JP2013528570A - 安定化された抗体調製物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
またはその医薬的に許容される塩とを含む、安定な抗体製剤が提供される。
またはその医薬的に許容される塩から選択される。核酸塩基R1は、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、キサンチン、エタノアデニン、イノシン、オロチジンまたはシトシンからなる群から選択されてもよい。
(i)候補化合物を、インタクトな抗体の構造の三次元モデルの表面にコンピュータを利用してドッキングする工程と;
(ii)インタクトな抗体のFc領域のCHドメインに含まれる配列番号2の配列を有するアミノ酸配列の位置番号8にあるリジン残基に優先的に相互作用する調節化合物を同定する工程とを含む方法が提供される。
またはその医薬的に許容される塩もしくは互変異性体とを含む安定な抗体製剤が提供される。
またはその医薬的に許容される塩もしくは互変異性体とを含む安定な抗体製剤が提供される。
(i)液体混合物中でインタクトな抗体と式(I)の化合物とを混合する工程、または式(I)の化合物を含む液体媒体中でインタクトな抗体を製剤化する工程と、
(ii)工程(i)で得られた前記安定化されたインタクトな抗体を含む液体混合物または液体媒体を集める工程とを含み、インタクトな抗体のモノマーの割合が、前記式(I)の化合物の存在下で調製したインタクトな抗体と比較して増えていることを特徴とする、プロセスが提供される。
mM(ミリモル濃度)、nm(ナノメートル)、AFFF(非対称流フィールドフローフラクショネーション)、MALS(多角度光散乱)、UV(紫外線)。
ベバシズマブの三次元モデルを構築するために、(i)VEGFとの複合体におけるベバシズマブの2つのFab領域(PDB ID:1BJ1、解像度2.40Å、空間群P21)(Mullerら、1998、Structure、6:1153−1167)および(ii)IgG1 Fab領域およびFc領域を含む完全長マウスIgG1(PDB ID:1IGY、解像度3.2Å、空間群P21)(Harrisら、1998、上述)のタンパク質データバンクの結晶構造を使用した。
(1)配列アラインメントによる、ベバシズマブおよびIgG1の対応するFabの構造の重ね合わせ、および
(2)マウスIgG1 FabをベバシズマブのFabと置き換え、ベバシズマブのFabと、マウスIgG1のヒンジ−Fcとを接続。
Sybyl 8.0において、ドッキングのための低分子の設定を行った。この低分子量分子に水素を加え、それぞれのホスフェートは、プロトン化されないままであり、Gasteiger−Huckel電荷が加わった。得られた分子を、Sybyl 8.0のデフォルトPowell極小化プロトコルを100工程用いて最小化した。次いで、FlexX 3.1.3を用いて、ベバシズマブ抗体表面(FabsおよびFc)の全体に規則的なドッキングを行い、それぞれのアルギニンおよびリジンの付近10Åのいくつかのセグメントに分けた。分子およびドッキング部位あたり、10個のポーズを作成した。ドッキングポーズについて、FlexXスコアリング関数でスコアをつけ、帰属したベバシズマブ−低分子相互作用スコアを分析し、あらゆるポーズを視覚的に観察し、ベバシズマブ表面から飛び出したポーズを保持する(すなわち、以下に定義し、図7で定義するような妨害体積の内側)ことによって評価した。ベバシズマブ−ベバシズマブ相互作用界面をうまく妨害するドッキングポーズの数(10回の解のうち)は、低分子量化合物の重要な選択/分析基準であった。
4種類の異なるサンプルを試験した。
60mg/mlのトレハロース無水物および0.04%ポリソルベート20を含有する51nMリン酸バッファー(pH6.2)中、25mg/mlのベバシズマブを含む市販のベバシズマブ製剤(Avastin(登録商標)、Roche Pharma、ライナハ、スイス)を、等張性バッファーの中で一晩透析し、市販製品中に存在する賦形剤の量を減らし、pHを変えた。50mMのリン酸バッファー(pH7.0)を使用した。バッファーの選択は、生理学的に認められ、抗体の安定性に許容されるpH範囲および緩衝能力に基づいて行われた。
i. ベバシズマブ:AMP 1:153
ii. ベバシズマブ:AMP 1:15.3
iii. ベバシズマブ:AMP 1:1.53
市販のベバシズマブ製剤(Avastin(登録商標)、Roche Pharma、ライナハ、スイス)のサンプルを、3種類のモル比(1:1、1:10、および1:100 Avastin(登録商標):AMP)でAMPと混合する。全サンプルを温度40℃で28日間保存し、実施例3に記載するように安定性を測定し、同じ条件で保存したAvastin(登録商標)単独のサンプルと比較する。
市販のベバシズマブ製剤(Avastin(登録商標)、Roche Pharma、ライナハ、スイス)のサンプルを、実施例3に記載するように、pH7.0で、PBS中で透析した後に、プレストレスを与えた(温度40℃で7日間)。プレストレスを与えた後、Avastin(登録商標)サンプルを、ATP、GMPまたはスクロースホスフェートと、3種類のAvastin(登録商標):式(I)の化合物のモル比(1:1、1:10、および1:100)で混合した。全サンプルを温度40℃で28日間保存し、実施例3に記載するように安定性を測定し、同じ条件で保存したAvastin(登録商標)単独のサンプルと比較する。GMPの場合、GMPの希釈は、PBS(pH7.0)で行い、Avastin(登録商標)と混合する前にpHを7.0に再調整し、抗体製剤にNaOHを直接加えることによってさらに高次の会合体が生成する危険性を防いだ。スクロースホスフェートについて、濃度に依存する安定化を観察し:すべての時点で、1:100の製剤は良好な安定化をもたらし、それに1:10、その後に1:1のサンプルが続く。
種々の抗体に対する本発明の式(I)の化合物の安定化効果を以下のように評価する。
20mMのヒスチジンバッファー(pH6.0)中、濃度25mg/mlの抗体を、同じバッファーのストック溶液由来の式(I)の化合物(例えば、AMP)と、同じバッファー中、抗体:化合物のモル比1:1および1:10で混合する。次いで、抗体の濃度が20mg/ml以上であるように得られたサンプルを、通常の保存温度(5℃)または高温(例えば、25℃または40℃)で保存する。次いで、それぞれのサンプルのモノマー、ダイマー、それより大きい抗体会合体の割合に基づいて、種々の技術(例えば、非対称流フィールドフローフラクショネーション(AFFF)、サイズ排除クロマトグラフィー、または分析用超遠心分離)によって、保存中に、例えば、サンプルを調製した直後、保存を開始してから2週間後、1ヶ月後、3ヵ月後、および6ヶ月後に会合状態を測定する。式(I)の化合物の存在下、および非存在下で会合状態を比較し、式(I)の化合物が会合を防ぐ能力を示す。
20mMのヒスチジンバッファー(pH6.0)中、濃度25mg/mlの抗体に、既知の会合条件(例えば、Kieseら、2008、Journal of Pharmaceutical Sciences、97(10)、4347−4366に記載されるような温度、pH、撹拌)を用いてプレストレスを与えた後、式(I)の化合物(例えば、AMP)を、バッファー中のMab:化合物のモル比が1:1および1:10になるように加える。次いで、抗体の濃度が20mg/ml以上であるように得られたサンプルを、式(I)の化合物を加えた直後と開始1週間後に、それぞれのサンプルのモノマー、ダイマー、それより大きな抗体会合体の割合に基づいて、種々の技術(例えば、非対称流フィールドフローフラクショネーション(AFFF)、サイズ排除クロマトグラフィー、または分析用超遠心分離)によって、会合状態を決定するために分析する。式(I)の化合物の存在下、および非存在下で会合状態を比較し、式(I)の化合物が会合を後退させる能力を示す。
Claims (39)
- 液体キャリア中でインタクトな抗体を安定化する方法であって、インタクトな抗体分子のFc領域にある特定のリジンに結合するか、または当該リジンをマスクすることによって、インタクトな抗体の会合を調節することを含んでなり、ここで前記リジン残基が、前記インタクトな抗体分子のFc領域、特に、前記Fc領域のCHドメインに含まれる配列番号2のアミノ酸配列の位置番号8に位置することを特徴とする、方法。
- 前記リジン残基が、前記インタクトな抗体分子のFc領域、特に、前記Fc領域のCHドメインに含まれる配列番号3のアミノ酸配列の位置番号8に位置することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記リジン残基が、前記インタクトな抗体分子のFc領域、特に、前記Fc領域のCHドメインに含まれる配列番号4または5のアミノ酸配列の位置番号28に位置することを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 前記リジン残基が、前記インタクトな抗体分子のFc領域、特に、前記Fc領域のCHドメインに含まれる配列番号1の位置番号75に位置することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 液体キャリアと、インタクトな抗体と、調節化合物とを含み、前記調節化合物が、インタクトな抗体分子のFc領域にある特定のリジンに対する結合親和性を有し、ここで前記リジン残基が、前記インタクトな抗体分子のFc領域、特に、前記Fc領域のCHドメインに含まれる配列番号2のアミノ酸配列の位置番号8に位置することを特徴とする、安定な抗体製剤。
- 液体キャリアと、インタクトな抗体と、式(I)の化合物:
またはその医薬的に許容される塩もしくは互変異性体とを含んでなる、安定な抗体製剤。 - Aが、モノホスフェート基、ジホスフェート基またはトリホスフェート基から選択されるものである、請求項6のいずれか一項に記載の製剤。
- Qが、場合によりN、OまたはSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい単独の脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族の6員環、あるいは、2個の5員環または6員環を有し、この環が、酸素原子を介して架橋しており、そして場合によりN、OまたはSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族部位から選択され、これらの環が、C1〜C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、ケトン基、アルデヒド基、カルボキシ基、アミン基、ニトロ基またはハロ基から独立して選択される1つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよい、ものである、請求項6〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- mおよびnが1であり、pが0である、請求項7に記載の製剤。
- m、nおよびpが0である、請求項7に記載の製剤。
- Lがテトラヒドロフランである、請求項6〜9のいずれか一項に記載の製剤。
- 式(I)の化合物が、単糖リン酸もしくは二糖リン酸、またはこれらの医薬的に許容される塩から選択されるものである、請求項6〜9のいずれか一項に記載の製剤。
- 式(I)の化合物が、α−D−ガラクトース−1−ホスフェート、α−ラクトース−1−ホスフェート、α−D(+)マルトース−1−ホスフェート、もしくはスクロースホスフェート、またはこれらの医薬的に許容される塩から選択されるものである、請求項12に記載の安定な抗体製剤。
- 式(I)の化合物がスクロースホスフェートである、請求項6〜13のいずれか一項に記載の製剤。
- 式(I)の化合物が、フルダラビン、テノホビル、シドフォビル、またはチルドロネートから選択されるものである、請求項6に記載の安定な抗体製剤。
- 前記インタクトな抗体が、アクセサリー分子に複合してなることを特徴とする、請求項5〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記インタクトな抗体がネイティブ抗体である、請求項5〜18のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記インタクトな抗体が、IgG1型、IgG2型、IgG2b型、IgG3型、IgG4型、IgE型またはIgD型の免疫グロブリンである、請求項5〜19のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記インタクトな抗体がベバシズマブである、請求項5〜20のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が医薬製剤である、請求項5〜21のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤は、pHがpH4.5〜pH7.5の範囲であることを特徴とする、請求項5〜22のいずれか一項に記載の製剤。
- 医薬的に許容される賦形剤をさらに含んでなる、請求項5〜23のいずれか一項に記載の製剤。
- 適切な容器に、請求項5〜25のいずれか一項に記載の抗体製剤を含んでなる、哺乳動物への眼球投与または静脈内投与に適した医薬単位剤形。
- 医薬として使用するための、請求項5〜24のいずれか一項に記載の製剤。
- 癌、関節リウマチ、移植による拒絶反応、血液凝固、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染、クローン病、循環器疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、喘息、発作性夜間血色素尿症、乾癬、または新生血管加齢黄斑変性疾患(AMD)から選択される疾患または障害を予防または治療するための、請求項5〜24のいずれか1項に記載の製剤。
- 癌、関節リウマチ、移植による拒絶反応、血液凝固、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染、クローン病、循環器疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、喘息、発作性夜間血色素尿症、乾癬、または新生血管加齢黄斑変性疾患(AMD)から選択される疾患または障害を予防または治療するための医薬組成物の調製のための、請求項5〜24のいずれか一項に記載の製剤の使用。
- 液体キャリア中でインタクトな抗体の製剤を安定化するための、インタクトな抗体分子のFc領域内にある特定のリジンと相互作用する調節化合物の使用であって、ここで前記リジン残基が、前記インタクトな抗体分子のFc領域、特に、前記Fc領域のCHドメインに含まれる配列番号2のアミノ酸配列の位置番号8に位置することを特徴とする、使用。
- 抗体の会合を調節する活性を有する調節化合物を同定する方法であって;インタクトな抗体ベバシズマブの構造の三次元モデルを作成する工程と;インタクトな抗体であるベバシズマブの表面に、候補化合物をコンピュータを利用してドッキングする工程と;インタクトな抗体ベバシズマブのFc領域にあるLys445Bに対応する残基と優先的に結合する調節剤化合物を同定する工程とを含んでなる、方法。
- 液体キャリア中でインタクトな抗体の製剤を安定化するための、請求項30に記載の方法によって同定された化合物の使用。
- インタクトな抗体またはその製剤を調製するプロセスであって、
(i)液体混合物中でインタクトな抗体と式(I)の化合物(式中、n、m、p、A、LおよびQは、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである。)またはその医薬的に許容される塩とを混合する工程、あるいは、式(I)の化合物を含む液体媒体中でインタクトな抗体を製剤化する工程と;
(ii)工程(i)で得られた前記安定化されたインタクトな抗体を含む液体混合物または液体媒体を集める工程とを含んでなり、インタクトな抗体のモノマーの割合が、前記式(I)の化合物の存在下で調製したインタクトな抗体と比較して増えていることを特徴とする、プロセス。 - 請求項32に記載の方法または請求項33に記載のプロセスによって得ることができる、安定化されたインタクトな抗体またはその製剤。
- 前記インタクトな抗体がベバシズマブである、請求項34に記載の安定化されたインタクトな抗体またはその製剤。
- 式(I)の化合物が、α−D−ガラクトース−1−ホスフェート、α−ラクトース−1−ホスフェート、α−D(+)マルトース−1−ホスフェート、およびスクロースホスフェート、またはこれらの医薬的に許容される塩から選択される単糖類または二糖類である、請求項34または35に記載の安定化されたインタクトな抗体またはその製剤。
- 請求項34〜36のいずれか1項に記載の安定化された抗体またはその製剤を含んでなる医薬製剤。
- 請求項5〜24のいずれか1項に記載の安定なベバシズマブ製剤または請求項37に記載の医薬製剤を、それを必要とする被検体に予防または治療に有効な量投与することを含んでなる、癌、関節リウマチ、移植による拒絶反応、血液凝固、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染、クローン病、循環器疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、喘息、発作性夜間血色素尿症、乾癬、または新生血管加齢黄斑変性疾患(AMD)から選択される疾患または障害を予防、治療または改善する方法。
- インタクトな抗体の会合を調節する活性を有する調節化合物を同定する方法であって、
(i)インタクトな抗体の構造の三次元モデルの表面に、候補化合物を、コンピュータを利用してドッキングさせる工程と;
(ii)インタクトな抗体のFc領域のCHドメインに含まれる配列番号2の配列を有するアミノ酸配列の位置番号8にあるリジン残基に優先的に相互作用する調節化合物を同定する工程とを含んでなる、方法。
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