50 mg/kg 腹腔内)深麻酔下で急性的に除神経し(座骨神経と伏在神経を炎症の誘導の30分前に切断した)、中枢性反射を防止した。後足の背側の皮膚における急性神経性炎症を、パラフィンオイルに溶解した1%カラシ油(アリルイソチオシアネート)の局所適用により誘発した。5%を下回る濃度のカラシ油は、カプサイシン感受性のペプチド作動性神経上のTRPA1イオンチャネルを選択的に刺激し、CGRPおよびサブスタンスPなどの、神経刺激された領域における血管拡張および血漿タンパク質血管外遊出を引き起こす炎症促進性感覚神経ペプチドの放出を誘導する。
CYT-1010(1、10、100および1000 μg/kg;1、10、100および1000 μg/ml溶液から0.1 ml/100 g)を、カラシ油の塗抹による炎症の誘導の5分前に静脈内投与した。対照群のラットを同量の媒体、(滅菌蒸留水で溶解した)20%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンで処置した。実験プロトコルを図2にも図示した。
40匹の雄のWistar系ラット(220〜260 g)を全て5つの実験群に分けた:群1:8匹の媒体処置対照(n=8);群2:1 μg/kg CYT-1010(n=8);群3:10 μg/kg CYT-1010(n=8);群4:100 μg/kg CYT-1010(n=8);および群5:1000 μg/kg CYT-1010(n=8)。
血漿アルブミンの血管外遊出をエバンスブルー漏出法により測定した。エバンスブルー(50 mg/kg)を静脈内に注入し、神経性炎症を10分後に誘導した。ラットをカラシ油適用の20分後に失血により殺した。後足の皮膚を取り、血管外遊出した色素を620 nmでの光度定量のために室温で72時間ホルムアミドにより抽出した。蓄積したエバンスブルーの量は、血漿血管外遊出の強さと量的に相関し、μg色素/g湿組織として示された(Szolcsanyi and Bartho 1981; Helyes et al., 1997, 2001, 2006)。これらの文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
最初の一連のマウスのインビボ実験において、ケタミン(100 mg/kg、腹腔内)およびキシラジン(10 mg/kg、筋肉内)を従来のプロトコルにしたがって麻酔のために用いた。この時、10匹のマウス全てが、おそらく呼吸抑制のために、CYT-1010の静脈内注入後5分以内に速やかに死に;2匹の媒体処置動物が生き残った。このため、ウレタン(1.2 g/kg 腹腔内)麻酔をこのモデルでは選択し、その後の試験では、1 μg/kg用量群の1匹を除き、全てのマウスが生存した(この1匹は、各群でn=8となるように後に交換している)。
結果を平均±標準誤差として表し、データを対照群と比較する際には、一元配置分散分析、続いてDunnett post-hoc検定により統計的優位性を解析した。ラットのインビボ試験では、異なる用量の効果を互いに比較するために、Bonferroniの改変t検定による複数比較も行った。*p<0.05は有意であると見なされた。全ての個々のデータを表3〜5に示す。
この実施例は、CTT-1010がEFS誘導性の炎症促進性感覚神経ペプチドであるCGRPおよびSPの放出を阻害することを実証する。
この実施例は、CYT-1010がカラシ油誘導性の急性神経性浮腫を有意に阻害することを実証する。
この実施例は、CYT-1010がカラシ油誘導性の血漿タンパク質血管外遊出を有意に阻害することを実証する。
この実施例は、CYT-1010のろ過がCYT-1010の阻害作用を穏やかに減少させることを実証する。この阻害効果は、ろ過媒体対照と比べて著しく少なかった。
CYT-1010(合成環状エンドモルフィン-1類似体;FP014;Lot #: 080811-R2; Bottle H22; MW:684)をAmbioPharm, Inc. (North Augusta, SC 29812)から購入した。さらなる材料は以下を含む:Cyclolab Ltd., Budapest, Hungary から購入した2-ヒドロキシプロピル-βシクロデキストリン(HPCD; Batch No. L-36/07);Spektrum 3D, Debrecen, Hungaryから購入したウレタン;Szkarabeusz Ltd., Pecs, Hungaryから購入したアリルイソチオシアネート(カラシ油)、パラフィンオイル;およびOlimPeak, Teknokroma, Barcelona, Spainから購入した滅菌シリンジフィルター(PVDF;0.2 μm;TR-200507; Lot. 134831)。
100 μg/ml濃度のCYT-1010原液(5.5 ml)を滅菌蒸留水中に溶解した20%ヒドロキシプロピル-βシクロデキストリン(HPCD)で実験日毎に新鮮に調製し、適切に振とうおよび超音波処理した。媒体は滅菌蒸留水に溶解した20% HPCDであった。より少量の投与用量用の化合物のさらなる希釈物をこの媒体で作製した。適用する濃度を0.2 μm滅菌テフロンフィルターによってろ過した。この100 μg/ml溶液は、調製直後は乳白光であったが、それは4℃で1時間後には澄んできた。より低い濃度は直ぐに透明に見えた。比較のために、非ろ過溶液を同じ濃度で並行群に投与した。3つ用量のろ過したCYT-1010溶液および非ろ過CYT-1010溶液の両方の溶液(1、10および100 μg/kg;0.1、1および10 μg/ml溶液から0.1 ml/10 g)を炎症の誘導の5分前に静脈内投与した。対照群の動物を、同じろ過工程後のまたは同じろ過工程なしの同量のHPCDで処置した。
実験モデル
マウスをウレタン(1.2 g/kg 腹腔内)で麻酔し、長期持続深麻酔を達成し、呼吸抑制を最小化した。10 μlのパラフィンオイルに溶解した5%カラシ油を両耳の両側上に塗抹した。この濃度のカラシ油は、カプサイシン感受性のペプチド作動性感覚神経上の一過性受容体電位A1(TRPA1)を選択的に活性化し、感覚神経ペプチドの放出を誘導する(Banvolgyi et al., 2004)。神経刺激された領域において放出されたカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)およびサブスタンスP(SP)などのタキキニンは、急性神経性炎症と総称される血管拡張および血漿タンパク質血管外遊出を誘発する(Helyes et al., 1997, 2001, 2006; Borzsei et al., 2008)。
CYT-1010(1、10および100 μg/kg;0.1、1および10 μg/ml溶液から0.1 ml/10 g)をカラシ油塗抹による炎症の誘導の5分前に静脈内投与した。対照群のマウスを同量の媒体、滅菌蒸留水に溶解した20% HPCDで処置した。
65匹の雄のCD1マウス(25〜35 g)を8つの実験群に分けた:群1:非ろ過媒体処置対照(n=8);群2:非ろ過1 μg/kg CYT-1010(n=8);群3:非ろ過10 μg/kg CYT-1010(n=8);群4:非ろ過100 μg/kg CYT-1010(n=8);群5:ろ化媒体処置対照(n=8);群6:ろ過1 μg/kg CYT-1010(n=9);群7:ろ過10 μg/kg CYT-1010(n=8);および群8:ろ過100 μg/kg CYT-1010(n=8)。
耳の直径を技術者用マイクロメータによって、処置の前および3時間の試験期間に4回(20分、1時間、2時間および3時間)、測定した。浮腫を最初の対照値と比較した%で表した(Banvolgyi et al., 2004; Borzsei et al, 2008)。化合物を、滅菌ろ過後にまたはろ過せずに別々の群に3つの用量(1、10、100 μg/kg)で、カラシ油塗抹の5分前に静脈内投与した。対照群の動物を同量の媒体で処置した。
結果を平均±標準誤差で表した。CYT-1010処置群のデータを特定の時点でそれぞれの媒体処置対照と比較する際に、統計的優位性は、一元配置分散分析、続いてDunnettのpost-hoc検定(改変t検定)により行われた。時間依存性耳腫脹(%)の曲線下面積(AUC)についても、同じ統計により計算および解析し、3時間の実験期間中のCYT-1010処置マウスの全体浮腫反応を各対照群と比較した。*p<0.05は、有意であると見なされた。個別のデータを保存し、ワークシートを準備するためにMicrosoft Excelを用い、統計解析のためにGrapPadPrism5を、グラフを作製するためにOrigin 7.0を用いた。
全ての実験法を1998/XXVIII Act of the Hungarian Parliament on Animal Protection and Consideration Decree of Scientific Procedures of Animal Experiments (243/1988)に従って行い、the International Association for the Study of Painおよびthe Helsinki Declarationの勧告にしたがった。試験は、the Ethical Codex of Animal Experimentsにしたがってthe Ethics Committee on Animal Research of Pecs Universityにより承認され、認可が与えられた(認可番号:BA 02/2000-11-2006)。
対照では、非ろ過媒体処置群の耳の厚さは、5%カラシ油の局所適用の20分後に312.50±4.70 μmから361.25±6.05 μmに増加した(15.94±2.51%腫脹)。これは2時間比較的安定な状態であり、次いで、わずかに減少し始めた。炎症の誘導の5分前に投与されたろ過しない10 μg/kgおよび100 μg/kgのCYT-1010 静脈内用量は、カラシ油誘導性の耳腫脹を20分後に有意に阻害し、これらの阻害作用は2時間の時点まで観察された。10 μg/kg CYT-1010の浮腫減少作用は、発明者らがデータ解析に用いたDunnettのpost検定では1時間で統計的に有意ではなかったが、阻害傾向は明確に見られた。1 μg/kg用量は、耳腫脹を有意に減少しなかったが、わずかな減少が最初の2時間で観察された。用量反応相関関係はこのモデルでは見られなかった(図9)。耳腫脹(%)の時間経過を基準に計算されるAUC値は、対照、HPCD媒体処置群で44.02±6.97単位であった。対照と比較して、CYT-1010(1、10および100 μg/kg)で処置されたマウスでの対応するデータはそれぞれ、40.33±5.32(NS)、24.21±2.75(P<0.05)、21.71±1.72(P<0.01)であった。
対照では、ろ過したHPCD媒体処置群の耳の厚さは、5%カラシ油の局所適用の20分後に294.17±4.17 μmから339.17±7.63 μmに増大した(17.85±2.01%腫脹)。これは、3時間の試験期間を通じてほとんど変化しなかった。炎症誘導の5分前に静脈内投与した10 μg/kgおよび100 μg/kg用量のろ過CYT-1010溶液は、20分後にカラシ油誘導性の耳腫脹を有意に阻害したが、媒体処置対照群と比較して統計的に有意な抗浮腫効果は、3時間の時点で10 μg/kg用量で観察されただけであった。しかしながら、各濃度の非ろ過化合物と比較したろ過溶液の阻害作用は、有意に異なるものではなかった。ろ過した1 μg/kg用量は耳腫脹に影響を与えなかった。非ろ過化合物の作用と同様に、用量反応相関関係は、この一連の実験のいずれでも観察されなかった(図10)。耳腫脹(%)の時間経過を基準に計算したAUC値は、対照、ろ過HPCD媒体処置群で50.04±6.96単位であった。対照と比較して、ろ過CYT-1010(1、10および100 μg/kg)で処置したマウスにおける対応するデータはそれぞれ、51.47±6.93(NS)、33.68±3.97(NS)、および33.97±5.62(NS)であった。
Claims (24)
- 治療を必要とする対象に有効量の単離ペプチドまたはその塩を投与する段階を含む、対象を治療して炎症を低減させるおよび/または免疫応答を調節するための方法であって、
該ペプチドが一般式:Tyr-X1-X2-X3を有し、
式中、X1がPro、D-LysまたはD-Ornであり;
X2が、Trp、PheまたはN-アルキル-Pheであり、ここでアルキルは1個から約6個の炭素原子を含み;且つ
X3が、Phe、Phe-NH2、D-Phe、D-Phe-NH2またはp-Y-Pheであり、ここでYはNO2、F、ClまたはBrである、前記方法。 - 対象がヒトである、請求項1記載の方法。
- 前記ペプチドがSEQ ID NO:1〜26から選択される、請求項1記載の方法。
- ペプチドがSEQ ID NO:13である、請求項3記載の方法。
- 前記塩が、酢酸塩、アスパラギン酸(L)塩、クエン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、乳酸塩、リンゴ酸(L)塩、粘液酸塩(mucate salt)、リン酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、酒石酸(L)塩、グルコン酸(D)塩、マレイン酸塩およびコハク酸塩からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 前記塩が、マレイン酸塩、塩酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 炎症を低減させるために用いられる、請求項1記載の方法。
- 神経性炎症を低減させるために用いられる、請求項7記載の方法。
- カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)産生を低減させるために用いられる、請求項1記載の方法。
- 変形性関節症、皮膚炎、炎症性腸疾患、術後の痛みおよび炎症、一般的な鈍的外傷、骨損傷、軟部組織感染、帯状疱疹、喘息、線維筋痛、湿疹、酒さ、片頭痛、乾癬、小腸炎、関節リウマチ、神経性腫脹、浮腫、挫傷、熱傷、日焼け、髄膜炎、敗血症性ショック、ならびにアレルギーからなる群より選択される炎症性状態を治療するために用いられる、請求項1記載の方法。
- 乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、扁平苔癬、および疱疹状皮膚炎からなる群より選択される炎症性皮膚状態を治療するために用いられる、請求項1記載の方法。
- ステロイド化合物、ヒドロコルチゾン、非ステロイド性抗炎症化合物、アセチルサリチル酸(アスピリン)、イブプロフェン、アセトアミノフェン、インドメタシン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される抗炎症剤を投与する段階を含む方法であって、該抗炎症剤が、前記ペプチドまたはその塩の投与の前に、間にまたは後に投与される、請求項1記載の方法。
- サブスタンスP(SP)産生を低減させるために用いられる、請求項1記載の方法。
- 治療を必要とする対象に有効量の単離ペプチドまたはその塩を投与する段階を含む、カルシトニン遺伝子関連ペプチドの過剰産生に関連する状態を有する対象を治療するための方法であって、
該ペプチドが一般式:Tyr-X1-X2-X3を有し、
式中、X1がPro、D-LysまたはD-Ornであり;
X2が、Trp、PheまたはN-アルキル-Pheであり、ここでアルキルは1から約6個の炭素原子を含み;且つ
X3が、Phe、Phe-NH2、D-Phe、D-Phe-NH2またはp-Y-Pheであり、ここでYはNO2、F、ClまたはBrである、前記方法。 - 対象がヒトである、請求項14記載の方法。
- 前記ペプチドがSEQ ID NO:1〜26から選択される、請求項14記載の方法。
- ペプチドがSEQ ID NO:13から選択される、請求項16記載の方法。
- 前記塩が、酢酸塩、アスパラギン酸(L)塩、クエン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、乳酸塩、リンゴ酸(L)塩、粘液酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、酒石酸(L)塩、グルコン酸(D)塩、マレイン酸塩およびコハク酸塩からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
- 前記塩が、マレイン酸塩、塩酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、酢酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
- 変形性関節症、皮膚炎、炎症性腸疾患、術後の痛みおよび炎症、一般的な鈍的外傷、骨損傷、軟部組織感染、帯状疱疹、喘息、線維筋痛、湿疹、酒さ、片頭痛、乾癬、小腸炎、関節リウマチ、神経性腫脹、浮腫、挫傷、熱傷、日焼け、髄膜炎、敗血症性ショック、ならびにアレルギーからなる群より選択される炎症性状態を治療するために用いられる、請求項14記載の方法。
- 乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、扁平苔癬、および疱疹状皮膚炎からなる群より選択される炎症性皮膚状態を治療するために用いられる、請求項14記載の方法。
- ステロイド化合物、ヒドロコルチゾン、非ステロイド性抗炎症化合物、アセチルサリチル酸(アスピリン)、イブプロフェン、アセトアミノフェン、インドメタシン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される抗炎症剤を投与する段階を含む方法であって、該抗炎症剤が、前記ペプチドまたはその塩の投与の前に、間に、または後に投与される、請求項14記載の方法。
- 単離ペプチドまたはその塩、および抗炎症剤を含む組成物であって、該ペプチドが一般式:Tyr-X1-X2-X3を有し、
式中、X1がPro、D-LysまたはD-Ornであり;
X2が、Trp、PheまたはN-アルキル-Pheであり、ここでアルキルは1から約6個の炭素原子を含み;且つ
X3が、Phe、Phe-NH2、D-Phe、D-Phe-NH2またはp-Y-Pheであり、ここでYはNO2、F、ClまたはBrである、前記組成物。 - 抗炎症剤が、ステロイド化合物、ヒドロコルチゾン、非ステロイド性抗炎症化合物、アセチルサリチル酸(アスピリン)、イブプロフェン、アセトアミノフェン、およびインドメタシンからなる群より選択される、請求項23記載の組成物。
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