JP2013526574A - 造血を増強するためのil−12製剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
本出願は、参照により全体が本明細書に組み入れられるものとする2010年5月18日に出願された米国仮特許出願第61/345,986号に対する優先権を主張する。
本発明は、造血を増強するためのIL-12製剤に関する。
本発明の一実施形態においては、(a)約0.01〜約250 ng/mlのIL-12またはIL-12変異体;(b)約0.01%〜約40%の少なくとも一種の安定剤;(c)約0.001%〜約20%の少なくとも一種の界面活性剤;および(d)水を含み、IL-12が可溶化され、その溶液が約3.0〜約9のpHを有するIL-12医薬組成物が包含される。この組成物は、所望のpHを得るための少なくとも一種のバッファーを含んでもよい。
以下の定義は、本明細書内で用いられる用語に対して明確性を与えるために提供されるものである。定義を明確にするために用いられる用語は、広く、かつ一般的に解釈されることを意味する。
造血細胞の産生は、米国特許第5,968,513号、第5,851,984号および第6,159,462号に一般的に記載されている。血中に循環する形態学的に認識可能であり、機能的に能力を有する細胞としては、赤血球、マクロファージまたは単球、好中性、好酸性、および好塩基性顆粒球、Bリンパ球、Tリンパ球、非Bリンパ球、非Tリンパ球、ならびに血小板が挙げられる。これらの成熟造血細胞は、必要に応じて、形態学的に認識可能な分裂する前駆細胞からそれぞれの系列に誘導され、それによって置換される、例えば、赤芽球から赤血球系列、髄芽球、前骨髄球および骨髄球から単球/マクロファージおよび顆粒球系列、ならびに巨核球から血小板に誘導され、置換される。
IL-12に関する一般的説明については、米国特許第5,573,764号、第5,648,072号、第5,648,467号、第5,744,132号、第5,756,085号、第5,853,714号および第6,683,046号を参照されたい。インターロイキン-12(IL-12)は、免疫応答に関与する細胞の活性を調節する前炎症性サイトカインとして一般的に記載されるヘテロ二量体サイトカインである(Fitzら、J. Exp. Med., 170: 827-45 (1989))。一般に、IL-12は、ナチュラルキラー(NK)細胞およびT細胞からのインターフェロン-γ(IFN-γ)の産生を刺激し(Lertmemongkolchaiら、J. of Immunology, 166: 1097-105 (2001); Cuiら、Science, 278: 1623-6 (1997); Ohtekiら、J. Exp. Med., 189:1981-6 (1999); Airoldiら、J. of Immunology, 165: 6880-8 (2000))、Tヘルパー1(TH1)細胞の分化を助け(Hsiehら、Science, 260: 547-9 (1993); Manettiら、J. Exp. Med., 177: 1199-1204 (1993))、および先天的な抵抗性と適応免疫との関係を形成する。IL-12はまた、その免疫調節効果および抗血管新生効果を介して癌の増殖を阻害することも示されている(Brundaら、J. Exp. Med., 178: 1223-1230 (1993)); Noguchiら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93: 11798-11801 (1996); Giordanoら、J. Exp. Med., 194: 1195-1206 (2001); Colomboら、Cytokine Growth factor, Rev.,13: 155-168 (2002); Yaoら、Blood, 96: 1900-1905 (2000))。IL-12は、一度、病原性細菌、真菌または細胞内寄生虫に遭遇することにより樹状細胞(DC)および食細胞(マクロファージおよび好中球)が活性化されたら、主にそれらによって産生される(Reisら、J. Exp. Med., 186: 1819-1829 (1997); Gazzinelliら、J. Immunol., 153: 2533-2543 (1994); Dalodら、J. Exp. Med., 195: 517-528 (2002))。IL-12受容体(IL-12R)は、主に活性化されたT細胞およびNK細胞によって発現される(Preskyら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93: 14002-14007 (1996); Wuら、Eur. J. Immunol., 26: 345-50 (1996))。
本発明は、造血細胞の量の増加が望ましい疾患および障害(例えば、一種以上の造血細胞型もしくは系列の数の低下に関連する疾患もしくは障害、または推奨される療法が関連造血毒性を有し、かくして、一種以上の造血細胞型もしくは系列の数の低下をもたらす疾患、例えば、癌)を、IL-12、その誘導体および類似体を投与することによって治療するための治療方法に関する。かくして、本発明の実施形態は、本明細書に開示される通り、様々な造血細胞欠乏、例えば、造血再増殖細胞、始原細胞および幹細胞の欠乏、ならびに一般的な骨髄欠乏を、哺乳動物へのIL-12の直接投与によって緩和するか、または治療する方法を提供する。
急性用量の全身電離放射線に曝露された被験体の治療のためのIL-12と併せて有用な対症療法モダリティとしては、限定されるものではないが、液体、一種以上の抗生物質、血液もしくは血液成分輸血の投与、一種以上の増殖因子もしくは造血増殖因子の投与、組合せ療法などが挙げられる。
様々な形態の癌、および他の疾患状態と闘うために単独で、または一緒に用いられる化学療法および放射線療法は共に、個体の造血系に対して毒性的である。かくして、化学療法、放射線療法、またはこれらの二つの治療モダリティの組合せを用いて治療された個体のために、その個体の血液供給を実質的に枯渇させることができる。さらに、血液供給のこの枯渇は一般に、様々な癌および他の疾患状態と闘うための化学療法および/または放射線療法の使用における制限因子であり、従って、一般に高用量または用量集中治療レジメンの使用を不可能にする。
多くの慢性炎症疾患および変性疾患は、身体自身の組織に対する連続的免疫反応を特徴とする。そのような自己免疫障害としては、限定されるものではないが、慢性関節リウマチおよび他の炎症骨症、I型糖尿病、慢性肝炎、多発性硬化症、および全身性エリテマトーデスが挙げられる。自己免疫障害は、リンパ照射によって治療されることが多い。本明細書に開示されるIL-12の投与は、放射線療法後の造血系を再増殖させるのに価値があり得る。
本発明は、所望の治療効果を達成する期間にわたって一つ以上の有効量のIL-12を被験体に投与することによる治療方法を提供する。被験体は、好ましくは哺乳動物であり、例えば、限定されるものではないが、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどの動物であり、最も好ましくは、ヒトである。
本発明の実施形態における使用のためのIL-12の好適な剤形は、本質的に非毒性的であり、非治療的である生理学上許容し得る担体を包含する。そのような担体の例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、およびPEGが挙げられる。IL-12ポリペプチドの局所形態またはゲルに基づく形態のための担体としては、多糖類、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、PEG、およびウッドワックスアルコールが挙げられる。全ての投与について、従来のデポー製剤が好適に用いられる。そのような形態としては、例えば、マイクロカプセル、ナノカプセル、リポソーム、プラスター、吸入形態、鼻スプレー、舌下錠、および持続放出調製物が挙げられる。
マウス:約9〜10週齢のメスのマウスを、Harlan Laboratories(Indianapolis, Indiana)から購入したところ、受領時にそれぞれ少なくとも20グラムであった。マウスをオートクレーブしたケージで飼育し、21〜23℃の温度および50%〜60%の相対湿度に調節した空調管理された、特定の病原体を含まない動物室で維持した。マウスに市販のげっ歯類用の餌と水を自由に与えた。試験の開始の前に1週間、マウスを隔離した。この試験における全ての実験は、BATTS Laboratories(Northridge, CA)のInstitutional Animal Care and Use Committeeによって認可されたものであった。
マウスrmIL-12の放射線軽減特性をさらに調査するための実験を、二つの製剤、すなわち、スクロースおよびトレハロースに基づく製剤を用いて行った。それぞれのビヒクル対照群と共に、いずれかの製剤を用いて三つの用量のマウスrmIL-12を試験した。調査した用量は2、18および162 ngであり、ビヒクルのみと比較した。
製剤パラメータ:製剤のpH、バッファー、および等張性改変剤を、組換えヒトIL-12 (rHu-IL-12)の製剤試験において試験した。様々な組合せの製剤を作製し、25℃および40℃で24週間保存した後、SE-HPLC、RP-HPLCまたはSDS-PAGEのいずれかを用いてrHu-IL-12の分解レベルについて試験した。様々な界面活性剤を用いる撹拌ストレス試験に基づいて、ポロキサマー188をこれらの試験のための界面活性剤として選択した。以下の表4は、この試験において用いられた製剤を列挙するものである。
4.5〜6.0のpH範囲を有するrHu-IL-12の製剤を、40℃で24週間保存した後、SE-HPLCを用いて試験して、保存中のrHu-IL-12の分解に対するpHの効果を決定した。この製剤は、バッファーとして酢酸ナトリウム、ヒスチジン、またはリン酸ナトリウムのいずれか、6%トレハロースの等張性改変剤、界面活性剤ポロキサマー188、および20または500μg/mlのrHu-IL-12濃度を含有していた。図5は、40℃で24週間の保存後にトレハロース含有製剤の選択基のSE-HPLC純度プロファイルを示す。図5に示される製剤の詳細を、以下の表7に列挙する。
それぞれ、非イオン性等張性改変剤およびイオン性等張性改変剤である、6.0%のトレハロースおよび150 mMの塩化ナトリウムを、この試験における等張性改変剤として試験した。
ヒスチジンおよびリン酸ナトリウムを、等張性に関して150 mM NaClを用いる24週間の保存にわたってpH 6.0で緩衝剤として比較した。25℃での保存の24週間後、リン酸ナトリウム製剤は、SE-HPLCにより分析した場合、ヒスチジンよりも高い純度を示した。P6Nはほぼ100%の純度を示したが、H6Nは96%の純度を有していた。RP-HPLCにより分析した場合、回復および分解の顕著な損失がヒスチジン製剤において観察された。
実施例3〜5の製剤化前比較からの結果は、生成物が回復を失い、撹拌ストレスの間に非共有的凝集物を生成し、これを界面活性剤として0.1%のポロキサマー188を添加することにより防止することができることを示した。生成物は低いpH 4.5〜5.5で、特にトレハロースの存在下で可溶性凝集物を形成する。生成物はまた、ヒスチジンを緩衝剤として用いた場合、安定性の低下を示した。
(1)Dulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水、
(2)リン酸ナトリウム(10 mM)、NaCl(150 mM)、0.1%(w/v)ポロキサマー188、および20μg/ml rHu-IL-12、pH 6.0。
材料および方法:IL-12 in vivo効力アッセイは、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の精製された集団中でのIFN-γ発現を誘導するrHu-IL-12の効力を決定するものである。ヒト末梢血細胞をFicoll-Hypaque(LSM-リンパ球分離培地)を用いる一段階勾配を用いて処理して、赤血球から白血球を分離し、赤血球を廃棄する。次いで、残りの白血球を抗CD14抗体と共にインキュベートして、内因性IL-12を産生し、結果を混同させ得る単球および樹状細胞集団を除去する。抗CD14抗体処理後に残存する細胞集団は、リンパ球について高度に富化されている。
非照射アカゲザルへの1μg/kgの用量の三つの異なる製剤の皮下(SC)投与後のrHu-IL-12の薬物動態(PK)および薬力学(PD)を決定するために、単回投与試験を実施した。試験したバイオマーカーは、IL-12、EPO、IFN-γ、IL-15、IL-18およびネオプテリンであった。
様々なビヒクル中のrHu-IL-12で治療された霊長類から得た血液サンプルを、実施例8に記載のようにELISAを用いてIL-12について分析した。1μg/kgの用量に関する最終的なIL-12 PKパラメータを表10にまとめ、図7は濃度対時間曲線をプロットしたものである。群のサイズが非常に小さい(n=1〜2)ことを示すことが重要である。統計分析は純粋に記述的かつ暫定的でなければならない。さらに、データの希薄性に起因して、PKパラメータはそれぞれの時点で群平均濃度についてのみ算出することができる。場合によっては、直前および後の時点の濃度に基づいて失われる濃度を内挿することが必要であった。
様々なビヒクル中のrHu-IL-12で治療された霊長類から得た血液サンプルを、実施例8に記載のようにELISAを用いてIFN-γについて分析した。1μg/kgの用量のrHu-IL-12のSC投与後のIFN-γに関する最終的なPKパラメータ(投与された分子種とは対照的に、内因性の分子種について定義されていないVd/FおよびCL/Fは除く)を、以下の表11にまとめる。平均血漿濃度対時間データを、図8に図示する。Cmax値は三つの製剤間で統計的に識別可能ではなかったが、第1群(P56TT)は数値として最高値を有する。Tmaxは三つ全部の製剤について96 hrである;従って、IFN-γのCmax値はIL-12のCmaxを過ぎて94 hr遅い。AUC0-tはrHu-IL-12の第1群の製剤について最も高いが、これは数値的に最も高いCmaxと一致している。これは、IL-12のAUC0-tが第2群について最も大きいという事実にも拘らず起こる。
様々なビヒクル中のrHu-IL-12で治療された霊長類から得た血液サンプルを、実施例8に記載のようにELISAを用いてEPOについて分析した。1μg/kgの用量のrHu-IL-12のSC投与後のEPOに関する最終的なPKパラメータを、以下の表12にまとめる。平均血漿濃度対時間データを図9に図示し、それはRHu-IL-12投与に対する正の応答を示している。Cmaxは第2群において最も高く、ほぼ3倍でこの群に関する最も高いIL-12のCmaxと一致しているが、この小さいnについて、第2群の信頼区間は他の群のCmax値と重複する。Tmaxの範囲は36〜48 hrであり(n=2を有する群に基づく;第3群について72 hrの単一動物推定値(single animal estimate)であり、これはおそらく外れ値である)、いくつかはIL-12のTmaxの34〜46 hr後およびIFN-γのTmaxの48〜60 hr前である。消失速度定数は三つ全部の群において類似していた。第2群のAUC0-tは、他の二つの群のいずれかのもののほぼ3倍であった。これは、その群におけるより高いCmax、ならびにその群における最も高いIL-12のAUCおよびCmaxと一致している。
様々なビヒクル中のrHu-IL-12で治療された霊長類から得た血液サンプルを、実施例8に記載のようにELISAを用いてIL-15について分析した。1μg/kgの用量のrHu-IL-12のSC投与後のIL-15に関する最終的なPKパラメータを、以下の表13にまとめる。平均血漿濃度対時間データを、図10に図示し、これはrHu-IL-12投与に対する正の応答を示している。Cmaxは第2群において最も高く、ほぼ3倍でこの群に関する最も高いIL-12のCmaxと一致している。Tmaxの範囲は72〜96 hrであり、IL-12についてはTmaxの少なくとも66 hr後(2〜6 hr)であるが、IFN-γのTmaxと類似している(96 hr)。消失速度定数は、それらを見積もることができた場合類似していたが、注意をもって解釈しなければならない。第2群のAUC0-tは、他の二つの群のいずれかのものよりも非常に大きかった。これは、その群におけるより高いCmax、ならびにその群における最も高いIL-12のAUCおよびCmaxと一致している。
様々なビヒクル中のrHu-IL-12で治療された霊長類から得た血液サンプルを、実施例8に記載のようにELISAを用いてIL-18について分析した。1μg/kgの用量のrHu-IL-12のSC投与後のIL-18に関する最終的なPKパラメータを、以下の表14にまとめる。平均血漿濃度対時間データを、図11に図示し、これはrHu-IL-12投与に対する正の応答を示している。Cmaxは第2群において最も高く、ほぼ2倍でこの群に関する最も高いIL-12のCmaxと一致している。Tmaxの範囲は96〜120 hrであり、IL-12についてはTmaxの少なくとも90 hr後(2〜6 hr)であるが、IFN-γのTmaxと類似している(96 hr)。消失速度定数は、類似していたが、注意をもって解釈しなければならない。第2群のAUC0-tは、他の二つの群のいずれかのものよりも非常に大きかった。これは、その群におけるより高いCmax、ならびにその群における最も高いIL-12のAUCおよびCmaxと一致している。AUC0-inf値は、AUC0-tと比較して非常に高いため、再び不完全な崩壊期のため信頼性が低い。
様々なビヒクル中のrHu-IL-12で治療された霊長類から得た血液サンプルを、実施例8に記載のようにELISAを用いてネオプテリンについて分析した。1μg/kgの用量のrHu-IL-12のSC投与後のネオプテリンに関する最終的なPKパラメータを、以下の表15にまとめる。平均血漿濃度対時間データを、図12に図示し、これはrHu-IL-12投与に対する正の応答を示している。Cmaxは第2群において最も高く、約15%でこの群に関する最も高いIL-12のCmaxと一致している。Tmaxの範囲は96〜120 hrであり、IL-12についてはTmaxの少なくとも90 hr後(2〜6 hr)であるが、IFN-γのTmaxと類似している(96 hr)。消失速度定数は、類似していたが、注意をもって解釈しなければならない。第2群のAUC0は第1群のものより大きかったが、第3群のものより約5%小さかった。高いAUCは第2群における高いCmaxならびにその群における最も高いIL-12のAUCおよびCmaxと一致している。AUC0-inf値は、AUC0-tと比較して非常に高いため、再び不完全な崩壊期のため信頼性が低い。
非照射アカゲザルに1μg/kgの用量で三つの異なる製剤中で皮下(SC)投与した後のrHu-IL-12の薬物動態(PK)および薬力学(PD)を決定するために、単回用量試験を実施した。試験したバイオマーカーは、IL-12、EPO、IFN-γ、IL-15、IL-18およびネオプテリンであった。多くのPKパラメータは所与のバイオマーカー内、製剤間で類似していた。IL-12の分布容量は、低いバイオアベイラビリティ(F)および/または血管外空間への大きい分布を示唆していた。
Claims (47)
- (a)約0.01〜約250 ng/mlのIL-12またはIL-12変異体;
(b)約0.1 mM〜約250 mMの、塩である少なくとも一種の安定剤;
(c)約0.001%〜約20%の、ポロキサマーである界面活性剤;および
(d)水、
を含み、IL-12が可溶化され、その溶液が約3.0から最大約9のpHを有する、IL-12医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約2000 ng/ml未満、約1500 ng/ml未満、約1000 ng/ml未満、約500 ng/ml未満、約250 ng/ml未満、約240 ng/ml未満、約230 ng/ml未満、約220 ng/ml未満、約210 ng/ml未満、約200 ng/ml未満、約190 ng/ml未満、約180 ng/ml未満、約170 ng/ml未満、約160 ng/ml未満、約150 ng/ml未満、約140 ng/ml未満、約130 ng/ml未満、約120 ng/ml未満、約110 ng/ml未満、約100 ng/ml未満、約90 ng/ml未満、約80 ng/ml未満、約70 ng/ml未満、約60 ng/ml未満、約55 ng/ml未満、約50 ng/ml未満、約45 ng/ml未満、約40 ng/ml未満、約35 ng/ml未満、約30 ng/ml未満、約25 ng/ml未満、約20 ng/ml未満、約15 ng/ml未満、約10 ng/ml未満、および約5 ng/ml未満からなる群より選択される量;または
(b)2〜5μg/ml、1〜10μg/ml、0.5〜20μg/mlおよび0.1〜50μg/mlの範囲からなる群より選択される量、
のIL-12またはIL-12変異体を含む、請求項1に記載の組成物。 - (a)前記組成物が、約250 mM未満、約225 mM未満、約200 mM未満、約175 mM未満、約170 mM未満、約160 mM未満、約155 mM未満、約150 mM未満、約145 mM未満、約140 mM未満、約135 mM未満、約130 mM未満、約120 mM未満、約100 mM未満、約50 mM未満、および約1 mM未満からなる群より選択される量の安定剤を含むか;
(b)前記組成物が、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0.05%未満、約0.01%未満、および約0.005%未満からなる群より選択される量の界面活性剤を含むか;または
(c)(a)および(b)の任意の組合せである、
請求項1に記載の組成物。 - 塩が塩化ナトリウムである、請求項1に記載の組成物。
- 界面活性剤がポロキサマー188である、請求項1に記載の組成物。
- 前記pHが約3.5〜約8.5、約4〜約8、約4.5〜約7.5、約5.0〜約7.0、および約5.5〜約6.5、約6.0からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、
(a)約150 mMの塩化ナトリウム;および
(b)約0.1%のポロキサマー188、
を含み、該組成物が少なくともpH 5.5およびpH 6.5未満のpHを有する、請求項1に記載の組成物。 - 末梢血単核細胞が前記組成物に曝露された場合、前記組成物が約0.1〜1ピコグラム、約0.15〜0.9ピコグラム、および約0.2〜約0.7ピコグラムからなる群より選択されるインターフェロンγの発現に関するEC50を有する、請求項1に記載の組成物。
- (a)関連造血毒性を有する治療を哺乳動物に施すこと;および
(b)前記治療の施行の時点の近くで一つ以上の治療上有効量の請求項1に記載の組成物を投与すること、
を含み、請求項1に記載の組成物の哺乳動物への投与が前記治療の造血毒性を減少させる、哺乳動物における疾患状態を治療する方法。 - 哺乳動物がヒトである、請求項9に記載の方法。
- 治療が化学療法、放射線療法、またはその組合せを含む、請求項9に記載の方法。
- IL-12またはIL-12変異体の用量が、
(a)約2000 ng/ml未満、約1500 ng/ml未満、約1000 ng/ml未満、約500 ng/ml未満、約250 ng/ml未満、約240 ng/ml未満、約230 ng/ml未満、約220 ng/ml未満、約210 ng/ml未満、約200 ng/ml未満、約190 ng/ml未満、約180 ng/ml未満、約170 ng/ml未満、約160 ng/ml未満、約150 ng/ml未満、約140 ng/ml未満、約130 ng/ml未満、約120 ng/ml未満、約110 ng/ml未満、約100 ng/ml未満、約90 ng/ml未満、約80 ng/ml未満、約70 ng/ml未満、約60 ng/ml未満、約55 ng/ml未満、約50 ng/ml未満、約45 ng/ml未満、約40 ng/ml未満、約35 ng/ml未満、約30 ng/ml未満、約25 ng/ml未満、約20 ng/ml未満、約15 ng/ml未満、約10 ng/ml未満、および約5 ng/ml未満からなる群より選択されるか;または
(b)2〜5μg/ml、1〜10μg/ml、0.5〜20μg/mlおよび0.1〜50μg/mlの範囲からなる群より選択される、
請求項10に記載の方法。 - (a)前記治療が一つ以上の高用量治療モダリティを含むか;
(b)前記治療が用量集中治療レジメンで施されるか;
(c)前記組成物の投与が治療の関連造血毒性からの骨髄細胞の保護をもたらすか;
(d)前記組成物の投与が骨髄細胞の化学防御をもたらすか;
(e)前記骨髄細胞が造血再増殖細胞、造血幹細胞、造血始原細胞、もしくはその任意の組合せを含むか;または
(f)その任意の組合せである、
請求項9に記載の方法。 - (a)前記治療が一つ以上の固形腫瘍を治療することを標的とするか;
(b)前記治療が一つ以上の造血細胞障害を治療することを標的とするか;または
(c)前記治療がウイルス感染を治療することを標的とする、
請求項9に記載の方法。 - 前記治療が一つ以上の固形腫瘍を治療することを標的とし、前記方法が疾患状態のみを標的とすることを意図される治療と比較して、一つ以上の固形腫瘍の寛解の増加をもたらす、請求項14に記載の方法。
- 前記治療が一つ以上の造血細胞障害を治療することを標的とし、前記方法が疾患状態のみを標的とすることを意図される治療と比較して、一つ以上の造血細胞障害の寛解の増加をもたらす、請求項14に記載の方法。
- 前記治療がウイルス感染を治療することを標的とし、
(a)前記方法がウイルス感染もしくはその関連する症候の減少をもたらすか;
(b)哺乳動物の白血球計数が増加するか;
(c)哺乳動物のT細胞計数が増加するか;または
(d)その任意の組合せである、
請求項14に記載の方法。 - 前記治療が化学療法を含み、
(a)化学療法が一つ以上の造血細胞型もしくは系列の欠乏を誘導し、前記組成物の投与が該欠乏を改善するか;
(b)化学療法治療が二つ以上の化学療法の施行を含むか;
(c)前記組成物が化学療法の前に投与されるか;
(d)前記組成物が化学療法の後に投与されるか;
(e)前記組成物が化学療法の前もしくは後に投与されるか;
(f)前記組成物が化学療法の前および後に投与されるか;または
(g)その任意の組合せである、
請求項11に記載の方法。 - 前記治療が放射線療法を含み、
(a)前記組成物の投与が骨髄細胞の放射線防御をもたらすか;
(b)前記組成物の投与が骨髄細胞の放射線防御をもたらし、該骨髄細胞が造血再増殖細胞、造血幹細胞、造血始原細胞、もしくはその任意の組合せを含むか;
(c)放射線療法が致死量に近い用量の放射線を含むか;
(d)放射線療法が致死量未満の用量の放射線を含むか;
(e)放射線療法が用量集中治療レジメンで施されるか;
(f)前記組成物が放射線療法の前に投与されるか;
(g)前記組成物が放射線療法の後に投与されるか;
(h)前記組成物が放射線療法の前もしくは後に投与されるか;
(i)前記組成物が放射線療法の前および後に投与されるか;
(j)放射線療法が一つ以上の造血細胞型もしくは系列の欠乏を誘導し、前記組成物の投与が該欠乏を改善するか;または
(k)その任意の組合せである、
請求項11に記載の方法。 - (a)高用量治療モダリティが放射線療法の施行を含むか;
(b)用量集中治療レジメンが放射線療法の施行を含むか;または
(c)その任意の組合せである、
請求項13に記載の方法。 - 一つ以上の治療上有効量の前記組成物が、前記治療の施行の前、前および後、または後に様々な時間間隔で投与される、請求項9に記載の方法。
- 造血の欠乏に関して哺乳動物を治療する方法であって、必要に応じて一つ以上の治療上有効量の請求項1に記載の組成物を投与して該欠乏を改善することを含む、前記方法。
- 造血の欠乏が一つ以上の造血細胞型または系列の欠乏を含む、請求項22に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項22に記載の方法。
- IL-12またはIL-12変異体の用量が、
(a)約2000 ng/ml未満、約1500 ng/ml未満、約1000 ng/ml未満、約500 ng/ml未満、約250 ng/ml未満、約240 ng/ml未満、約230 ng/ml未満、約220 ng/ml未満、約210 ng/ml未満、約200 ng/ml未満、約190 ng/ml未満、約180 ng/ml未満、約170 ng/ml未満、約160 ng/ml未満、約150 ng/ml未満、約140 ng/ml未満、約130 ng/ml未満、約120 ng/ml未満、約110 ng/ml未満、約100 ng/ml未満、約90 ng/ml未満、約80 ng/ml未満、約70 ng/ml未満、約60 ng/ml未満、約55 ng/ml未満、約50 ng/ml未満、約45 ng/ml未満、約40 ng/ml未満、約35 ng/ml未満、約30 ng/ml未満、約25 ng/ml未満、約20 ng/ml未満、約15 ng/ml未満、約10 ng/ml未満、および約5 ng/ml未満からなる群より選択されるか;または
(b)2〜5μg/ml、1〜10μg/ml、0.5〜20μg/mlおよび0.1〜50μg/mlの範囲からなる群より選択される、
請求項22に記載の方法。 - 前記欠乏が、
(a)IL-12もしくはIL-12変異体により促進された一つ以上の種類の骨髄細胞の増殖によって改善されるか;
(b)IL-12もしくはIL-12変異体により促進された造血再増殖細胞、造血幹細胞、造血始原細胞、もしくはその任意の組合せの増殖によって改善されるか;
(c)化学療法、放射線療法、もしくはその組合せによって悪化するか;または
(d)その任意の組合せである、
請求項22に記載の方法。 - 前記欠乏が、
(a)実質的に疾患状態の結果であるか;
(b)リンパ球減少症を含むか;
(c)骨髄球減少症を含むか;
(d)白血球減少症を含むか;
(e)好中球減少症である白血球減少症を含むか;
(f)赤血球減少症を含むか;
(g)巨核球減少症を含むか;
(h)血小板の欠乏を含むか;
(i)リンパ球の欠乏を含むか;
(j)赤血球の欠乏を含むか;
(k)単球の欠乏を含むか;
(l)好中球の欠乏を含むか;
(m)T細胞の欠乏を含むか;
(n)顆粒球の欠乏を含むか;
(o)樹状細胞の欠乏を含むか;または
(p)その任意の組合せである、
請求項22に記載の方法。 - 造血の刺激または増強を含む治療効果を達成する期間にわたって一つ以上の治療上有効量の請求項1に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物における造血を刺激または増強する方法。
- (a)造血の刺激もしくは増強がIL-12もしくはIL-12変異体により促進された骨髄細胞の増殖を含むか;または
(b)造血の刺激もしくは増強がIL-12もしくはIL-12変異体により促進された造血再増殖細胞、造血始原細胞、造血幹細胞の増殖を含むか;または
(c)その任意の組合せである、
請求項28に記載の方法。 - IL-12またはIL-12変異体の用量が、
(a)約2000 ng/ml未満、約1500 ng/ml未満、約1000 ng/ml未満、約500 ng/ml未満、約250 ng/ml未満、約240 ng/ml未満、約230 ng/ml未満、約220 ng/ml未満、約210 ng/ml未満、約200 ng/ml未満、約190 ng/ml未満、約180 ng/ml未満、約170 ng/ml未満、約160 ng/ml未満、約150 ng/ml未満、約140 ng/ml未満、約130 ng/ml未満、約120 ng/ml未満、約110 ng/ml未満、約100 ng/ml未満、約90 ng/ml未満、約80 ng/ml未満、約70 ng/ml未満、約60 ng/ml未満、約55 ng/ml未満、約50 ng/ml未満、約45 ng/ml未満、約40 ng/ml未満、約35 ng/ml未満、約30 ng/ml未満、約25 ng/ml未満、約20 ng/ml未満、約15 ng/ml未満、約10 ng/ml未満、および約5 ng/ml未満からなる群より選択されるか;または
(b)2〜5μg/ml、1〜10μg/ml、0.5〜20μg/mlおよび0.1〜50μg/mlの範囲からなる群より選択される、
請求項28に記載の方法。 - 造血再増殖細胞が長期再増殖細胞を含む、請求項28に記載の方法。
- 放射線療法の施行、化学療法の施行、またはその組合せをさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 哺乳動物が、
(a)一つ以上の造血細胞型もしくは系列の欠乏;
(b)リンパ球減少症を含む造血欠乏;
(c)骨髄球減少症を含む造血欠乏;
(d)白血球減少症を含む造血欠乏;
(e)白血球減少症を含み、白血球減少症が好中球減少症である造血欠乏;
(f)赤血球減少症を含む造血欠乏;
(g)巨核球減少症を含む欠乏;
(h)血小板の欠乏を含む造血欠乏;
(i)単球の欠乏を含む造血欠乏;
(k)リンパ球の欠乏を含む造血欠乏;
(l)赤血球の欠乏を含む造血欠乏;
(m)好中球の欠乏を含む造血欠乏;
(n)T細胞の欠乏を含む造血欠乏;
(o)顆粒球の欠乏を含む造血欠乏;
(p)樹状細胞の欠乏を含む造血欠乏;または
(q)その任意の組合せ、
を有する、請求項28に記載の方法。 - 哺乳動物における骨髄保存または回復のための方法であって、骨髄保存または回復にとって必要な期間にわたって、造血再増殖細胞、造血始原細胞または造血幹細胞を使用することなく、一つ以上の治療上有効量の請求項1に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物が骨髄損傷を有する、請求項34に記載の方法。
- 哺乳動物が疾患状態に罹患し、骨髄の破壊に近い状態が疾患状態と闘うための治療レジメンの副産物である、請求項34に記載の方法。
- 骨髄保存または回復にとって必要な期間にわたる治療上有効量の請求項1に記載の組成物の投与が、骨髄移植の必要性を取り除く、請求項34に記載の方法。
- 骨髄保存または回復が、
(a)造血再増殖細胞の増加;
(b)造血幹細胞の増加;
(c)造血始原細胞の増加;
(d)一つ以上の分化した造血細胞型の増加;
(e)造血支援細胞の増加;または
(f)その任意の組合せ、
を含む、請求項34に記載の方法。 - 哺乳動物が、
(a)一つ以上の造血細胞型もしくは系列の欠乏;
(b)リンパ球減少症を含む造血欠乏;
(c)骨髄球減少症を含む造血欠乏;
(d)白血球減少症を含む造血欠乏;
(e)白血球減少症が好中球減少症である白血球減少症を含む造血欠乏;
(f)赤血球減少症を含む造血欠乏;
(g)巨核球減少症を含む欠乏;
(h)血小板の欠乏を含む造血欠乏;
(i)単球の欠乏を含む造血欠乏;
(j)リンパ球の欠乏を含む造血欠乏;
(k)赤血球の欠乏を含む造血欠乏;
(l)好中球の欠乏を含む造血欠乏;
(m)T細胞の欠乏を含む造血欠乏;
(n)顆粒球の欠乏を含む造血欠乏;
(o)樹状細胞の欠乏を含む造血欠乏;または
(p)その任意の組合せ、
を有する、請求項34に記載の方法。 - IL-12またはIL-12変異体の用量が、
(a)約2000 ng/ml未満、約1500 ng/ml未満、約1000 ng/ml未満、約500 ng/ml未満、約250 ng/ml未満、約240 ng/ml未満、約230 ng/ml未満、約220 ng/ml未満、約210 ng/ml未満、約200 ng/ml未満、約190 ng/ml未満、約180 ng/ml未満、約170 ng/ml未満、約160 ng/ml未満、約150 ng/ml未満、約140 ng/ml未満、約130 ng/ml未満、約120 ng/ml未満、約110 ng/ml未満、約100 ng/ml未満、約90 ng/ml未満、約80 ng/ml未満、約70 ng/ml未満、約60 ng/ml未満、約55 ng/ml未満、約50 ng/ml未満、約45 ng/ml未満、約40 ng/ml未満、約35 ng/ml未満、約30 ng/ml未満、約25 ng/ml未満、約20 ng/ml未満、約15 ng/ml未満、約10 ng/ml未満、および約5 ng/ml未満からなる群より選択されるか;または
(b)2〜5μg/ml、1〜10μg/ml、0.5〜20μg/mlおよび0.1〜50μg/mlの範囲からなる群より選択される、
請求項34に記載の方法。 - 非治療的全身電離放射線への急性曝露後に請求項1に記載の組成物を被験体に投与することを含む、被験体の生存率を増加させるか、および/または骨髄機能を保存するか、および/または造血回復もしくは修復を促進する方法。
- 急性全身電離放射線照射が核事象である、請求項41に記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項41に記載の方法。
- 急性用量が少なくとも約3.5 Gy(LD50)である、請求項41に記載の方法。
- 前記組成物が、
(a)急性放射線曝露後約1時間〜約72時間の範囲の間に;
(b)前記急性放射線曝露後約6時間〜約24時間の範囲の間に;
(c)皮下的もしくは筋肉内的に;または
(d)その任意の組合せで、
投与される、請求項44に記載の方法。 - (a)対症療法が前記組成物の投与と同時に、もしくはその後に被験体に与えられるか;
(b)対症療法が前記組成物の投与と同時に、もしくはその後に被験体に与えられ、対症療法が一種以上の抗生物質の投与を含むか;
(c)対症療法が前記組成物の投与と同時に、もしくはその後に被験体に与えられ、対症療法が一種以上の造血増殖因子の投与を含むか;
(d)対症療法が前記組成物の投与と同時に、もしくはその後に被験体に与えられ、対症療法が輸血の投与を含むか;または
(e)その任意の組合せである、
請求項41に記載の方法。 - 全身電離放射線への非治療的急性曝露後に被験体の生存率を増加させるか、および/または骨髄機能を保存するか、および/または造血回復もしくは修復を促進するためのキットであって、一つ以上の用量の請求項1に記載の組成物を含む、前記キット。
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