JP2013529912A - 粘液細菌からの遺伝子集団の異種発現による脂肪酸の生産 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
(i)多価不飽和脂肪酸の生合成経路をコードする遺伝子集団を含む生産生物体を提供するステップであって、該遺伝子集団は、生産生物体とは異なる供給源生物体から由来しており;エノイルレダクターゼをコードする部分配列ERとアシルトランスフェラーゼをコードする部分配列ATとを包含し、該部分配列ATは、部分配列ERの下流に位置しているステップと、
(ii)発酵性炭素源の存在下で(i)の生産生物体を成長(培養とも呼ばれる)させて1つ以上の多価不飽和脂肪酸を生産するステップとを含み、
(iii)発酵液および/または生産生物体から、前記1つ以上の多価不飽和脂肪酸を回収、好ましくは複数の多価不飽和脂肪酸に単離するステップを任意に含む。
ドメインIIaは、配列番号15もしくは16、配列番号46もしくは47、配列番号77もしくは78、配列番号111もしくは112、および/または配列番号151もしくは152の1つに対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列をコードし;
ドメインIIbは、配列番号18もしくは19、配列番号49もしくは50、配列番号80もしくは81、配列番号114もしくは115、および/または配列番号154もしくは155の1つに対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列をコードし;
ドメインIIcは、配列番号21もしくは22、配列番号52もしくは53、配列番号83もしくは84、配列番号117もしくは118、および/または配列番号157もしくは158の1つに対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列をコードし;
ドメインIIIaは、配列番号24もしくは25、配列番号55もしくは56、配列番号86もしくは87、配列番号120もしくは121、および/または配列番号160もしくは161の1つに対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列をコードし;
ドメインIIIbは、配列番号27もしくは28、配列番号58もしくは59、配列番号89もしくは90、配列番号123もしくは124、および/または配列番号163もしくは164の1つに対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列をコードする。
(i)多価不飽和脂肪酸の生合成経路をコードする遺伝子集団を含む生産生物体を提供するステップであって、該遺伝子集団は、前記生産生物体とは異なる供給源生物体から由来し;エノイルレダクターゼをコードする部分配列ERと、アシルトランスフェラーゼをコードする部分配列ATをと有し、前記部分配列ATは、前記部分配列ERの下流に位置するステップと、
(ii)発酵性炭素源の存在下においてステップ(i)の生産生物体を成長させて1つ以上の多価不飽和脂肪酸を生産するステップとを含み、
(iii)前記1つ以上の多価不飽和脂肪酸を回収するステップを任意に含む。
シストバクター亜目
シストバクター科
アルカンジウム属
シストバクター属
ヒアランギウム属
メリトタンジウム属
スティグマテラ属
ミクソコッカス科
アナエロミクソバクター属
コラロコッカス属
ミクソコッカス属
ピクシディオコッカス(Pyxidiococcus)属
ナノシスティス亜目
ハリアンギウム科(コフレリア科)
ハリアンギウム属
ナノシスティス科
ナノシスティス属
プレシオシスティス属
エンハイグロミクサ属 エンハイグロミクサ・サリナ
ソランギウム亜目
フェーズリシスティス科
フェーズリシスティス属
ポリアンギウム科
ポリアンギウム属
ヤーネラ属
コンドロマイセス属
ビソボラックス属 ビソボラックス・クルエンタ
エーテロバクター属 エーテロバクター・ファスキクラタス(DSM21835)
エーテロバクター・ルフス(DSM23122)
エーテロバクターsp.(DSM23098)
ソランギウム属 ソランギウム・セルロサム
生存可能な培養物が実在する代表的な属および種の16S rDNA配列データの比較から推測される系統発生学的関係を、図5に示す。
(i)多価不飽和脂肪酸の生合成経路をコードする遺伝子集団を含む生産生成物を提供するステップであり、前記遺伝子集団は、生成生物体とは異なる供給源生物体から由来し、第1部分配列および/または第2部分配列を含み、
前記第1部分配列によりコードされるタンパク質は、Pfa1のアミノ酸配列と、本明細書においてさらに詳細に指定されるように、Geneiousソフトウエアと整列ツールGeneious Alignmentとを用いて好ましくは決定される、少なくとも46%、より好ましくは少なくとも48%、より一層好ましくは少なくとも50%、さらにより一層好ましくは少なくとも52%、さらになおより一層好ましくは少なくとも54%、最も好ましくは少なくとも56%、そして特に、少なくとも58%のタンパク質同一性を有し;および/または
Pfa2のアミノ酸配列と、少なくとも2.5%、より好ましくは少なくとも5.0%、より好ましくは少なくとも7.5%、より一層好ましくは少なくとも10%、さらにより一層好ましくは少なくとも12.5%、さらになおより一層好ましくは少なくとも15%、最も好ましくは少なくとも17.5%、そして特に、少なくとも20%のタンパク質同一性を有するタンパク質をコードし;および/または
前記第2部分配列によりコードされるタンパク質は、Pfa3のアミノ酸配列と、本明細書でさらに詳しく指定されるように、Geneiousソフトウエアと整列ツールGeneious Alignmentとを用いて好ましくは決定される、少なくとも2.5%、より好ましくは少なくとも5.0%、より好ましくは少なくとも7.5%、より一層好ましくは少なくとも10%、さらにより一層好ましくは少なくとも12.5%、さらになおより一層好ましくは少なくとも15%、最も好ましくは少なくとも17.5%、そして特に、少なくとも20%のタンパク質同一性を有しているステップと、
(ii)発酵性炭素源の存在下においてステップ(i)の生産生物体を成長させて1つ以上の多価不飽和脂肪酸を生産するステップとを含み、
(iii)前記1つ以上の多価不飽和脂肪酸を回収するステップを任意に含むことが好ましい。
a)PUFA遺伝子のサブクローニングおよび発現構築物の構築:
PUFA遺伝子を、PUFA生産粘液細菌株の染色体から、ゲノムライブラリーを(例えば、コスミド、フォスミド、YAC、またはBACベクターを用いて)生成することにより、または、PCR後にPCR生産物をサブクローニングしてPUFA遺伝子またはその断片を増幅することにより、サブクローニングした。あるいは、PUFA遺伝子を、組み換え、例えば、Red/ET組み換え技術(Zhang Y, Nat. Genet. 1998, 20: 123-128; Zhang Y, Nat.Biotechnol.2000, 18: 1314-1317)、または、イースト中での組み換え(Kouprina N, , Nature Protocols 2008,3:371-377; Larionov V, P.Natl.Acad.Sci.USA1996, 93:491-496; Wolfgang MC, Proc.Natl.Acad.Sci.U.SA 2003, 100:8484-8489)に依存した方法を用いてサブクローニングした。他のアプローチでは、PUFA遺伝子の天然のまたは人工のDNA配列を、デノボで化学的に(例えば、商業的に利用可能な遺伝子合成により)合成した。pfa1、pfa2、pfa3の遺伝子集団全体を含む好ましいプラスミドを図2に示す。遺伝子集団に隣接するIRエレメントは、任意であり、遺伝子集団と隣接IRエレメントとを含むプラスミド切片が、同じまたは別の核酸構築物に含まれていてもよいトランスポザーゼをコードする遺伝子と共形質転換するためには好ましい。
異種発現を可能にする、および/または、最適化するために、転写/翻訳に関与する遺伝因子を操作(例えば、プロモータまたはリボソーム結合部位を操作)すること、または、異種宿主のコドン利用を目的としてPUFA遺伝子コドンを適応させることにより、PUFA生合成遺伝子集団を改質した。粘液細菌における異種発現のために、天然のプロモータ構造をPT7A1、Pm、Ptet(図2参照)、tn5−誘導nptプロモータ、または他のプロモータ(例えば、天然の二次代謝物経路の発現を誘導するプロモータ)と交換した。PUFA生産プロファイルを最適化するために、生合成遺伝子を改質することにより、粘液細菌性PUFA生合成機構の操作(例えば、触媒的ドメインの変異/挿入/欠失/交換)を行った。
粘液細菌性PUFA生合成遺伝子集団の発現構築物を、電気穿孔法、共役、または他の形質転換方法(例えば、プロトプラスト/スフェロブラスト形質転換、または、自然の適格性の使用)によって、異種宿主株へ転移した。形質転換体を、PUFA遺伝子含有構築物の存在(および、正しい統合)について遺伝子型で解析した。粘液細菌性PUFA生合成遺伝子集団を含む宿主株を、適切な条件下(例えば、M.キサンタスについては:2〜4日間30℃でのCTT媒体)で培養した。PUFA生産を、FAME方法、例えば、脂肪酸メチルエステル化の解析を用いるガスクロマトグラフィー質量分析法(GC−MS)によって解析した。
エーテロバクター・ファスキクラタスDSM21835からのPUFA生合成遺伝子集団を、染色体DNAからPCRにより増幅した。このため、遺伝子集団を、複数の領域に分割し、適切な制限部位をプライマー配列と共に導入しながら、これらの領域を、個別に増幅した。合計で7つの断片:天然のプロモータ配列を有していない完全な遺伝子pfa1(1、SwaI−SpeI−pfa1−HpaI)、遺伝子pfa2の5’末端(2、HpaI−5’pfa2−HindIII)、遺伝子pfa2の中心部(3、HindIII−CRpfa2−NheI)、遺伝子pfa2の3’末端(4、NheI−3’pfa2−AseI)、遺伝子pfa3の5’末端(5、AseI−5’pfa3−HindIII)、遺伝子pfa3の中心部(6、HindIII−CRpfa3−NheI)、および遺伝子pfa3の3’末端(7、NheI−3’pfa3−SspI−PacI)をPCRによって増幅した。次に、PCR生産物を、慣例の制限およびライゲーション方法によって、ハイコピークローニングベクター(例えば、pUC18誘導体)へとサブクローニングした。断片1のサブクローニングは、プラスミドpPfa1となり、同じベクターへの断片2〜4のサブクローニングは、プラスミドpPfa2を生成し、同じベクターへの断片5〜7のサブクローニングは、プラスミドpPfa3をもたらした。次のステップでは、3つのPUFA生合成遺伝子(pfa1、pfa2、およびpfa3)を、同じプラスミド上にサブクローニングした。このために、遺伝子pfa2およびpfa3を、構築物pPfa1−2−3を生成する遺伝子pfa1を持つpPfa1プラスミドへライゲートした。異種宿主(プロモータ配列、調節遺伝子、リボソーム結合部位)におけるpfa遺伝子の発現のために必要な遺伝因子を、断片1から誘導されたSwaI−SpeI制限部位を介してライゲートした。宿主染色体における転移および複製または統合に必要なカセットを、プラスミドpPfa1−2−3の独自制限部位を介して導入した。
PUFA生合成遺伝子集団を、組換技術によってA.ファスキクラタスDSM21835からの染色体DNAから直接サブクローニングした。このため、ゲノムDNA断片の混合物を示すPUFA生合成遺伝子集団の隣接領域に割り込む制限酵素によって、ゲノムDNAを消化した。複製開始点および選択マーカー(例えば、pACYC184からのp15Aori−cmRまたはpACYC177からのp15Aori−ampR)を含むカセットを、PCRにより増幅し、PUFA生合成遺伝子集団を持つゲノムDNA断片の両端へのホモロジーアームを、プライマー配列と共に導入した。さらに、転移カセットの後のサブクローニングのための独自制限部位(例えば、PacI)を、遺伝子集団の3’末端のホモロジーアームと共に導入した。次に、PUFA生合成遺伝子集団を持つゲノムDNA断片を、インビボでの二重相同性組み換えによって、PCR生産物へサブクローニングした。組換型構築物を、第2二重相同性組み換えステップによってさらに改質して、PCRにより増幅され、2つのホモロジーアームにより隣接された耐性遺伝子と、制限部位(例えば、SwaIおよびSpeI)とを、PUFA生合成遺伝子集団の5’末端において統合させた。次に、得られた構築物を、慣例クローン化方法によりさらに操作して、転移および異種発現に必要なカセットを導入した:異種宿主(プロモータ配列、調節遺伝子、リボソーム結合部位)におけるpfa遺伝子の発現のために必要な遺伝因子を、SwaI−SpeI制限部位を介してライゲートし、宿主染色体における転移および複製または統合のために必要なカセットを、独自制限部位を介して、PUFA生合成遺伝子集団の3’末端において導入した。
M.キサンタスを、CTT媒体(10g/Lのカジトン、10ml/Lのトリス緩衝液、1mL/Lのリン酸カリウム緩衝液(pH7.6;86mL 1M K2HPO4+13.4mL 1M KH2PO4)、10mL/Lの0.8M硫酸マグネシウム)において、30℃で、0.5のOD600に達するまで成長させた。10mLの細菌性培養物を、4℃で13,000rpmで遠心分離し、細胞ペレットを、氷のように冷たい蒸留水で2回洗浄し、最終的に、40μLの氷のように冷たい水の中に再懸濁させた。次に、細胞懸濁液を、氷のように冷たい0.1cmの電気穿孔キュベットにおいて発現構築物による電気穿孔を以下の条件:8ミリ秒〜9ミリ秒のパルス長を達成するための400Ω、25μF、および650Vで行った。次に、1mLのCTT媒体を添加し、細胞を、30℃で18時間インキュベートした。50mg/mLカナマイシンを25μL含む3mLのCTT軟寒天(CTT媒体と7.5g/Lの寒天)を、培養物に添加し、混合物を、CTT寒天平板(CTT媒体と15g/Lの寒天)の表面上に注いだ。平板を、30℃で3日間、変異コロニーが現れるまでインキュベートした。次に、形質転換体を、遺伝子型と表現型とで解析した。
PUFA生合成遺伝子集団を持つM.キサンタス変異体を、50μg/mLカナマイシンを補足したCTT媒体中で、3〜5日間30℃で成長させた。媒体物を、遠心分離し、PUFAを抽出した。細胞脂肪酸を、FAME方法[Bode HB et al. (2006) J. Bacteriol188:6524-6528; Ring MW et al. (2006), J Biol Chem 281 :36691-36700 (2006)]を用いて抽出した。アリコート(1μL)の抽出物を、GC−MSにより解析した。EPAおよびDHAを含む細胞脂肪酸の同定:オメガ−3PUFA(EPAおよびDHA)を含む細胞脂肪酸を、断片化パターンと持続時間とに基づいて同定した。これらの脂肪酸(FA)を、37脂肪酸メチルエステルを含むFAMEミックス標準品(Sigma-Aldrich社)と比較した。DHAおよびEPAの存在を、Sigma-Aldrich社の標準品(シス−4,7,10,13,16,19−DHA、シス−5,8,ll,14,17−EPA)を用いて確定した。
新規の粘液細菌性PUFAシンターゼの範囲内の触媒的ドメインを、以下の部分に記載のような様々なバイオインフォマティックツールを用いて注釈した。ただし、ER=エノイルレダクターゼ、KS=β−ケトアシルシンターゼ、MAT=マロニル/アセチルトランスフェラーゼ、ACP=アシルキャリアタンパク質、KR=β−ケトアシルレダクターゼ、DH=β−ヒドロキシアシルデヒドラターゼ:
Pfa1ERドメインは、シュワネラsp.SCRC−2738、モリテーラ・マリーナMP−1、フォトバクテリウム・プロファンダムSS9、およびシゾキトリウムsp.ATCC_20888の対応する配列との整列により注釈された。
ソランギウム・セルロサム(Sorangium cellulosum)Soce56(=Soce56)のPUFA遺伝子集団からのからの粘液細菌性ドメインIV*(AGPAT)、およびエーテロバクター・ファスキクラタス(Aetherobacter fasciculatus)DSM21835(=A. fasciculatus)のAGPATと、比較微生物であるメチリビウム・ペトロレイフィラム(Methylibium petroleiphilum)PM1(各ボックスの第1行)、クロストリジウム(Clostridium)sp.7_2_43FAA(各ボックスの第2行)、タラロマイセス・スティピタトゥス(Talaromyces stipitatus)ATCC10500(各ボックスの第3行)、およびプチダ菌(Pseudomonas putida)GB−1(各ボックスの第4行)の対応する配列との以下の配列比較は、それぞれ、DNAおよびタンパク質レベルの双方において重要な配列差異を示す。
上側のブロック:Soce56対比較微生物
下側のブロック:A. fasciculatus対比較微生物
本発明のPUFA遺伝子のドメインと既知の微生物の相同性ドメインとの表3の配列比較は、本発明の遺伝子と既知の遺伝子との間の、DNAおよびタンパク質レベル双方における重要な配列差異を示す。
下側のブロック:シュワネラ(各ボックスの第1行)、モリテーラ・マリーナ(各ボックスの第2行)、フォトバクテリウム・プロファンダム(各ボックスの第3行)のPUFA遺伝子と比較したA.ファスキクラタス
†本明細書に記載のように整列はGeneiousプログラムによって行われた。
一般的に、Soceおよびエーテロバクター(SBSr002)からの遺伝子集団のドメインは、配列表の簡単な説明において記載の通りである。
上側のブロック:Soce56対シゾキトリウムsp.
下側のブロック:A.ファスキクラタス対シゾキトリウムsp.*
ドメインIa(DNA配列比較):シゾキトリウムsp.ATCC_20888(受入番号AF378328.2/4500−6180nt)からの遺伝子orfB(=サブユニットB)の3’末端。
Claims (14)
- 生産生物体における多価不飽和脂肪酸の生合成経路酵素の異種遺伝子発現により多価不飽和脂肪酸を生産するためのプロセスであり、前記生産生物体は、多価不飽和脂肪酸の合成のための前記生合成経路酵素をコードし、発酵性炭素源の存在下において前記生産生物体を成長させる遺伝子集団を含むように遺伝子操作されており、前記遺伝子集団は、エノイルレダクターゼ(ER)をコードするドメインと、アシルトランスフェラーゼ(AT)をコードするドメインとを含む、プロセスであって、
前記遺伝子集団によってコードされた前記アシルトランスフェラーゼは、配列番号30もしくは31、配列番号61もしくは62、配列番号95もしくは96、配列番号129もしくは130、配列番号135もしくは136、および/または配列番号169もしくは170を含む群に含まれる、ドメインIV*によってコードされたアミノ酸配列、ならびに、配列番号29、配列番号60、配列番号94、配列番号128、配列番号134、および/または配列番号168を含む群に含まれる核酸配列部分によってコードされたアミノ酸配列に対して、少なくとも22%のアミノ酸配列同一性を有するアシルグリセロールホスファートアシルトランスフェラーゼ(AGPAT)であることを特徴とするプロセス。 - 請求項1に記載のプロセスにおいて、
前記ドメインIV*は、配列番号10および/または配列番号41、配列番号72、配列番号106、および/または配列番号146を含む群に含まれるアミノ酸配列に対して少なくとも28%のアミノ酸配列同一性を有するPfa3遺伝子生産物をコードする核酸配列に含まれることを特徴とするプロセス。 - 請求項1または2に記載のプロセスにおいて、前記遺伝子集団は、
pfa1遺伝子において、5’から3’に、
−配列番号13、配列番号44、配列番号75、配列番号109、配列番号133、および/または配列番号149を含む群のアミノ酸配列に対して少なくとも59%のアミノ酸配列同一性を有するエノイルレダクターゼをコードするドメインIを含み、
−pfa2遺伝子において、5’から3’に、配列番号16、配列番号47、配列番号78、および/または配列番号112を含む群のアミノ酸配列に対して少なくとも57%のアミノ酸配列同一性を有するケトシンターゼおよびマロニル−CoA−トランスアシラーゼをコードするドメインIIa、
−配列番号19、配列番号50、配列番号81、配列番号115、および/または配列番号155を含む群のアミノ酸配列に対して少なくとも26%のアミノ酸配列同一性を有する少なくとも1つのアシルキャリアタンパク質をコードするドメインIIb、
−配列番号22、配列番号53、配列番号84、配列番号118、および/または配列番号158を含む群のアミノ酸配列に対して少なくとも47%のアミノ酸配列同一性を有するケトレダクターゼおよびデヒドラターゼをコードするドメインIIcを含み、
−pfa3遺伝子において、5’から3’に、配列番号25、配列番号56、配列番号87、配列番号121、および/または配列番号161を含む群のアミノ酸配列に対して少なくとも46%のアミノ酸配列同一性を有するケトシンターゼおよび鎖伸長因子をコードするドメインIIIa、
−配列番号28、配列番号59、配列番号90、配列番号124、および/または配列番号164を含む群のアミノ酸配列に対して少なくとも42%のアミノ酸配列同一性を有する少なくとも1つのデヒドラターゼをコードするドメインIIIbを含み、および
−前記ドメインIV*を含むことを特徴とするプロセス。 - 請求項3に記載のプロセスにおいて、
前記遺伝子集団は、配列番号93、配列番号127、および/または配列番号167を含む群のアミノ酸配列に対して少なくとも98%のアミノ酸配列同一性を有するアシルトランスフェラーゼ(AT)をコードするドメインIVを含み、
前記ドメインIVは、ドメインIIIaとIIIbとの間に配置されていることを特徴とするプロセス。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
前記遺伝子集団は、配列番号6、配列番号37、配列番号68、配列番号102、配列番号132、および/または配列番号142を含む群のアミノ酸配列に対して少なくとも30%のアミノ酸配列同一性を有する前記エノイルレダクターゼをコードするpfa1遺伝子を含むことを特徴とするプロセス。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
前記遺伝子集団は、配列番号8、配列番号39、配列番号70、配列番号104、および/または配列番号144を含む群のアミノ酸配列に対して少なくとも30%のアミノ酸配列同一性を有するケトシンターゼ、マロニル−CoA−トランスアシラーゼ、アシルキャリアタンパク質、ケトレダクターゼ、およびデヒドラターゼをコードするpfa2遺伝子を含むことを特徴とするプロセス。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
前記遺伝子集団は、配列番号10、配列番号41、配列番号72、配列番号106、および/または配列番号146を含む群のアミノ酸配列に対して少なくとも28%のアミノ酸配列同一性を有するケトシンターゼ、鎖伸長因子、デヒドラターゼ、および前記アシルグリセロールホスファートアシルトランスフェラーゼ(AGPAT)をコードするpfa3遺伝子を含むことを特徴とするプロセス。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
前記遺伝子集団は、配列番号1、配列番号32、配列番号63、配列番号97、配列番号137からなる群のDNA配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、および/または配列番号131の遺伝子Iから配列番号134を有するドメインIV*まで伸長し、配列番号63によって、配列番号97によってコードされた前記アミノ酸配列の1つ以上に対して少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列をコードするDSM23122のゲノムDNAに対して、および/または配列番号137によってコードされた前記アミノ酸配列に対して少なくとも30%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質をコードすることを特徴とするプロセス。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
前記アミノ酸配列同一性は、少なくとも60%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%であることを特徴とするプロセス。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
前記発酵性炭素源には脂肪酸が無いことを特徴とするプロセス。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
前記多価不飽和脂肪酸は、少なくとも3つのエチレン性不飽和基を含むことを特徴とするプロセス。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
前記生産生物体は、ガンマ陰性真正細菌、ガンマ陽性真正細菌、粘液細菌、菌類、およびイーストからなる群より選択されることを特徴とするプロセス。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
1つの多価不飽和脂肪酸は、前記組成に含まれる全ての多価不飽和脂肪酸の総重量に基づいて、少なくとも40wt%存在することを特徴とするプロセス。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
前記多価不飽和脂肪酸は、エイコサペンタン酸(EPA)、ドコサヘキサン酸(DHA)、γ−リノレン酸、および/またはリノレン酸であることを特徴とするプロセス。
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