JP2013525292A

JP2013525292A - 有機化合物の組合せ

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Publication number: JP2013525292A
Application number: JP2013504277A
Authority: JP
Inventors: グラウス−ポルタ，ダイアナ; シ，マイケル; ブレントエヴァンス，ディーン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2010-04-16
Filing date: 2011-04-14
Publication date: 2013-06-20
Also published as: ZA201207234B; CA2795089A1; BR112012026285A2; US20130035343A1; EP2558082A1; AU2011240001B2; NZ602807A; MA34106B1; CN102834094A; WO2011128405A1; CN102834094B; AU2011240001A1; SG184311A1; TN2012000477A1; IL222313A0; KR20130092412A; RU2012148706A; CL2012002858A1; MX2012012058A

Abstract

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬的組合せ、および増殖性疾患の処置または予防に使用するための医薬的組合せ。

Description

本発明は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたは医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物とｍＴＯＲ阻害剤とを含む医薬的組合せ（combination）、および増殖性疾患、たとえばｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置におけるかかる組合せの使用に関する。

増殖性疾患患者には処置（治療（treatment））の選択肢が多数あるにもかかわらず、有効で安全な抗増殖剤（anti-proliferative agents）および組合せ治療（combination therapy）におけるその優先的な使用が依然として求められている。

現在では、驚くべきことに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくはその互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤（たとえば以下に定義する通りのもの）とを含む組合せが、増殖性疾患、たとえばｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患に有益な効果をもたらすことがわかっている。

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは、式Ｉ：
に示す構造を有する。

式Ｉの化合物は、チロシン受容体型キナーゼ（ＲＴＫ）など、種々のプロテインキナーゼを阻害する。したがって、式Ｉの化合物およびその塩は、血管新生（angiogenesis）を阻害し、増殖性疾患を処置するのに有用である。この化合物および一乳酸塩（mono-lactic acid salt）を含むその塩の調製は、米国特許第６，６０５，６１７号、第６，７７４，２３７号、第７，３３５，７７４号および第７，４７０，７０９号と、米国特許出願第１０／９８２，７５７号、第１０／９８２，５４３号および第１０／７０６，３２８号と、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２７９２６およびＷＯ２００９／１１５５６２とに記載されており、これらの各々の内容全体を参照によって本明細書に組み込む。

式Ｉの化合物のモノラクテート塩（mono lactate salt）は、たとえば一水和物形態および無水物形態を含む、種々の多形で存在する。多形は、同じ組成の物質（その水和物および溶媒和物を含む）が異なる格子配列に結晶化する場合に生じ、その結果、特定の結晶形態に特有の、異なる熱力学特性および物理特性が生じる。

受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、発生における細胞増殖および分化、成体組織の再構築および再生を調節する膜貫通ポリペプチドである。増殖因子またはサイトカインとして知られるポリペプチドリガンドは、ＲＴＫを活性化することが知られている。シグナル伝達ＲＴＫは、受容体の細胞外ドメインでリガンド結合および立体構造変化をするものであり、その結果、二量体化する。リガンドがＲＴＫに結合すると、特異的なチロシン残基での受容体のトランスリン酸化、およびそれに続く触媒ドメインの活性化が生じ、細胞質内基質をリン酸化する。

式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼを阻害する。チロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ（細胞分裂周期２キナーゼ）、Ｆｙｎ（ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳに関連するＦＹＮ癌遺伝子キナーゼ）、Ｌｃｋ（リンパ球特異的プロテイン（proetein）チロシンキナーゼ）、ｃ−Ｋｉｔ（幹細胞因子受容体または肥満細胞増殖因子受容体）、ｐ６０ｓｒｃ（ラウス肉腫ウイルス（viurs）のｖ−ｓｒｃ癌遺伝子と元来同定されたチロシンキナーゼ）、ｃ−ＡＢＬ（アデルソン（Adelson）白血病ウイルスから元来単離された癌遺伝子産物を意味するチロシンキナーゼ）、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα（血小板由来増殖因子レセプター（recepotr）α）、ＰＤＧＦＲβ（血小板由来増殖因子レセプター（recepotr）β）、ＦＧＦＲ３（線維芽細胞増殖因子受容体３）、ＦＬＴ−３（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３）、またはＴｉｅ−２（ｌｇおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ）である。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、Ｆｙｎ、ＬｃｋまたはＴｉｅ−２であり、他のいくつかの実施形態において、チロシンキナーゼは、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、またはＦＬＴ−３である。

ＲＴＫの２つのサブファミリーは、血管内皮に特異的である。これらには、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）サブファミリーおよびＴｉｅ受容体サブファミリーが含まれる。クラスＩＩＩＲＴＫには、血管内皮細胞増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）および血管内皮細胞増殖因子受容体３（ＶＥＧＦＲ−３）が含まれる。

本発明の技術は、式Ｉ：
に示す構造を有する４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくはその互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の使用に関する。

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくはその互変異性体、または医薬的に許容される塩は、たとえば１日５００ｍｇの用量で、たとえば経口で、たとえばそのラクテート塩（lactate salt）形態で、たとえばそのモノラクテート塩の一水和物形態で投与することができ、たとえば５００ｍｇを、５日間処置した後２日間処置を休止するという週単位方式で投与することができる。

本発明の組合せには、セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を低減または阻害する化合物が含まれる。かかる化合物を「ｍＴＯＲ阻害剤」と呼ぶことにする。これには、ｍＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、たとえばＲＡＤ、ラパマイシン（シロリムス）およびその誘導体／類似体、たとえばエベロリムスまたはＲＡＤ００１が含まれるが、これらに限定されない。シロリムスはＲＡＰＡＭＵＮＥの名称でも、エベロリムスまたはＲＡＤ００１はＣＥＲＴＩＣＡＮまたはＡＦＩＮＩＴＯＲの名称でも知られている。ｍＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーを阻害する他の化合物、タンパク質または抗体には、ＣＣＩ−７７９と、ＡＢＴ５７８と、ＳＡＲ５４３と、ＦＫ５０６のエチル類似体であるアスコマイシンとが含まれる。ＡｒｉａｄのＡＰ２３５７３およびＡＰ２３８４１も含まれる。

好適なｍＴＯＲ阻害剤には、たとえば以下のものが含まれる。
Ｉ．ラパマイシン、これはストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）が産生する免疫抑制性ラクタムマクロライド（lactam macrolide）である。
ＩＩ．ラパマイシン誘導体、たとえば
ａ．置換ラパマイシン、たとえば４０−Ｏ−置換ラパマイシン、たとえばＵＳ５，２５８，３８９、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９２／０５１７９、ＵＳ５，１１８，６７７、ＵＳ５，１１８，６７８、ＵＳ５，１００，８８３、ＵＳ５，１５１，４１３、ＵＳ５，１２０，８４２、ＷＯ９３／１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５およびＷＯ９５／１４０２３に記載されている通りのものであり、これらのすべてを参照によって本明細書に組み込む。
ｂ．１６−Ｏ−置換ラパマイシン、たとえばＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１およびＷＯ９６／４１８０７に開示されている通りのものであり、これらの内容を参照によって本明細書に組み込む。
ｃ．３２−水素化ラパマイシン、たとえばＷＯ９６／４１８０７およびＵＳ５２５６７９０に記載されている通りのものであり、これらを参照によって本明細書に組み込む。
ｄ．ラパマイシン誘導体、これは式ＩＩ
［式中
Ｒ₁はＣＨ₃またはＣ₃〜₆アルキニルであり、
Ｒ₂はＨまたは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイルもしくはテトラゾリルであり、Ｘは＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）であるが、
ただしＸが＝ＯでありＲ₁がＣＨ₃である場合、Ｒ₂はＨ以外である］
の化合物、またはＲ₂が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨのときの式ＩＩの化合物のプロドラッグ、たとえば生理学的に加水分解可能なそのエーテルである。
式Ｉの化合物は、たとえばＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１またはＷＯ９６／４１８０７に開示されており、これらを参照によって本明細書に組み込む。この化合物は、これらの参照文献に開示された通りに、または記載された手順と類似した手順によって調製することができる。
化合物は、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、およびＷＯ９４／０９０１０に実施例８として開示されている４０−０−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシンでもよい。
式Ｉのラパマイシン誘導体は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノアート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９とも呼ばれる）、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、またはＴＡＦＡ−９３でもよい。
ｅ．ラパマイシン誘導体は、いわゆるラパログ（rapalog）も含む。たとえばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に開示されている通りであり、たとえばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４またはＡＰ２３８４１である。

ラパマイシンおよびその誘導体は、たとえばＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１またはＷＯ９６／４１８０７に記載されている通り、たとえばマクロフィリン−１２（ＦＫ−５０６結合タンパク質またはＦＫＢＰ−１２としても知られている）に結合するなどの活性が観察されており、これを基に、たとえば免疫抑制剤として、たとえば急性同種移植片拒絶の処置において有用であることがわかっている。

アスコマイシン、これはＦＫ５０６のエチル類似体である。

ＡＺＤ０８０５５およびＯＳＩ１２７、これらは酵素のＡＴＰ結合溝（ATP-binding cleft）に直接結合することによって、ｍＴＯＲのキナーゼ活性を阻害する化合物である。

好ましいｍＴＯＲ阻害剤は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）である。

特許出願の引用が上記になされている各ケースにおいて、化合物に関連する主題を、参照によって本願明細書に組み込む。上記で開示された、それらの医薬的に許容される塩、対応するラセミ体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体、ならびに存在する場合、上記で開示された化合物の対応する結晶修飾、たとえば溶媒和物、水和物および多形も同様に含まれる。技術の組合せにおいて活性成分として使用される化合物は、それぞれ、引用文献に記載の通り調製し投与することができる。２つを超える上記のような別個の活性成分の組合せも本発明の範囲内である。すなわち、本発明の範囲内の医薬的組合せ（pharmaceutical combination）は、３つ以上の活性成分を含み得る。

以下を含む医薬的組合せを提供する。
ａ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは式Ｉ:
に示す構造を有する、
および
ｂ）少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤。

別の態様において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤を、増殖性疾患の処置または予防のための医薬（medicament）の製造に使用することが提供される。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤は、別々に、同時に、または連続して投与することができる。

さらなる態様において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤を、（ｍＴＯＲ）キナーゼ依存性疾患の処置または予防のための医薬の製造に使用することが提供される。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤は、別々に、同時に、または連続して投与することができる。

別の態様において、本発明は、増殖性疾患の処置もしくは予防に、または増殖性疾患もしくは（ｍＴＯＲ）依存性疾患、たとえば乳がん、膀胱がん、尿路上皮がん、消化管がん（gastrointestinal cancer）、神経内分泌腫瘍、リンパ種、肝細胞癌または肝がんおよび前立腺がん、脳の癌、腎臓、たとえば腎細胞癌（ＲＣＣ）、副腎がん、胃がん、卵巣がん、膵がん、肺がん、膣または甲状腺、肉腫、膠芽腫、多発性骨髄腫または結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖（epidermal hyperproliferation）、乾癬、前立腺肥大症、新形成、上皮性新形成（neoplasia of epithelial character）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）または白血病の進行の予防に使用するための、
１）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくはその互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、たとえば４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのラクテート塩および
２）少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤、たとえば上述の通りの好適なｍＴＯＲ阻害剤、たとえばエベロリムス
の組合せに関する。

本発明は、乳がん、膀胱がん、尿路上皮がん、消化管がん、神経内分泌腫瘍、リンパ腫、多発性骨髄腫、肝細胞癌または肝がんおよび前立腺がん、腎臓、たとえば腎細胞癌（ＲＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）から選択される疾患の処置もしくは予防、またはその進行の予防に使用するための、
１）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくはその互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、たとえば４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのラクテート塩
および
２）エベロリムス
の組合せにも関する。

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤は、別々に、同時に、または連続して投与することができる。

いくつかの実施形態において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤の化合物を投与することによって疾患を処置または予防する方法が提供される。処置対象の疾患は、増殖性疾患でもｍＴＯＲ依存性疾患でもよい。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤は、別々に、同時に、または連続して投与することができる。

ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＤラパマイシン（シロリムス）、およびエベロリムスまたはＲＡＤ００１などのその誘導体／類似体；ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン（ＦＫ５０６のエチル類似体）、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５およびＯＳＩ０２７から選択することができる。

好ましいｍＴＯＲ阻害剤は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）である。エベロリムスは以下のように投与することができる：少なくとも２．５ｍｇ／日または５〜１０ｍｇ／日、たとえば１０ｍｇ／日。

「ｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患」という用語には、以下の疾患および状態が含まれるが、これらに限定されない。
・臓器または組織移植拒絶、たとえば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜の移植片の、たとえばレシピエントの処置用、骨髄移植後などの移植片対宿主病
・再狭窄
・過誤腫症候群、たとえば結節硬化症またはカウデン病
・リンパ脈管筋腫症
・網膜色素変性症
・脳脊髄炎、インスリン依存性糖尿病、ループス、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患を含む自己免疫疾患
・ステロイド抵抗性急性リンパ芽球性白血病
・強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症を含む線維性疾患
・肺高血圧症
・免疫調節
・多発性硬化症
・ＶＨＬ症候群
・カーニー複合疾患
・家族性腺腫性（adenonamtous）ポリポーシス
・若年性ポリポーシス症候群
・バート・ホッジ・デューク（Duke）症候群
・家族性肥大型心筋症
・ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群
・パーキンソン病、ハンチンチン病（Huntingtin's）、アルツハイマー病およびタウ変異が原因の認知症などの神経変性（Neurodegenarative）障害、脊髄小脳失調症３型、ＳＯＤ１変異が原因の運動ニューロン疾患、神経セロイドリポフスチノーシス（lipofucinoses）／バッテン病（小児神経変性）
・湿式および乾式黄斑変性
・筋消耗(萎縮症、悪液質)、およびダノン病などのミオパシー
・ヒト型結核菌（M. tuberculosis）、Ａ群レンサ球菌（streptococcus）、ＨＳＶＩ型、ＨＩＶ感染を含む細菌およびウイルス感染
・神経線維腫症１型を含む神経線維腫症
・ポイツ・ジェガース症候群

さらに、「ｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患」には、がんおよび他の関連悪性疾患が含まれる。病的なｍＴＯＲシグナル伝達カスケードに関係しているがんの非限定的な一覧には、乳がん、腎細胞癌、尿路上皮がん、胃腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ腫、多発性骨髄腫、腺様嚢胞癌、肝細胞および前立腺がんが含まれる。

増殖性疾患の例には、たとえば良性または悪性腫瘍、脳の癌、腎臓、たとえば腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、尿路上皮癌、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣もしくは甲状腺、肉腫、膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新形成、上皮性新形成、リンパ腫、腺様嚢胞癌、乳癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）または白血病がある。

好適な臨床試験は、たとえば、増殖性疾患の患者における非盲検、用量漸増試験とすることができる。かかる試験によって、特に、本発明の組合せの活性成分の相乗作用が立証される。増殖性疾患に対する有益な効果は、これらの試験の結果を通して直接決定することができ、それ自体当業者に公知である。かかる試験は、特に、活性成分を使用する単剤療法の効果と本発明の組合せの効果とを比較するために好適であり得る。好ましくは、薬剤（ａ）の用量を最大耐用量（Maximum Tolerated Dosage）に到達するまで漸増し、薬剤（ｂ）を固定用量で投与する。あるいは、薬剤（ａ）を固定用量で投与し、薬剤（ｂ）の用量を漸増してもよい。各患者は、毎日または間欠的のいずれかで、適用量の薬剤（ａ）を受けることができる。処置の有効性は、かかる試験において、たとえば、１２週、１８週または２４週後に、６週毎の症状スコアの評価によって決定することができる。

本発明の医薬的組合せの投与は、たとえば症状の緩和、症状の進行遅延、または症状の阻害に関する相乗的な治療効果などの有益な効果をもたらすのみならず、本発明の組合せに使用する医薬的に活性な成分の１つのみを適用する単剤療法と比較して、たとえば副作用が少なく、生活の質を改善し、病的状態（morbidity）を低減するといった、さらなる驚くべき有益な効果も生み出し得る。

さらなる有益性は、本発明の組合せの活性成分をより低用量で使用できることであろう。たとえば、しばしば投与量はより少なくてよいだけでなく、適用する回数を少なくしてもよく、これによって副作用の発生率または重症度を低減し得る。これは処置対象の患者の所望および要求に合致している。

組合せを用いて増殖性疾患を処置または予防する際に共働的に治療に有効であり得る量を含む医薬組成物が提供される。この組成物において、薬剤（ａ）および薬剤（ｂ）は、１つの組み合わされた単位剤形（unit dosage form）または２つの別個の単位剤形で、一緒に、次々に、または別々に投与してもよい。単位剤形はまた、合剤（fixed combination）でもよい。

本発明による、薬剤（ａ）および薬剤（ｂ）を個別投与するための医薬組成物、または合剤、すなわち少なくとも２つの組合せ相手（combination partner）（ａ）および（ｂ）を含む単一のガレヌス組成物（galenical composition）で投与するための医薬組成物は、それ自体が既知の方法で調製することができ、ヒトを含む哺乳動物（温血動物）への経口または直腸などの経腸投与、および非経口投与に好適なものであり、治療有効量の少なくとも１つの薬理学的に活性な組合せ相手を、単独で、たとえば上記に示した通りで、または特に経腸もしくは非経口適用に好適な１つまたは複数の医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む。

好適な医薬組成物は、たとえば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の活性成分（複数可）を含むことができる。経腸または非経口投与用の組合せ治療のための医薬製剤は、たとえば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤もしくは坐剤、またはアンプルなどの単位剤形のものである。これらは、特に指定しない限り、それ自体既知の方法で、たとえば従来の、混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥の工程によって調製される。必要な有効量は、複数の投与量単位の投与によって到達することができるため、各剤形の個々の用量中に含有される組合せ相手の単位含有量は、それ自体で有効量を構成する必要はないことが理解されよう。

特に、本発明の組合せの治療有効量の組合せ相手の各々は、同時に、または連続してかつ任意の順序で投与してもよく、各成分は、別々にまたは合剤として投与してもよい。たとえば、増殖性疾患を予防または処置する方法は、同時に、または任意の順序で連続して、共働的に治療に有効な量で、好ましくは相乗的に有効な量で、たとえば本明細書に記載する量に対応する毎日のまたは間欠的な投与量で、（ｉ）遊離型または医薬的に許容される塩の形態の第１の薬剤（ａ）を投与すること、および（ｉｉ）遊離型または医薬的に許容される塩の形態の薬剤（ｂ）を投与することを含んでもよい。本発明の組合せの個々の組合せ相手は、治療中の異なる時点で別々に、または分離型もしくは単一型の組合せ形態で同時に、投与してもよい。さらに、投与という用語は、ｉｎｖｉｖｏで組合せ相手それ自体に転換する、組合せ相手のプロドラッグを使用することも含む。したがって、本発明は、同時または交互処置のかかるすべてのレジメンを包含するものと理解されるべきであり、「投与」という用語はこれに従って解釈されるべきである。

本発明の組合せにおいて使用する各々の組合せ相手の有効投与量は、使用する特定の化合物または医薬組成物、投与方法、処置しようとする状態、処置しようとする状態の重症度に依存して異なり得る。したがって、本発明の組合せの投与量レジメンは、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓の機能を含めた種々の要因に従って選択される。当業者の臨床医または医師は、状態の進行を緩和、抗拒、または阻止するのに必要な単一活性成分の有効量を容易に決定し、処方することができる。毒性を伴わず有効性を発現する範囲内で活性成分の濃度を最適精度で達成するには、処置されようとする状態への活性成分の利用能の動態に基づいたレジメンが必要である。

図１／６は、式Ｉの化合物、ＲＡＤ００１および双方の組合せで処置したときの、グループ１、３、４、６および９について、２３日目までの、ヌードマウスにおけるヒト腎明細胞癌（renal clear cell carcinoma）由来Ｃａｋｉ−１腫瘍株の腫瘍増殖を示す。図２／６は、式Ｉの化合物、ＲＡＤ００１および双方の組合せで処置したときの、グループ１から１０について、７７日目までの、ヌードマウスにおけるヒト原発性腎明細胞癌（clear cell renal carcinoma）由来の７８６−Ｏ腫瘍株の腫瘍増殖を示す。図３／６は、式Ｉの化合物、ＲＡＤ００１および双方の組合せで動物を処置したときの、経時的な腫瘍体積（腫瘍増殖）を示す。図４／６は、ビヒクル、式Ｉの化合物、ＲＡＤ００１または組合せ処置での、動物の平均体重を示す。図５／６は、ビヒクル、式Ｉの化合物、ＲＡＤ００１または組合せで動物を処置したときの腫瘍重量を示す。図６／６は、ビヒクル、式Ｉの化合物、ＲＡＤ００１または組合せで動物を処置したときの腫瘍の写真を示す。

以下は実施例による説明である。

実施例１
Ｃａｋｉ−１腫瘍株はヒト腎明細胞癌の皮膚転移に由来する。腫瘍をヌードマウスに移植することによって保持する。１ｍｍ³の片を各試験動物の右側腹部に皮下移植する。腫瘍を週２回、および平均体積が１００〜１５０ｍｍ³に近づいたら毎日、カリパスで測定する。腫瘍細胞移植の１５日後、試験のＤ１（１日目）に、動物を、マウス１０匹ずつの９つのグループに分ける。このとき個々の腫瘍サイズは７５〜１９６ｍｍ³であり、グループ平均腫瘍サイズは１２８〜１３８ｍｍ³である。腫瘍サイズは、ｍｍ³で、
［式中、「ｗ」は腫瘍の幅、「ｌ」は腫瘍の長さであり、単位はｍｍである］から計算する。腫瘍重量は１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ³に相当すると仮定して推定する。

有効性試験については、ＲＡＤ００１およびそのビヒクル（ビヒクル２）と、ＴＫＩ２５８−ＣＵおよびそのビヒクル（ビヒクル３）とを、それぞれ経口（ｐ．ｏ．）で、１日１回、２１日間連続して（ｑｄ×２１）投与する。パクリタキセルは、静注（ｉ．ｖ．）で、５回用量分を隔日で1日１回投与する（ｑｏｄ×５）。組合せ中のすべての薬物を３０〜６０分以内に投与する。１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／２０ｇのマウス）の投与量は、投与日に測定した各動物の体重に即して計量する。ただし週末は、それ以前のＢＷを繰り越し適用した。

グループのヌードマウス（ｎ＝１０／グループ）を以下のように処置する。グループ１のマウスは、ＲＡＤ００１ビヒクル（ビヒクル２）およびＴＫＩ２５８−ＣＵビヒクル（ビヒクル３）を受け、すべての分析のコントロールとしての役目をする。さらにグループ１は、本出願の一部ではない別の薬物のビヒクル（ビヒクル１）を受ける。グループ３はＴＫＩ２５８−ＣＵの単剤療法を３０ｍｇ／ｋｇ（２３．５ｍｇ／ｋｇ遊離塩基と同等）で受ける。グループ４はＲＡＤ００１の単剤療法を５ｍｇ／ｋｇで受ける。グループ６は５ｍｇ／ｋｇのＲＡＤ００１を３０ｍｇ／ｋｇのＴＫＩ２５８−ＣＵとの２剤の組合せで受ける。グループ９のマウスは陽性参照治療として３０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを受ける。

試験は１日目（Ｄ１）に開始する。有効性はＤ２３（２３日目）までの腫瘍体積の変化から判断する。有効性はＤ２３に決定する。

統計解析およびグラフ解析のために、ΔＴＶ、すなわちＤ１（投与開始）とエンドポイント日との間の腫瘍体積の差を各動物について求めた。各処置グループについて、エンドポイント日での反応を次の関係式で計算した。
Ｔ／Ｃ（％）＝１００×ΔＴ／ΔＣ、ただしΔＴ＞０
［式中、ΔＴ＝（薬物処置グループのエンドポイント日の平均腫瘍体積）−（薬物処置グループのＤ１の平均腫瘍体積）、およびΔＣ＝（コントロールグループのエンドポイント日の平均腫瘍体積）−（コントロールグループのＤ１の平均腫瘍体積）］

４０％以下のＴ／Ｃ値を達成した処置を、治療的に活性である可能性があるとして分類した。

図／表１／２は、２３日目までの処置反応を示す。（ｎ）は、処置に関連した、偶発的な、または不明の原因で死亡してはいない、グループ内の動物の数である。平均体積（Mean Volume）は、グループの平均腫瘍体積であり、変化は、Ｄ１とＤ２３との間の差である。Ｔ／Ｃは１００×（ΔＴ／ΔＣ）であり、これはコントロールグループ１における変化（ΔＶ）と比較した、処置グループの平均腫瘍体積の１日目と２３日目との間の変化（ΔＴ）のパーセントである。統計的有意差は、クラスカル−ウォリスおよびダンの事後多重比較検定によって示す。）すなわち、指示されたグループ（Ｇ１からＧ７）と比較して、ｎｓ＝有意差なし、＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１および＊＊＊＝ｐ＜０．０００１である。

グループ６（図／表１／２）において、５ｍｇ／ｋｇのＲＡＤ００１と３０ｍｇ／ｋｇのＴＫＩ２５８−ＣＵとの２剤療法（dual therapy）は、ΔＴが３７５ｍｍ３という結果になり、これは２７％Ｔ／Ｃに相当し、増殖阻害の有意な中央値（Ｐ＜０．００１）をもたらした。この２剤療法は、グループ３のＴＫＩ２５８−ＣＵおよびグループ４のＲＡＤ００１のそれぞれの単剤療法よりも有意な（Ｐ＜０．０１）改善を実現した。

実施例２
７８６−Ｏ腫瘍株は、ヒト原発性腎明細胞癌に由来する。腫瘍をヌードマウスに移植することによって保持する。０．２ｍｌの７８６−Ｏ細胞懸濁液（１×１０⁷の細胞）を各ヌードマウスの右側腹部に皮下接種する。腫瘍を週２回、平均体積が１５０〜２２０ｍｍ³に近づいたら毎日、キャリプレート（caliprated）する。腫瘍細胞移植の８日後、試験のＤ１（１日目）に、動物を、マウス１０匹ずつの１０のグループに分ける。このとき個々の腫瘍サイズは１７２〜１９６ｍｍ³であり、グループ平均腫瘍サイズは１７４ｍｍ³である。腫瘍サイズは、ｍｍ³で、
［式中、「ｗ」は腫瘍の幅、「ｌ」は腫瘍の長さであり、単位はｍｍである］から計算する。腫瘍重量は１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ³に相当すると仮定して推定する。

有効性試験については、すべての処置（ＴＫＩ２５８およびＲＡＤ００１）を強制経口投与（ｐ．ｏ．）で、１日１回、２１日間連続して（ｑｄ×２１）投与した。組合せ治療として、ＴＫＩ２５８をＲＡＤ００１の６０分後に与える。１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／２０ｇのマウス）の投与量は、投与日に測定した各動物の体重に即して計量する。ただし週末は、それ以前のＢＷを繰り越し適用した。

１０グループのヌードマウス（ｎ＝１０／グループ）を以下のように処置する。グループ１のマウスは両方のビヒクルを受け、すべての分析のコントロールとしての役目をする。グループ１０のマウスは処置をせず、ビヒクル処置のコントロールとしての役目をする。グループ２および３はＴＫＩ２５８−ＣＵの単剤療法を、それぞれ１５および３０ｍｇ／ｋｇ（１１．７および２３．４ｍｇ／ｋｇの遊離塩基と同等の用量）で受ける。グループ４および５はＲＡＤ００１の単剤療法を、それぞれ２．５および５ｍｇ／ｋｇで受ける。グループ６および７は、２．５ｍｇ／ｋｇのＲＡＤ００１を、それぞれ１５および３０ｍｇ／ｋｇのＴＫＩ２５８−ＣＵと組み合わせて受ける。グループ８および９は、５ｍｇ／ｋｇのＲＡＤ００１を、それぞれ１５および３０ｍｇ／ｋｇのＴＫＩ２５８−ＣＵと組み合わせて受ける。

試験は１日目（Ｄ１）に開始する。長期有効性は、Ｄ７７（７７日目）まで、または腫瘍のエンドポイント体積（８００ｍｍ³）までの腫瘍体積の変化から決定する。

統計解析およびグラフ解析のために、ΔＴＶ、すなわちＤ１（投与開始）とエンドポイント日と間での腫瘍体積の差を各動物について求める。各処置グループについて、エンドポイント日での反応を次の関係で計算した。
Ｔ／Ｃ（％）＝１００×ΔＴ／ΔＣ、ただしΔＴ＞０
［式中、ΔＴ＝（薬物処置グループのエンドポイント日の平均腫瘍体積）−（薬物処置グループのＤ１の平均腫瘍体積）、およびΔＣ＝（コントロールグループのエンドポイント日の平均腫瘍体積）−（コントロールグループのＤ１の平均腫瘍体積）］

新生物がエンドポイント体積（８００ｍｍ３）に到達した時点で、または試験最終日（Ｄ７７）に、各動物を安楽死させた。腫瘍がエンドポイント体積に到達した各動物について、エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を次の式で計算した。
［式中、ＴＴＥは日数で表し、エンドポイント体積はｍｍ３で表し、ｂは切片であり、ｍはｌｏｇ変換した腫瘍増殖のデータセットの線形回帰によって得た直線の傾きである］
データセットは、試験のエンドポイント体積を超えたという最初の観察、およびエンドポイント体積に到達する直前の連続３回の観察から構成される。計算したＴＴＥは、通常、腫瘍サイズが原因で動物を安楽死させる日数より少ない。腫瘍がありエンドポイントに到達しなかった動物には最終日に等しいＴＴＥ値を割り当てる。処置に関連した（ＴＲ）原因で、または処置に関連しない転移（ＮＴＲｍ）で死亡したとして分類した動物は、死亡日に等しいＴＴＥ値を割り当てる。処置に関連しない（ＮＴＲ）原因で死亡したとして分類した動物は、ＴＴＥの計算から除外した。

処置有効性は腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）から決定した。ＴＧＤはコントロールグループと比較したときの処置グループのＴＴＥ中央値（median TTE）の増加として定義し、
ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ、単位は日数、またはコントロールグループのＴＴＥ中央値の百分率として表し、
式中、Ｔは処置グループのＴＴＥ中央値であり、Ｃはコントロールグループ１のＴＴＥである。

処置有効性は、試験において最終日に生存している動物の腫瘍体積、および縮小反応（regression response）の数から決定することもできる。ＭＴＶ（ｎ）は、腫瘍がエンドポイント体積に到達せず、Ｄ７７に生存している動物の数ｎにおける腫瘍体積の中央値と定義する。

処置は、動物における腫瘍の部分縮小（ＰＲ）または完全縮小（ＣＲ）をもたらす場合がある。ＰＲとは、試験中の連続３回の測定で、腫瘍体積がＤ１の体積の５０％以下であり、これら３回の測定の１回または複数回で１３．５ｍｍ３以上であることを指す。ＣＲとは、試験中の連続３回の測定で、腫瘍体積が１３．５ｍｍ３未満であったことを指す。試験終了時にＣＲである動物は、さらに、無腫瘍生存マウス（ＴＦＳ）として分類する。

図／表２／２は、試験のエンドポイント（Ｄ７７、７７日目または腫瘍体積が８００ｍｍ³になったときのうち、最初に来た方）までの処置反応を示し、（ｎ）は、処置に関連した、偶発的な、または不明の原因で死亡してはいない、グループ内の動物の数である。ＴＴＥはエンドポイントまでの時間であり、Ｔ−Ｃは、処置グループ対コントロールグループのＴＴＥの中央値（日）の間の差である。％ＴＧＤ＝［（Ｔ−Ｃ）／Ｃ］×１００である。統計的有意差はログランク検定によって分析する。すなわち、指示されたグループ（Ｇ１からＧ５）と比較して、ｎｓ＝有意差なし、＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、および＊＊＊＝ｐ＜０．０００１である。ＭＴＶ（ｎ）は、ＴＧＤ分析日の動物の数（腫瘍体積がエンドポイントに達した動物を除く）の腫瘍体積の中央値（ｍｍ³）である。

７７日間試験の有効性
グループ７において、２．５ｍｇ／ｋｇのＲＡＤ００１と３０ｍｇ／ｋｇのＴＫＩ２５８−ＣＵとの組合せによって、ＴＴＥの中央値が６５．３日であり、４９％ＴＧＤに相当するという結果を得た。生存期間の延長は有意であった（Ｐ＜０．０５）。この組合せは、対応するグループ３におけるＴＫＩ２５８−ＣＵの単剤療法（Ｐ＜０．０５）および対応するグループ４におけるＲＡＤ００１の単剤療法（Ｐ＜０．００１）に対して、有意な改善を示した。グループ７の動物４匹がＤ７７まで生存し、ＭＴＶは４６０ｍｍ３で、１匹でＰＲ反応が生じた。

グループ８において、５ｍｇ／ｋｇのＲＡＤ００１と１５ｍｇ／ｋｇのＴＫＩ２５８−ＣＵとの組合せによって、ＴＴＥの中央値が６３．５日であり、４５％ＴＧＤに相当するという結果を得た。生存期間の延長は有意であった（Ｐ＜０．０５）。この組合せは、対応するグループ２におけるＴＫＩ２５８−ＣＵの単剤療法（Ｐ＜０．００１）に対して有意な改善性を示し、対応するグループ５におけるＲＡＤ００１の単剤療法に対しては有意差がなかった。グループ８の動物３匹がＤ７７まで生存し、ＭＴＶは４８６ｍｍ３で、１匹でＰＲ反応が生じた。

グループ９において、５ｍｇ／ｋｇのＲＡＤ００１と３０ｍｇ／ｋｇのＴＫＩ２５８−ＣＵとの組合せによって、ＴＴＥの中央値が６６．０日であり、５１％ＴＧＤに相当するという結果を得た。生存期間の延長は有意であった（Ｐ＜０．０１）。この組合せは、対応するグループ３におけるＴＫＩ２５８−ＣＵの単剤療法（Ｐ＜０．０１）に対して有意な改善性を示し、対応するグループ５におけるＲＡＤ００１の単剤療法に対しては有意差がなかった。グループ９の動物４匹がＤ７７まで生存し、ＭＴＶは１６１ｍｍ３で、１匹でＰＲ反応が生じた。

実施例３
異種移植モデル：すべてのマウスに滅菌した餌と水を自由に摂取させ、１２時間の明暗サイクルで陰圧アイソレーターの中に収容した。予め原発性ＨＣＣを使用して異種移植株を作出し、そのうち以下の株（０７−０４０９、２９−０９０９Ａ、０１−０９０９）を使用して９〜１０週齢の雄のＳＣＩＤマウス（Animal Resources Centre、Canning Vale、Western Australia）に腫瘍を樹立した。

腫瘍処置：処置前に、式Ｉの化合物およびＲＡＤ００１を適切な濃度でビヒクルに溶解した。示された腫瘍をもつマウスに、５ｍｇ／ｋｇのＲＡＤ００１もしくは３０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を毎日、または組み合わせた２つの化合物を示された日数の間、経口で投与した。各処置グループは１０匹の動物から構成され、各実験を少なくとも２回繰り返した。処置は、腫瘍移植後７日目に開始した。このときまでに、腫瘍は約１００ｍｍ³のサイズに到達した。記載した通り、腫瘍増殖をモニタリングし、腫瘍体積を計算した。試験の最後に、体重および腫瘍重量を記録し、マウスを犠牲にし、腫瘍を分析用に摘出した。式Ｉの化合物の有効性をＴ／Ｃ比で求めた。ここで、ＴおよびＣは、それぞれ、薬物処置およびビヒクル処置の、処置の最後での腫瘍の重量の中央値である。０．４２未満のＴ／Ｃ比は、Drug Evaluation Branch of the Division of Cancer Treatment、National Cancer Instituteの規準によって決められた通り、活性であると考えられる。

結果：患者由来のＨＣＣ異種移植株（０７−０４０９、２９−０９０９Ａ、０１−０９０９）に対する式Ｉの化合物の抗腫瘍活性を観察し、データはＨＣＣ０７−０４０９についてのみ示した。処置過程の全体を通して、有意な体重減少および急性の死亡は観察されなかった。このことは、式Ｉの化合物による処置は安全で毒性は許容可能であったことを示している。図３／６、５／６および６／６は、異種移植片の腫瘍増殖速度は、式Ｉの化合物またはＲＡＤ００１の単一薬剤治療によって阻害されたが、腫瘍縮小を誘導しなかったことを示した。２つの薬剤が組み合わされると、抗腫瘍効果は単一薬剤単独よりも有意に良好であり、このことは、２つの化合物の相乗効果を示している。

Claims

ａ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくはその互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその医薬的に許容される塩、
ｂ）少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤
を含む、医薬的組合せ。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤラパマイシン（シロリムス）およびエベロリムスまたはＲＡＤ００１などのその誘導体／類似体；ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン（ＦＫ５０６のエチル類似体）、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５およびＯＳＩ０２７から選択される、請求項１に記載の医薬的組合せ。
前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスである、請求項１または２に記載の医薬的組合せ。
増殖性疾患またはｍＴＯＲ依存性疾患の処置および予防用の医薬を製造するための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤の使用。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤラパマイシン（シロリムス）およびエベロリムスまたはＲＡＤ００１などのその誘導体／類似体；ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン（ＦＫ５０６のエチル類似体）、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５およびＯＳＩ０２７から選択される、請求項４に記載の使用。
前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスである、請求項５に記載の使用。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤が、別々に、同時に、または連続して投与される、請求項４、５または６に記載の使用。
増殖性疾患または（ｍＴＯＲ）キナーゼ依存性疾患の処置または予防に使用するための、請求項１、２または３に記載の医薬的組合せ。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤が、別々に、同時に、または連続して投与される、請求項１、２、３または８に記載の組合せ。
請求項１、２または３に記載の組合せを投与することによって、増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患を処置または予防する方法。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤が、別々に、同時に、または連続して投与される、請求項１０に記載の方法。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくはその互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその医薬的に許容される塩が、１日５００ｍｇの用量で、５日投与／２日休止で投与される、請求項１、２、３、８および９のいずれか一項に記載の組合せ。
エベロリムスが少なくとも２．５ｍｇ／日の用量で投与される、請求項２、３、８、９または１２のいずれか一項に記載の医薬的組合せ。
エベロリムスが５〜１０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１３に記載の医薬的組合せ。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体またはそれらの混合物が、そのラクテート塩形態である、請求項１、２、３、８、９、１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬的組合せ。
乳がん、神経内分泌腫瘍、リンパ腫、肝細胞癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、尿路上皮癌、膀胱がん、子宮内膜がん、脳の癌および子宮内膜癌から選択される疾患の進行の処置または予防に使用するための、請求項１、２、３、８、９、１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬的組合せ。