JP2013523675A - アリール−シクロヘキシル−テトラアザベンゾ[e]アズレン - Google Patents
アリール−シクロヘキシル−テトラアザベンゾ[e]アズレン Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、V1a受容体調節薬として、そして特にV1a受容体アンタゴニストとして作用する、アリール−シクロヘキシル−テトラアザベンゾ[e]アズレン、その製造、それを含有する医薬組成物及び医薬としてのその使用に関する。
本発明は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状の末梢及び中枢に作用するために有用な式(I)の化合物を提供する。
バソプレシンは、主に視床下部の室傍核によって産生される9アミノ酸ペプチドである。末梢において、バソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿作用を刺激する。
本発明は、V1a受容体調節薬として、そして特にV1a受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供する。その選択性によって、上で述べたような望まれないオフターゲット関連の副作用を引き起こす可能性を低くすることが期待されるため、本発明のさらなる目的は、V1a受容体の選択的阻害剤を提供することである。
(BOC)2O ピロ炭酸ジ−tert−ブチル
(COCl)2 オキサリル(ジ)クロリド
AcOH 酢酸
CH2Cl2 ジクロロメタン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)−ピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミンテトラアセタート
EtN3 トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HEPES 2−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)−エタ ンスルホン酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
K3PO4 リン酸カリウム
Lawesson試薬 2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチ アジホスフェタン−2,4−ジスルフィド
MeOH メタノール
MS 質量分析
NaOEt ナトリウムエトキシド
NaOH 水酸化ナトリウム
n−BuOH n−ブタノール
NMR 核磁気共鳴
Pd(PPh)3 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PtO2 酸化白金
RNA リボ核酸
RT 室温
RT−PCR 逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法
SOCl2 塩化チオニル
t−BuOK カリウム−tert−ブトキシド
THF テトラヒドロフラン
Tris トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン
ZnBr2 亜鉛ブロミド
表1: 略語
[式中、少なくとも炭素原子1及び4は、不斉炭素原子であり、そしてR3は、更に不斉炭素原子を含むこともできる]に適用される。本発明は、頭部のすべての個々の立体異性体及びそれらの混合物を含むことが理解される。
[式中、
R1は、
i) H、
ii) −C1−6−アルキル(非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個別に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
iii) −(CH2)p−R4、
p=0又は1、
R4=フェニル又は5員もしくは6員ヘテロアリール(各々、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルコキシ及びヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群より個別に選択される1〜5個の置換基で置換されている)
iv) −S(O)2−C1−6−アルキル(ここで、該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個別に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
v) −C(O)−C1−6−アルキル(ここで、該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個別に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、及び
vi) −C(O)O−C1−6−アルキル(ここで、該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個別に選択される1〜5個の置換基で置換されている)
からなる群より選択され;
R2は、水素及びハロゲンからなる群より選択され;
R3は、アリール(非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルコキシ及びヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群より個別に選択される1〜5個の置換基で置換されている)である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
(trans)−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(cis)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(cis)−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(cis)−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(cis)−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(cis)−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−8−クロロ−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(3−シアノ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−3−[4−(8−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−1−イル)−シクロヘキシル]−ベンゾニトリル、
(trans)−3−[4−(8−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−1−イル)−シクロヘキシル]−ベンゾニトリル、
(trans)−1−[8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−エタノン、
(trans)−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
(trans)−8−クロロ−5−イソプロピル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
(trans)−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5−ピリジン−2−イルメチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
(trans)−2−[8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−エタノール、及び
(trans)−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5−ピリジン−2−イル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
(trans)−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩、
(trans)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−1−[8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−エタノン、
(trans)−8−クロロ−5−イソプロピル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
(trans)−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5−ピリジン−2−イルメチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、及び
(trans)−2−[8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−エタノールである。
で示される化合物を、式(III):
で示される化合物と反応させて、式(I)の化合物
[式中、R1、R2及びR3は、式(I)に関して本明細書に上で定義されたとおりである]を得る工程を含む方法に従って、製造することができる。
本発明の化合物は、V1a活性を示す。これらはV1a受容体の選択的阻害剤であり、したがって、望まれないオフターゲットの関連副作用を起こす可能性が低いと思われる。V1a活性は、以下に記載された方法で検出することができる。
式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
実施例A
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する:
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
式(I)の化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして45℃に冷却する。その後、微粉砕した式(I)の化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
式(I)の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸でpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
以下の組成のサッシェ剤を製造する:
式(I)の化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び好味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
(RS)−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン(580mL)中のエチル−4−シクロヘキサノンカルボキシラート(25.0g、147mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M 溶液(154mL、154mmol)を−78℃で加えた。1時間の撹拌に続いて、テトラヒドロフラン(80mL)中のN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(55.1g、154mmol)の溶液を添加した。添加完了の30分後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を1M 硫酸水素ナトリウム水溶液(154mL、154mmol)でクエンチした。溶媒を回転蒸発(40℃の水浴)により除去した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル(500mL)と0.5M 水酸化ナトリウム水溶液(400mL)に分配した。有機層を0.5M 水酸化ナトリウム水溶液400mL×2回、飽和塩化アンモニウム溶液200mL×1回、及びブライン100mL×1回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(41.8g、94.2%)を黄色の油状物として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。MS m/e:273([M−C2H5]−)。
一般手順(I): 鈴木カップリング
1,4−ジオキサン中の(RS)−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル(1当量)、アリールボロン酸(1.5当量)及びリン酸カリウム(2当量)の混合物(0.3M)(アルゴンでパージ処理済み)に、トリフェニルホスフィン(0.1当量)、そして酢酸パラジウム(II)(0.05当量)を連続して加える。混合物を還流下、20時間撹拌する。室温に冷ました後、固体をDecalite(登録商標)上で濾過により除去する。濾液を減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(V)の4−アリール−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステル中間体を得る。
(RS)−4−フェニル−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、フェニルボロン酸から一般手順(I)に従って、収率59%で無色の油状物として得た。MS m/e:230(M+)
(RS)−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、4−フルオロフェニルボロン酸から一般手順(I)に従って、収率63%で無色の油状物として得た。MS m/e:248(M+)
(RS)−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から一般手順(I)に従って、収率70%で明黄色の油状物として得た。MS m/e:315(M+)
(RS)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ボロン酸から一般手順(I)に従って、収率74%で明黄色の油状物として得た。MS m/e:283(M+H+)
(RS)−4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、1−ナフチルボロン酸から一般手順(I)に従って、収率68%で明黄色の油状物として得た。MS m/e:280(M+)
(RS)−4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸から一般手順(I)に従って、収率62%で明黄色の液体として得た。MS m/e:279(M+H+)
(RS)−4−(3−シアノ−フェニル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、3−シアノフェニルボロン酸から一般手順(I)に従って、収率53%で無色の油状物として得た。MS m/e:256(M+H+)
一般手順(II): 酸化白金(IV)触媒による水素化
酢酸エチル中の式(V)の4−アリール−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステル中間体の溶液(0.1M )、及び場合により酢酸(1当量)のような添加剤を、アルゴンでパージする。酸化白金(IV)(0.3当量)の添加に続き、フラスコを水素で充填する。反応混合物を、水素(1bar)雰囲気下、室温で1〜16時間撹拌する。触媒をDecalite(登録商標)上で濾過により除去する。濾液を濃縮乾固して、粗式(VI)の4−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis/trans 混合物を得るが、これは、通常、次の工程で更に精製しないで使用することができる。
酢酸エチル中の式(V)の4−アリール−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステル中間体及び臭化亜鉛(0.2当量)の溶液(0.1M )を、アルゴンでパージする。10%パラジウム担持活性炭(0.05当量)の添加に続き、フラスコを水素で充填する。反応混合物を、水素(1bar)雰囲気下、室温で20〜72時間撹拌する。触媒をDecalite(登録商標)上で濾過により除去する。濾液を水で1回洗浄する。水層を酢酸エチルで1又は2回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して、粗式(VI)の4−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis/trans 混合物を得るが、これは、通常、次の工程で更に精製しないで使用することができる。
cis/trans−4−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(2:1)
標記化合物を、(RS)−4−フェニル−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順(III)に従って、収率98%で無色の油状物として得た。MS m/e:232(M+)
標記化合物を、(RS)−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順(III)に従って、定量的収率で明褐色の油状物として得た。
MS m/e:250(M+)
標記化合物を、(RS)−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順(III)に従って、収率93%で明黄色の油状物として得た。MS m/e:316(M+)
標記化合物を、(RS)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順(II)に従って、収率94%で明黄色の油状物として得た。MS m/e:284(M+H+)
標記化合物を、(RS)−4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステルから、添加剤として酢酸(1当量)を使用し、一般手順(II)に従って、収率91%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e:282(M+)
標記化合物を、(RS)−4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順(II)に従って、収率90%で明褐色の油状物として得た。
MS m/e:280(M+)
標記化合物を、(RS)−4−(3−シアノ−フェニル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順(III)に従って、収率97%で無色の油状物として得た。MS m/e:257(M+)
一般手順(IV): 4−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のエピマー化、そして続くけん化
式(VI)の4−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体とナトリウムアルコキシド(例えば、エタノール又はトルエン中のナトリウムエチラート(3〜6当量))の混合物を、20〜72時間加熱還流する。室温に冷ました後、2M 水酸化ナトリウム水溶液(10〜20当量)を加え、混合物を1〜2時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルのような有機溶媒と、水に分配する。層を分離する。有機層を0.5M 水酸化ナトリウム水溶液で1又は2回抽出する。合わせた水層を、濃塩酸の添加により酸性化し、そして有機溶媒で2又は3回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(VII−b)のtrans−4−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体を得る。
1,4−ジオキサン中の式(V)の4−アリール−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステル中間体と2M 水酸化ナトリウム水溶液(10当量)との混合物(0.1〜0.2M)を、室温で3〜48時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルのような有機溶媒と、水に分配する。有機層を0.5M 水酸化ナトリウム水溶液で1又は2回抽出する。水層を濃塩酸の添加により酸性化し、有機溶媒で2又は3回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。酢酸エチル中の粗式(VIII)の4−アリール−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸中間体及び臭化亜鉛(0.2当量)の溶液(0.1M )を、アルゴンでパージする。10%パラジウム担持活性炭(0.05当量)の添加に続き、フラスコを水素で充填する。反応混合物を、水素(1bar)雰囲気下、室温で20〜72時間撹拌する。触媒をDecalite(登録商標)上で濾過により除去する。濾液を水で1回洗浄する。水層を酢酸エチルで1又は2回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(VII−a)のcis−4−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体と式(VII−b)のtrans−4−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体の混合物を得る。
trans−4−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、cis/trans−4−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(2:1)から一般手順(IV)に従って、収率63%で白色の固体として得た。MS m/e:203([M−H]−)
cis−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸
及び
4−アリール−シクロヘキサンカルボン酸 3
trans−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸
cis−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸及びtrans−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸を、(RS)−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順(V)に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後で得た。
cis−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸を、収率64%で白色の固体として得た。
MS m/e:221([M−H]−)
trans−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸を、収率14%白色の固体として得た。
MS m/e:221([M−H]−)
trans−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、cis/trans−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(7:3)から一般手順(IV)に従って、収率50%で明黄色の固体として得た。MS m/e:287([M−H]−)
trans−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、cis/trans−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(7:3)から一般手順(IV)に従って、収率61%で白色の固体として得た。MS m/e:255([M−H]−)
trans−4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから一般手順(IV)に従って、収率36%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e:253([M−H]−)
trans−4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから一般手順(IV)に従って、収率40%で白色の固体として得た。MS m/e:251([M−H]−)
cis/trans−4−(3−シアノ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸(3:1)
1,4−ジオキサン(19mL)中のcis/trans−4−(3−シアノ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(3:1)(0.50g、1.9mmol)及び2M 水酸化ナトリウム水溶液(9.5mL、19mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、1M 水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出した。合わせた水層を濃塩酸でpH1〜2に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、標記化合物を定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e:228([M−H]−)
一般手順(VI):
テトラヒドロフラン中の式(VII)の4−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体(1当量)及びトリエチルアミン(1.05当量)の溶液(0.2M )に、クロロギ酸エチル(1.05当量)を0℃で加える。反応混合物を0℃で1時間撹拌する。アンモニウム塩を濾過により除去する。濾液を、メタノール中のヒドラジン水和物(2当量)の冷溶液(0.2M )に加える。反応混合物を室温で2〜16時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル又はジクロロメタンのような有機溶媒と、水に分配する。有機層を分離する。水層を有機溶媒で2又は3回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、式(II)のヒドラジド中間体を得て、これを次の工程で更に精製しないで使用する。
trans−4−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−4−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順(VI)に従って、収率89%で白色の固体として得た。MS m/e:219(M+H+)
cis−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、cis−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順(VI)に従って、収率91%で無定形の白色の固体として得た。MS m/e:237(M+H+)
trans−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順(VI)に従って、収率94%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e:237(M+H+)
trans−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順(VI)に従って、収率91%で明黄色の固体として得た。MS m/e:303(M+H+)
trans−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順(VI)に従って、収率95%で白色の固体として得た。MS m/e:271(M+H+)
trans−4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順(VI)に従って、収率93%で白色の固体として得た。MS m/e:269(M+H+)
trans−4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順(VI)に従って、収率95%で白色の固体として得た。MS m/e:267(M+H+)
cis/trans−4−(3−シアノ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド(3:1)
標記化合物を、cis/trans−4−(3−シアノ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順(VI)に従って、収率95%でオフホワイトの固体として得た。m/e:244(M+H+)
cis/trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド(2:1)
cis/trans 4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(5.0g、29mmol)とヒドラジン水和物(1.4g、29mmol)との混合物を、24時間加熱還流した。残留水をトルエンとの共沸蒸留により除去した。残留物をtert−ブチルメチルエーテルから粉砕した。沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を収率91%で白色の固体として得た。
7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
a) 4−クロロ−2−クロロメチル−1−ニトロ−ベンゼン
ジクロロメタン(840mL)中の5−クロロ−2−ニトロベンジルアルコール(80g、0.42mol)及びトリエチルアミン(64mL、0.46mol)の溶液に、内部温度を水浴で32℃未満に維持しながら、30分間の間、塩化チオニル(34mL、0.46mol)を滴下した。反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を温tert−ブチルメチルエーテル(970mL)中で粉砕した。アンモニウム塩を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(85g、99%)を褐色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。MS m/e:205(M+)。
エタノール(1000mL)中の4−クロロ−2−クロロメチル−1−ニトロ−ベンゼン(85g、0.41mol)、グリシンエチルエステル塩酸塩(70g、0.50mol)及びトリエチルアミン(121.4mL、0.8665mol)の混合物を、8時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を温tert−ブチルメチルエーテル中で粉砕した。アンモニウム塩を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(111g、99%)を無定形の褐色の固体として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。MS m/e:273(M+H+)。
ジクロロメタン(1200mL)中の(5−クロロ−2−ニトロ−ベンジルアミノ)−酢酸エチルエステル(110g、0.403mol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(180g、0.807mol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(2.51g、0.0202mol)の溶液を、0℃で2時間、そして更に室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(76.4g、51%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS m/e:373(M+H+)。
酢酸エチル(1200mL)中の[tert−ブトキシカルボニル−(5−クロロ−2−ニトロ−ベンジル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(69.0g、0.186mol)の溶液に、亜鉛ブロミド(8.5g、0.037mol)を加えた。15分間後、反応混合物をアルゴンでパージした。パラジウム触媒(10%担持活性炭、7.9g、0.0074mol)の添加の後、水素ガスおよそ13Lが消費されてしまうまで、混合物を大気圧でおよそ48時間の間、水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインのそれぞれで2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(60.6g、95.5%)を黄色のロウ状固体として得た。MS m/e:343(M+H+)。
テトラヒドロフラン(600mL)中の[(2−アミノ−5−クロロ−ベンジル)−tert−ブトキシカルボニル−アミノ]−酢酸エチルエステル(60g、0.18mol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(22g、0.19mol)を、氷水浴で冷却下、5℃で少しずつ加えた。添加の完了後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で3時間撹拌し、続いて、水(400mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(280mL)及び酢酸エチル(800mL)を添加した。10分後、沈殿物を濾過により回収した。層を濾液から分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を沈殿物(これは、濾過により事前に回収していた)と合わせ、熱酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物(46g、88%)を白色の固体として得た。MS m/e:295(M−H+)。
テトラヒドロフラン(1100mL)中の7−クロロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(41.1g、0.139mol)と2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(31.5g、0.0763mol)との混合物を、3時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をtert−ブチルメチルエーテル中で粉砕した。沈殿物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮乾固した。残留物を熱エタノールから結晶化させて、標記化合物(37.5g、86.4%)を明黄色の固体として得た。MS m/e:311(M−H+)。
標記化合物を、先に記載された7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成についての手順に従って、工程a)で5−クロロ−2−ニトロベンジルアルコールの代わりに5−フルオロ−2−ニトロベンジルアルコールを使用して、同等の収率で明黄色の固体として得た。MS m/e:297(M−H+)。
n−ブタノール中の式(II)のヒドラジド(1〜1.5当量)と式(III)のチオラクタム(1当量)との混合物(0.1〜0.2M )を、16〜72時間加熱還流する。室温に冷ました後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式(I)の化合物を得る。式(III−1)のチオラクタム(R1がtert−ブトキシカルボニルである、式(III)の化合物)を用いる場合、その結果得られる式(I−1)のトリアゾール生成物のN−tert−ブトキシカルボニル基は、部分的又は完全に熱的に開裂されていることができ、そして式(I−2)の第二級アミンを、追加の生成物又は唯一の生成物として得る。
1.25M メタノール性又は1.5M エタノール性塩化水素溶液(10〜20当量 HCl)中の、式(I−1)のN−BOC誘導体(1当量)の溶液を、50℃で15〜60分間加熱する。室温に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮して、式(I−2)の第二級アミンを塩酸塩として得る。場合により、遊離塩基は、塩酸塩を、1M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン)に分配することにより得ることができる。層を分離し、水層を有機溶媒で2回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、式(I−2)の化合物の遊離塩基を得る。
メタノール中の、遊離塩基として又は塩酸塩としての式(I−2)の化合物(1当量、0.1〜0.2M )、トリエチルアミン(1当量、式(I−2)の化合物の塩酸塩を用いる場合)及びアルデヒド又はケトン(8当量)の混合物を、2〜6時間加熱還流する。0℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2〜3当量)を加える。反応混合物を室温で3〜16時間撹拌し、そして1M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式(I)のN−アルキルを得る。
trans−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(VII)を使用して、収率74%で白色の固体として得た。
ヒドラジド: trans−4−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム: 7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e:479(M+H+)
trans−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順(VIII)を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e:379(M+H+)
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順(IX)を使用して、収率88%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e:393(M+H+)
cis−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
及び
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
及び
cis−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
a) cis/trans−8−クロロ−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(VII)を使用して、収率64%で白色の泡状物として得た。
ヒドラジド: cis/trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム: 7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e:419(M+H+)
ジクロロメタン(8mL)中の塩化オキサリル(0.11mL、1.3mmol)の溶液に、−60℃でジメチルスルホキシド(0.21mL、2.6mmol)を加えた。混合物を−50℃で5分間撹拌した。ジクロロメタン(3mL)中のcis/trans−8−クロロ−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.046g、1.1mmol)の溶液を、−65℃で加えた。30分間の撹拌に続き、トリエチルアミン(0.77mL、5.5mmol)を添加した。5分後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で1回洗浄した。水層をtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.41g、90%)を白色の固体として得た。MS m/e:417(M+H+)
乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の8−クロロ−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.2g、0.5mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(0.5mL、0.5mmol)中の1M o−トリル塩化マグネシウム溶液を室温で加えた。反応混合物を2時間、撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.17g、70%)を白色の固体として得た。MS m/e:509(M+H+)
標記化合物を、cis/trans−8−クロロ−1−(4−ヒドロキシ−4−o−トリル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順(VIII)を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e:391(M+H+)
標記化合物を、(RS)−8−クロロ−1−(4−o−トリル−シクロヘキサ−3−エニル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順(IX)を使用して、収率79%で白色の固体として得た。MS m/e:405(M+H+)
及び
及び
酢酸(2.5mL)中の(RS)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキサ−3−エニル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン(0.10g、0.25mmol)の溶液を、アルゴンでパージした。酸化白金(IV)(0.017g、0.075mmol)の添加の後、反応容器を水素で充填した。反応混合物を水素(1bar)雰囲気下、室温で48時間撹拌した。触媒を、Decalite(登録商標)上で濾過により除去した。濾液を、酢酸エチルと2M 炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を回収した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いる、アミノプロピルを修飾したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー;及び溶離剤としてn−ヘプタン/2−プロパノールを用いる、Chiralpac(登録商標)ADカラムを使用するHPLCによる連続的精製により、cis−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレンを収率20%で白色の固体として;trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレンを収率11%で白色の固体として;及びcis−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレンを収率8%でオフホワイトの固体として得た。
cis−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、MS m/e:407(M+H+)
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、MS m/e:407(M+H+)
cis−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
MS m/e:373(M+H+)
cis−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(VII)を使用して、収率68%で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド: cis−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム: 7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e:497(M+H+)
cis−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、cis−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順(VIII)を使用して、定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e:397(M+H+)
cis−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、cis−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順(IX)を使用して、収率77%で白色の固体として得た。MS m/e:411(M+H+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(VII)を使用して、収率31%で白色の固体として得た。
ヒドラジド: trans−4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム: 7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e:497(M+H+)
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順(VIII)を使用して、定量的収率でオフホワイトの固体として得た。
MS m/e:397(M+H+)
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順(IX)を使用して、収率41%で白色の固体として得た。MS m/e:411(M+H+)
trans−8−クロロ−1−[4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(VII)を使用して、収率44%で白色の固体として得た。
ヒドラジド: trans−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム: 7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e:563(M+H+)
trans−8−クロロ−1−[4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−[4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順(VIII)を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e:463(M+H+)
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−[4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順(IX)を使用して、収率72%で白色の固体として得た。MS m/e:477(M+H+)
trans−8−クロロ−1−[4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(VII)を使用して、収率68%で白色の固体として得た。
ヒドラジド: trans−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム: 7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e:531(M+H+)
trans−8−クロロ−1−[4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−[4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順(VIII)を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e:431(M+H+)
trans−8−クロロ−1−[4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−[4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順(IX)を使用して、収率54%で白色の固体として得た。MS m/e:445(M+H+)
trans−8−クロロ−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(VII)を使用して、収率64%で白色の固体として得た。
ヒドラジド: trans−4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム: 7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e:529(M+H+)
trans−8−クロロ−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順(VIII)を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e:429(M+H+)
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順(IX)を使用して、収率62%で白色の固体として得た。MS m/e:443(M+H+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(VII)を使用して、収率87%で白色の固体として得た。
ヒドラジド: trans−4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム: 7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e:527(M+H+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順(VIII)を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e:427(M+H+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順(IX)を使用して、収率78%で白色の固体として得た。MS m/e:441(M+H+)
trans−8−クロロ−1−[4−(3−シアノ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(VII)を使用して、収率28%で白色の固体として得た。
ヒドラジド: cis/trans−4−(3−シアノ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド(3:1)
チオラクタム: 7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e:504(M+H+)
trans−3−[4−(8−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−1−イル)−シクロヘキシル]−ベンゾニトリル塩酸塩
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−[4−(3−シアノ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順(VIII)を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e:404(M+H+)
trans−3−[4−(8−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−1−イル)−シクロヘキシル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、trans−3−[4−(8−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−1−イル)−シクロヘキシル]−ベンゾニトリル塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順(IX)を使用して、収率66%で白色の固体として得た。MS m/e:418(M+H+)
trans−1−[8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル]−エタノン
ジクロロメタン(5mL)中のtrans−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(0.090g、0.22mmol)及びトリエチルアミン(0.063mL、0.46mmol)の溶液に、アセチルクロリド(0.017mL、0.24mmol)を室温で加えた。19時間の撹拌の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.082g、90%)を白色の固体として得た。
MS m/e:421(M+H+)
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
ジクロロメタン(5mL)中のtrans−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(0.065g、0.16mmol)及びトリエチルアミン(0.046mL、0.33mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.013mL、0.17mmol)を室温で加えた。19時間の撹拌の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.043g、60%)を白色の固体として得た。MS m/e:457(M+H+)。
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びアセトンから、一般手順(IX)を使用して、収率80%で白色の固体として得た。MS m/e:421(M+H+)
trans−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5−ピリジン−2−イルメチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
アセトニトリル(1mL)中のtrans−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(0.065g、0.16mmol)と炭酸カリウム(0.073mL、0.53mmol)との混合物に、2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸(0.042g、0.16mmol)を室温で加えた。50℃で65時間の撹拌に続き、1M 水酸化ナトリウム水溶液(50mL)とジクロロメタン(50mL)に分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン50mLで1回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物(0.058g、79%)を白色の固体として得た。MS m/e:471(M+H+)
trans−2−[8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル]−エタノール
標記化合物を、trans−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びグリコールアルデヒドから、一般手順(IX)を使用して、収率13%で白色の固体として得た。MS m/e:423(M+H+)
trans−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5−ピリジン−2−イル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
トルエン(2mL)及び50%水酸化ナトリウム水溶液(0.04mL)中のtrans−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(0.10g、0.24mmol)、2−ブロモピリジン(0.057g、0.36mmol)及び臭化セチルトリメチルアンモニウム(0.0040g、0.012mmol)の混合物を、凍結/融解サイクルにより脱ガスした。ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0.012g、0.024mmol)の添加に続き、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)とジクロロメタン(50mL)に分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン50mLで1回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチル及び酢酸エチル/2−プロパノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物(0.004g、4%)を無色の油状物として得た。
Claims (20)
- 式(I):
[式中、
R1は、
i) H、
ii) −C1−6−アルキル(非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個別に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
iii) −(CH2)p−R4、
p=0又は1、
R4=フェニル又は5員もしくは6員ヘテロアリール(各々、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルコキシ及びヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群より個別に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
iv) −S(O)2−C1−6−アルキル(ここで、該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個別に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
v) −C(O)−C1−6−アルキル(ここで、該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個別に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、及び
vi) −C(O)O−C1−6−アルキル(ここで、該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個別に選択される1〜5個の置換基で置換されている)
からなる群より選択され;
R2は、水素及びハロゲンからなる群より選択され;
R3は、アリール(非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルコキシ及びヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群より個別に選択される1〜5個の置換基で置換されている)である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、H、−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、−CH2−6員ヘテロアリール、−6員ヘテロアリール、−S(O)2−C1−6−アルキル、−C(O)−C1−6−アルキル及び−C(O)O−C1−6−アルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1が、H、−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、−CH2−6員ヘテロアリール及び−C(O)−C1−6−アルキルからなる群より選択される、請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、メチル、アセトニル、イソプロピル、ピリジン−2−イル−メチル−及び2−ヒドロキシ−エチルからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R2が、ハロゲンである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R2が、クロロである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R3が、アリール(非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ及びハロゲン−C1−6−アルコキシからなる群より個別に選択される1〜2個の置換基で置換されている)である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R3が、アリールである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R3が、フェニル又はナフタ−1−イルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 下記:
(trans)−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(cis)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(cis)−5−メチル−1−(4−o−トリル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(cis)−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(cis)−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(cis)−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−8−クロロ−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−1−[4−(3−シアノ−フェニル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(trans)−3−[4−(8−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−1−イル)−シクロヘキシル]−ベンゾニトリル、
(trans)−3−[4−(8−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−1−イル)−シクロヘキシル]−ベンゾニトリル、
(trans)−1−[8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−エタノン、
(trans)−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
(trans)−8−クロロ−5−イソプロピル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
(trans)−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5−ピリジン−2−イルメチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
(trans)−2−[8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−エタノール、及び
(trans)−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5−ピリジン−2−イル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン
からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - 下記:
(trans)−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩、
(trans)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ナフタレン−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
(trans)−1−[8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−エタノン、
(trans)−8−クロロ−5−イソプロピル−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
(trans)−8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−5−ピリジン−2−イルメチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、及び
(trans)−2−[8−クロロ−1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−エタノール
からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。 - 請求項12記載の方法により得られる、式(I)の化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療における使用のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
- 月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、請求項1〜11記載の医薬組成物。
- 月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療用の医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の治療的及び/又は予防的処置のための方法であって、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
- 本明細書の先に記載された発明。
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