JP2013519730A - エストロゲン関連受容体α変調剤としてのアミノチアゾロン - Google Patents
エストロゲン関連受容体α変調剤としてのアミノチアゾロン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013519730A JP2013519730A JP2012553982A JP2012553982A JP2013519730A JP 2013519730 A JP2013519730 A JP 2013519730A JP 2012553982 A JP2012553982 A JP 2012553982A JP 2012553982 A JP2012553982 A JP 2012553982A JP 2013519730 A JP2013519730 A JP 2013519730A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzyl
- trifluoromethyl
- indazol
- ylmethylene
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 C*C(CNC1)C1O Chemical compound C*C(CNC1)C1O 0.000 description 2
- QTDXSEZXAPHVBI-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)CCC1C(O)=O Chemical compound CC(CC1)CCC1C(O)=O QTDXSEZXAPHVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWBULQNPGVGHKO-UHFFFAOYSA-N CC1C(CC2)CCN2C1 Chemical compound CC1C(CC2)CCN2C1 MWBULQNPGVGHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMQPJRBYYCGSMJ-UHFFFAOYSA-N CCCN(CCN1)CC1=O Chemical compound CCCN(CCN1)CC1=O PMQPJRBYYCGSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYRMPMCAOPMOIR-UHFFFAOYSA-N CCc1n[nH]nn1 Chemical compound CCc1n[nH]nn1 KYRMPMCAOPMOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTYCBNUHKXMSSA-UHFFFAOYSA-N CC(CNC1)C1O Chemical compound CC(CNC1)C1O PTYCBNUHKXMSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHSNOGOCTZOBP-WSVATBPTSA-N CN1NNN=C1CNC(S/C1=C\c(cc2)cc3c2[n](Cc2ccc(C(F)(F)F)cc2C(F)(F)F)nc3)=NC1=O Chemical compound CN1NNN=C1CNC(S/C1=C\c(cc2)cc3c2[n](Cc2ccc(C(F)(F)F)cc2C(F)(F)F)nc3)=NC1=O RUHSNOGOCTZOBP-WSVATBPTSA-N 0.000 description 1
- DGVLLZBZJSZCJL-OCKHKDLRSA-N COc1ccc(C[n]2ncc3c2ccc(/C=C2\SC(NC4(CC4)C(O)=O)=NC2=O)c3)c(C(F)(F)F)c1 Chemical compound COc1ccc(C[n]2ncc3c2ccc(/C=C2\SC(NC4(CC4)C(O)=O)=NC2=O)c3)c(C(F)(F)F)c1 DGVLLZBZJSZCJL-OCKHKDLRSA-N 0.000 description 1
- FEAAJQWGHJKATD-ZBKNUEDVSA-N O=C1N=C(NCC[n]2ncnc2)S/C1=C\c(cc1)cc2c1[n](Cc1c(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)cc1)nc2 Chemical compound O=C1N=C(NCC[n]2ncnc2)S/C1=C\c(cc1)cc2c1[n](Cc1c(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)cc1)nc2 FEAAJQWGHJKATD-ZBKNUEDVSA-N 0.000 description 1
- YTYFKZIIYGQYQI-MPUCSWFWSA-N O=C1N=C(NCc2cncnc2)S/C1=C\c(cc1)cc2c1[n](Cc(cc1)c(C(F)(F)F)cc1Cl)nc2 Chemical compound O=C1N=C(NCc2cncnc2)S/C1=C\c(cc1)cc2c1[n](Cc(cc1)c(C(F)(F)F)cc1Cl)nc2 YTYFKZIIYGQYQI-MPUCSWFWSA-N 0.000 description 1
- HQRFBVFSRJAGJT-LSCVHKIXSA-N OC(C1(CC1)NC(S/C1=C\c(cc2)cc3c2[n](Cc(cc2)c(C(F)(F)F)cc2Cl)nc3)=NC1=O)=O Chemical compound OC(C1(CC1)NC(S/C1=C\c(cc2)cc3c2[n](Cc(cc2)c(C(F)(F)F)cc2Cl)nc3)=NC1=O)=O HQRFBVFSRJAGJT-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
本発明は、式(I)の化合物に関し、
【化1】
これらの化合物、並びにそれらの組成物、中間体及び誘導体を調製するため、並びに強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎(関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎)、骨関連疾患(骨形成に関連するものを含む)、乳癌(抗エストロゲン療法に非応答性のものを含む)、心血管障害、軟骨関連疾患(軟骨損傷/損失、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの)、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない病状の治療のための方法に関する。
【化1】
これらの化合物、並びにそれらの組成物、中間体及び誘導体を調製するため、並びに強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎(関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎)、骨関連疾患(骨形成に関連するものを含む)、乳癌(抗エストロゲン療法に非応答性のものを含む)、心血管障害、軟骨関連疾患(軟骨損傷/損失、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの)、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない病状の治療のための方法に関する。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2010年2月17日に出願された、米国仮出願第61/305,181号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2010年2月17日に出願された、米国仮出願第61/305,181号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(発明の分野)
本発明は、特定の新規化合物と、化合物、組成物、並びにその中間体及び誘導体の調製のための方法と、癌、関節炎、炎症性気道疾患、及び代謝障害等の病状を治療するための方法とに関する。より具体的には、本発明の化合物は、ERR−α活性によって媒介される、病態、障害、及び病状の治療、改善、又は進行の阻害に有用な、エストロゲン関連受容体α(ERR−α)変調剤である。
本発明は、特定の新規化合物と、化合物、組成物、並びにその中間体及び誘導体の調製のための方法と、癌、関節炎、炎症性気道疾患、及び代謝障害等の病状を治療するための方法とに関する。より具体的には、本発明の化合物は、ERR−α活性によって媒介される、病態、障害、及び病状の治療、改善、又は進行の阻害に有用な、エストロゲン関連受容体α(ERR−α)変調剤である。
核内受容体は、転写因子のスーパーファミリーのメンバーである。このファミリーのメンバーは、構造上の類似点を共有し、様々な一連の生物学的作用を調節する(Olefsky,J.M.J.Biol.Chem.2001,276(40),36863〜36864)。リガンドは、代謝、分化、及び再生に関わる遺伝子を制御するこれらの転写因子を活性化又は抑制する(Laudet,V.and H.Gronmeyer.The Nuclear Receptor Factbooks.2002,San Diego:Academic Press)。現在、ヒトゲノムプロジェクトは、このファミリーに対して約48個のメンバーを同定し、同族のリガンドは、それらのうち約28個に対して同定されている(Giguere,V.Endocrine Rev.1999,20(5),689〜725)。このタンパク質ファミリーは、機能喪失なしに、このファミリーのメンバーと交換され得るモジュール構造ドメインから構成される。典型的な核内受容体は、超過変N末端、保存DNA結合ドメイン(DBD)、ヒンジ領域、及び保存リガンド結合ドメイン(LBD)を含む。DBDの機能は、特定のDNA配列(核ホルモン受容体(NHR)応答要素又はNRE)に対する受容体の標的化であり、LBDの機能は、その同族リガンドの認識である。核内受容体の配列内には、転写活性化に関わる領域がある。活性化機能1(AF−1)ドメインは、N末端に位置し、転写を構成的に活性化し(Rochette−Egly,C.et al.Cell 1997,90,97〜107;Rochette−Egly,C.et al.Mol.Endocrinol.1992,6,2197〜2209)、一方で活性化機能2(AF−2)ドメインは、LBD内に埋め込まれ、その転写活性化は、リガンド依存性である(Wurtz,J.M.et al.Nat.Struct.Biol.1996,3,87〜94)。核内受容体は、単量体、ホモ二量体、又はヘテロ二量体として存在し得、直接又は逆方向ヌクレオチド反復に結合する(Laudet and Gronmeyer,2002;Aranda,A.and A.Pascual.Physiol.Rev.2001,81(3),1269〜1304)。
このファミリーのメンバーは、活性化又は抑制のいずれかの基礎生物学的状態で存在する。遺伝子活性化の基本的機構は、共調節タンパク質のリガンド依存性交換を伴う。これらの共調節タンパク質は、共活性化因子又は共抑制因子と称される(McKenna,L.J.et al.Endocrine Rev.1999,20,321〜344)。抑制状態にある核内受容体は、そのDNA応答要素に結合され、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を補充する共抑制タンパク質と関連する(Jones,P.L.and Y.B.Shi.Curr.Top.Microbiol.Immunol.2003,274,237〜268)。作動薬の存在下において、共抑制因子の、ATP依存性クロマチンリモデリング複合体内に結集する転写因子を順々に補充する共活性化因子との交換が存在する。ヒストンは、過剰にアセチル化されており、ヌクレオソームを展開させ、抑制が軽減される。AF−2ドメインは、共調節タンパク質の交換のためのリガンド依存性分子スイッチとして機能する。作動薬の存在下において、AF−2ドメインは、立体配座遷移を受け、共活性化タンパク質との相互作用のために、LBD上に表面を提示する。作動薬の非存在下、又は拮抗薬の存在下において、AF−2ドメインは、共抑制タンパク質との相互作用を促進する表面を提示する。共活性化因子と共抑制因子の両方のためのLBD上の相互作用面は、重なり合い、転写因子のこのファミリーのメンバーによって共有される遺伝子活性化又は抑制のための保存分子機構を提供する(Xu,H.E.et al.Nature 2002,415(6873),813〜817)。
核内受容体の生物活性を調節する天然リガンドは、既知の核内受容体のおおよそ半分に対してのみ同定されている。天然リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン受容体」と称される。オーファン受容体と相互作用するリガンド又は化合物の発見は、生理学及び疾患における核受容体の役割の理解を加速し、新たな治療的アプローチの追求を促進するであろう。エストロゲン関連受容体(ERR)は、リガンドが何ら同定されていない、これらの受容体のサブクラスを構成する。
オーファン受容体である、ERR−α(ERR−1としても既知)は、オーファン核内受容体(ERR−α、β、γ)のエストロゲン受容体関連サブファミリーの、3つの同定されたメンバーのうちの1つ目である。ERRサブファミリーは、エストロゲン受容体(ER−α及びER−β)に密接に関連する。ERR−α及びERR−βが、厳密性の低いハイブリダイゼーションスクリーンによって、まず単離され(Giguere,V.et al.Nature 1988,331,91〜94)、後にERRγの発見が続いた(Hong,H.et al.J.Biol.Chem.1999,274,22618〜22626)。ERR及びERは、それらのDBDにおいて観察される最も高い相同性を有する、おおよそ60%の配列類似性を共有し、全てが古典的DNAエストロゲン応答要素と相互作用する。近年の生化学的証明は、ERR及びERが、pS2、ラクトフェリン、アロマターゼ、及びオステオポンチンを含む、標的遺伝子を共有し、共調節タンパク質を共有することを提言した(Giguere,V.Trends in Endocrinol.Metab.2002,13,220〜225;Vanacker,J.M.et al.EMBO J.1999,18,4270〜4279;Kraus,R.J.et al.J.Biol.Chem.2002,272,24286〜24834;Hong et al.,1999;Zhang,Z.and C.T.Teng.J.Biol.Chem.2000,275,20387〜20846)。したがって、ERRの主要な機能のうちの1つは、エストロゲン応答性遺伝子の応答を調節することである。ステロイドホルモンエストロゲンの影響は、乳房、骨、及び子宮内膜内に主に媒介される。したがって、ERRと相互作用する化合物の同定は、骨関連疾患、乳癌、及び生殖作用の治療に利益を提供するはずである。
ERR−αは、正常組織と乳癌組織の両方において存在することが示される(Ariazi,E.A.et al.Cancer Res.2002,62,6510〜6518)。正常な乳房組織におけるERR−αの主要な機能は、エストロゲン応答性遺伝子に対する抑制因子の機能であることが報告されている。非エストロゲン応答性(ER−α陰性)の乳癌又は細胞系において、ERR−αは、活性化状態にあることが報告されている(Ariazi et al.,2002)。したがって、ERR−αと相互作用する化合物は、ER−α陰性であり、古典的な抗エストロゲン性治療に非応答性である、乳癌の治療に有用な薬品であり得るか、又は抗エストロゲン応答性の乳癌のための添加剤として使用されてもよい。これらの薬品は、これらの特定の組織内でERR−αの生物活性を減少させることによって、拮抗薬として機能し得る。
多数の更年期後の女性は、エストロゲン産生の減少の結果の病状である、骨粗鬆症を経験する。エストロゲンレベルの減少は、骨喪失の増加につながる(Turner,R.T.et al.Endocrine Rev.1994,15(3),275〜300)。骨の発達における同化作用が、骨粗鬆症を有する更年期後の女性へのエストロゲンの投与について調査されてきた(Pacifici,R.J.Bone Miner.Res.1996,11(8),1043〜1051)が、ER−α及びER−βのノックアウト動物は、エストロゲンの働きが典型的に媒介される場所に軽度の骨格異常を有するため、分子機構は不明である(Korach,K.S.Science 1994,266,1524〜1527;Windahl,S.H.et al.J.Clin.Invest.1999,104(7),895〜901)。骨内でのERR−αの発現は、エストロゲンによって調節される(Bonnelye,E.et al.Mol.Endocrin.1997,11,905〜916;Bonnelye,E.et al.J.Cell Biol.2001,153,971〜984)。ERR−αは、骨芽細胞分化段階を通じて維持される。骨分化の許容モデルである、ラットの頭蓋冠骨芽細胞におけるERR−αの過剰発現は、骨結節形成の増加をもたらし、一方で、ERR−αアンチセンスを用いてのラットの頭蓋冠骨芽細胞の治療は、骨結節形成の減少をもたらす。ERR−αはまた、骨基質形成に関わるとみられるタンパク質である、オステオポンチン調節する。したがって、ERR−αを、その活性を増加させることによって調節する化合物は、骨密度の再生に対する同化作用を有し得、骨喪失を予防するが同化作用を有しない現在のアプローチに勝る利益を提供する。このような化合物は、i)受容体と、その活性を強化するか又は受容体の安定性を改善するタンパク質との関連性を強化すること、及びii)受容体の細胞内濃度を増加させ、その結果その活性を増加させること、の2つの可能な機構によって受容体の活性を強化することができる。逆に、異常な骨成長の結果である骨疾患に関しては、ERR−αと相互作用して、その生物活性を減少させる化合物は、骨成長を遅らせることによって、これらの疾患の治療に利益を提供することができる。受容体と、共活性化タンパク質との関連性の拮抗作用は、受容体の活性を減少させる。
ERR−αはまた、心臓、脂肪、及び筋肉組織内に存在し、PGC−1共活性化因子ファミリー、エネルギー恒常性、ミトコンドリア発生、肝臓でのグルコース新生と関係する共活性化因子と、脂肪酸β酸化に関わる遺伝子の調節において、転写活性複合体を形成する(Kamei,Y.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100(21),12378〜12383)。ERR−αは、中鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼプロモーター(MCAD)の発現を調節する。中鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼは、脂肪酸β酸化の初期反応に関わる遺伝子である。脂肪組織において、ERR−αは、MCADの調節を通じてエネルギー消費を調節するとみられている(Sladek,R.et al.Mol.Cell.Biol.1997,17,5400〜5409;Vega,R.B.and D.P.Kelly.J.Biol.Chem.1997,272,31693〜31699)。ラットの頭蓋冠骨芽細胞におけるアンチセンス実験において、骨結節形成の阻害に加えて、P2及びPPAR−γを含む、脂肪細胞分化マーカーに増加があった(Bonnelye,E.et al.Endocrinology 2002,143,3658〜3670)。最近、ERR−αノックアウトモデルは、野生型と比較して、体脂肪量の低下を示し、DNAチップ解析データは、脂肪生成及びエネルギー代謝に関わる遺伝子の発現レベルの変化を示したことが記載されている(Luo,J.et al.Mol.Cell.Biol.2003,23(22),7947〜7956)。より最近では、ERR−αが、内皮型一酸化窒素合成酵素、すなわち動脈硬化に対して保護機構を有する遺伝子の発現を調節することが示されている(Sumi,D.and L.J.Ignarro.Proc Natl.Acad.Sci.2003,100,14451〜14456)。生化学的証明は、代謝恒常性におけるERR−αの関与、及び細胞の脂肪細胞への分化を支持する。したがって、ERR−αと相互作用する化合物は、エネルギー恒常性に影響を及ぼし得、したがって、動脈硬化及び糖尿病を含む、肥満並びにメタボリックシンドローム関連の疾患の兆候に利益を提供し得る(Grundy,S.M.et al.Circulation 2004,109(3),433〜438)。
新しいERR−α変調剤に対する継続的な必要性が存在する。強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎(関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎等)、骨関連疾患(骨形成に関連するものを含む)、乳癌(抗エストロゲン治療に非応答性のものを含む)、心血管障害、軟骨関連疾患(軟骨損傷/損失、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの等)、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇、並びにインスリン抵抗性を含むがこれらに限定されない病状の治療に有用なERR−α変調剤に対する必要性もまた存在する。
本発明は、その多数の実施形態において、例えばERR−α変調剤として有用な新規化合物、このような化合物及び1つ以上のこのような化合物を含む医薬組成物を調製する方法、並びに1つ以上のこのような化合物を含む医薬組成物を調製する方法及びこのような化合物又は医薬組成物を使用して、ERR−αに関連する1つ以上の疾患の治療、改善、又は阻害の方法を提供する。
本発明の一態様は、式(I)
XはCH又はNであり、
R1は、C1〜4アルキル、ハロ、又は−C(O)−C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
R2は、ハロ、シアノ、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、−C(O)N(R5)(R6)、又はヒドロキシルであり、C1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
R3は、H、ハロ、−CN、又はC1〜4アルキルであり、
R4は、ヘテロアリール、C1〜4アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
前記C1〜4アルキルが、1〜5個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−OR5、シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)(R6)、−SO2N(R5)(R6)、−O−C1〜4アルキル−OR5、ハロ、オキソ、又はC1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル、及びC1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
前記シクロアルキルが、1〜3個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−C(O)OR5、及びC1〜4アルキルから選択され、
前記ヘテロシクリルが、独立して、1〜3個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、及び−OR5から選択され、前記C1〜4アルキルが、−OR5で置換されていてもよく、
R5及びR6は、独立してH又はC1〜4アルキルである)化合物、
又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、シストランス異性体、ラセミ化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩を特徴とする。
本発明の別の態様は、式(I)の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を特徴とする。
本発明はまた、ERR−α活性によって媒介される、疾患、障害、又は病状を患うか、又は該疾患、該障害、又は該病状を有すると診断される対象を治療する方法であって、該対象に、式(I)の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、治療方法を特徴とする。このような疾患、障害、又は病状には、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎(関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎等)、骨関連疾患(骨形成に関連するものを含む)、乳癌(抗エストロゲン治療に非応答性のものを含む)、心血管障害、軟骨関連疾患(軟骨損傷/損傷、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの等)、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇並びにインスリン抵抗性が挙げられるが、これらに限定されない。式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.1mg/日〜約5000mg/日であり得る。
本発明は、式(I)による化合物のいずれかと、医薬的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を更に特徴とする。
本発明の追加の実施形態及び利点は、下記の議論、スキーム、実施例及び請求項から明らかとなろう。
本発明は、癌、関節炎、炎症性気道疾患、骨関連疾患、代謝性障害、及びそれらの関連症状若しくは合併症を含むがこれらに限定されない、多くの病状の治療、改善、又は阻害のための、新規のERR−α変調剤並びにその組成物に関する。
本発明の一態様は、式(I)
XはCH又はNであり、
R1は、C1〜4アルキル、ハロ、又は−C(O)−C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
R2は、ハロ、シアノ、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、−C(O)N(R5)(R6)、又はヒドロキシルであり、C1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
R3は、H、ハロ、−CN、又はC1〜4アルキルであり、
R4は、ヘテロアリール、C1〜4アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
前記C1〜4アルキルが、1〜5個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−OR5、シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)(R6)、−SO2N(R5)(R6)、−O−C1〜4アルキル−OR5、ハロ、オキソ、又はC1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル、及びC1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
前記シクロアルキルが、1〜3個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−C(O)OR5、及びC1〜4アルキルから選択され、
前記ヘテロシクリルが、独立して、1〜3個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、及び−OR5から選択され、前記C1〜4アルキルが、−OR5で置換されていてもよく、
R5及びR6は、独立してH又はC1〜4アルキルである)化合物、
又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、シストランス異性体、ラセミ化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩を特徴とする。
具体的に、本発明は、以下の構造を有する式(I)の化合物のシストランス異性体を含み、式中、X、R1、R2、R3、及びR4は、上述の通りである:
具体的に、Xは、CHである。
具体的に、R1は、−C(O)−C1〜2アルキル、−Cl、−Br、−I、又はC1〜3アルキルであり、該C1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよい。より具体的に、R1は、−C(O)−CH3、−Cl、−Br、−I、又は−CF3である。
具体的に、R2は、−CF3、−F、−Cl、−Br、C1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルである。
具体的に、R3は、H又はハロである。
具体的に、R4は、
本発明の一態様は、式(I)の化合物を特徴とし、式中、
Xは、CHであり、
R1は、−C(O)−C1〜2アルキル、−Cl、−Br、−I、又はC1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよく、
R2は、−CF3、−F、−Cl、−Br、C1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルであり、
R3は、H又はハロであり、
R4は、
Xは、CHであり、
R1は、−C(O)−C1〜2アルキル、−Cl、−Br、−I、又はC1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよく、
R2は、−CF3、−F、−Cl、−Br、C1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルであり、
R3は、H又はハロであり、
R4は、
具体的に、本発明は、式(I)の化合物を含み、式中、
Xは、CHであり、
R1は、−CF3、−Cl、−Br、又は−Iであり、
R2は、−CF3、−OCH3、−F、又は−Clであり、
R3は、H又はハロであり、
R4は、
Xは、CHであり、
R1は、−CF3、−Cl、−Br、又は−Iであり、
R2は、−CF3、−OCH3、−F、又は−Clであり、
R3は、H又はハロであり、
R4は、
より具体的に、本発明の実施例は、式(I)の化合物を含み、式中、
Xは、−CHであり、
R1は、−CF3であり、
R2は、−CF3、−OCH3、又は−Clであり、
R3は、Hであり、
R4は、
Xは、−CHであり、
R1は、−CF3であり、
R2は、−CF3、−OCH3、又は−Clであり、
R3は、Hであり、
R4は、
本発明の好ましい実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、
本発明の一態様は、式(I)の化合物を特徴とし、式中、
Xは、CHであり、
R1は、−C(O)−C1〜2アルキル、−Cl、−Br、−I、又はC1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよく、
R2は、−CF3、−F、−Cl、−Br、C1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルであり、
R3は、H又はハロであり、
R4は、
Xは、CHであり、
R1は、−C(O)−C1〜2アルキル、−Cl、−Br、−I、又はC1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよく、
R2は、−CF3、−F、−Cl、−Br、C1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルであり、
R3は、H又はハロであり、
R4は、
具体的に、本発明は、式(I)の化合物を含み、式中、
Xは、CHであり、
R1は、−CF3、−Cl、−Br、又は−Iであり、
R2は、−CF3、−OCH3、−F、又は−Clであり、
R3は、H又はハロであり、
R4は、
Xは、CHであり、
R1は、−CF3、−Cl、−Br、又は−Iであり、
R2は、−CF3、−OCH3、−F、又は−Clであり、
R3は、H又はハロであり、
R4は、
より具体的に、本発明の実施例は、式(I)の化合物を含み、式中、
Xは、−CHであり、
R1は、−CF3であり、
R2は、−CF3、−OCH3、又は−Clであり、
R3は、Hであり、
R4は、
Xは、−CHであり、
R1は、−CF3であり、
R2は、−CF3、−OCH3、又は−Clであり、
R3は、Hであり、
R4は、
本発明の実施形態により、
1−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン、
5−({1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル}メチリデン)−2−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミノ)−5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される化合物を提供する。
1−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン、
5−({1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル}メチリデン)−2−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミノ)−5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される化合物を提供する。
具体的に、本発明は、
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される化合物を提供する。
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される化合物を提供する。
より具体的に、本発明は、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される化合物を提供する。
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される化合物を提供する。
本発明の別の態様は、式(I)の少なくとも1つの化合物及び少なくとも1つの医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を特徴とする。具体的に、本発明の医薬組成物は、ERRα媒介疾患の進行の治療、改善、又は阻害のための、少なくとも1つの追加の薬品、薬物、薬剤、抗体、及び/又は阻害剤を更に含み得る。本発明の医薬組成物は、
1−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン、
5−({1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル}メチリデン)−2−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミノ)−5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される化合物を提供する。
1−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン、
5−({1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル}メチリデン)−2−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミノ)−5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される化合物を提供する。
具体的に、本発明の医薬組成物は、
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも1つの化合物を提供する。
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも1つの化合物を提供する。
より具体的には、本発明の医薬組成物は、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも1つの化合物を提供する。
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも1つの化合物を提供する。
本発明はまた、ERR−α活性によって媒介される、疾患、障害、又は病状を患うか、又は該疾患、該障害、又は該病状を有すると診断される対象を治療する方法であって、該対象に、少なくとも式(I)の化合物の治療的有効量を投与することを含む、治療方法を特徴とする。
本発明はまた、ERR−α媒介の病状の進行の阻害を、ERR−α媒介の病状の進行の阻害を必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、式(I)の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法を特徴とする。
本発明はまた、前糖尿病の病状の治療を、前糖尿病の病状の治療を必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、式(I)の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を特徴とする。
このような疾患、障害、又は病状には、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎(関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎等)、骨関連疾患(骨形成に関連するものを含む)、乳癌(抗エストロゲン治療に非応答性のものを含む)、心血管障害、軟骨関連疾患(軟骨損傷/損傷、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの等)、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇並びにインスリン抵抗性が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一態様によると、本開示の化合物及び組成物は、以下の、骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨変性、軟骨損傷、強直性脊椎炎、慢性的な背部損傷、痛風、骨粗鬆症、溶骨性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛、偽痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群、及び反復運動損傷の病状及び疾病と関連する症状の改善、それらの治療、並びにそれらの進行の阻害に有用である。
本発明の別の態様によると、本開示の化合物及び組成物は、以下の、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患の病状及び疾患に関連する症状の改善、それらの治療、並びにそれらの進行の阻害に有用である。
本発明の更なる態様によると、本開示の化合物及び組成物は、乳癌に関連する症状の改善、その治療、並びにその進行の阻害に有用である。
本発明の更に別の態様によると、本開示の化合物及び組成物は、以下の、メタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性の疾患、糖尿病、脂質障害、心血管障害、アテローム性動脈硬化、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性に関連する症状の改善、それらの治療、並びにそれらの進行の阻害に有用である。
具体的に、本発明の方法は、(a)式(I)の少なくとも1つの化合物と(b)抗糖尿病薬、抗肥満薬、脂質低下薬、抗血栓薬、直接トロンビン阻害剤、及び降圧薬から選択される、少なくとも1つの追加の薬品との治療的有効量を対象に投与することを含み、前記投与は任意の順序である。より具体的に、(b)内の追加の薬品は、CB1拮抗薬、モノアミン再取り込み阻害剤、MTP阻害剤、及びリパーゼ阻害剤から選択される、抗肥満薬である。より具体的に、(b)内の追加の薬品は、メトホルミン、DPP−IV阻害剤、GLP−1模倣物質、グルコキナーゼ変調剤、グルカゴン拮抗薬、SGLT2阻害剤、PPARγ作動薬、及びGPR119変調剤から選択される、抗糖尿病薬である。より具体的に、(b)内の追加の薬品は、メトホルミン、シタグリプチン、及びピオグリタゾンから選択される。
本発明はまた、1つ以上のERR−α媒介の病状の治療又はその進行の阻害のための方法を特徴とし、前記方法は、本発明の組成物の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む。
本発明の更なる実施形態が、式(I)の化合物のうちのいずれかと、医薬的に許容可能な担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法を更に提供する。
本発明はまた、本開示の化合物のうちの1つ以上、及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含むが、これらに限定されない医薬組成物を特徴とする。
本発明の更なる実施形態において、ERR−α媒介の病状の治療又は改善を、RR−α媒介の病状の治療又は改善を必要とする対象において行う方法は、式(I)の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を対象に投与することを含み、式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.1mg/投与〜約5000mg/投与である。具体的に、式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.5mg/投与〜約1000mg/投与である。より具体的に、式(I)の化合物の治療的有効量は、約1mg/投与〜約100mg/投与である。本発明の更なる実施形態において、式(I)の化合物の1日あたりの投与回数は、1〜3回である。本発明の更なる実施形態において、式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.001mg/kg/日〜約30mg/kg/日である。より具体的に、式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.01mg/kg/日〜約2mg/kg/日である。
本発明の更なる実施形態において、ERR−α媒介の病状の進行の阻害を、それを必要とする対象において行うための方法は、式(I)の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含み、式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.1mg/投与〜約5000mg/投与である。具体的に、式(I)の化合物の治療的有効量は、約1mg/投与〜約100mg/投与である。本発明の更なる実施形態において、式(I)の化合物の1日あたりの投与回数は、1〜3回である。本発明の更なる実施形態において、式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.001mg/kg/日〜約30mg/kg/日である。より具体的に、式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.01mg/kg/日〜約2mg/kg/日である。
本発明の更に別の実施形態において、前糖尿病の病状の治療を、それを必要とする対象において行うための方法は、式(I)の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を該対象に投与することを含み、式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.1mg/投与〜約5000mg/投与である。具体的に、式(I)の化合物の治療的有効量は、約1mg/投与〜約100mg/投与である。本発明の更なる実施形態において、式(I)の化合物の1日あたりの投与回数は、1〜3回である。本発明の更なる実施形態において、式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.001mg/kg/日〜約30mg/kg/日である。より具体的に、式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.01mg/kg/日〜約2mg/kg/日である。
本発明は、以下に更に説明される。
A)用語
いくつかの用語は、下記に、及び本開示を通じてそれらの慣用法により定義される。
いくつかの用語は、下記に、及び本開示を通じてそれらの慣用法により定義される。
別段の記載がない限り、本明細書で使用する際の「アルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるかに関わらず、親アルカンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することによって誘導される、飽和、分枝鎖、又は直鎖の一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基には、メチル;エタニル等のエチル;プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル等のプロピル;ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル等のブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、アルキル基は、C1〜6アルキルであり、C1〜3が特に好ましい。「アルコキシ」ラジカルは、前述の直鎖又は分枝鎖のアルキル基から形成される、酸素エーテルである。
本明細書で使用する際、「ハロ」又は「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味する。「ハロ置換された」は、少なくとも1つのハロゲン原子で置換された基、好ましくは少なくとも1つのフッ素原子で置換された基を意味する。好ましい例には、−CF3、−CH2−CHF2、−CH2−CF3等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する際、用語「シクロアルキル」は、3〜8個の環炭素、及び好ましくは5〜7個の環炭素を有する、安定した、飽和若しくは部分的に飽和した一環式又は二環式の環系を指す。このような環状アルキル環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素ー炭素二重結合を有し、親アルケンの単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって得られる、不飽和分枝鎖、直鎖、又は環状の一価の炭化水素ラジカルを指す。ラジカルは、二重結合(1つ又は複数)について、シス構造又はトランス構造のいずれかの状態であり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル;プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル、プロパ−2−エン−2−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イル等のプロペニル;シクロプロパ−2−エン−1−イル;ブト−1−エン−1−イル、ブト−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブト−2−エン−1−イル、ブト−2−エン−1−イル、ブト−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブト−1−エン−1−イル、シクロブト−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル等のブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素ー炭素三重結合を有し、親アルキンの単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって得られる、不飽和分枝鎖、直鎖、又は環状の、一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキニル基には、エチニル;プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル等のプロピニル;ブト−1−イン−1−イル、ブト−1−イン−3−イル、ブト−3−イン−1−イル等のブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の単一原子からの水素原子の除去によって得られる、一価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基は、単環系及び二環系を含み、1つ又は両方の環が、ヘテロ芳香族である。ヘテロ芳香環は、O、N、及びSから選択される、1〜4個のヘテロ原子を含み得る。例には、カルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される際、用語「アリール」は、炭素原子からなる、安定した、6員の単環式、又は10員の二環式又は14員の三環式の芳香環系を含む、芳香族基を指す。アリール基の例には、フェニル又はナフタレニルが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、炭素原子、並びにN、O、及びSから選択される1〜6個のヘテロ原子からなる、3〜12員の飽和又は部分的に飽和した単環系又は縮合環系である。ヘテロシクリル基は、安定構造の任意のへテロ原子又は炭素原子で結合されてもよい。ヘテロシクリル基の例には、2−イミダゾリン、イミダゾリジン;アゼチジン、モルホリン、オキサゾリン、2−ピロリン、3−ピロリン、ピロリジン、ピリドン、ピリミドン、ピペラジン、ピペリジン、インドリン、テトラヒドロフラン、2−ピロリン、3−ピロリン、2−イミダゾリン、2ピラゾリン、インドリノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロキナゾリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
単独又は置換基の一部として使用される用語「オキソ」は、炭素又はイオウ原子のどちらかと結合するO=を指す。例えば、フタルイミド及びサッカリンは、オキソ置換基を有する化合物の例である。
用語「シストランス異性体」は、基準面、すなわち原子が同じ側面上にあるシス異性体、及びそれらが反対の側面上にあるトランス異性体に対する原子(又は基)の位置が異なる、立体異性のオレフィン又はシクロアルカン(若しくはヘテロ類似体)を指す。
用語「置換された」は、1つ以上の水素原子が、同一又は異なる置換基(1つ又は複数)でそれぞれ独立して置き換えられた、ラジカルを指す。アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを含む、置換された基は、置換基の一覧から独立して選択される、1つ以上の置換基、好ましくは、1〜5個の置換基、より好ましくは1〜3個の置換基、最も好ましくは1〜2個の置換基を有し得る。
置換基に関して、用語「独立して」は、複数のこのような置換基が可能であるとき、このような置換基は、互いに同じであってもよく、異なってもよいことを意味する。
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
本明細書で使用される際、用語「対象」は、治療、観察、又は実験の対象である、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
分子内のある位置における任意の置換基又は可変要素の定義は、その分子内の他の場所の定義とは無関係であることを意図する。当業者であれば、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択して、化学的に安定であり、かつ当該技術分野で知られている技術並びに本明細書に記載する方法により容易に合成できる化合物を提供することができるであろうことが理解される。
代謝性の障害、疾病、又は病状には、糖尿病、肥満、及びそれらに関連する症状若しくは合併症が挙げられるが、これらに限定されない。それらは、IDDM(インスリン依存性の真性糖尿病)、NIDDM(非インスリン依存性の真性糖尿病)、IGT(耐糖能異常)、IFG(空腹時血糖異常)、シンドロームX(又はメタボリックシンドローム)、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性等の病状を含む。IGT又はIFG等の病状は、「前糖尿病の病状」又は「前糖尿病状態」としても既知である。
本開示の医薬組成物又は本開示の複合薬の、治療的及び予防的目的に対する有効量を判定するための方法は、同一組成物において製剤化されるかどうかに関わらず、当該技術分野で既知である。治療的目的で、本明細書に使用される際、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師、若しくは他の臨床医によって探求される、組織系、動物、又はヒトにおいて、治療される疾患又は障害の症状の緩和を含む、単独又は組み合わせで、生物学的応答又は薬効的応答を引き出す、それぞれの活性化合物あるいは医薬品の量を意味する。予防的目的(すなわち、障害の進行の阻害)について、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師、若しくは他の臨床医によって探求されるような、対象において、単独又は組み合わせで、障害を治療するか、又はその進行を阻害する、それぞれの活性化合物あるいは医薬品の量を指す。したがって、本発明は、例えば、(a)それぞれの薬物が、独立して治療的有効量又は予防的有効量で投与される、(b)組み合わせのうちの少なくとも1つの薬物が、単独で投与される場合に、治療量以下又は予防量以下の量で投与されるが、本発明による第2又は追加の薬物との組み合わせで投与される場合に、治療的又は予防的な量で投与される、あるいは(c)両方(又はそれ以上)の薬物が、単独で投与される場合に、治療量以下又は予防量以下の量で投与されるが、共に投与される場合には治療的又は予防的な量で投与される、2つ以上の薬物の組み合わせを提供する。
用語「医薬的に許容可能な塩」は、非毒性の医薬的に許容可能な塩を指す(Ref.International J.Pharm.,1986,33,201〜217;J.Pharm.Sci.,1997(Jan),66,1,1)。しかしながら、当業者に周知の他の塩も、本発明による化合物又は医薬的に許容可能な塩の調製に有用であり得る。代表的な有機又は無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な有機又は無機塩基としては、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などの塩基性又はカチオン性塩が挙げられるが、これらに限定されない。
B)化合物
本発明の代表的な化合物は、以下の表Iに列挙される。
本発明の代表的な化合物は、以下の表Iに列挙される。
C)合成
本発明は、従来の有機合成方法、並びにマトリックス合成方法又は組み合わせ合成方法により、本開示の化合物の製造方法を提供する。スキーム1及び2は、推奨される合成経路を説明する。本スキーム、以下のガイドライン、及び実施例を使用して、当業者は、本発明内の所定の化合物に対して、類似体又は類似の方法を展開することができる。これらの方法は、代表的な合成スキームであるが、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
本発明は、従来の有機合成方法、並びにマトリックス合成方法又は組み合わせ合成方法により、本開示の化合物の製造方法を提供する。スキーム1及び2は、推奨される合成経路を説明する。本スキーム、以下のガイドライン、及び実施例を使用して、当業者は、本発明内の所定の化合物に対して、類似体又は類似の方法を展開することができる。これらの方法は、代表的な合成スキームであるが、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
本発明による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上のキラル中心を所有する場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。本発明による化合物を作製する方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。本化合物は、ラセミ体、あるいは立体特異的合成か若しくは分解かのいずれかによる個別のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、調製することができる。本化合物は、例えば、光学活性塩基を用いた塩の生成、その後の遊離酸の分別結晶化及び再生成による、組になった立体異性体の形成等の、標準的な技術によって、それらの構成成分のエナンチオマー又はジアステレオマーに分解することができる。化合物は、立体異性エステル又はアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分解することもできる。代替的に、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割されてもよい。そのすべての立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、幾何異性体、及びエナンチオマーが、本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
更に、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水(即ち、水和物)又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、かかる溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。
記載の合成経路の例は、スキーム1及び2、実施例1〜48、並びに一般手順A〜Gを含む。これらの実施例の標的化合物に対する化合物の類似体は、類似の経路によって製造され得る。本開示の化合物は、本明細書に記載のように、医薬品として有用である。
本明細書に有用な略語又は頭字語は、次のものを含む:
AIBN(2,2’−アゾビスイソブチロニトリル)
Boc(カルバミン酸tertブチル)
BOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム)
BuLi(ブチルリチウム)
Cbz(カルバミン酸ベンジル)
DIBAL−H(水素化ジイソブチルアルミニウム)
DCM(ジクロロメタン)
DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)
DMAP(4−(ジメチルアミノ)ピリジン)
DME(エチレングリコールジメチルエーテル)
DMF(ジメチルホルムアミド)
DMPU(1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン)
DMSO(メチルスルホキシド)
EDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド)
EDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)
Et(エチル)
EtOAc(酢酸エチル)
h又はhr(時間(1時間又は複数時間))
HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HCl(塩酸)
HMPA(ヘキサメチルリン酸トリアミド)
HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物)
HPLC(高速液体クロマトグラフィー)
LCMS(質量分析計を有する高圧液体クロマトグラフィー)
LDA(リチウムジイソプロピルアミド)
LHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド)
Me(メチル)
MeCN(アセトニトリル)
MeOH(メチルアルコール)
MOM(メトキシメチル)
NaHMDS(ヘキサメチルジシラザンナトリウム)
NaOtBu(ナトリウムtert−ブトキシド)
NBS(N−ブロモスクシンイミド)
NMP(N−メチルピロリジノン)
N,N−DMA(N,N−ジメチルアセトアミド)
rt又はRT(室温)
SPE(固相抽出)
TBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル)
TFA(トリフルオロ酢酸)
THF(テトラヒドロフラン)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
AIBN(2,2’−アゾビスイソブチロニトリル)
Boc(カルバミン酸tertブチル)
BOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム)
BuLi(ブチルリチウム)
Cbz(カルバミン酸ベンジル)
DIBAL−H(水素化ジイソブチルアルミニウム)
DCM(ジクロロメタン)
DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)
DMAP(4−(ジメチルアミノ)ピリジン)
DME(エチレングリコールジメチルエーテル)
DMF(ジメチルホルムアミド)
DMPU(1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン)
DMSO(メチルスルホキシド)
EDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド)
EDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)
Et(エチル)
EtOAc(酢酸エチル)
h又はhr(時間(1時間又は複数時間))
HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HCl(塩酸)
HMPA(ヘキサメチルリン酸トリアミド)
HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物)
HPLC(高速液体クロマトグラフィー)
LCMS(質量分析計を有する高圧液体クロマトグラフィー)
LDA(リチウムジイソプロピルアミド)
LHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド)
Me(メチル)
MeCN(アセトニトリル)
MeOH(メチルアルコール)
MOM(メトキシメチル)
NaHMDS(ヘキサメチルジシラザンナトリウム)
NaOtBu(ナトリウムtert−ブトキシド)
NBS(N−ブロモスクシンイミド)
NMP(N−メチルピロリジノン)
N,N−DMA(N,N−ジメチルアセトアミド)
rt又はRT(室温)
SPE(固相抽出)
TBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル)
TFA(トリフルオロ酢酸)
THF(テトラヒドロフラン)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
一般的ガイダンス
X、R1、R2、R3、及びR4が、式Iの通りに定義される式(I)の化合物は、スキーム1に図示される一般的な合成経路によって概説されるように合成することができる。式中、Yが、例えばCl、Br、I、トシレート、メシラート等の好適に選択された脱離基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物であり、そのうちのいずれもが、市販されるか、又は市販の出発物質から作製可能であるかのいずれかである、適切な1H−インダゾール−5−カルバルデヒドII、並びに適切な置換されたベンジル又は適切な置換されたアルキルへテロアリール(C1アルキルアリール)IIIの、好ましくは25〜150℃で、NMP、DMF、及びTHF等の溶媒中において、K2CO3、Cs2CO3、及びNaH等の塩基を用いての処理により、置換された1−ベンジル−1H−インダゾール−5−カルバルデヒドIVを得ることができる。触媒量の、ピペリジン等の塩基及び安息香酸等の酸の存在下において、アルデヒドIVの、式Vの好適な化合物とのクネーベナーゲル反応により、式VIの化合物を得ることができる。クネーベナーゲル反応は、典型的に、好ましくは100〜200℃の温度で、トルエン等の溶媒中において行われる。アルデヒドIVと化合物Vとの間の反応は、アセトニトリル等の溶媒中、好ましくは50〜150℃の温度で、酢酸ナトリウム等の塩基を用いて、又は好ましくは50〜150℃の温度で、酢酸中の酢酸アンモニウムの存在下で、行うことができる。式VIの化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物である、式RaYの化合物と(式中、Raは、メチル、エチル、イソプロピル等の好適に選択されたアルキルであり、Yは、Cl、Br、I、トシレート、メシラート等の好適に選択された脱離基である)、K2CO3、Et3N、DIPEA等の塩基の存在下で、MeOH、MeCN、DCM、THF等の有機溶媒中において、好ましくは25〜80℃の温度で、反応させられて、式VIIの対応する化合物を生成する。アセトニトリル、MeOH、DMF等の溶媒中において、好ましくは25〜180℃の温度で、適切なアミンR4−NH2を用いてのVIIの処理により、式(I)の化合物を得ることができる。
式R4−NH2のアミンが、Boc、Cbz等の別の保護窒素を組み込む場合において、この窒素を、当業者に既知の適切な条件下で脱保護して、本発明の式Iの化合物を得ることができる。例えば、Boc−保護アミンは、HCl、TFA等の試薬を用いて、酸性条件下で脱保護することができる。同様に、Cbz−保護アミンは、酸性条件又は水素化分解下で脱保護することができる。
X、R1、R2、R3、及びR4が式Iの通りに定義される、式(I)の化合物は、あるいは、スキーム2に図示される一般的な合成経路に概説されるように合成することができる。したがって、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物である、式Vの好適な化合物を、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物である、式RaYの化合物(式中Raは、メチル、エチル、及びイソプロピル等の好適に選択されたアルキルであり、YがCl、Br、I、トシレート、及びメシラート等の好適に選択された脱離基である)と、K2CO3、Et3N、及びDIPEA等の塩基の存在下で、MeOH、DCM、及びTHF等の有機溶媒中において、好ましくは25〜100℃の温度で、反応させ、式VIIIに相当する化合物を生成する。アセトニトリル、MeOH、及びDMF等の溶媒中において、好ましくは25〜150℃の温度で、適切なアミンR4−NH2を用いてのVIIIの処理により、式IXの化合物を得ることができる。触媒量の、ピペリジン等の塩基と安息香酸等の酸との存在下における、アルデヒドIVと、式IXの好適な化合物とのクネーベナーゲル反応により、式(I)の化合物を得ることができる。クネーベナーゲル反応は、典型的に、好ましくは100〜200℃の温度で、トルエン等の溶媒中において行われる。アルデヒドIVと式IXの好適な化合物との間の反応はまた、アセトリニトリル等の溶媒中、好ましくは50〜150℃の温度で、酢酸ナトリウム等の塩基を用いて、又は好ましくは50〜150℃の温度で、酢酸中の酢酸アンモニウムの存在下で、行われてもよい。
式R4−NH2のアミンが、Boc、Cbz等の別の保護窒素を組み込む場合において、この窒素を、当業者に既知の適切な条件下で脱保護して、本発明の式Iの化合物を得ることができる。例えば、Boc−保護アミンは、HCl、TFA等の試薬を用いて、酸性条件下で脱保護することができる。同様に、Cbz−保護アミンは、酸性条件又は水素化分解下で脱保護することができる。
一般手順A:DMF(120mL)中の、1H−インダゾール−5−カルバルデヒド(7.6g、52.0mmol)及び適切な置換された臭化ベンジル(62.1mmol)の溶液を、Cs2CO3(17g、52.1mmol)で処理し、混合物を、100℃で16時間、油浴で加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcとH2Oとに分配した。有機相を、水で(3回)、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により、所望の異性体を得た。EtOAc/ヘキサンから所望の異性体を再結晶させ、純粋なアルデヒド異性体を得た。
一般手順B:
2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン(0.59g、4.42mmol)及び手順Aからのアルデヒド(4.42mmol)を、トルエン(40mL)中に溶解し、安息香酸(0.22mmol)及びピペリジン(0.22mmol)で処理した。フラスコに、ディーンスターク(Dean−Stark)トラップを設置し、反応物を、油浴を使用して、130℃で16時間にわたり還流した。室温まで冷却した後、生成物を濾過により収集し、トルエン及び水で洗浄し、所望の純粋な5−[1−(置換−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン生成物を得た。
2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン(0.59g、4.42mmol)及び手順Aからのアルデヒド(4.42mmol)を、トルエン(40mL)中に溶解し、安息香酸(0.22mmol)及びピペリジン(0.22mmol)で処理した。フラスコに、ディーンスターク(Dean−Stark)トラップを設置し、反応物を、油浴を使用して、130℃で16時間にわたり還流した。室温まで冷却した後、生成物を濾過により収集し、トルエン及び水で洗浄し、所望の純粋な5−[1−(置換−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン生成物を得た。
DCM(5mL)中の5−[1−(置換−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン(0.32mmol)とDIPEA(0.63mmol)との混合物を、適切なヨードアルカン(1mmol)で処理した。反応混合物を、室温で16時間にわたり攪拌し、DCMとH2Oとに分配した。有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の純粋な5−[1−(置換−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−アルキルスルファニル−チアゾール−4−オン生成物を得た。
5−[1−(置換−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−アルキルスルファニル−チアゾール−4−オン(0.31mmol)と適切な一級アミン(0.37mmol)との混合物に、MeOH/DCM(2:1v/v、8mL)を添加した。懸濁液を、70℃で、還流条件下で4時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー又は逆相HPLCにより、所望の純粋な生成物を得た。
一般手順C:
2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン(0.35mmol)と手順Aからのアルデヒド(0.32mmol)との混合物に、酢酸(2.0mL)及びNH4OAc(0.95mmol)を添加した。懸濁液を、95℃(アルミニウム加熱ブロック)で2時間加熱した。生成物を、濾過により収集し、低温エタノールで洗浄し、EtOAc/ヘキサンで粉砕し、所望の純粋な5−[1−(置換−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン生成物を得た。
2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン(0.35mmol)と手順Aからのアルデヒド(0.32mmol)との混合物に、酢酸(2.0mL)及びNH4OAc(0.95mmol)を添加した。懸濁液を、95℃(アルミニウム加熱ブロック)で2時間加熱した。生成物を、濾過により収集し、低温エタノールで洗浄し、EtOAc/ヘキサンで粉砕し、所望の純粋な5−[1−(置換−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン生成物を得た。
DCM(5mL)中の5−[1−(置換−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン(0.32mmol)とDIPEA(0.63mmol)との混合物を、適切なヨードアルカン(1mmol)で処理した。反応混合物を、室温で16時間にわたり攪拌し、DCMとH2Oとに分配した。有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の純粋な5−[1−(置換−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−アルキルスルファニル−チアゾール−4−オン生成物を得た。
5−[1−(置換−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−アルキルスルファニル−チアゾール−4−オン(0.31mmol)と適切な一級アミン(0.37mmol)との混合物に、MeOH/DCM(2:1v/v、8mL)を添加した。懸濁液を、70℃で、還流条件下で4時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー又は逆相HPLCにより、所望の純粋な生成物を得た。
一般手順D:
2%の水性NaOH(200mL)中の2−チオキソ−チアゾリジン4−オン(10g、75mmol)を、適切なヨードアルカン(82.5mmol)で処理した。反応混合物を、室温で16時間にわたり攪拌し、DCMとH2Oとに分配した。有機相を、低温の飽和NaHCO3溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の純粋な2−アルキルスルファニル−チアゾール−4−オン生成物を得た。
2%の水性NaOH(200mL)中の2−チオキソ−チアゾリジン4−オン(10g、75mmol)を、適切なヨードアルカン(82.5mmol)で処理した。反応混合物を、室温で16時間にわたり攪拌し、DCMとH2Oとに分配した。有機相を、低温の飽和NaHCO3溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の純粋な2−アルキルスルファニル−チアゾール−4−オン生成物を得た。
2−アルキルスルファニル−チアゾール−4−オン(2.71mmol)と適切な一級アミン(2.71mmol)との混合物に、EtOH(15mL)を添加した。懸濁液を、65℃で16時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により、所望の純粋な2−アミノ−チアゾール−4−オン生成物を得た。
2−アミノ−チアゾール−4−オン(1.33mmol)及び手順Aからのアルデヒド(1.33mmol)を、トルエン(16mL)中に溶解し、安息香酸(0.07mmol)及びピペリジン(0.07mmol)で処理した。フラスコに、ディーンスターク(Dean−Stark)トラップを設置し、反応物を、油浴を使用して、130℃で12時間にわたり還流した。室温まで冷却した後、生成物を濾過により収集し、ヘキサンで粉砕し、所望の純粋な生成物を得た。
一般手順E:
2%の水性NaOH(200mL)中の2−チオキソ−チアゾリジン4−オン(10g、75mmol)を、適切なヨードアルカン(82.5mmol)で処理した。反応混合物を、室温で16時間にわたり攪拌し、DCMとH2Oとに分配した。有機相を、低温の飽和NaHCO3溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の純粋な2−アルキルスルファニル−チアゾール−4−オン生成物を得た。
2%の水性NaOH(200mL)中の2−チオキソ−チアゾリジン4−オン(10g、75mmol)を、適切なヨードアルカン(82.5mmol)で処理した。反応混合物を、室温で16時間にわたり攪拌し、DCMとH2Oとに分配した。有機相を、低温の飽和NaHCO3溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の純粋な2−アルキルスルファニル−チアゾール−4−オン生成物を得た。
2−アルキルスルファニル−チアゾール−4−オン(2.71mmol)と適切な一級アミン(2.71mmol)との混合物に、EtOH(15mL)を添加した。懸濁液を、65℃で16時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)又は逆相HPLCにより、所望の純粋な2−アミノ−チアゾール−4−オン生成物を得た。
2−アミノ−チアゾール−4−オン(0.18mmol)と手順Aからのアルデヒド(0.18mmol)との混合物に、酢酸(1.0mL)及びNH4OAc(0.1mmol)を添加した。懸濁液を、100℃(アルミニウム加熱ブロック)で16時間加熱し、次いで水で希釈した。生成物を濾過により収集し、シリカゲルクロマトグラフィー又は逆相HPLCを使用して精製し、所望の純粋な生成物を得た。
一般手順F:
トリフルオロ酢酸を使用してのt−ブチルカルバミン酸BOC(CH3)3COC(O)Nの脱保護。
BOC中間体(1mmol)を、TFA/DCM(0.3:0.7v/v)で処理した。混合物を室温で2〜4時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。有機相を乾燥及び蒸発させて、所望の生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc/MeOH)又は逆相HPLCにより、所望の純粋な生成物を得た。
トリフルオロ酢酸を使用してのt−ブチルカルバミン酸BOC(CH3)3COC(O)Nの脱保護。
BOC中間体(1mmol)を、TFA/DCM(0.3:0.7v/v)で処理した。混合物を室温で2〜4時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。有機相を乾燥及び蒸発させて、所望の生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc/MeOH)又は逆相HPLCにより、所望の純粋な生成物を得た。
一般手順G:
HClを使用してのt−ブチルカルバミン酸BOC(CH3)3COC(O)の脱保護。
MeOH(2mL)中のBOC中間体(0.05mmol)及びTHF(1mL)の溶液を、1,4−ジオキサン(2.5mL)中の4.0NのHClで処理し、室温で12時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶化させて、所望の生成物を生成し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc/MeOH)又は逆相HPLCにより、所望の純粋な生成物を得た。
HClを使用してのt−ブチルカルバミン酸BOC(CH3)3COC(O)の脱保護。
MeOH(2mL)中のBOC中間体(0.05mmol)及びTHF(1mL)の溶液を、1,4−ジオキサン(2.5mL)中の4.0NのHClで処理し、室温で12時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶化させて、所望の生成物を生成し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc/MeOH)又は逆相HPLCにより、所望の純粋な生成物を得た。
(実施例1)
2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−5−[1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−5−[1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
A.1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒドを、一般手順Aに従って調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 10.09(s、1H)、8.34(s、1H)、8.30(s、1H)、7.96(dd、1H)、7.47(dd、1H)、7.40(d、1H)、6.77(dd、1H)、5.86(s、2H)。
LC/MS:C16H10F4N2Oに対する質量計算値(m/z)、322.2、実測値、323.3[M+H]+
B.2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−5−[1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及びN1,N1−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミンから調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 8.20(m、1H)、7.92〜8.03(2H)、7.52〜7.59(1H)、7.46(m、1H)、7.33(m、1H)、7.06〜7.11(1H)、6.72〜6.78(1H)、5.81(s、2H)、3.87(t、2H)、2.58(m、2H)、2.33及び3.31(s、合計6H)、1.80〜1.93(2H)。
LC/MS:C24H23F4N5OSに対する質量計算値:505.16、実測値506.4[M+H]+
(実施例2)
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−チアゾール−4−オン
A.1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール5−カルバルデヒドを、一般手順Aに従って、1H−インダゾール5−カルバルデヒド及び1−ブロモメチル−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 10.08 9s、1H)、8.34(s、1H)、8.31(s、1H)、7.99(s、1H)、7.95(dd、1H)、7.63(d、1H)、7.37(d、1H)、6.82(d、1H)、5.91(s、2H)。
LC/MS:C17H10F6N2Oに対する質量計算値:372.07、実測値373.2[M+H]+
B.5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−チオキソ−チアゾリジン−4−オンから調製した。
LC/MS:C20H11F6N4OS2に対する質量計算値(m/z)487.0、実測値488.1[M+H]+
C.5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−メチルスルファニル−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン及びヨードメタンから調製した。
1H NMR(DMSO):δ 8.4(s、1H)、8.24(s、1H)、8.12(s、1H)、8.02〜7.96(m、2H)、7.85(d、1H)、7.73(dd、1H)、6.92(d、1H)、5.99(s、2H)、2.85(s、3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+502.1(C21H13F6N3OS2に対する計算値、501.04)。
D.5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−メチルスルファニル−チアゾール−4−オン及びN1,N1−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミンから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.28(s、1H)、8.08(s、1H)、8.06(s、1H)、7.85(s、1H)、7.80(d、1H)、7.64(m、1H)、7.59(m、1H)、6.85(d、1H)、5.98(s、2H)、3.64(t、2H)、2.43(t、2H)、2.28(s、6H)、1.87(m、2H)。
LC/MS:C25H23F6N5OSに対する質量計算値:555.15、実測値556.4[M+H]+
(実施例3)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−チアゾール−4−オン
A.1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒドを、一般手順Aに従って、1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−ブロモメチル−4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
LC/MS:C16H10ClF3N2O対する質量計算値(m/z)、338.71、実測値、339.1[M+H]+
B.5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及びN1,N1−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミンから調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 8.18(m、1H)、7.89〜7.99(2H)、7.71(m、1H)、7.51(m、1H)、7.28〜7.35(2H)、6.66(d、1H)、5.78(s、2H)、3.85(t、2H)、2.58(m、2H)、2.33及び2.29(s、合計6H)、1.78〜1.90(2H)。
LC/MS:C24H23ClF3N5OSに対する質量計算値:521.13、実測値522.2[M+H]+
(実施例4)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酢酸
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酢酸
{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酢酸を、一般手順Cに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及びグリシンから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.24(s、1H)、8.04(s、1H)、7.82(s、1H)、7.78(m、1H)、7.61(d、1H)、7.54(d、1H)、7.47(m、1H)、6.68(d、1H)、5.85(s、2H)、4.32(s、2H)。
LC/MS:C21H14ClF3N4O3Sに対する質量計算値:494.04、実測値495.2[M+H]+
(実施例5)
5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン
A.1−ブロモメチル−4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンゼン
DCM(20mL)中の(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(1.04g、5mmol)溶液を、0℃で、三臭化リン(1.64g、6mmol)で処理した。反応混合物を、0℃で10分間、室温で1時間にわたり攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、原油を生成し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%のDCM)を介して精製し、表題化合物を油として生成した(1.36g、100%)。
DCM(20mL)中の(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(1.04g、5mmol)溶液を、0℃で、三臭化リン(1.64g、6mmol)で処理した。反応混合物を、0℃で10分間、室温で1時間にわたり攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、原油を生成し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%のDCM)を介して精製し、表題化合物を油として生成した(1.36g、100%)。
LC/MS:C9H8BrF3Oに対する質量計算値(m/z)、269.06、実測値、270[M+H]+
B.1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒドを、一般手順Aに従って、1−ブロモメチル−4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンゼン及び1H−インダゾール−5−カルバルデヒドから調製した。
LC/MS:C17H13F3N2O2に対する質量計算値(m/z)、334.2、実測値、335.2[M+H]+
C.5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−モルホリン−4−イル−エチルアミンから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.10(s、1H)、7.94(s、1H)、7.60(m、1H)、7.40(m、1H)、7.23〜7.29(2H)、6.95(m、1H)、6.61(m、1H)、5.74(s、2H)、3.12〜4.10(15H)。
LC/MS:C26H26F3N5O3Sに対する質量計算値:545.17、実測値546.2[M+H]+
(実施例6)
5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミンから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.10(m、1H)、7.91(m、1H)、7.59(m、1H)、7.39(m、1H)、7.23〜7.28(2H)、6.94(m、1H)、6.61(m、1H)、5.73(s、2H)、3.79(s、3H)、3.03〜3.78(8H)、1.97〜2.22(4H)。
LC/MS:C26H26F3N5O2Sに対する質量計算値:529.18、実測値530.2[M+H]+
(実施例7)
5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピルアミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピルアミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピルアミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−(3−アミノ−プロピル)−ピロリジン−2−オンから調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 8.16(m、1H)、7.93(m、1H)、7.91(s、1H)、7.49(m、1H)、7.32(d、1H)、7.23(m、1H)、6.87(m、1H)、6.67(d、1H)、5.76(s、2H)、3.80(s、3H)、3.40〜3.70(6H)、2.49(t、2H)、1.85〜2.14(4H)。
LC/MS:C27H26F3N5O3Sに対する質量計算値:557.17、実測値558.2[M+H]+
(実施例8)
5−[1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン
A.1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒドを、一般手順Aに従って、1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−ブロモメチル−2,4−ジクロロ−ベンゼンから調製した。
LC/MS:C15H10Cl2N2Oに対する質量計算値(m/z)、305.1、実測値、305.1[M+H]+
B.5−[1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)エチルアミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−(2−アミノ−エトキシ)−エタノールから調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 8.15(s、1H)、7.95(s、1H)、7.91(s、1H)、7.52(m、1H)、7.44(m、1H)、7.38(m、1H)、7.12(m、1H)、6.79(d、1H)、5.67(s、2H)、3.63〜3.97(8H)。
LC/MS:C22H20Cl2N4O3Sに対する質量計算値:490.06、実測値491.1[M+H]+
(実施例9)
2−(2S,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(2S,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(2S,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び(S)−3−アミノ−プロパン−1,2−ジオールから調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ 8.28(s、1H)、8.02(s、1H)、7.69〜7.73(2H)、7.59(d、1H)、7.25(s、1H)、7.11(d、1H)、6.74(d、1H)、5.75(s、2H)、5.08(m、1H)、4.76(br、2H)、3.77(s、3H)、3.64〜3.71(2H)。
LC/MS:C23H21F3N4O4Sに対する質量計算値:506.12、実測値507.3[M+H]+
(実施例10)
2−(2R,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(2R,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(2R,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び(R)−3−アミノ−プロパン−1,2−ジオールから調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ 8.28(s、1H)、8.02(s、1H)、7.69〜7.73(2H)、7.58(d、2H)、7.25(s、1H)、7.11(m、1H)、6.74(d、1H)、5.75(s、2H)、5.09(m、1H)、4.75(br、2H)、3.77(s、3H)、3.64〜3.71(2H)。
LC/MS:C23H21F3N4O4Sに対する質量計算値:506.12、実測値507.3[M+H]+
(実施例11)
2−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)−5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)−5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)−5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2,2−ジフルオロ−エチルアミンから調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ 8.29(s、1H)、8.04(s、1H)、7.76(s、1H)、7.72(d、1H)、7.60(d、1H)、7.25(m、1H)、7.11(m、1H)、6.75(d、1H)、6.25(t、1H)、5.76(s、2H)、3.77(s、3H)、3.30(2H)。
LC/MS:C22H17F5N4O2Sに対する質量計算値:496.10、実測値497.3[M+H]+
(実施例12)
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−モルホリン−4−イル−エチルアミンから調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 8.21(m、1H)、8.01(m、1H)、7.99(m、1H)、7.90〜7.95(2H)、7.62(m、1H)、7.53(m、1H)、7.33(m、1H)、6.82(m、1H)、5.89(m、2H)、3.54〜3.85(6H)、2.50〜2.83(6H)。
LC/MS:C26H23F6N5O2Sに対する質量計算値:583.15、実測値584.3[M+H]+
(実施例13)
1−{5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸
1−{5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸
1−{5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸を、一般手順Cに従って、1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸から調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.22(d、1H)、8.05(m、1H)、7.83(d、1H)、7.61(m、1H)、7.50(d、1H)、7.26(m、1H)、7.00(m、1H)、6.68(d、1H)、5.78(s、2H)、3.80(s、3H)、1.59〜1.67(2H)、1.25〜1.36(2H)。
LC/MS:C24H19F3N4O4Sに対する質量計算値:516.11、実測値517.4[M+H]+
(実施例14)
1−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸
1−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸
1−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸を、一般手順Cに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−アミノシクロプロパンカルボン酸から調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.29(m、1H)、8.10(m、1H)、8.05(s、1H)、7.87(m、1H)、7.79(m、1H)、7.57〜7.69(2H)、6.85(d、1H)、5.98(s、2H)、1.65〜2.12(2H)、1.22〜1.53(2H)。
LC/MS:C24H16F6N4O3Sに対する質量計算値:554.08、実測値555.4[M+H]+
(実施例15)
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及びC−(2H−テトラゾール−5−イル)−メチルアミンから調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ 10.33(br、1H)、8.36(s、1H)、8.10(s、1H)、8.09(s、1H)、7.95(d、1H)、7.80(d、1H)、7.78(s、1H)、7.63(d、1H)、6.88(d、1H)、5.96(s、2H)、5.04(s、2H)。
LC/MS:C22H14F6N8OSに対する質量計算値:552.09、実測値553.4[M+H]+
(実施例16)
4−(2−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン
4−(2−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン
4−(2−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オンを、一般手順Cに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び4−(2−アミノ−エチル)−ピペラジン−2−オンから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.28(m、1H)、8.08(m、1H)、8.06(m、1H)、7.85(s、1H)、7.80(m、1H)、7.65(m、1H)、7.59(d、1H)、6.85(d、1H)、5.98(s、2H)、3.77(t、1H)、3.20〜3.48(3H)、3.17(s、2H)、2.71〜2.79(4H)。
LC/MS:C26H22F6N6O2Sに対する質量計算値:596.14、実測値597.5[M+H]+
(実施例17)
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチルアミンから調製した。
主な互変異性体の1H NMR(CDCl3):δ 8.26(s、1H)、8.20(s、1H)、7.97〜8.00(3H)、7.89(s、1H)、7.63(m、1H)、7.53(m、1H)、7.36(m、1H)、6.84(m、1H)、5.90(s、2H)、4.86(t、1H)、4.53(m、1H)、4.21(m、1H)、3.99(t、1H)。
LC/MS:C24H17F6N7OSに対する質量計算値:565.11、実測値566.4[M+H]+
(実施例18)
5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチルアミンから調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 8.26(s、1H)、8.20(m、1H)、7.96〜7.97(2H)、7.88(s、1H)、7.50(m、1H)、7.35(m、1H)、7.24(m、1H)、6.88(m、1H)、6.73(m、1H)、5.77(s、2H)、4.87(br、2H)、3.99(br、2H)、3.81(s、3H)。
LC/MS:C24H20F3N7O2Sに対する質量計算値:527.14、実測値528.5[M+H]+
(実施例19)
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び4−(2−アミノ−エチル)−ピペラジン−2−オンから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.26(m、1H)、8.08(m、1H)、7.93(s、1H)、7.81(s、1H)、7.64(m、1H)、7.58(m、1H)、7.49(m、1H)、6.70(m、1H)、5.87(s、2H)、4.03(s、2H)、3.58〜3.81(4H),3.09〜3.14(4H)。
LC/MS:C25H22ClF3N6O2Sに対する質量計算値:562.12、実測値563.5[M+H]+
(実施例20)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及びピリジン−3−イルアミンから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.65〜8.69(2H)、8.37(m、1H)、8.22(s、1H)、8.10(m、1H)、8.04(s、1H)、7.92(s、1H)、7.80(s、1H)、7.45〜7.59(3H)、6.69(d、1H)、5.85(s、2H)。
LC/MS:C24H15ClF3N5OSに対する質量計算値:513.06、実測値514.3[M+H]+
(実施例21)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン
A.3−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順Cに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。
LC/MS:C28H27ClF3N5O3Sに対する質量計算値:605.15、実測値606.1[M+H]+
B.5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オンを、一般手順Fに従って、3−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 8.21(s、1H)、8.01(s、1H)、7.86〜7.93(1H)、7.69〜7.73(1H)、7.48〜7.58(1H)、7.28〜7.37(2H)、6.59〜6.71(1H)、5.79及び5.75(s、合計2H)、4.18(br、1H)、2.90〜3.48(4H)、2.00〜2.41(2H)。
LC/MS:C23H19ClF3N5OSに対する質量計算値:505.15、実測値506.5[M+H]+
(実施例22)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−チアゾール−4−オンエステルを、一般手順Cに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−エタノールから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.24(s、1H)、8.02(s、1H)、7.81(s、1H)、7.79(m、1H)、7.60(m、1H)、7.54(d、1H)、7.47(m、1H)、6.66(d、1H)、5.84(s、2H)、4.03(m、1H)、3.69(t、2H)、3.00(m、2H)、2.56(t、2H)、2.24(t、2H)、2.07(m、2H)、1.69(m、2H)。
LC/MS:C26H25ClF3N5O2Sに対する質量計算値:563.14、実測値564.5[M+H]+
(実施例23)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オンエステルを、一般手順Cに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及びC−ピリジン−3−イル−メチルアミンから調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ 8.60(s、1H)、8.53(s、1H)、8.34(s、1H)、8.08(s、1H)、7.89(m、1H)、7.78(m、3H)、7.64(m、2H)、7.43(m、1H)、6.75(d、1H)、5.86(s、2H)、4.78(s、2H)。
LC/MS:C25H17ClF3N5OSに対する質量計算値:527.08、実測値528.4[M+H]+
(実施例24)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−イミダゾール−1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−イミダゾール−1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−イミダゾール−1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−イミダゾール−1−イル−エチルアミンから調製した。
主な互変異性体の1H NMR(CDCl3):δ 8.15(s、1H)、7.91(s、1H)、7.88(s、1H)、7.70(s、1H)、7.47(m、1H)、7.26〜7.34(4H)、6.90(s、1H)、6.64(d、1H)、5.76(s、2H)、4.31(m、2H)、4.02(m、2H)。
LC/MS:C24H18ClF3N6OSに対する質量計算値:530.09、実測値531.4[M+H]+
(実施例25)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−メチル−ピペリジン−4−イルアミンから調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 8.19(m、1H)、7.92〜8.00(2H)、7.71(s、1H)、7.48〜7.56(1H)、7.33(m、2H)、6.66(m、1H)、5.80(s、2H)、4.23及び3.44(m、合計1H)、2.86(m、2H)、2.31(3H)、1.92〜2.19(4H)、1.52〜1.73(2H)。
LC/MS:C25H23ClF3N5OSに対する質量計算値:533.13、実測値534.4[M+H]+
(実施例26)
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミノ)−5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミノ)−5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミノ)−5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミンから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.29(m、1H)、8.08(br、2H)、7.84(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(m、1H)、7.60(d、1H)、6.88(d、1H)、5.98(s、2H)、3.38〜4.90(4H)、2.71〜3.00(4H)、1.56〜2.17(4H)。
LC/MS:C27H23F6N5OSに対する質量計算値:579.15、実測値580.5[M+H]+
(実施例27)
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(S)−イルアミノ)−5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(S)−イルアミノ)−5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(S)−イルアミノ)−5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(S)−イルアミンから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.27(m、1H)、8.08(m、1H)、7.89(s、1H)、7.82(m、1H)、7.64(dd、1H)、7.57(d、1H)、7.50(dd、1H)、6.71(d、1H)、5.87(s、2H)、3.15〜4.90(8H)、1.96〜2.50(4H)。
LC/MS:C26H23ClF3N5OSに対する質量計算値:545.13、実測値546.5[M+H]+
(実施例28)
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミノ)−5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミノ)−5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミノ)−5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミンから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.25(m、1H)、8.05(s、1H)、7.80(m、2H)、7.63(m、1H)、7.55(d、1H)、7.48(m、1H)、6.67(d、1H)、5.86(s、2H)、3.34〜4.80(4H)、2.68〜2.93(4H)、1.53〜2.11(4H)。
LC/MS:C26H23ClF3N5OSに対する質量計算値:545.13、実測値546.5[M+H]+
(実施例29)
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(S)−イルアミノ)−5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(S)−イルアミノ)−5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(S)−イルアミノ)−5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オンを、一般手順Cに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(S)−イルアミンから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.30(s、1H)、8.08(m、2H)、7.86(s、1H)、7.82(m、1H)、7.67(m、1H)、7.61(m、1H)、6.88(d、1H)、6.00(s、2H)、3.44〜4.80(4H)、2.74〜2.99(4H)、1.58〜2.16(4H)。
LC/MS:C27H23F6N5OSに対する質量計算値:579.15、実測値580.5[M+H]+
(実施例30)
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(ピリミジン−5−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(ピリミジン−5−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
A.1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール5−カルバルデヒドを、一般手順Aに従って、1H−インダゾール5−カルバルデヒド及び1−ブロモメチル−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 10.08(s、1H)、8.34(s、1H)、8.31(s、1H)、7.99(s、1H)、7.95(dd、1H)、7.63(d、1H)、7.37(d、1H)、6.82(d、1H)、5.91(s、2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+373.2(C17H10F6N2Oに対する計算値、372.07)。
B.5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オンを、一般手順Bに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−チオキソ−チアゾリジン−4−オンから調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 10.08 9s、1H)、8.34(s、1H)、8.31(s、1H)、7.99(s、1H)、7.95(dd、1H)、7.63(d、1H)、7.37(d、1H)、6.82(d、1H)、5.91(s、2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+488.1(C20H11F6N4OS2に対する計算値、487.0)。
C.5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−メチルスルファニル−チアゾール−4−オンを、一般手順Bに従って、5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン及びヨードメタンから調製した。
1H NMR(DMSO):δ 8.4(s、1H)、8.24(s、1H)、8.12(s、1H)、8.02〜7.96(m、2H)、7.85(d、1H)、7.73(dd、1H)、6.92(d、1H)、5.99(s、2H)、2.85(s、3H)
LC/MS(m/z)[M+1]+502.1(C21H13F6N3OS2に対する計算値、501.04)。
D.5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(ピリミジン−5−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Bに従って、5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−メチルスルファニル−チアゾール−4−オン及びC−ピリミジン−5−イル−メチルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 10.12(bs、1H)、9.16(s、1H)、8.86〜8.84(m、2H)、8.37(s、1H)、8.10(d、2H)、7.97(d、1H)、7.83〜7.80(m、2H)、7.65(dd、1H)、6.88(d、1H)、5.97(s、2H)、4.80(s、2H)
LC/MS(m/z)[M+1]+563.2(C25H16F6N6OSに対する計算値、562.1)。
(実施例31)
2−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エタンスルホン酸アミド
2−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エタンスルホン酸アミド
2−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エタンスルホン酸アミドを、一般手順Bに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−アミノ−エタンスルホン酸アミドから調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 9.82(bs、1H)、8.37(s、1H)、8.10(d、2H)、7.97(d、1H)、7.83〜7.87(m、2H)、7.65(dd、1H)、7.03(s、2H)、6.89(d、1H)、5.98(s、2H)、3.89(bs、2H)、3.37(t、2H)
LC/MS(m/z)[M+1]+578.2(C22H17SF6N5OS2に対するO計算値、577.073)。
(実施例32)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(ピリミジン−5−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(ピリミジン−5−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
A.1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒドを、一般手順Aに従って、1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−ブロモメチル−4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ 10.07(s、1H)、8.32(s、1H)、8.29(s、1H)、7.94(dd、1H)、7.73(d、1H)、7.38〜7.33(m、2H)、6.66(d、1H)、5.82(s、2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+339.1(C25H23ClF3N5O3S2に対する計算値、338.71)。
B.5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オンを、一般手順Bに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒドから調製し、1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−チオキソ−チアゾリジン−4−オンから調製した。
1H NMR(400 MHz、DMSO)δ 8.37(s、1H)、8.15(s、1H)、7.89(d、1H)、7.82〜7.79(m、2H)、7.67〜7.65(m、2H)、6.77(d、1H)、5.87(s、2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+454.0(C25H23ClF3N5O3S2に対する計算値、453.89)。
C.5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−メチルスルファニル−チアゾリジン−4−オンを、一般手順Bに従って、5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン及びヨードメタンから調製した。
1H NMR(400 MHz、DMSO)δ 8.37(s、1H)、8.22(s、1H)、8.01(s、1H)、7.89(d、1H)、7.81(d、1H)、7.72(dd、1H)、6.66(dd、1H)、6.78(d、1H)、5.87(s、2H)、2.85(s、3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+468.3(C20H15ClF3N3OS2に対する計算値、469.93)。
D.5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(ピリミジン−5−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Bに従って、5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−メチルスルファニル−チアゾリジン−4−オン及びC−ピリミジン−5−イル−メチルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 10.12(bs、1H)、9.15(s、1H)、8.86〜8.84(m、2H)、8.34(s、1H)、8.08(s、2H)、7.89(d、1H)、7.81〜7.77(m、2H)、7.66〜7.62(m、2H)、6.73(d、1H)、5.86(s、2H)、4.79(s、2H)
LC/MS(m/z)[M+1]+529.2(C24H16ClF3N6OSに対する計算値、528.07)。
(実施例33)
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Bに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 9.62(bs、1H)、8.37(s、1H)、8.12(s、1H)、8.00(s、1H)、7.97(d、1H)、7.82〜7.75(m、2H)、7.64(dd、1H)、6.89〜6.87(m、1H)、5.98(s、2H)、3.86〜3.82(m、2H)、3.58〜3.56(m、2H)、3.30〜3.24(m、2H)、1.62〜1.53(m.5H)、1.20〜1.16(m、2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+583.2(C27H24F6N4O2Sに対する計算値、582.15)。
(実施例34)
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Bに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−(2−アミノ−エチル)−ピロリジン−2−オンから調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 9.70〜9.67(m、1H)、8.37(s、1H)、8.12(s、1H)、8.08(s、1H)、7.97〜7.96(m、1H)、7.82〜7.76(m、2H)、7.64(dd、1H)、6.88(d、1H)、5.98(s、2H)、3.69〜3.65(m、2H)、3.44〜3.38(m、4H)、2.19〜2.15(m.2H)、1.92〜1.88(m、2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+582.2(C26H21F6N5O2Sに対する計算値、581.13)。
(実施例35)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Bに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及びC−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メチルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 10.11〜10.09(m、1H)、8.35〜8.33(m、1H)、8.07(s、1H)、7.89〜7.88(m、1H)、7.80〜7.76(m、2H)、7.66〜7.62(m、2H)、7.74(d、1H)、5.86(s、2H)、4.71〜4.69(m、2H)、2.35(bs、3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+532.1(C23H17ClF3N7OSに対する計算値、531.09)。
(実施例36)
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Bに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及びC−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メチルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 10.15〜10.11(m、1H)、8.38(s、1H)、8.13〜8.08(m、2H)、7.97(d、1H)、7.83〜7.76(m、2H)、7.66〜7.63(m、2H)、6.88(d、1H)、5.98(s、2H)、4.72〜4.70(m、2H)、2.33(bs、3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+566.1(C24H17F6N7OSに対する計算値、565.11)。
(実施例37)
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸を、一般手順Bに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び4−アミノ−酪酸から調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 8.33(s、1H)、8.12及び8.05(2s、1H)、7.88(d、1H)、7.79〜7.73(m、2H)、7.70〜7.61(m、2H)、6.75及び6.72(2d、1H)、5.86(s、2H)、3.53(t、2H)、2.28(t、2H)、1.84〜1.77(m、2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+523.1(C23H18ClF3N4O3Sに対する計算値、522.07)。
(実施例38)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチルアミノ)−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチルアミノ)−チアゾール−4−オンを、一般手順Bに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−アミノ−プロパン−1,3−ジオールから調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 9.60(d、1H)、8.34(s、1H)、8.12及び8.05(2s、1H)、7.89(d、1H)、7.80〜7.69(m、2H)、7.69〜7.62(m、2H)、6.75及び6.73(2d、1H)、5.86(s、2H)、4.94(2、2H)、4.13〜4.08(m、1H)、3.62〜3.54(m、4H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+511.2(C22H18ClF3N4O3Sに対する計算値、510.07)。
(実施例39)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Bに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.19〜8.16(m、1H)、7.98〜7.92(m、2H)、7.71(s、1H)、7.57〜7.49(m、1H)、7.34〜7.29(m、2H)、6.67〜6.63(m、1H)、5.78(s、2H)、3.79及び3.52(2t、2H)、2.74及び2.66(2t、2H)、2.56及び2.47(2bs、8H)、2.31及び2.29(2s、3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+563.2(C26H26ClF3N6OSに対する計算値、562.15)。
(実施例40)
2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン
A.3−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順Cに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び3−アミノ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。
LC/MS:C28H25F6N5O3Sに対する質量計算値:625.16、実測値526.1[M+H]+
B.2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オンを、一般手順Fに従って、3−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。
1H NMR(CD3OD):8.29(s、1H)、8.10(s、1H)、8.06(s、1H)、7.94(s、1H)、7.80(d、1H)、7.65(d、1H)、7.61(d、1H)、6.87(d、1H)、5.98(s、2H)、4.92(m、1H)、4.47〜4.36(m、4H)。
LC/MS:C23H17F6N5OSに対する質量計算値:525.11、実測値526.3[M+H]+
(実施例41)
2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−N−メチル−アセトアミド
2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−N−メチル−アセトアミド
2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−N−メチル−アセトアミドを、一般手順Bに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−アミノ−N−メチル−アセトアミドから調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 9.92(t、1H)、8.35(s、1H)、8.11〜8.07(m、2H)、7.89(s、1H)、7.80〜7.75(m、2H)、7.66〜7.62(m、2H)、6.73(d、1H)、5.86(s、2H)、4.17及び4.16(2s、2H)、2.64及び2.63(2s、3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+508.0(C22H17ClF3N5O2Sに対する計算値、507.07)。
(実施例42)
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Bに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及びC−(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メチルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 10.08(t、1H)、8.34(s、1H)、8.06(m、2H)、7.88(d、1H)、7.79〜7.77(m、2H)、7.66〜7.62(m、2H)、6.73(d、1H)、5.86(s、2H)、4.83及び4.82(2s、2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+518.1(C22H15ClF3N7OSに対する計算値、517.07)。
(実施例43)
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オン
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Bに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及びC−(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メチルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 10.09(t、1H)、8.37(s、1H)、8.16〜8.08(m、2H)、7.97(d、1H)、7.82〜7.78(m、2H)、7.64(dd、1H)、6.88(d、1H)、5.98(s、2H)、4.83及び4.82(2s、2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+552.1(C23H15F6N7OSに対する計算値、551.1)。
(実施例44)
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸を、一般手順Bに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸から調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 9.56(d、1H)、8.33(s、1H)、8.14〜8.06(m、1H)、7.89(d、1H)、7.80〜7.74(m、2H)、7.66〜7.62(m、2H)、6.77及び6.72(2d、1H)、5.86(s、2H)、4.10〜4.08(m、1H)、2.46(bs、1H)、1.92〜1.86(m、2H)、1.79〜1.74(m、2H)、1.68〜1.59(m、4H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+563.1(C26H22ClF3N4O3Sに対する計算値、562.11)。
(実施例45)
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸を、一般手順Bに従って、1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸から調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 10.11(s、1H)、8.37及び8.35(2s、1H)、8.12〜8.08(m、1H)、7.89(d、1H)、7.81〜7.77(m、2H)、7.69〜7.63(m、2H)、6.77〜6.73(m、1H)、5.86(s、2H)、1.62〜1.59(m、1H)、1.52〜1.48(m、1H)、1.42(bs、1H)、1.28〜1.25(m、1H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+521.0(C23H16ClF3N4O3Sに対する計算値、520.06)。
(実施例46)
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸
A.5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−プロピルスルファニル−チアゾール−4−オンを、一般手順Bに従って、5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン及びヨードプロパンから調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.21(s、1H)、7.99〜7.98(m、2H)、7.71(d、1H)、7.53(dd、1H)、7.35〜7.32(m、2H)、6.66(d、1H)、5.79(s、2H)、3.42(t、2H)、1.91〜1.82(m、2H)、1.07(t、3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+496.1(C22H17ClF3N3OS2に対する計算値、495.97)。
B.4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸を、一般手順Bに従って、5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−プロピルスルファニル−チアゾール−4−オン及び4−アミノ−3−ヒドロキシ−酪酸から調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 9.75(t、1H)、8.34〜8.33(m、1H)、8.12及び8.06(2s、1H)、7.89(d、1H)、7.80〜7.74(m、2H)、7.66〜7.62(m、2H)、6.77〜6.72(m、1H)、5.86(s、2H)、4.12〜4.10(m、1H)、3.63〜3.59(m、1H)、3.50〜3.47(m、1H)、2.45(dd、1H)、2.30(dd、1H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+539.1(C23H18ClF3N4O4Sに対する計算値、538.07)。
(実施例47)
JNJ−42259789
(5Z)−5−({1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−インダゾール−5−イル}メチリデン)−2−{[(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
JNJ−42259789
(5Z)−5−({1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−インダゾール−5−イル}メチリデン)−2−{[(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
A.3−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順Cに従って、5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−エチルスルファニル−チアゾール−4−オン及び3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。
LC/MS(m/z)[M+1]+622.5(C28H27ClF3N5O4Sに対する計算値、621.14)。
B.(5Z)−5−({1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−インダゾール−5−イル}メチリデン)−2−[(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを、一般手順Fに従って、3−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 8.18及び8.13(s、1H、回転異性体)、7.98及び7.89(s、1H、回転異性体)、7.77(s、1H)、7.75及び7.73(m、1H、回転異性体)、7.38〜7.57(3H)、6.62及び6.56(d、1H、回転異性体)、5.78及び5.76(s、2H、回転異性体)、4.52〜4.61(1H)、4.35及び4.04(m、1H、回転異性体)、3.86及び3.77(dd、1H、回転異性体)、3.54〜3.68(2H)、3.37〜3.43(1H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+522.5(C23H19ClF3N5O2Sに対する計算値、521.95)。
(実施例48)
JNJ−42347695
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−ヨード−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン
JNJ−42347695
5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−ヨード−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン
A.2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Eに従って、2−メチルスルファニル−チアゾール−4−オン及び2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 3.98及び3.92(2s、2H、回転異性体)、3.68(t、1H)、3.49(s、2H)、3.39(t、1H)、2.66(t、1H)、2.60(t、1H)、2.53〜2.47(m、7H)、2.31〜2.30(m、3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+243.2(C10H18N4OSに対する計算値、242.12)。
B.1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−ヨード−1H−インダゾール−5−カルバルデヒドを、一般手順Aに従って、3−ヨード−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び1−ブロモメチル−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 10.10(s、1H)、8.09(dd、1H)、8.01〜7.99(m、2H)、7.66(d、1H)、7.34(d、1H)、6.91(d、1H)、5.91(s、2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+497.9(C17H9F6IN2Oに対する計算値、497.97)。
C.5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−ヨード−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オンを、一般手順Eに従って、1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−ヨード−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド及び2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オンから調製した。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.06(s、1H)、7.83〜7.81(m、2H)、7.69〜7.67(m、2H)、7.59(dd、1H)、6.96(d、1H)、5.97(s、2H)、3.78(t、2H)、3.37〜3.28(m、6H)、2.88〜2.85(m、4H)、2.80〜2.77(m、4H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+722.9(C27H25F6IN6OSに対する計算値、722.08)。
D)一般的な投与、製剤、及び投与
本化合物は、ERR−α変調剤であり、したがって、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎(関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎等)、骨関連疾患(骨形成に関連するものを含む)、乳癌(抗エストロゲン治療に非応答性のものを含む)、心血管障害、軟骨関連疾患(軟骨損傷/損失、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの等)、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性、並びにそれらに関連する他の傷害、疾患、若しくは病状を含むが、これらに限定されない、ERR−α媒介の病状の治療、改善、又は進行の阻害に有用である。
本化合物は、ERR−α変調剤であり、したがって、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎(関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎等)、骨関連疾患(骨形成に関連するものを含む)、乳癌(抗エストロゲン治療に非応答性のものを含む)、心血管障害、軟骨関連疾患(軟骨損傷/損失、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの等)、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性、並びにそれらに関連する他の傷害、疾患、若しくは病状を含むが、これらに限定されない、ERR−α媒介の病状の治療、改善、又は進行の阻害に有用である。
本発明は、ERR−α媒介疾患を有する対象を治療する方法を特徴とし、該方法は、対象に、本発明の化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む。特に、本発明はまた、対象において、乳癌、関節炎、炎症性気道疾患、又は代謝性障害、及びその関連症状若しくは合併症を治療するか、又はその進行を阻害するための方法を提供し、その方法は、本発明の化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を、対象に投与することを含む。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、用語「投与」は、具体的に開示される化合物を用いた、又は具体的に開示されなくてもよいが、対象への投与後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた、記載される様々な障害の治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来手順については、例えば、「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編、Elsevier,1985に述べられている。
化合物の結晶形のいくつかは、多形体として存在し得、それらも本発明内に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には水(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物は本発明の範囲に包含されることを意図する。
本発明による化合物を作製する方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。本化合物は、ラセミ体、あるいは立体特異的合成か若しくは分解かのいずれかによる個別のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、調製することができる。本化合物は、例えば、光学活性塩基を用いた塩の生成、その後の遊離酸の分別結晶化及び再生成による、組になった立体異性体の形成等の、標準的な技術によって、それらの構成成分のエナンチオマー又はジアステレオマーに分解することができる。化合物は、立体異性エステル又はアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分解することもできる。代替的に、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割されてもよい。そのすべての立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、シス‐トランス異性体、及びエナンチオマーが、本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
E)使用
1.投与量
ERR−αによって媒介される障害、疾患、又は病状の治療の分野における当業者は、以下に提示される試験結果及び他の情報から、効果的な一日量を決定することができる。投与の厳密な投与量及び頻度は、当業者には周知のように、使用される本発明の特定の化合物、治療される特定の病状、治療される病状の重症度、特定の患者の年齢、体重、及び全身的な健康状態、並びに患者が服用中の他の薬による。更に、前記効果的な一日量が、治療される患者の応答に応じて、及び/又は本発明の化合物を処方する医師の判断に応じて、減少又は増加されてもよいことは明白である。本明細書に記載される効果的な一日量の範囲は、したがって、本発明の実践における、単なるガイドラインである。
1.投与量
ERR−αによって媒介される障害、疾患、又は病状の治療の分野における当業者は、以下に提示される試験結果及び他の情報から、効果的な一日量を決定することができる。投与の厳密な投与量及び頻度は、当業者には周知のように、使用される本発明の特定の化合物、治療される特定の病状、治療される病状の重症度、特定の患者の年齢、体重、及び全身的な健康状態、並びに患者が服用中の他の薬による。更に、前記効果的な一日量が、治療される患者の応答に応じて、及び/又は本発明の化合物を処方する医師の判断に応じて、減少又は増加されてもよいことは明白である。本明細書に記載される効果的な一日量の範囲は、したがって、本発明の実践における、単なるガイドラインである。
好ましくは、本発明に記載の、本明細書に定義される化合物のいずれかを使用して、ERR−α障害を治療するための方法は、剤形は、約0.1mg〜約5000mg、具体的には約0.5mg〜約1000mg、より具体的には約1mg〜約100mgの本化合物を含有する医薬的に許容可能な担体を含有し、選択される投与方法に好適な任意の形態で構成することができる。しかしながら、投与量は対象の要求量、治療される病状の重症度、及び採用される化合物に応じて変化してもよい。連日投与又は断続的(post-periodic)投与の使用のいずれかを用いることができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注入、座薬、茶さじ等の投与量単位当たり、約0.001mg/kg/日〜約10mg/kg/日(具体的には約0.01mg/kg/日〜約1mg/kg/日、より具体的には約0.1mg/kg/日〜約0.5mg/kg/日)を含有し、約0.001mg/kg/日〜約30mg/kg/日(具体的には約0.01mg/kg/日〜約2mg/kg/日、より具体的には約0.1mg/kg/日〜約1mg/kg/日、更により具体的には約0.5mg/kg/日〜約1mg/kg/日)の投与量で与えられてもよい。
好ましくは、これらの組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、再構成又は吸入用の乾燥粉末、下流、トローチ剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体スプレー、点滴剤、アンプル、あるいは経口、鼻腔内、舌下、眼内、経皮的、非経口、直腸、膣内、ドライパウダー吸入器、又は他の吸入若しくは吸送手段による投与のための自動注入装置又は坐剤等からの単位投与形態である。代替的に、組成物は、週1回又は月1回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合されてもよい。
錠剤等の固形の医薬組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬的担体、例えば、希釈剤、結合剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、及び滑剤等の従来の錠剤化成分と混合される。好適な希釈剤には、デンプン(すなわち、加水分解されてもよいトウモロコシ、小麦、又はジャガイモ)、乳糖(顆粒、噴霧乾燥、又は無水)、ショ糖、ショ糖系希釈剤(粉砂糖;ショ糖に加えて7〜10重量パーセントの添加糖;ショ糖に加えて3重量%の修飾デキストリン;ショ糖に加えて転化糖、約4重量%の転化糖、約0.1〜0.2重量%のコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウム)、ブドウ糖、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース(すなわち、FMC Corp.から入手可能なAVICEL(商標)微結晶セルロース)、リン酸ニカルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な結合剤及び粘着剤には、アカシアガム、グアーガム、トラガカントガム、ショ糖、ゼラチン、グルコース、デンプン、及びセルロース系(すなわち、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース等)、水溶性又は分散性結合剤(すなわち、アルギン酸及びその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース[すなわちHoechst Celaneseから入手可能なTYLOSE(商標)]、ポリエチレングリコール、多糖類酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、及びアルファ化デンプン)等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な崩壊剤には、デンプン(トウモロコシ、ジャガイモ等)、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、粘土(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)、セルロース(架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム及び微結晶セルロース)、アルギン酸塩、アルファ化デンプン(すなわち、コーンスターチ等)、ガム(すなわち、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガカントガム)、並びに架橋されたポリビニルピロリドン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な潤滑剤及び粘着防止剤には、ステアレート(マグネシウム、カルシウム、及びナトリウム)、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット(stearowet)、ホウ酸、塩化ナトリウム、DL−ロイシン、カーボワックス4000、カーボワックス6000、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びラウリル硫酸マグネシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な滑剤には、タルク、コーンスターチ、及びシリカ(すなわち、Cabotから入手可能なCAB−O−SIL(商標)シリカ、W.R.Grace/Davisonから入手可能なSYLOID(商標)シリカ、及びDegussaから入手可能なAEROSIL(商標)シリカ)等が挙げられるが、これらに限定されない。甘味剤及び風味剤が、経口剤形の美味性を改善するために、チュアブルの固形剤形に添加されてもよい。更に、着色剤及びコーティングが、薬物の識別を容易にするため又は美的目的で、固形剤形に添加又は適用されてもよい。これらの担体は、医薬的活性物質と共に製剤化され、医薬的活性物質の正確で適切な投与量に治療的放出特性を提供する。
一般的に、これらの担体は、医薬的活性物質と混合されて、本発明の医薬的活性体、又は医薬的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する、固形の予備配合組成物を形成する。一般的に、予備配合は、(a)湿式造粒、(b)乾式造粒、及び(c)乾式混合の、3つの一般的な方法のうちの1つによって形成される。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に約0.1mg〜約500mgの本発明の活性成分を含む、上述の種類の単位剤形に細分される。新規組成物を含有する錠剤又は丸剤はまた、多層の錠剤又は丸剤に製剤化されて、持続性放出製品又は二重放出製品を提供してもよい。例えば、二重放出の錠剤又は丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含んでもよい、後者は前者を包む形態である。2つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させ、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されていてもよい。様々な材料が、このような腸溶性の層又はコーティングに使用され得、このような材料には、例えば、セラック、酢酸セルロース(すなわち、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリメリテート)、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリレート、及びエチルアクリレートコポリマー、メタクリレート及びメチルメタクリレートコポリマー等、多数のポリマー材料が挙げられる。持続放出性錠剤はまた、溶液中のわずかに可溶性若しくは不溶性の物質(湿式造粒に対して結合剤として機能する)、又は溶融形態の低融固体を使用してのフィルムコーティング又は湿式造粒によって、作製されてもよい。これらの材料は、天然及び合成ポリマーワックス、硬化油、脂肪酸及びアルコール(すなわち、蜜蝋、カルナバワックス、セチルアルコール、及びセチルステアリルアルコール等)、脂肪酸のエステルの金属石鹸、並びに、長期又は持続放出性の製品を達成するために活性成分を粒状にする、コーティングする、封入するため、あるいはそうでなければ活性成分の溶解度を制限するために使用され得る、他の許容可能な材料を含む。
投与経口又は注入投与用に本発明の新規な組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬的賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。水性懸濁液のための好適な懸濁化剤には、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸(すなわち、アルギン酸プロピレン(propylene alginate)、アルギン酸ナトリウム等)、グアー、カラヤ、イナゴマメ、ペクチン、トラガカント、及びキサンタンガム等の合成及び天然ガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの組み合わせ等のセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボマー(すなわち、カルボキシポリメチレン)等の合成ポリマー、及びポリエチレングリコール;ベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイト、又は海泡石等の粘土;並びにレシチン又はゼラチン等の他の医薬的に許容可能な懸濁化剤が挙げられる。好適な界面活性剤には、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルビン酸、オクトキシノール−9、ノノキシノール−10、ポリソルビン酸20、ポリソルビン酸40、ポリソルビン酸60、ポリソルビン酸80、ポリオキサマー(polyoxamer)188、ポリオキサマー235、及びこれらの組み合わせが挙げられる。好適な解膠剤又は分散剤は、医薬的等級のレシチンを含む。好適な凝集剤には、単純な中性電解液(すなわち、塩化ナトリウム、カリウム、及び塩化物等)、高電荷の不溶性ポリマー及び高分子電解質種、水溶性二価又は三価イオン(すなわち、カルシウム塩、ミョウバン又は硫酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩(pH衝液及び凝集剤としての製剤において連帯して使用されてもよい)が挙げられるが、これらに限定されない。好適な防腐剤には、パラベン(すなわち、メチル、エチル、n−プロピル、及びn−ブチル)、ソルビン酸、チメロサール、四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、及びフェニルエタノール等が挙げられるが、これらに限定されない。液体の医薬的剤形において使用されてもよい多数の液体賦形剤が存在するが、しかしながら、特定の剤形において使用される液体賦形剤は、懸濁化剤(1つ又は複数)と、相溶性がなければならない。例えば、脂肪酸エステル等の無極性の液体賦形剤及び油性の液体賦形剤は、低HLB(親水性−親油性バランス)の界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、不水溶性樹脂、並びにポリマーを形成する不水溶性フィルム等の、懸濁化剤と共に使用するのが最適である。逆に、水、アルコール、ポリオール、グリコール等の極性液体は、例えば、高HLBの界面活性剤、粘土、ケイ酸塩、ガム、水溶性セルロース、及び水溶性ポリマー等の懸濁化剤と共に使用するのが最適である。非経口投与のためには、無菌縣濁液及び溶液が望まれる。非経口投与用に有用な液体形態としては、滅菌液剤、エマルション及び縣濁液が挙げられる。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
更に、本発明の化合物は、その組成物が当業者に周知である、好適な鼻腔内賦形剤の局所使用を介して、又は経皮的皮膚用パッチを介しての、鼻腔内剤形で投与され得る。経皮送達システム形態で投与するために、治療的投与量の投与は、勿論、投与レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的であろう。
本発明の化合物は、例えば、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクル等のリポソーム送達システムの形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、及びホスファチジルコリン等の、様々なリン脂質から形成されてもよい。
本発明の医薬組成物の一日の投与量は、約0.1mg〜約5000mgの広い範囲にわたって変化してもよく、好ましくは、投与量は、平均的ヒトに対して1日当たり、約1mg〜約100mgの範囲内である。経口投与用に、組成物は、処置されるべき対象に対する用量の、症状による調整のために、好ましくは0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、又は500ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。有利なことに、本発明の化合物は、一日用量を1回に投与してもよく、又は全一日用量を一日2回、3回又は4回に分割して投与してもよい。
本発明の活性化合物又はその医薬組成物の治療的に有効な用量が、所望の効果によって変化することは、当業者にも明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行と共に変化する。更に、対象の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な対象に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。無論、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在し得、このようなものは、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、ERR−α変調剤としての本発明の化合物の使用が、ERR−α変調剤としての本発明の化合物を必要とする対象に求められる場合にいつでも、前述の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、あるいは当該技術分野において確立される組成物及び投与レジメンの手段によって、投与することができる。
2.配合
本発明の医薬的組成物を調整するために、活性成分としての1つ以上の式(I)の化合物又はその塩を、従来の医薬品配合技術に従って、医薬的担体とともにしっかりと混合するが、この担体は、投与(例えば、経口又は非経口)に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。医薬的に許容可能な好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの医薬的に許容可能な担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会(American Pharmaceutical Association)及び英国薬剤師会(Pharmaceutical Society of Great Britain)出版の「医薬的賦形剤便覧(Handbook of Pharmaceutical Excipients)」に見出すことができる。
本発明の医薬的組成物を調整するために、活性成分としての1つ以上の式(I)の化合物又はその塩を、従来の医薬品配合技術に従って、医薬的担体とともにしっかりと混合するが、この担体は、投与(例えば、経口又は非経口)に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。医薬的に許容可能な好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの医薬的に許容可能な担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会(American Pharmaceutical Association)及び英国薬剤師会(Pharmaceutical Society of Great Britain)出版の「医薬的賦形剤便覧(Handbook of Pharmaceutical Excipients)」に見出すことができる。
本発明の化合物は、投与目的で、様々な医薬的形態で製剤化されてもよい。医薬組成物を配合する方法は、例えば、マーセル・デッカー社(Marcel Dekker,Inc)出版の、リーベルマン(Lieberman)らにより編集された「医薬的剤形:錠剤」、第二版、改訂及び拡張済、第1〜3巻(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Second Edition,Revised and Expanded,Volumes 1-3)、エービス(Avis)らにより編集された「医薬的剤形:非経口医薬」、第1〜2巻(Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,Volumes 1-2)、及びリーベルマンらにより編集された「医薬的剤形:分散システム」、第1〜2巻(Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,Volumes 1-2)などの多数の出版物に記載されている。
3.併用療法
本発明の化合物は、1つ以上の医薬的活性剤との併用で使用されてもよい。これらは、抗糖尿病薬、抗肥満薬、他の脂質低下薬、直接トロンビン阻害剤(DTI)、並びにスタチン系の薬物及びフィブラート系薬等の脂質低下薬を含む。
本発明の化合物は、1つ以上の医薬的活性剤との併用で使用されてもよい。これらは、抗糖尿病薬、抗肥満薬、他の脂質低下薬、直接トロンビン阻害剤(DTI)、並びにスタチン系の薬物及びフィブラート系薬等の脂質低下薬を含む。
本発明の併用治療に有用な他の薬品は、
抗糖尿病薬は、
(1)ベキサロテン(TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXINとして既知であり、LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455としても既知の、4−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)エテニル)安息香酸)、
(2)9−シス−レチノイン酸、
(3)AGN−4326(ALRT−4204、AGN−4204、ALRT−326、ALRT−324、又はLGD1324)、
(4)LGD 1324(ALRT 324)、
(5)LG 100754、
(6)LY−510929、
(7)LGD 1268(ALRT 268又はLG 100268として既知の、6−(1,1,4,4,6−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−7−イルシクロプロパ−1−イル)ニコチン酸)、及び
(8)LG 100264等の、RXR変調剤を含む。
(1)ベキサロテン(TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXINとして既知であり、LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455としても既知の、4−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)エテニル)安息香酸)、
(2)9−シス−レチノイン酸、
(3)AGN−4326(ALRT−4204、AGN−4204、ALRT−326、ALRT−324、又はLGD1324)、
(4)LGD 1324(ALRT 324)、
(5)LG 100754、
(6)LY−510929、
(7)LGD 1268(ALRT 268又はLG 100268として既知の、6−(1,1,4,4,6−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−7−イルシクロプロパ−1−イル)ニコチン酸)、及び
(8)LG 100264等の、RXR変調剤を含む。
抗糖尿病薬はまた、標的器官及び組織で、インスリンの効果を強化することによって、末梢インスリン抵抗性を減少させる、チアゾリジンジオン及び非チアゾリジンジオンのインスリン増感剤を含む。
以下の薬品は、特定のインスリン応答性遺伝子の転写を増加させる、核内受容体のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−γ(PPARγ)を結合し、活性化させるとして既知である。PPAR−γ作動薬の例には、
(1)ロシグリタゾン(AVANDIAとして既知であり、BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232、若しくはマレイン酸ロシグリタゾンとしても既知の、2,4−チアゾリジンジオン、5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−、(Z)−2−ブテンジオアート(1:1)、又は5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン))、
(2)ピオグリタゾン(ACTOS、ZACTOS、若しくはGLUSTINとして既知であり、AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、ピオグリタゾン塩酸塩(USAN)としても既知の、2,4−チアゾリジンジオン、5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ)フェニル)メチル)−、一塩酸塩、(+−)−又は5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン)、
(3)トログリタゾン(NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN、若しくはPRELAYとして既知であり、CI 991、CS 045、GR 92132、GR 92132Xとしても既知の、5−((4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン)、
(4)イサグリタゾン(MCC−555若しくはネオグリタゾンとしても既知の、(+)−5−[[6−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−2−ナフタレニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン又は5−((6−((2−フルオロフェニル)メトキシ)−2−ナフタレニル)メチル−2,4−チアゾリジンジオン又は5−(6−(2−フルオロベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン)、及び
(5)5−BTZD等の、チアゾリジンジオンが挙げられる。
(1)ロシグリタゾン(AVANDIAとして既知であり、BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232、若しくはマレイン酸ロシグリタゾンとしても既知の、2,4−チアゾリジンジオン、5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−、(Z)−2−ブテンジオアート(1:1)、又は5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン))、
(2)ピオグリタゾン(ACTOS、ZACTOS、若しくはGLUSTINとして既知であり、AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、ピオグリタゾン塩酸塩(USAN)としても既知の、2,4−チアゾリジンジオン、5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ)フェニル)メチル)−、一塩酸塩、(+−)−又は5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン)、
(3)トログリタゾン(NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN、若しくはPRELAYとして既知であり、CI 991、CS 045、GR 92132、GR 92132Xとしても既知の、5−((4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン)、
(4)イサグリタゾン(MCC−555若しくはネオグリタゾンとしても既知の、(+)−5−[[6−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−2−ナフタレニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン又は5−((6−((2−フルオロフェニル)メトキシ)−2−ナフタレニル)メチル−2,4−チアゾリジンジオン又は5−(6−(2−フルオロベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン)、及び
(5)5−BTZD等の、チアゾリジンジオンが挙げられる。
更に、インスリン増感剤として機能する非チアゾリジンジオンには、
(1)JT−501(JTT 501、PNU−1827、PNU−716−MET−0096、若しくはPNU 182716である、イソキサゾリジン−3,5−ジオン、4−((4−(2−フェニル−5−メチル)−1,3−オキサゾリル)エチルフェニル−4)メチル−)、
(2)KRP−297(5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド又は5−((2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチル)−2−メトキシ−N−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ベンズアミド)、及び
(3)ファルグリタザル(L−チロシン、N−(2−ベンゾイルフェニル)−o−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル)−又はN−(2−ベンゾイルフェニル)−O−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル)−L−チロシン、又はGW2570若しくはGI−262570)が挙げられるが、これらに限定されない。
(1)JT−501(JTT 501、PNU−1827、PNU−716−MET−0096、若しくはPNU 182716である、イソキサゾリジン−3,5−ジオン、4−((4−(2−フェニル−5−メチル)−1,3−オキサゾリル)エチルフェニル−4)メチル−)、
(2)KRP−297(5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド又は5−((2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチル)−2−メトキシ−N−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ベンズアミド)、及び
(3)ファルグリタザル(L−チロシン、N−(2−ベンゾイルフェニル)−o−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル)−又はN−(2−ベンゾイルフェニル)−O−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル)−L−チロシン、又はGW2570若しくはGI−262570)が挙げられるが、これらに限定されない。
他の抗糖尿病薬もまた、PPARγ、SPPARγ、及び/又はPPARδ/γ作動薬活性等の、PPAR変調剤活性を有することを示している。例は以下に列挙される:
(1)AD 5075、
(2)R 119702((+−)−5−(4−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル)チアゾリン−2、4−ジオン塩酸塩、又はCI 1037若しくはCS 011)、
(3)CLX−0940(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α作動薬/ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ作動薬)、
(4)LR−90(2,5,5−トリス(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキサン−2−カルボン酸、PPARδ/γ作動薬)、
(5)Tularik(PPARγ作動薬)
(6)CLX−0921(PPARγ作動薬)、
(7)CGP−52608(PPAR作動薬)、
(8)GW−409890(PPAR作動薬)、
(9)GW−7845(PPAR作動薬)、
(10)L−764406(PPAR作動薬)、
(11)LG−101280(PPAR作動薬)、
(12)LM−4156(PPAR作動薬)、
(13)Risarestat(CT−112)、
(14)YM 440(PPAR作動薬)、
(15)AR−H049020(PPAR作動薬)、
(16)GW 0072(4−(4−((2S,5S)−5−(2−(ビス(フェニルメチル)アミノ)−2−オキソエチル)−2−ヘプチル−4−オキソ−3−チアゾリジニル)ブチル)安息香酸)、
(17)GW 409544(GW−544又はGW−409544)、
(18)NN 2344(DRF 2593)、
(19)NN 622(DRF 2725)、
(20)AR−H039242(AZ−242)、
(21)GW 9820(フィブラート)、
(22)GW 1929(GW 2331、PPARα/γ作動薬として既知の、N−(2−ベンゾイルフェニル)−O−(2−(メチル−2−ピリジンイルアミノ)エチル)−L−チロシン)、
(23)SB 219994((S)−4−(2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ)−α−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンプロパン酸、又は3−(4−−(2−(N−(2−ベンゾオキサゾリル)−N−メチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2(S)−(2、2、2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸若しくはベンゼンプロパン酸、4−(2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ)−α−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−、(αS)−、PPARα/γ作動薬)、
(24)L−796449(PPARα/γ作動薬)、
(25)フェノフィブラート(TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARα作動薬として既知の、プロパン酸、2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチル−、1−メチルエチルエステル)、
(26)GW−9578(PPARα作動薬)、
(27)GW−2433(PPARα/γ作動薬)、
(28)GW−0207(PPARγ作動薬)、
(29)LG−100641(PPARγ作動薬)、
(30)LY−300512(PPARγ作動薬)、
(31)NID525−209(NID−525)、
(32)VDO−52(VDO−52)、
(33)LG 100754(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体作動薬)、
(34)LY−510929(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体作動薬)、
(35)ベキサロテン(TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXINとして既知であり、LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455としても既知の、4−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)エテニル)安息香酸)、及び
(36)GW−1536(PPARα/γ作動薬)。
(1)AD 5075、
(2)R 119702((+−)−5−(4−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル)チアゾリン−2、4−ジオン塩酸塩、又はCI 1037若しくはCS 011)、
(3)CLX−0940(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α作動薬/ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ作動薬)、
(4)LR−90(2,5,5−トリス(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキサン−2−カルボン酸、PPARδ/γ作動薬)、
(5)Tularik(PPARγ作動薬)
(6)CLX−0921(PPARγ作動薬)、
(7)CGP−52608(PPAR作動薬)、
(8)GW−409890(PPAR作動薬)、
(9)GW−7845(PPAR作動薬)、
(10)L−764406(PPAR作動薬)、
(11)LG−101280(PPAR作動薬)、
(12)LM−4156(PPAR作動薬)、
(13)Risarestat(CT−112)、
(14)YM 440(PPAR作動薬)、
(15)AR−H049020(PPAR作動薬)、
(16)GW 0072(4−(4−((2S,5S)−5−(2−(ビス(フェニルメチル)アミノ)−2−オキソエチル)−2−ヘプチル−4−オキソ−3−チアゾリジニル)ブチル)安息香酸)、
(17)GW 409544(GW−544又はGW−409544)、
(18)NN 2344(DRF 2593)、
(19)NN 622(DRF 2725)、
(20)AR−H039242(AZ−242)、
(21)GW 9820(フィブラート)、
(22)GW 1929(GW 2331、PPARα/γ作動薬として既知の、N−(2−ベンゾイルフェニル)−O−(2−(メチル−2−ピリジンイルアミノ)エチル)−L−チロシン)、
(23)SB 219994((S)−4−(2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ)−α−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンプロパン酸、又は3−(4−−(2−(N−(2−ベンゾオキサゾリル)−N−メチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2(S)−(2、2、2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸若しくはベンゼンプロパン酸、4−(2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ)−α−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−、(αS)−、PPARα/γ作動薬)、
(24)L−796449(PPARα/γ作動薬)、
(25)フェノフィブラート(TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARα作動薬として既知の、プロパン酸、2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチル−、1−メチルエチルエステル)、
(26)GW−9578(PPARα作動薬)、
(27)GW−2433(PPARα/γ作動薬)、
(28)GW−0207(PPARγ作動薬)、
(29)LG−100641(PPARγ作動薬)、
(30)LY−300512(PPARγ作動薬)、
(31)NID525−209(NID−525)、
(32)VDO−52(VDO−52)、
(33)LG 100754(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体作動薬)、
(34)LY−510929(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体作動薬)、
(35)ベキサロテン(TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXINとして既知であり、LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455としても既知の、4−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)エテニル)安息香酸)、及び
(36)GW−1536(PPARα/γ作動薬)。
他のインスリン増感剤には、
(1)INS−1(D−chiroイノシトール又はD−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン)、
(2)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤、
(3)グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤
(4)β3アドレナリン受容体作動薬、例えば、ZD 2079(ICI D 2079としても既知の、(R)−N−(2−(4−(カルボキシメチル)フェノキシ)エチル)−N−(2−ヒドロキシ−2−フェネチル)塩化アンモニウム)、又はAZ 40140、
(5)グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
(6)フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、
(7)ピコリン酸クロム、硫酸バナジル(オキシ硫酸バナジウム)、
(8)KP 102(有機バナジウム化合物)、
(9)ポリニコチン酸クロム(chromic polynicotinate)、
(10)カリウムチャネル作動薬NN 414、
(11)YM 268(5,5’−メチレン−ビス(1,4−フェニレン)ビスメチレンビス(チアゾリジン−2,4−ジオン)、
(12)TS 971、
(13)T 174((+−)−5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−(2−ナフチルメチル)ベンゾキサゾール)、
(14)SDZ PGU 693((+)−トランス−2(S−((4−クロロフェノキシ)メチル)−7α−(3,4−ジクロロフェニル)テトラヒドロピロロ(2,1−b)オキサゾール−5(6H)−オン)、
(15)S 15261((−)−4−(2−((9H−フルオレン−9−イルアセチル)アミノ)エチル)安息香酸2−((2−メトキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)エチルエステル)、
(16)AZM 134(Alizyme)、
(17)ARIAD、
(18)R 102380、
(19)PNU 140975(1−(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ)酢酸、
(20)PNU 106817(2−(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ)酢酸、
(21)NC 2100(5−((7−(フェニルメトキシ)−3−キノリニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン、
(22)MXC 3255、
(23)MBX 102、
(24)ALT 4037、
(25)AM 454、
(26)JTP 20993(2−(4−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ)ベンジル)−マロン酸ジメチルジエステル)、
(27)Dexlipotam((R)−αリポ酸又は(R)−チオクト酸としても既知の、5(R)−(1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタン酸)、
(28)BM 170744(2,2−ジクロロ−12−(p−クロロフェニル)ドデカン酸)、
(29)BM 152054(5−(4−(2−(5−メチル−2−(2−チエニル)オキサゾール−4−イル)エトキシ)ベンゾチエン−7−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン)、
(30)BM 131258(5−(4−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ)ベンゾチエン−7−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン)、
(31)CRE 16336(EML 16336)、
(32)HQL 975(3−(4−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ)フェニル)−2(S)−(プロピルアミノ)プロピオン酸)、
(33)DRF 2189(5−((4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル)メチル)チアゾリジン−2,4−ジオン)、
(34)DRF 554158、
(35)DRF−NPCC、
(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900、又はCLX 0901、
(37)IκBキナーゼ(IKK B)阻害剤、
(38)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)阻害剤p38 MAPK刺激剤、
(39)ホスファチジル−イノシチド三リン酸塩、
(40)インスリン再生受容体阻害剤、
(41)グルコース輸送体4変調剤、
(42)TNF−α拮抗薬、
(43)血漿細胞分化抗原−1(PC−1)拮抗薬、
(44)脂肪細胞脂質結合タンパク質(ALBP/aP2)阻害剤、
(45)ホスホグリカン、
(46)Galparan、
(47)Receptron、
(48)膵島細胞成熟因子、
(49)インスリン増強因子(IPF又はインスリン増強因子−1)、
(50)結合タンパク質と結合したソマトメジンC(IGF−BP3、IGF−BP3、SomatoKineとしても既知)、
(51)Biotech Holdings Ltd.又はVolque Pharmaceuticalによって製造された、Diab II(V−411として既知)又はGlucanin
(52)グルコース−6ホスファターゼ阻害剤、
(53)脂肪酸グルコース輸送タンパク質、
(54)糖質コルチコイド受容体拮抗薬、及び
(55)グルタミン:フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)変調剤が挙げられるが、これらに限定されない。
(1)INS−1(D−chiroイノシトール又はD−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン)、
(2)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤、
(3)グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤
(4)β3アドレナリン受容体作動薬、例えば、ZD 2079(ICI D 2079としても既知の、(R)−N−(2−(4−(カルボキシメチル)フェノキシ)エチル)−N−(2−ヒドロキシ−2−フェネチル)塩化アンモニウム)、又はAZ 40140、
(5)グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
(6)フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、
(7)ピコリン酸クロム、硫酸バナジル(オキシ硫酸バナジウム)、
(8)KP 102(有機バナジウム化合物)、
(9)ポリニコチン酸クロム(chromic polynicotinate)、
(10)カリウムチャネル作動薬NN 414、
(11)YM 268(5,5’−メチレン−ビス(1,4−フェニレン)ビスメチレンビス(チアゾリジン−2,4−ジオン)、
(12)TS 971、
(13)T 174((+−)−5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−(2−ナフチルメチル)ベンゾキサゾール)、
(14)SDZ PGU 693((+)−トランス−2(S−((4−クロロフェノキシ)メチル)−7α−(3,4−ジクロロフェニル)テトラヒドロピロロ(2,1−b)オキサゾール−5(6H)−オン)、
(15)S 15261((−)−4−(2−((9H−フルオレン−9−イルアセチル)アミノ)エチル)安息香酸2−((2−メトキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)エチルエステル)、
(16)AZM 134(Alizyme)、
(17)ARIAD、
(18)R 102380、
(19)PNU 140975(1−(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ)酢酸、
(20)PNU 106817(2−(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ)酢酸、
(21)NC 2100(5−((7−(フェニルメトキシ)−3−キノリニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン、
(22)MXC 3255、
(23)MBX 102、
(24)ALT 4037、
(25)AM 454、
(26)JTP 20993(2−(4−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ)ベンジル)−マロン酸ジメチルジエステル)、
(27)Dexlipotam((R)−αリポ酸又は(R)−チオクト酸としても既知の、5(R)−(1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタン酸)、
(28)BM 170744(2,2−ジクロロ−12−(p−クロロフェニル)ドデカン酸)、
(29)BM 152054(5−(4−(2−(5−メチル−2−(2−チエニル)オキサゾール−4−イル)エトキシ)ベンゾチエン−7−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン)、
(30)BM 131258(5−(4−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ)ベンゾチエン−7−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン)、
(31)CRE 16336(EML 16336)、
(32)HQL 975(3−(4−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ)フェニル)−2(S)−(プロピルアミノ)プロピオン酸)、
(33)DRF 2189(5−((4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル)メチル)チアゾリジン−2,4−ジオン)、
(34)DRF 554158、
(35)DRF−NPCC、
(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900、又はCLX 0901、
(37)IκBキナーゼ(IKK B)阻害剤、
(38)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)阻害剤p38 MAPK刺激剤、
(39)ホスファチジル−イノシチド三リン酸塩、
(40)インスリン再生受容体阻害剤、
(41)グルコース輸送体4変調剤、
(42)TNF−α拮抗薬、
(43)血漿細胞分化抗原−1(PC−1)拮抗薬、
(44)脂肪細胞脂質結合タンパク質(ALBP/aP2)阻害剤、
(45)ホスホグリカン、
(46)Galparan、
(47)Receptron、
(48)膵島細胞成熟因子、
(49)インスリン増強因子(IPF又はインスリン増強因子−1)、
(50)結合タンパク質と結合したソマトメジンC(IGF−BP3、IGF−BP3、SomatoKineとしても既知)、
(51)Biotech Holdings Ltd.又はVolque Pharmaceuticalによって製造された、Diab II(V−411として既知)又はGlucanin
(52)グルコース−6ホスファターゼ阻害剤、
(53)脂肪酸グルコース輸送タンパク質、
(54)糖質コルチコイド受容体拮抗薬、及び
(55)グルタミン:フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)変調剤が挙げられるが、これらに限定されない。
抗糖尿病薬は、肝臓グルコース産生を減少させ、グルコースの取り込みを増加させるビグアニドを更に含む。ビグアニドの例には、
(1)1,1−ジメチルビグアニド(例えば、Metformin−DepoMed、Metformin−Biovail Corporation、又はMETFORMIN GR(メトホルミン胃保持ポリマー))、及び
(2)LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE、又はGLUCOPHAGE XRとしても既知の、メトホルミン塩酸塩(N,N−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド一塩酸塩)等のメトホルミンが挙げられる。
(1)1,1−ジメチルビグアニド(例えば、Metformin−DepoMed、Metformin−Biovail Corporation、又はMETFORMIN GR(メトホルミン胃保持ポリマー))、及び
(2)LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE、又はGLUCOPHAGE XRとしても既知の、メトホルミン塩酸塩(N,N−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド一塩酸塩)等のメトホルミンが挙げられる。
更に、抗糖尿病薬は、α−グルコシダーゼを阻害する、α−グルコシダーゼ阻害剤を含む。α−グルコシダーゼは、フルクトースをグルコースに転換し、それによって炭水化物の消化を遅延させる。未消化の炭水化物は、その後腸で分解されて、食後のグルコースのピークを減少させる。α−グルコシダーゼ阻害剤の例には、
(1)アカルボース(AG−5421、Bay−g−542、BAY−g−542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA、若しくはASCAROSEとしても既知の、D−グルコース、O−4,6−ジデオキシ−4−(((1S−(1α,4α,5α,6α))−4,5,6−トリヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−シクロヘキセン−1−イル)アミノ)−α−D−グルコピラノシル−(1〜4)−O−α−D−グルコピラノシル−(1〜4)−)、
(2)ミグリトール(BAY 1099、BAY M1099、BAY−m−1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROLとしても既知の、3,4,5−ピペリジントリオール、1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−、(2R(2α,3β,4α,5β))−又は(2R,3R,4R,5S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル−3,4,5−ピペリジントリオール)、
(3)CKD−711(0−4−デオキシ−4−((2,3−エポキシ−3−ヒドロキシメチル−4,5,6−トリヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)アミノ)−α−b−グルコピラノシル−(1〜4)−α−D−グルコピラノシル−(1〜4)−D−グルコピラノース)、
(4)エミグリテート(BAY o 1248若しくはMKC 542としても既知の、4−(2−((2R,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル)エトキシ)安息香酸エチルエステル)、
(5)MOR 14(N−メチルデオキシノジリマイシン若しくはN−メチルモラノリンとしても既知の、3,4,5−ピペリジントリオール、2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−、(2R−(2α,3β,4α,5β))−)、及び
(6)ボグリボース(A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTATとしても既知の、3,4−ジデオキシ−4−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)−2−C−(ヒドロキシメチル)−D−エピ−イノシトール、又はD−エピ−イノシトール、3,4−ジデオキシ−4−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)−2−C−(ヒドロキシメチル)−)が挙げられるが、これらに限定されない。
(1)アカルボース(AG−5421、Bay−g−542、BAY−g−542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA、若しくはASCAROSEとしても既知の、D−グルコース、O−4,6−ジデオキシ−4−(((1S−(1α,4α,5α,6α))−4,5,6−トリヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−シクロヘキセン−1−イル)アミノ)−α−D−グルコピラノシル−(1〜4)−O−α−D−グルコピラノシル−(1〜4)−)、
(2)ミグリトール(BAY 1099、BAY M1099、BAY−m−1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROLとしても既知の、3,4,5−ピペリジントリオール、1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−、(2R(2α,3β,4α,5β))−又は(2R,3R,4R,5S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル−3,4,5−ピペリジントリオール)、
(3)CKD−711(0−4−デオキシ−4−((2,3−エポキシ−3−ヒドロキシメチル−4,5,6−トリヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)アミノ)−α−b−グルコピラノシル−(1〜4)−α−D−グルコピラノシル−(1〜4)−D−グルコピラノース)、
(4)エミグリテート(BAY o 1248若しくはMKC 542としても既知の、4−(2−((2R,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル)エトキシ)安息香酸エチルエステル)、
(5)MOR 14(N−メチルデオキシノジリマイシン若しくはN−メチルモラノリンとしても既知の、3,4,5−ピペリジントリオール、2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−、(2R−(2α,3β,4α,5β))−)、及び
(6)ボグリボース(A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTATとしても既知の、3,4−ジデオキシ−4−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)−2−C−(ヒドロキシメチル)−D−エピ−イノシトール、又はD−エピ−イノシトール、3,4−ジデオキシ−4−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)−2−C−(ヒドロキシメチル)−)が挙げられるが、これらに限定されない。
抗糖尿病薬はまた、通常又は短時間作用型、中間作用型、及び長時間作用型インスリン等のインスリン、注入不可能又は吸入型インスリン、組織選択的インスリン、グルコホスホキニン(D−chiroイノシトール)、天然のアミノ酸配列内にわずかな相違を有するインスリン分子等のインスリン類似体及びインスリンの小分子模倣体(インスリン模倣物質)、並びにエンドソーム変調剤を含む。例には、
(1)Biota、
(2)LP 100、
(3)(SP−5〜21)−オキソビス(1−ピロリジンカルボジチオエート−S,S’)バナジウム、
(4)インスリンアスパルト(インスリンX14、INA−X14、NOVORAPID、NOVOMIX、若しくはNOVOLOGとしても既知の、ヒトインスリン(28B−L−アスパラギン酸)又はB28−Asp−インスリン)、
(5)インスリンデテミール(ヒト29B−(N6−(1−オキソテトラデシル)−L−リシン)−(1A−21A)、(1B−29B)−インスリン又はNN 304)、
(6)インスリンリスプロ(lys−proインスリン、LY 275585、HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25、若しくはHUMALOG MIX 50/50としても既知の、“28B−L−リシン−29B−L−プロリンヒトインスリン、又はLys(B28)、Pro(B29)ヒトインスリン類似体)、
(7)インスリングラルギン(LANTUS、OPTISULINとしても既知の、ヒト(A21−グリシン、B31−アルギニン、B32−アルギニン)インスリンHOE 901)、
(8)HUMULIN U若しくはULTRALENTEとしても既知の、インスリン亜鉛懸濁液、拡張型(ウルトラレンテ)、
(9)LENTE ILETIN II、HUMULIN L、若しくはNOVOLIN Lとしても既知の、インスリン亜鉛懸濁液(レンテ)、70%結晶性及び30%非晶質のインスリン懸濁液、
(10)HUMULIN 50/50(50%イソフェンインスリン、及び50%インスリン注入)、
(11)NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30 PenFill、NOVOLIN 70/30 Prefilledとしても既知の、HUMULIN 70/30(70%イソフェンインスリンNPH、及び30%インスリン注入)、
(12)NPH ILETIN II、NOVOLIN N、NOVOLIN N PenFill、NOVOLIN N Prefilled、HUMULIN N等の、インスリンイソフェン懸濁液、
(13)ILETIN II Regular、NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R PenFill、NOVOLIN R Prefilled、HUMULIN R、又はRegular U−500(濃縮)等の通常のインスリン注入、
(14)ARIAD、
(15)LY 197535、
(16)L−783281、及び
(17)TE−17411、が挙げられるがこれらに限定されない。
(1)Biota、
(2)LP 100、
(3)(SP−5〜21)−オキソビス(1−ピロリジンカルボジチオエート−S,S’)バナジウム、
(4)インスリンアスパルト(インスリンX14、INA−X14、NOVORAPID、NOVOMIX、若しくはNOVOLOGとしても既知の、ヒトインスリン(28B−L−アスパラギン酸)又はB28−Asp−インスリン)、
(5)インスリンデテミール(ヒト29B−(N6−(1−オキソテトラデシル)−L−リシン)−(1A−21A)、(1B−29B)−インスリン又はNN 304)、
(6)インスリンリスプロ(lys−proインスリン、LY 275585、HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25、若しくはHUMALOG MIX 50/50としても既知の、“28B−L−リシン−29B−L−プロリンヒトインスリン、又はLys(B28)、Pro(B29)ヒトインスリン類似体)、
(7)インスリングラルギン(LANTUS、OPTISULINとしても既知の、ヒト(A21−グリシン、B31−アルギニン、B32−アルギニン)インスリンHOE 901)、
(8)HUMULIN U若しくはULTRALENTEとしても既知の、インスリン亜鉛懸濁液、拡張型(ウルトラレンテ)、
(9)LENTE ILETIN II、HUMULIN L、若しくはNOVOLIN Lとしても既知の、インスリン亜鉛懸濁液(レンテ)、70%結晶性及び30%非晶質のインスリン懸濁液、
(10)HUMULIN 50/50(50%イソフェンインスリン、及び50%インスリン注入)、
(11)NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30 PenFill、NOVOLIN 70/30 Prefilledとしても既知の、HUMULIN 70/30(70%イソフェンインスリンNPH、及び30%インスリン注入)、
(12)NPH ILETIN II、NOVOLIN N、NOVOLIN N PenFill、NOVOLIN N Prefilled、HUMULIN N等の、インスリンイソフェン懸濁液、
(13)ILETIN II Regular、NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R PenFill、NOVOLIN R Prefilled、HUMULIN R、又はRegular U−500(濃縮)等の通常のインスリン注入、
(14)ARIAD、
(15)LY 197535、
(16)L−783281、及び
(17)TE−17411、が挙げられるがこれらに限定されない。
抗糖尿病薬はまた、
(1)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)及びその模倣物質、
(2)グルコース−インスリン分泌性タンパク質(GIP)及びその模倣物質、
(3)エキセンジン及びその模倣物質、
(4)ジペプチジルプロテアーゼ(DPP又はDPPIV)阻害剤、例えば、
(4a)DPP−728又はLAF 237(NVP−DPP−728、DPP−728A、LAF−237として既知の、2−ピロリジンカルボニトリル、1−(((2−((5−シアノ−2−ピリジニル)アミノ)エチル)アミノ)アセチル))、
(4b)Januviaとしても既知のSitagliptin、
(4c)Saxagliptin、
(4d)Linagliptin、
(4e)Alogliptin、
(4f)KRP−104、
(4g)AMG−222、
(4h)P 3298又はP32/98(ジ−(3N−((2S,3S)−2−アミノ−3−メチル−ペンタノイル)−1,3−チアゾリジン)フマレート)、
(4i)TSL 225(トリプトフィル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸)、
(4j)バリンピロリジド(valpyr)、
(4k)1−アミノアルキルイソキノリノン−4−カルボキシレート及びその類似体、
(4l)SDZ 272−070(1−(L−バリル)ピロリジン)、
(4m)TMC−2A、TMC−2B、又はTMC−2C、
(4n)ジペプチドニトリル(2−シアノピロロジド)、
(4o)CD26阻害剤、及び
(4p)SDZ 274−444等、
(5)GPR119変調剤、
(6)AY−279955等のグルカゴン拮抗薬、並びに
(7)プラムリンチド(AC−137、Symlin、トリプロ−アミリン又はプラムリンチドアセタート)を含むが、これに限定されないアミリン作動薬等の、インスリン分泌性変調剤を含んでもよい。
(1)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)及びその模倣物質、
(2)グルコース−インスリン分泌性タンパク質(GIP)及びその模倣物質、
(3)エキセンジン及びその模倣物質、
(4)ジペプチジルプロテアーゼ(DPP又はDPPIV)阻害剤、例えば、
(4a)DPP−728又はLAF 237(NVP−DPP−728、DPP−728A、LAF−237として既知の、2−ピロリジンカルボニトリル、1−(((2−((5−シアノ−2−ピリジニル)アミノ)エチル)アミノ)アセチル))、
(4b)Januviaとしても既知のSitagliptin、
(4c)Saxagliptin、
(4d)Linagliptin、
(4e)Alogliptin、
(4f)KRP−104、
(4g)AMG−222、
(4h)P 3298又はP32/98(ジ−(3N−((2S,3S)−2−アミノ−3−メチル−ペンタノイル)−1,3−チアゾリジン)フマレート)、
(4i)TSL 225(トリプトフィル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸)、
(4j)バリンピロリジド(valpyr)、
(4k)1−アミノアルキルイソキノリノン−4−カルボキシレート及びその類似体、
(4l)SDZ 272−070(1−(L−バリル)ピロリジン)、
(4m)TMC−2A、TMC−2B、又はTMC−2C、
(4n)ジペプチドニトリル(2−シアノピロロジド)、
(4o)CD26阻害剤、及び
(4p)SDZ 274−444等、
(5)GPR119変調剤、
(6)AY−279955等のグルカゴン拮抗薬、並びに
(7)プラムリンチド(AC−137、Symlin、トリプロ−アミリン又はプラムリンチドアセタート)を含むが、これに限定されないアミリン作動薬等の、インスリン分泌性変調剤を含んでもよい。
他の抗糖尿病薬はまた、ナトリウムグルコース共輸送体−2(SGLT−2)阻害活性を有することが示されている。例は以下に列挙される:
(1)Dapagliflozin、
(2)Remogliflozin、
(3)TA−7284、
(4)LX−4211、
(5)BI−44847、
(6)BI−10773、
(7)ASP−1941、及び
(8)ISIS 388626。
(1)Dapagliflozin、
(2)Remogliflozin、
(3)TA−7284、
(4)LX−4211、
(5)BI−44847、
(6)BI−10773、
(7)ASP−1941、及び
(8)ISIS 388626。
周知の抗糖尿病薬には、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、AGIの(α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、Glyset)、PPARα作動薬、及びPPARγ作動薬、並びに二重PPARα/γ作動薬が挙げられる。
抗肥満薬は、作用機構に応じて、複数の部類に分類され得る。これらの薬品には、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、セロトニン作動薬、セロトニン及びノルエピネフィリン再取り込み阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、β3−アドレナリン受容体作動薬、NPY拮抗薬、メラノコルチン受容体作動薬、レプチン標的化剤、CB1拮抗薬(例えば、Rimonabant)、モノアミン再取り込み阻害剤(例えば、シブトラミン)、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)阻害剤、並びにリパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット)が挙げられる。
デクスフェンフルラミン及びフェンフルラミン等のセロトニン作動薬は、フェンテルミンと併用して規定投与量で使用される場合に、心臓弁異常を引き起こすことが報告された。選択的なセロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)は、一般的に、うつ病の治療に使用される。これらの薬品には、フルオキセチン(Prozac)、パロキセチン、フルボキサミン、及びセルトラリンが挙げられる。
代表的なセロトニン変調剤は、以下に列挙される:
(A)選択的なセロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)
1.シタロプラム(シタロプラム臭化水素酸塩(USAN)、ニタロプラム(nitalopram)、ニタラプラム(nitalapram)、ZD 211、LU 10171、Lu10−171、LU 10171−B、CIPRAMIL、SEROPRAM、CIPRAM、ELOPRAM、LUPRAM、SEPRAM、PRISDAL、若しくはCELEXAとしても既知の、1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル)、
2.フルオキセチン(LY 110140、RENEURON、SARAFEM、若しくはPROZACとしても既知の、ベンゼンプロパンアミン、N−メチル−γ−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−、(±)塩酸塩)、
3.フルボキサミン(フルボキサミンマレエート(USAN)、DU 23000、MK 264、SME 3110、FEVARIN、FLOXYFRAL、LUVOX、DUMYROX、DUMIROX、FLAVOXYL、FAVERIN、若しくはDEPROMELとしても既知の、5−メトキシ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−ペンタノン(E)−O−(2−アミノエチル)オキシム)、
4.インデロキサジン(インデロキサジン、YM 08054、CI 874、ELEN、若しくはNOINとしても既知の、(+,−)−2−((インデル−7−イルオキシ)メチル)モルホリン)、
5.パロキセチン塩酸塩(FR 7051、FG−7051、BRL 29060、BRL 29060A、NNC 207051、SI 211103、CASBOL、SEROXAT、AROPAX、PAXIL、TAGONIS、FROSINOR、DEROXAT、SEREUPIN、MOTIVAN、若しくはPAXIL CRとしても既知の、(3S,4R)−3−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩、又はピペリジン、3−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−、(3S−トランス)−)、
6.セルトラリン(CP 51974、CP 51974 01、AREMIS、BESITRAN、GLADEM、LUSTRAL、SERAD、SERLAIN、SERLIFT、TATIG、若しくはZOLOFTとしても既知の、1−ナフタレンアミン、4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メチル−、(1S−シス)−又は1−ナフタレンアミン、4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ、−N−メチル−、(1S−シス))、
7.チアネプチン(S 1574若しくはSTABLONとしても既知の、7−((3−クロロ−6,11−ジヒドロ−6−メチルジベンゾ(c,f)(1,2)チアゼピン−11−イル)アミノ)ヘプタン酸S,S−二酸化物)、
8.セントプロパジン(1−(p−プロピオニルフェノキシ)−3−(Nsup(4)−フェニルピペラジニル)−プロパン−2−オル)、
9.パロキセチン(GEOMATRIX薬物送達システム)(パロキセチン、GEOMATRIX、PAXIL CRとしても既知の、ピペリジン、3−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−、(3S−トランス)−)、
10.エスシタロプラム(エスシタロプラム、キサレート(xalate)(USAN)、シタロプラム、(S)(+)−シタロプラム、LU 26042、LU 26054、Lu26−054、若しくはCIPRALEXとしても既知の、(1S)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル、又は5−イソベンゾフランカルボニトリル、1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−、(S)−)、
11.リトキセチン(SL 810385としても既知の、4−[(2−ナフタレニル)メトキシ]ピペリジン)、
12.(S)−フルオキセチン((S)−N−メチル−γ−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンプロパンアミン)、
13.セリクラミン(JO 1017(+,−)、JO 1239(−)、若しくはJO 1240(+)としても既知の、(+,−)−3,4−ジクロロ−β−(ジメチルアミノ)−β−メチルベンゼンプロパノール)、
14.ダポキセチン(LY−210448若しくはLY−243917としても既知の、(+)−(S)−N,N−ジメチル−α−(2−(1−ナフチル−オキシ)エチル)ベンジルアミンHCl)、
15.6−ニトロキパジン誘導体、
16.置換6−ニトロキパジン系列(Pharmaprojects No.3391)、
17.AAL 13(2−(4−(3−クロロプロピル)−1−ピペラジニル)キノリン)、
18.うつ病治療(Spain、Vita Investより)、
19.DUP 631(C13H23NO2S)、
20.FI 4503(Spain、Ferrerより)、
21.インドリルシクロヘキシルアミン(Pharmaprojects No.6443、American Home Products)、
22.LY 280253(N−メチル−N−[3−[4−(メチルチオ)フェノキシ)−3−フェニルプロピル]アミン)、
23.LY 285974(Lillyより)、
24.オミロキセチン(FI−4500、FI−4501、FI−4503としても既知の、エタノン、2−((3R,4S)−3−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジニル)−1−(4−フルオロフェニル)−、rel−)、及び
25.WF 31(8−メチル−2β−プロパノイル−3β−(4−(1−メチルエチル)−フェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1])。
(B)セロトニン作動薬及び部分的作動薬
1.デクスフェンフルラミン、及び
2.フェンフルラミン、
(C)セロトニン作動薬活性を有するセロトニン再取り込み阻害剤
1.EMD−68843(SB−659746−Aとしても既知の、2−ベンゾフランカルボキサミド、5−(4−(4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル)−1−ピペラジニル)−)、
2.OPC−14523(2(1H)−キノリノン、1−(3−(4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル)プロピル)−3,4−ジヒドロ−5−メトキシ)、
3.ビラゾドン(EMD 68843若しくはSB 659746Aとしても既知の、5−{4−[4−(5−シアノ−3−インドリル)−ブチル]−1−ピペラジニル}−ベンゾフラン−2−カルボキサミド)、
4.縮合チアゾール系列(3−ベンゾ(b)チオフェン−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(2,1−b)チアゾール一臭化水素酸塩二水和物、Pharmaprojects No.5274、Abbott)、及び
5.VN−2222(VN−8522、SpainのVita Investより)。
(A)選択的なセロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)
1.シタロプラム(シタロプラム臭化水素酸塩(USAN)、ニタロプラム(nitalopram)、ニタラプラム(nitalapram)、ZD 211、LU 10171、Lu10−171、LU 10171−B、CIPRAMIL、SEROPRAM、CIPRAM、ELOPRAM、LUPRAM、SEPRAM、PRISDAL、若しくはCELEXAとしても既知の、1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル)、
2.フルオキセチン(LY 110140、RENEURON、SARAFEM、若しくはPROZACとしても既知の、ベンゼンプロパンアミン、N−メチル−γ−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−、(±)塩酸塩)、
3.フルボキサミン(フルボキサミンマレエート(USAN)、DU 23000、MK 264、SME 3110、FEVARIN、FLOXYFRAL、LUVOX、DUMYROX、DUMIROX、FLAVOXYL、FAVERIN、若しくはDEPROMELとしても既知の、5−メトキシ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−ペンタノン(E)−O−(2−アミノエチル)オキシム)、
4.インデロキサジン(インデロキサジン、YM 08054、CI 874、ELEN、若しくはNOINとしても既知の、(+,−)−2−((インデル−7−イルオキシ)メチル)モルホリン)、
5.パロキセチン塩酸塩(FR 7051、FG−7051、BRL 29060、BRL 29060A、NNC 207051、SI 211103、CASBOL、SEROXAT、AROPAX、PAXIL、TAGONIS、FROSINOR、DEROXAT、SEREUPIN、MOTIVAN、若しくはPAXIL CRとしても既知の、(3S,4R)−3−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩、又はピペリジン、3−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−、(3S−トランス)−)、
6.セルトラリン(CP 51974、CP 51974 01、AREMIS、BESITRAN、GLADEM、LUSTRAL、SERAD、SERLAIN、SERLIFT、TATIG、若しくはZOLOFTとしても既知の、1−ナフタレンアミン、4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メチル−、(1S−シス)−又は1−ナフタレンアミン、4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ、−N−メチル−、(1S−シス))、
7.チアネプチン(S 1574若しくはSTABLONとしても既知の、7−((3−クロロ−6,11−ジヒドロ−6−メチルジベンゾ(c,f)(1,2)チアゼピン−11−イル)アミノ)ヘプタン酸S,S−二酸化物)、
8.セントプロパジン(1−(p−プロピオニルフェノキシ)−3−(Nsup(4)−フェニルピペラジニル)−プロパン−2−オル)、
9.パロキセチン(GEOMATRIX薬物送達システム)(パロキセチン、GEOMATRIX、PAXIL CRとしても既知の、ピペリジン、3−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−、(3S−トランス)−)、
10.エスシタロプラム(エスシタロプラム、キサレート(xalate)(USAN)、シタロプラム、(S)(+)−シタロプラム、LU 26042、LU 26054、Lu26−054、若しくはCIPRALEXとしても既知の、(1S)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル、又は5−イソベンゾフランカルボニトリル、1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−、(S)−)、
11.リトキセチン(SL 810385としても既知の、4−[(2−ナフタレニル)メトキシ]ピペリジン)、
12.(S)−フルオキセチン((S)−N−メチル−γ−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンプロパンアミン)、
13.セリクラミン(JO 1017(+,−)、JO 1239(−)、若しくはJO 1240(+)としても既知の、(+,−)−3,4−ジクロロ−β−(ジメチルアミノ)−β−メチルベンゼンプロパノール)、
14.ダポキセチン(LY−210448若しくはLY−243917としても既知の、(+)−(S)−N,N−ジメチル−α−(2−(1−ナフチル−オキシ)エチル)ベンジルアミンHCl)、
15.6−ニトロキパジン誘導体、
16.置換6−ニトロキパジン系列(Pharmaprojects No.3391)、
17.AAL 13(2−(4−(3−クロロプロピル)−1−ピペラジニル)キノリン)、
18.うつ病治療(Spain、Vita Investより)、
19.DUP 631(C13H23NO2S)、
20.FI 4503(Spain、Ferrerより)、
21.インドリルシクロヘキシルアミン(Pharmaprojects No.6443、American Home Products)、
22.LY 280253(N−メチル−N−[3−[4−(メチルチオ)フェノキシ)−3−フェニルプロピル]アミン)、
23.LY 285974(Lillyより)、
24.オミロキセチン(FI−4500、FI−4501、FI−4503としても既知の、エタノン、2−((3R,4S)−3−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジニル)−1−(4−フルオロフェニル)−、rel−)、及び
25.WF 31(8−メチル−2β−プロパノイル−3β−(4−(1−メチルエチル)−フェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1])。
(B)セロトニン作動薬及び部分的作動薬
1.デクスフェンフルラミン、及び
2.フェンフルラミン、
(C)セロトニン作動薬活性を有するセロトニン再取り込み阻害剤
1.EMD−68843(SB−659746−Aとしても既知の、2−ベンゾフランカルボキサミド、5−(4−(4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル)−1−ピペラジニル)−)、
2.OPC−14523(2(1H)−キノリノン、1−(3−(4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル)プロピル)−3,4−ジヒドロ−5−メトキシ)、
3.ビラゾドン(EMD 68843若しくはSB 659746Aとしても既知の、5−{4−[4−(5−シアノ−3−インドリル)−ブチル]−1−ピペラジニル}−ベンゾフラン−2−カルボキサミド)、
4.縮合チアゾール系列(3−ベンゾ(b)チオフェン−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(2,1−b)チアゾール一臭化水素酸塩二水和物、Pharmaprojects No.5274、Abbott)、及び
5.VN−2222(VN−8522、SpainのVita Investより)。
セロトニン変調剤の好ましい例は、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インデロキサジン、パロキセチン塩酸塩、セルトラリン、チアネプチン、セントプロパジン、パロキセチン、エスシタロプラム、及びリトキセチン等の、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤を含む。
以下もまた、本発明の併用療法で有用な抗肥満薬である。
(A)アミリン及びアミリン類似体
1.プラムリンチド(プラムリンチドアセタート、AC 137、ACO 137、AC 0137、SYMLIN、トリプロ−アミリン、若しくはNORMYLINとしても既知の、l−リシル−l−システイニル−l−アスパラギニル−l−トレオニル−l−アラニル−l−トレオニル−l−システイニル−l−アラニル−l−トレオニル−l−グルタミニル−l−アルギニル−l−ロイシル−l−アラニル−l−アスパラギニル−l−フェニルアラニル−l−ロイシル−l−バリル−l−ヒスチジル−l−セリル−l−セリル−l−アスパラギニル−l−アスパラギニル−l−フェニルアラニルグリシル−l−プロリル−l−イソロイシル−l−ロイシル−l−プロリル−l−プロリル−l−トレオニル−l−アスパラギニル−l−バリルグリシル−l−セリル−l−アスパラギニル−l−トレオニル−l−チロシンアミド環状(2〜7)−ジスルフィド)、
2.アミリン作動薬、
3.ACO 253(AC 253、GG 747、GR 1150747A、又はANTAM)、
(B)毛様体神経栄養因子(CNTF)
1.AXOKINE、
2.PEG−AXOKINE、
3.毛様体神経栄養因子のペプチド模倣体(MYELOSとしても既知のCNTF模倣体)、
4.毛様体神経栄養因子(ItalyのFidiaによるCNTF)、
(C)グルカゴン様ペプチド−1
1.AC−2993(Amylinのエキセンジン−4、AC−2993 LAR、Medisord Exendin、AC−2993、Medisorb、若しくはエキステンジン−4としても既知)、
2.エキセンジン4(MedisorbのAC 2993、AC 2993 LAR、Medisord Exendin、若しくはAC−2993としても既知の、His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−V−al−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−アミド)、
3.GLP−1(グルカゴン様ペプチド−17−36アミド)、
4.グルカゴン様ペプチド−1経口経粘膜製剤、
5.エキセンジン3(His−Ser−Asp−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−V−al−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−アミド)、
(D)レプチン&レプチン模倣物質
1.レプチン(第2世代)、
2.レプチン作動薬、
3.レプチン発現変調剤、
4.レプチンシグナル経路変調剤、
5.レプチン変調剤、
6.レプチン(UKのIC Innovationsより)、
7.レプチン受容体、モノクローナル抗体、
8.組み換えネイティブレプチン、
9.LY−355101、
10.Amylinのレプチン
(E)メラノコルチン受容体作動薬(MC4)
1.HP−228(グリシンアミド、N−アセチル−L−ノルロイシル−L−グルタミニル−L−ヒスチジル−D−フェニルアラニル−L−アルギニル−D−トリプトフィル−)、
2.メラノコルチン−4受容体作動薬(USAのPalatinより)、
3.メラノコルチン4作動薬(Pharmacopeia、Rocheより)、
4.MC−4作動薬(Millennium、Chironより)、
5.メラノコルチン−4作動薬(SwedenのMelacure Therapeuticsより)、
6.メラノコルチン受容体変調剤(Pharmaprojects No.5224、Neurocrine Biosciences、US)、
7.Pharmaprojects No.5967、Trega/Novartis、
(F)NPY拮抗薬
1.AXC 0216、
2.AXC 1829、
3.SA−0204(神経ペプチドY拮抗薬、アポトーシス刺激体、脂質代謝変調剤)、
4.α−トリノシトール(PP−56としても既知の、D−myo−イノシトール、1,2,6−トリス(ニ水素リン酸塩))、
5.H 40922(H 409/22)、
6.BMS−192548(1,11(4H,5H)−ナフタセンジオン、2−アセチル−4a,12a−ジヒドロ−3,4a,10,12,12a−ペンタヒドロキシ−8−メトキシ−、TAN 1612異性体)、
7.Alanex(1,4−ビス{(4−アミノ−6−メトキシフェニルアミノ−1,2−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フェノキシメチル}ベンゼン、神経ペプチドY誘導体)、
8.PD−160170(6−(2−イソプロピル−ベンゼンスルフォニル)−5−ニトロ−キノリン−8−イルアミンン)、
9.2,4−ジアミノピリジン誘導体(6−(5−エチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イルチオメチル)−4−モルホリノ−2−(3−(2−プロペニルオキシカルボニルアミノ)ベンジルアミノ)ピリジン、Pharmaprojects No.5618、Banyu/Merck)、
10.アルプロミジン類似体
11.神経ペプチドY拮抗薬(Pharmaprojects No.4990、Pfizer)、
12.4メチル置換ベンズイミダゾール(NPY−1拮抗薬、NPY−2拮抗薬)、
13.LY−366337(神経ペプチドY1拮抗薬)、
14.S−2501、S−25579、S−25584、S−25585、S−19528、S−34354(全て神経ペプチドY1/5拮抗薬)、
15.神経ペプチドY拮抗薬(亜型1及び5)並びにガラニン受容体拮抗薬(Pharmaprojects No.4897、Bristol−Myers Squibb)、
16.ベンジルアミン誘導体(1−アリールピペラジニル−1−アルキルオキシフェニル−4−アルキルシクロアルカン)、
17.J−104870(神経ペプチドY1拮抗薬、食欲抑制薬)、
18.LY−357897(神経ペプチドY1拮抗薬)、
19.神経ペプチドY1拮抗薬(Pfizer/Neurogen)、
20.SR−120107A(神経ペプチドY1拮抗薬)、
21.BIBO−3304((R)−N−((4−(アミノカルボニルアミノメチル)−フェニル)メチル)−N2−(ジフェニルアセチル)−アルギニンアミドトリフルオロアセタート)、
22.BIBP 3226((R)−N−(4−((アミノイミノメチル)アミノ)−1−((((4−ヒドロキシフェニル)メチル)アミノ)カルボニル)ブチル)−α−フェニルベンゼンアセトアミド、又はベンゼンアセトアミド、N−((1R)−4−((アミノイミノメチル)アミノ)−1−((((4−ヒドロキシフェニル)メチル)アミノ)カルボニル)ブチル)−α−フェニル−)、
23.SR 120819A(ベンゼンプロパンアミド、N−(1−((4−((((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)イミノメチル)フェニル)メチル)−2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル)−α−((2−ナフタレニルスルホニル)アミノ)−、(αR−(N(R*(シス))、αR*))−)、
24.NGD−95−1(CP−422935、NGD 951)、
25.ベンザゼピン細胞核を有する化合物(神経ペプチドY1拮抗薬)、
26.神経ペプチドY1拮抗薬(Yamanouchi Pharmaceuticalより)、
27.GI−264879A(神経ペプチドY1拮抗薬)、
28.GW−1229(1229U91、MN−24、GR−231118としても既知の、Dprが、ジアミノプロピオン酸である、Ile−Glu−Pro−Dpr−Tyr−Arg−Leu−Arg−Tyr−CONH2の[2’,4],[2,4’]ホモ二量体)、
29.BIIE−0246(シクロペンタンアセトアミド、N−[(1S)−4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−[[[2−(3,5−ジオキソ−1,2−ジフェニル−1,2,4−トリアゾリジン−4−イル)エチル]アミノ]カルボニル]ブチル]−1−[2−[4−(6,11−ジヒドロ−6−オキソ−5H−ジベンズ[b,e]アゼピン−11−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−)、
30.神経ペプチドY2拮抗薬(USAのNeurogenより)、
31.アミド誘導体(神経ペプチドY5拮抗薬)、
32.神経ペプチドY作動薬及び拮抗薬−亜型1及び5(Schering−Plough)、
33.N−(スルホンアミド)アルキル−[3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−2−イル]アミン(RWJPRI)、
34.神経ペプチドY5拮抗薬(Novartisより)、
35.神経ペプチドY5拮抗薬(Pfizer/Neurogenより)、
36.ピロロ[3,2−d]ピリミジン系の神経ペプチドY5拮抗薬、
37.CGP−71683(Pharmaprojects No.5651、CGP−71683A)、
38.神経ペプチドY5作動薬/拮抗薬(Pharmaprojects No.5664、Bayer)、
(G)ヒスタミンH3受容体拮抗薬
1.GT−2331(PERCEPTINとしても既知の、3−((1R,2R)−2−(5,5−ジメチル−1−ヘキシニル)シクロプロピル)−1H−イミダゾール)
2.シプロキシファン(BP 2359若しくは化合物359としても既知の、シクロプロピル−(4−(3−1H−イミダゾール−4−イル)プロピルオキシ)フェニル)メタノン)、
3.化合物421(イミダゾリルプロパノール誘導体、INSERM(France)/Bioprojet)、
4.FUB 181(3−(4−クロロフェニル)プロピル−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピルエーテル)、
5.GR 175737(3−((4−クロロフェニル)メチル)−5−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−1,2−オキサジアゾール)、
6.GT 2227(4−(6−シクロヘキシル−3(Z)−ヘキセニル)イミダゾールマレエート)、
7.GT 2394((1R,2R)−(トランス−2−イミダゾール−4−イルシクロプロピル)−(シクロヘキシルメトキシ)カルボキサミド)、
8.GT−2016(ピペリジン、1−(5−シクロヘキシル−1−オキソペンチル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−)、
9.イモプロキシファン(1−(4−(3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロポキシ)フェニル)エタン−1−オンオキシム)、
10.イムペンタミン(Berlin Free Universityより)、
11.注意欠陥他動性障害(ADHD)のためのAbbott LaboratoriesのH3拮抗薬、
12.摂食障害のためのGliatech(USA)のH3拮抗薬
13.N−アルキル鎖を有する3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノールの誘導体としての新規カルバミン酸塩系列、
14.4−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)ベンゼンにつながる中性リンカーを有する類似体系列、
15.尿素、N−4−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)フェニルメチル−N’−(3,5−ジクロロフェニル)−、一塩酸塩、
16.Sch−50971(1H−イミダゾール、4−[(3R,4R)−4−メチル−3−ピロリジニル]−)、
17.チオペラミド(MR 12842としても既知の、N−シクロヘキシル−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−ピペリジンカルボチオアミド)、
18.UCL−1283(University College Londonより)、
19.UCL−1390(4−(3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロポキシ)ベンゾニトリル)、
20.UCL−1409((フェノキシアルキル)イミダゾール)、
21.UCL−1972(University College Londonより)、
22.ベロンガミン(ベンゼンプロパンアミド、3−ブロモ−α−(ヒドロキシイミノ)−N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−4−メトキシ−、(E)−)、
23.VUF−9153(クロベンプロピットとしても既知の、カルバムイミドチオ酸、[(4−クロロフェニル)メチル]−、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピルエステル)、
(H)膵リパーゼ阻害剤
1.オルリスタット(オルリパスタット、RO 180647、テトラヒドロリプスタチン(THL)、XENICAL、若しくはZENICALとしても既知の、L−ロイシン、N−ホルミル−、1−((3−ヘキシル−4−オキソ−2−オキセタニル)メチル)ドデシルエステル、(2S−(2α(R*),3β))−、又はN−ホルミル−L−ロイシン(2S−(2α(R*),3β))−1−((3−ヘキシル−4−オキソ−2−オキセタニル)メチル)ドデシルエステル)、
2.ATL 962(AZM 119又はAlizymeとしても既知)、
3.GelTex(抗肥満治療法)
4.AZM−131(Yakurigaku Chuo Kenkyusho/Institute of Food Researchより)、
5.RED 103004(XiMed Group(United Kingdom)/BioClin)、
(I)αメラニン細胞刺激ホルモン類似体
1.Melanotan II(MT IIとしても既知の、アセチル−ノルロイシル−アスパルチル−ヒスチジル−D−フェニルアラニル−アルギニル−トリプトフィル−リシンアミドC−4.2−N−6.7−ラクタム)、
2.MBU−23、MBU−23、MBU−24、MBU−27、MBU−28、及びMBU−29(全て国際公開第WO 009827113号に記載される)、
3.MSH融合毒素(DAB389MSH、抗メラノーマ、キメラとしても既知)、
4.SHU−9119(MBX 36としても既知の、L−リシンアミド、N−アセチル−L−ノルロイシル−L−.α.−アスパルチル−L−ヒスチジル−3−(2−ナフタレニル)−D−アラニル−L−アルギニル−L−トリプトフィル−、(2.fwdarw.7)−ラクタム)、
5.SHU−9005(α−MSHの置換誘導体)、
6.ZYC−200(α−MSH、BIOTOPE発現カセットシステムを有するSchepens/ZYCOS)、
(J)セロトニン又はαアドレナリン拮抗薬活性との混合セロトニン再取り込み阻害剤
1.ネファゾドン(MJ 13754、MS 13754、BMY 13754、BMY 137541、SERZONE、DUTONIN、RESERIL、NEFADAR、NIFEREL、MENFAZONA、RULIVAN、DEPREFAX、若しくはSERZONILとしても既知の、2−(3−(4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル)プロピル)−5−エチル−2,4−ジヒドロ−4−(2−フェノキシエチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン)、
2.YM 992(YM 35992としても既知の、(S)−2−(((7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)メチル)モルホリン塩酸塩、又は(S)−2−(((7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)メチル)モルホリン塩酸塩)、
3.A 80426((R)−N−メチル−N−((1,2,3,4−テトラヒドロ−5−メトキシ−1−ナフタレニル)メチル)−6−ベンゾフランエタンアミン)、
4.5−HT1A拮抗薬(SpainのVita−Investより)、
5.ネファゾドン代謝産物(USAのSepracorより)、
6.セロトニン再取り込み阻害剤/セロトニン1A拮抗薬(Wyeth−Ayerst)、
(K)アドレナリン作用機構を通じて機能する食欲抑制薬
1.ベンズフェタミン、
2.フェンメトラジン、
3.フェンテルミン、
4.ジエチルプロピオン、
5.マジンドール、
6.シブトラミン、
7.フェニルプロパノールアミン、
8.エフェドリン、
(L)混合型セロトニン&ドーパミン再取り込み阻害剤
1.BL−1834(1−プロパンアミン、3−ジベンズ(b,e)オキセピン−11(6H)−イリデン−N,N−ジメチル)、
2.NS−2389又はNS−2347(GW−650250A、GW 650250)、
3.(R)−シブトラミン
4.NS−2359(DenmarkのNeuroSearchより)、
5.RTI−112又はRTI−113又はRTI−177(8−アザビシクロ(3.2.1)オクタン−2−カルボン酸、3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−8−メチル−、メチルエステル、塩酸塩(1R,2S,3S,5S))、
6.BSF−74681(Abbott)、
7.ハイパーフォリントリメトキシベンゾエート(IDN−5491)、
(M)混合型セロトニン再取り込み阻害剤及びドーパミン拮抗薬
1.SLV−310(Solvay、Belgium)、
2.EMD 86006(3−(2−(3−(4−フルオロフェニル)ベンジルアミノ)エトキシ)ベンゾニトリル)、
3.SLV 301(Solvayより)
(N)ノルエピネフィリン&セロトニン再取り込み阻害剤(NSRI)
1.ミルナシプラン(F−2207、F−2641、TN−912、DALCIPRAN、IXEL、MIDACIPRAN、MIDALCIPRAN、MILNACIPRAN SR、TOLEDOMINとしても既知の、シクロプロパンカルボキサミド、2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニル−、シス−(+/−)−、又は(±)−シス−2−(アミノメチル)−N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩)、
2.Purdueのトラマドール(TRAMADOL、Tramadol、CR、若しくはTorayとしても既知の、シクロヘキサノール、2−((ジメチルアミノ)メチル)−1−(3−メトキシフェニル)−、シス−(+/−))、
3.ミルナシプラン(薬物送達システム、持続放出性)
4.デュロキセチン(LY 248686、デュロキセチンオキザラート、LY−223332、LY−223743、LY−223994、LY−227750、LY−227942、LY−228993、LY−248686、LY−264452、LY−264453、LY−267826としても既知の、(S)−N−メチル−γ−(1−ナフタレニルオキシ)−2−チオフェンプロパンアミン、又は(+)−(S)−N−メチル−γ−(1−ナフチルオキシ)−2−チオフェン−プロピルアミン塩酸塩、
5.ナルトレキソン+トラマドール(PTI−601、トラマドール+ナルトレキソン、Pain Tとしても既知の、モルフィナン−6−オン、17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−、(5α)−、シクロヘキサノールとの混合、2−((ジメチルアミノ)メチル)−1−(3−メトキシフェニル)−、シス−(+/−)−);
6.(S)シブトラミン((S)−1−(4−クロロフェニル)−N,N−ジメチル−α−(2−メチルプロピル)シクロブタンメタンアミン)
7.Labopharmのトラマドール(トラマドール、Contramidとしても既知のシクロヘキサノール、2−((ジメチルアミノ)メチル)−1−(3−メトキシフェニル)−、シス−(+/−))、
8.F 98214TA(SpainのFAESより)
9.S 33005((−)−1−(1−ジメチルアミノメチル−5−メトキシベンゾシクロブタン−1−イル)シクロペンタノール)
10.タクリン類似体、SIDR、
(O)セロトニン、ノルエピネフィリン、及びドーパミン再取り込み阻害剤
1.シブトラミン(シブトラミン塩酸塩一水和物、BTS−54354、BTS−54505、BTS−54524、KES−524、MERIDIA、REDUCTIL、RADUCTIL、REDUCTASE、PLENTY、ECTIVAとしても既知のシクロブタンメタンアミン、1−(4−クロロフェニル)−N,N−ジメチル−α−(2−メチルプロピル)−、又は1−(4−クロロフェニル)−N,N−ジメチル−α−(2−メチルプロピル)シクロブタンメタンアミン塩酸塩一水和物)、
2.ベンラファクシン(WY 45030、WY 45651、WY 45655、DOBUPAL、EFECTIN、EFEXOR、EFFEXOR、ELAFAX、VANDRAL、TREVILORとしても既知の、シクロヘキサノール、1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)エチル])
3.ベンラファクシンXR(EFFEXOR XR、l EFFEXOR ER、EFFEXOR XL、EFFEXOR LP、DOBUPAL RETARD、VANDRAL RETARD、EFFEXOR−EXEL 75、EFEXOR XR、EFEXOR DEPOT、ELAFAX XRとしても既知の、シクロヘキサノール、1−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)−、塩酸塩)、
4.ベンラファクシン(ベンラファクシン、OROS、又はEFEXOR XRとしても既知の、薬物送達システム、OROS経口制御放出)、
5.(+)−デスメチルシブトラミン(DDMS、ジデスメチルシブトラミン−Sepracorとしても既知)、
6.BTS−74398(1−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル]−2−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)エタノン、Abbott Pharmaprojects No.6247)
7.デスメチルベンラファクシン(Sepracorより)、
(P)ドーパミン機構を通じて機能する食欲抑制剤
1.アポモルヒネ、
(Q)選択的ノルエピネフィリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害剤
1.レボキセチン(レボキセチンメシラート(USAN)、FCE 20124、FCE 21684、PNU 155950E、EDRONAX、PROLIFT、VESTRA、IRENON、NOREBOXとしても既知の、(2S)−rel−2−((R)−(2−エトキシフェノキシ)フェニルメチル)モルホリン、又はモルホリン、2−[(2−エトキシフェノキシ)フェニルメチル]−、(R,S)−、メタンスルホネート)、
2.トモキセチン(LY 139603、LY 135252、LY 139602としても既知の、(γ.R)−N−メチル−γ−(2−メチルフェノキシ)ベンゼンプロパンアミン、又は(−)−N−メチル−3−フェニル−3−(o−トリルオキシ)−プロピルアミン塩酸塩)、
3.ヒドロキシノルトリプチリン((E)−10−11−ジヒドロ−5−(3−(メチルアミノ)プロピリデン)−5H−ジベンゾ−(a,d)シクロヘプタン−10−オル)、
4.LY 368975((R)−N−メチル−3−[2−(メチルスルファニル)フェノキシ]−3−フェニル−プロピルアミン塩酸塩)、
(R)複合型ノルエピネフィリン及びドーパミン再取り込み阻害剤
1.ブプロピオン(ブプロピオン塩酸塩(USAN)、ブプロピン、アンフェブタモン、BW 323U、WELLBUTRIN、QUOMEM、若しくはZYBANとしても既知の、1−(3−クロロフェニル)−2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−プロパノン)、
2.GW 320659(1555、1555U88、BW 1555U88としても既知の、(2S−(2α,3α,5α))−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,5−ジメチル−2−モルホリノール塩酸塩)、
3.ヒドロキシブプロピオン(ブプロピオン、R−、又はR−ブプロピオンとしても既知)、
4.(−)ジデスメチルシブトラミン((S)−ジデスメチルシブトラミン、デスメチルシブトラミン、(−)−DDMS、又はMERIDIA(泌尿生殖器)としても既知)、
(S)混合型ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤及び他の神経伝達物質拮抗薬
1.ゾテピン(LODOPIN、NIPOLEPT、ZOLEPTIL、ZOPITE、SETOUS、MAJORPINとしても既知の、2−((8−クロロジベンゾ(b,f)チエピン−10−イル)オキシ)−N,N−ジメチルエチルアミン)、
2.MCI 225(4−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−3a,7a−ジヒドロチエノ(2,3−d)ピリミジン、又は4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−ピペラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン塩酸塩水和物)、
3.A 75200((R*,R*)−(+,−)−3−フェニル−1−((6,7,8,9−テトラヒドロナフト(1,2−d)−1,3−ジオキソール−6−イル)メチル)ピロリジン)、
(T)複合型セロトニン再取り込み阻害剤及びシグマ受容体拮抗薬
1.E−5296(SpainのEsteveより)、
2.E−6276(SpainのEsteveより)、
3.E−5842(ピリジン、4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブチル)−、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート(1:1))、
4.E 5826(E−5842のクエン酸塩)、
(U)セロトニン又はノルエピネフィリン再取り込み阻害剤活性を有する他の神経伝達物質変調剤
1.ピルリンドール(CAS−125、Pyrazidol、ピラジドール、LIFRIL、IMPLEMENTORとしても既知の、1H−ピラジノ(3,2,1−jk)カルバゾール、2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−メチル−)、
2.NS−2330(DenmarkのNeuroSearchより)、
3.VAN−H36(SpainのVita−Investより)、
4.UR 1827(2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−[4−(5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)フェニル]−1−エタノン)、
(V)C−75(脂肪酸シンターゼ阻害剤)
(W)S 15261(L−4−(2−(2−(9−フルオレニル)アセトアミド)エチル)安息香酸2−(2−メトキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)エチルエステル)
(X)S 100B(神経栄養因子)
(Y)タンパク質機能を非結合させる刺激剤
(Z)コレシストキニン作動薬
(AA)アンドロゲン
1.デヒドロエピアンドロステロン、
2.デヒドロエピアンドロステロン誘導体(エチオコランジオン等)、
(BB)テストステロン
(CC)アナボリックステロイド(例えば、オキサンドロロン)
(DD)ステロイド性ホルモン
(EE)アミラーゼ阻害剤
(FF)エンテロスタチン作動薬/模倣物質
(GG)オレキシン/ヒポクレチン拮抗薬
(HH)ウロコルチン拮抗薬
(II)ボンベシン作動薬
(JJ)プロテインキナーゼAの変調剤
(KK)副腎皮質刺激ホルモン−放出因子模倣物質
(LL)コカイン−及びアンフェタミン調節された転写模倣物質
(MM)カルシトニン−遺伝子関連ペプチド模倣物質
(NN)ニザチジン(Axid)
(A)アミリン及びアミリン類似体
1.プラムリンチド(プラムリンチドアセタート、AC 137、ACO 137、AC 0137、SYMLIN、トリプロ−アミリン、若しくはNORMYLINとしても既知の、l−リシル−l−システイニル−l−アスパラギニル−l−トレオニル−l−アラニル−l−トレオニル−l−システイニル−l−アラニル−l−トレオニル−l−グルタミニル−l−アルギニル−l−ロイシル−l−アラニル−l−アスパラギニル−l−フェニルアラニル−l−ロイシル−l−バリル−l−ヒスチジル−l−セリル−l−セリル−l−アスパラギニル−l−アスパラギニル−l−フェニルアラニルグリシル−l−プロリル−l−イソロイシル−l−ロイシル−l−プロリル−l−プロリル−l−トレオニル−l−アスパラギニル−l−バリルグリシル−l−セリル−l−アスパラギニル−l−トレオニル−l−チロシンアミド環状(2〜7)−ジスルフィド)、
2.アミリン作動薬、
3.ACO 253(AC 253、GG 747、GR 1150747A、又はANTAM)、
(B)毛様体神経栄養因子(CNTF)
1.AXOKINE、
2.PEG−AXOKINE、
3.毛様体神経栄養因子のペプチド模倣体(MYELOSとしても既知のCNTF模倣体)、
4.毛様体神経栄養因子(ItalyのFidiaによるCNTF)、
(C)グルカゴン様ペプチド−1
1.AC−2993(Amylinのエキセンジン−4、AC−2993 LAR、Medisord Exendin、AC−2993、Medisorb、若しくはエキステンジン−4としても既知)、
2.エキセンジン4(MedisorbのAC 2993、AC 2993 LAR、Medisord Exendin、若しくはAC−2993としても既知の、His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−V−al−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−アミド)、
3.GLP−1(グルカゴン様ペプチド−17−36アミド)、
4.グルカゴン様ペプチド−1経口経粘膜製剤、
5.エキセンジン3(His−Ser−Asp−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−V−al−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−アミド)、
(D)レプチン&レプチン模倣物質
1.レプチン(第2世代)、
2.レプチン作動薬、
3.レプチン発現変調剤、
4.レプチンシグナル経路変調剤、
5.レプチン変調剤、
6.レプチン(UKのIC Innovationsより)、
7.レプチン受容体、モノクローナル抗体、
8.組み換えネイティブレプチン、
9.LY−355101、
10.Amylinのレプチン
(E)メラノコルチン受容体作動薬(MC4)
1.HP−228(グリシンアミド、N−アセチル−L−ノルロイシル−L−グルタミニル−L−ヒスチジル−D−フェニルアラニル−L−アルギニル−D−トリプトフィル−)、
2.メラノコルチン−4受容体作動薬(USAのPalatinより)、
3.メラノコルチン4作動薬(Pharmacopeia、Rocheより)、
4.MC−4作動薬(Millennium、Chironより)、
5.メラノコルチン−4作動薬(SwedenのMelacure Therapeuticsより)、
6.メラノコルチン受容体変調剤(Pharmaprojects No.5224、Neurocrine Biosciences、US)、
7.Pharmaprojects No.5967、Trega/Novartis、
(F)NPY拮抗薬
1.AXC 0216、
2.AXC 1829、
3.SA−0204(神経ペプチドY拮抗薬、アポトーシス刺激体、脂質代謝変調剤)、
4.α−トリノシトール(PP−56としても既知の、D−myo−イノシトール、1,2,6−トリス(ニ水素リン酸塩))、
5.H 40922(H 409/22)、
6.BMS−192548(1,11(4H,5H)−ナフタセンジオン、2−アセチル−4a,12a−ジヒドロ−3,4a,10,12,12a−ペンタヒドロキシ−8−メトキシ−、TAN 1612異性体)、
7.Alanex(1,4−ビス{(4−アミノ−6−メトキシフェニルアミノ−1,2−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フェノキシメチル}ベンゼン、神経ペプチドY誘導体)、
8.PD−160170(6−(2−イソプロピル−ベンゼンスルフォニル)−5−ニトロ−キノリン−8−イルアミンン)、
9.2,4−ジアミノピリジン誘導体(6−(5−エチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イルチオメチル)−4−モルホリノ−2−(3−(2−プロペニルオキシカルボニルアミノ)ベンジルアミノ)ピリジン、Pharmaprojects No.5618、Banyu/Merck)、
10.アルプロミジン類似体
11.神経ペプチドY拮抗薬(Pharmaprojects No.4990、Pfizer)、
12.4メチル置換ベンズイミダゾール(NPY−1拮抗薬、NPY−2拮抗薬)、
13.LY−366337(神経ペプチドY1拮抗薬)、
14.S−2501、S−25579、S−25584、S−25585、S−19528、S−34354(全て神経ペプチドY1/5拮抗薬)、
15.神経ペプチドY拮抗薬(亜型1及び5)並びにガラニン受容体拮抗薬(Pharmaprojects No.4897、Bristol−Myers Squibb)、
16.ベンジルアミン誘導体(1−アリールピペラジニル−1−アルキルオキシフェニル−4−アルキルシクロアルカン)、
17.J−104870(神経ペプチドY1拮抗薬、食欲抑制薬)、
18.LY−357897(神経ペプチドY1拮抗薬)、
19.神経ペプチドY1拮抗薬(Pfizer/Neurogen)、
20.SR−120107A(神経ペプチドY1拮抗薬)、
21.BIBO−3304((R)−N−((4−(アミノカルボニルアミノメチル)−フェニル)メチル)−N2−(ジフェニルアセチル)−アルギニンアミドトリフルオロアセタート)、
22.BIBP 3226((R)−N−(4−((アミノイミノメチル)アミノ)−1−((((4−ヒドロキシフェニル)メチル)アミノ)カルボニル)ブチル)−α−フェニルベンゼンアセトアミド、又はベンゼンアセトアミド、N−((1R)−4−((アミノイミノメチル)アミノ)−1−((((4−ヒドロキシフェニル)メチル)アミノ)カルボニル)ブチル)−α−フェニル−)、
23.SR 120819A(ベンゼンプロパンアミド、N−(1−((4−((((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)イミノメチル)フェニル)メチル)−2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル)−α−((2−ナフタレニルスルホニル)アミノ)−、(αR−(N(R*(シス))、αR*))−)、
24.NGD−95−1(CP−422935、NGD 951)、
25.ベンザゼピン細胞核を有する化合物(神経ペプチドY1拮抗薬)、
26.神経ペプチドY1拮抗薬(Yamanouchi Pharmaceuticalより)、
27.GI−264879A(神経ペプチドY1拮抗薬)、
28.GW−1229(1229U91、MN−24、GR−231118としても既知の、Dprが、ジアミノプロピオン酸である、Ile−Glu−Pro−Dpr−Tyr−Arg−Leu−Arg−Tyr−CONH2の[2’,4],[2,4’]ホモ二量体)、
29.BIIE−0246(シクロペンタンアセトアミド、N−[(1S)−4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−[[[2−(3,5−ジオキソ−1,2−ジフェニル−1,2,4−トリアゾリジン−4−イル)エチル]アミノ]カルボニル]ブチル]−1−[2−[4−(6,11−ジヒドロ−6−オキソ−5H−ジベンズ[b,e]アゼピン−11−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−)、
30.神経ペプチドY2拮抗薬(USAのNeurogenより)、
31.アミド誘導体(神経ペプチドY5拮抗薬)、
32.神経ペプチドY作動薬及び拮抗薬−亜型1及び5(Schering−Plough)、
33.N−(スルホンアミド)アルキル−[3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−2−イル]アミン(RWJPRI)、
34.神経ペプチドY5拮抗薬(Novartisより)、
35.神経ペプチドY5拮抗薬(Pfizer/Neurogenより)、
36.ピロロ[3,2−d]ピリミジン系の神経ペプチドY5拮抗薬、
37.CGP−71683(Pharmaprojects No.5651、CGP−71683A)、
38.神経ペプチドY5作動薬/拮抗薬(Pharmaprojects No.5664、Bayer)、
(G)ヒスタミンH3受容体拮抗薬
1.GT−2331(PERCEPTINとしても既知の、3−((1R,2R)−2−(5,5−ジメチル−1−ヘキシニル)シクロプロピル)−1H−イミダゾール)
2.シプロキシファン(BP 2359若しくは化合物359としても既知の、シクロプロピル−(4−(3−1H−イミダゾール−4−イル)プロピルオキシ)フェニル)メタノン)、
3.化合物421(イミダゾリルプロパノール誘導体、INSERM(France)/Bioprojet)、
4.FUB 181(3−(4−クロロフェニル)プロピル−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピルエーテル)、
5.GR 175737(3−((4−クロロフェニル)メチル)−5−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−1,2−オキサジアゾール)、
6.GT 2227(4−(6−シクロヘキシル−3(Z)−ヘキセニル)イミダゾールマレエート)、
7.GT 2394((1R,2R)−(トランス−2−イミダゾール−4−イルシクロプロピル)−(シクロヘキシルメトキシ)カルボキサミド)、
8.GT−2016(ピペリジン、1−(5−シクロヘキシル−1−オキソペンチル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−)、
9.イモプロキシファン(1−(4−(3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロポキシ)フェニル)エタン−1−オンオキシム)、
10.イムペンタミン(Berlin Free Universityより)、
11.注意欠陥他動性障害(ADHD)のためのAbbott LaboratoriesのH3拮抗薬、
12.摂食障害のためのGliatech(USA)のH3拮抗薬
13.N−アルキル鎖を有する3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノールの誘導体としての新規カルバミン酸塩系列、
14.4−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)ベンゼンにつながる中性リンカーを有する類似体系列、
15.尿素、N−4−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)フェニルメチル−N’−(3,5−ジクロロフェニル)−、一塩酸塩、
16.Sch−50971(1H−イミダゾール、4−[(3R,4R)−4−メチル−3−ピロリジニル]−)、
17.チオペラミド(MR 12842としても既知の、N−シクロヘキシル−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−ピペリジンカルボチオアミド)、
18.UCL−1283(University College Londonより)、
19.UCL−1390(4−(3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロポキシ)ベンゾニトリル)、
20.UCL−1409((フェノキシアルキル)イミダゾール)、
21.UCL−1972(University College Londonより)、
22.ベロンガミン(ベンゼンプロパンアミド、3−ブロモ−α−(ヒドロキシイミノ)−N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−4−メトキシ−、(E)−)、
23.VUF−9153(クロベンプロピットとしても既知の、カルバムイミドチオ酸、[(4−クロロフェニル)メチル]−、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピルエステル)、
(H)膵リパーゼ阻害剤
1.オルリスタット(オルリパスタット、RO 180647、テトラヒドロリプスタチン(THL)、XENICAL、若しくはZENICALとしても既知の、L−ロイシン、N−ホルミル−、1−((3−ヘキシル−4−オキソ−2−オキセタニル)メチル)ドデシルエステル、(2S−(2α(R*),3β))−、又はN−ホルミル−L−ロイシン(2S−(2α(R*),3β))−1−((3−ヘキシル−4−オキソ−2−オキセタニル)メチル)ドデシルエステル)、
2.ATL 962(AZM 119又はAlizymeとしても既知)、
3.GelTex(抗肥満治療法)
4.AZM−131(Yakurigaku Chuo Kenkyusho/Institute of Food Researchより)、
5.RED 103004(XiMed Group(United Kingdom)/BioClin)、
(I)αメラニン細胞刺激ホルモン類似体
1.Melanotan II(MT IIとしても既知の、アセチル−ノルロイシル−アスパルチル−ヒスチジル−D−フェニルアラニル−アルギニル−トリプトフィル−リシンアミドC−4.2−N−6.7−ラクタム)、
2.MBU−23、MBU−23、MBU−24、MBU−27、MBU−28、及びMBU−29(全て国際公開第WO 009827113号に記載される)、
3.MSH融合毒素(DAB389MSH、抗メラノーマ、キメラとしても既知)、
4.SHU−9119(MBX 36としても既知の、L−リシンアミド、N−アセチル−L−ノルロイシル−L−.α.−アスパルチル−L−ヒスチジル−3−(2−ナフタレニル)−D−アラニル−L−アルギニル−L−トリプトフィル−、(2.fwdarw.7)−ラクタム)、
5.SHU−9005(α−MSHの置換誘導体)、
6.ZYC−200(α−MSH、BIOTOPE発現カセットシステムを有するSchepens/ZYCOS)、
(J)セロトニン又はαアドレナリン拮抗薬活性との混合セロトニン再取り込み阻害剤
1.ネファゾドン(MJ 13754、MS 13754、BMY 13754、BMY 137541、SERZONE、DUTONIN、RESERIL、NEFADAR、NIFEREL、MENFAZONA、RULIVAN、DEPREFAX、若しくはSERZONILとしても既知の、2−(3−(4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル)プロピル)−5−エチル−2,4−ジヒドロ−4−(2−フェノキシエチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン)、
2.YM 992(YM 35992としても既知の、(S)−2−(((7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)メチル)モルホリン塩酸塩、又は(S)−2−(((7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)メチル)モルホリン塩酸塩)、
3.A 80426((R)−N−メチル−N−((1,2,3,4−テトラヒドロ−5−メトキシ−1−ナフタレニル)メチル)−6−ベンゾフランエタンアミン)、
4.5−HT1A拮抗薬(SpainのVita−Investより)、
5.ネファゾドン代謝産物(USAのSepracorより)、
6.セロトニン再取り込み阻害剤/セロトニン1A拮抗薬(Wyeth−Ayerst)、
(K)アドレナリン作用機構を通じて機能する食欲抑制薬
1.ベンズフェタミン、
2.フェンメトラジン、
3.フェンテルミン、
4.ジエチルプロピオン、
5.マジンドール、
6.シブトラミン、
7.フェニルプロパノールアミン、
8.エフェドリン、
(L)混合型セロトニン&ドーパミン再取り込み阻害剤
1.BL−1834(1−プロパンアミン、3−ジベンズ(b,e)オキセピン−11(6H)−イリデン−N,N−ジメチル)、
2.NS−2389又はNS−2347(GW−650250A、GW 650250)、
3.(R)−シブトラミン
4.NS−2359(DenmarkのNeuroSearchより)、
5.RTI−112又はRTI−113又はRTI−177(8−アザビシクロ(3.2.1)オクタン−2−カルボン酸、3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−8−メチル−、メチルエステル、塩酸塩(1R,2S,3S,5S))、
6.BSF−74681(Abbott)、
7.ハイパーフォリントリメトキシベンゾエート(IDN−5491)、
(M)混合型セロトニン再取り込み阻害剤及びドーパミン拮抗薬
1.SLV−310(Solvay、Belgium)、
2.EMD 86006(3−(2−(3−(4−フルオロフェニル)ベンジルアミノ)エトキシ)ベンゾニトリル)、
3.SLV 301(Solvayより)
(N)ノルエピネフィリン&セロトニン再取り込み阻害剤(NSRI)
1.ミルナシプラン(F−2207、F−2641、TN−912、DALCIPRAN、IXEL、MIDACIPRAN、MIDALCIPRAN、MILNACIPRAN SR、TOLEDOMINとしても既知の、シクロプロパンカルボキサミド、2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニル−、シス−(+/−)−、又は(±)−シス−2−(アミノメチル)−N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩)、
2.Purdueのトラマドール(TRAMADOL、Tramadol、CR、若しくはTorayとしても既知の、シクロヘキサノール、2−((ジメチルアミノ)メチル)−1−(3−メトキシフェニル)−、シス−(+/−))、
3.ミルナシプラン(薬物送達システム、持続放出性)
4.デュロキセチン(LY 248686、デュロキセチンオキザラート、LY−223332、LY−223743、LY−223994、LY−227750、LY−227942、LY−228993、LY−248686、LY−264452、LY−264453、LY−267826としても既知の、(S)−N−メチル−γ−(1−ナフタレニルオキシ)−2−チオフェンプロパンアミン、又は(+)−(S)−N−メチル−γ−(1−ナフチルオキシ)−2−チオフェン−プロピルアミン塩酸塩、
5.ナルトレキソン+トラマドール(PTI−601、トラマドール+ナルトレキソン、Pain Tとしても既知の、モルフィナン−6−オン、17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−、(5α)−、シクロヘキサノールとの混合、2−((ジメチルアミノ)メチル)−1−(3−メトキシフェニル)−、シス−(+/−)−);
6.(S)シブトラミン((S)−1−(4−クロロフェニル)−N,N−ジメチル−α−(2−メチルプロピル)シクロブタンメタンアミン)
7.Labopharmのトラマドール(トラマドール、Contramidとしても既知のシクロヘキサノール、2−((ジメチルアミノ)メチル)−1−(3−メトキシフェニル)−、シス−(+/−))、
8.F 98214TA(SpainのFAESより)
9.S 33005((−)−1−(1−ジメチルアミノメチル−5−メトキシベンゾシクロブタン−1−イル)シクロペンタノール)
10.タクリン類似体、SIDR、
(O)セロトニン、ノルエピネフィリン、及びドーパミン再取り込み阻害剤
1.シブトラミン(シブトラミン塩酸塩一水和物、BTS−54354、BTS−54505、BTS−54524、KES−524、MERIDIA、REDUCTIL、RADUCTIL、REDUCTASE、PLENTY、ECTIVAとしても既知のシクロブタンメタンアミン、1−(4−クロロフェニル)−N,N−ジメチル−α−(2−メチルプロピル)−、又は1−(4−クロロフェニル)−N,N−ジメチル−α−(2−メチルプロピル)シクロブタンメタンアミン塩酸塩一水和物)、
2.ベンラファクシン(WY 45030、WY 45651、WY 45655、DOBUPAL、EFECTIN、EFEXOR、EFFEXOR、ELAFAX、VANDRAL、TREVILORとしても既知の、シクロヘキサノール、1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)エチル])
3.ベンラファクシンXR(EFFEXOR XR、l EFFEXOR ER、EFFEXOR XL、EFFEXOR LP、DOBUPAL RETARD、VANDRAL RETARD、EFFEXOR−EXEL 75、EFEXOR XR、EFEXOR DEPOT、ELAFAX XRとしても既知の、シクロヘキサノール、1−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)−、塩酸塩)、
4.ベンラファクシン(ベンラファクシン、OROS、又はEFEXOR XRとしても既知の、薬物送達システム、OROS経口制御放出)、
5.(+)−デスメチルシブトラミン(DDMS、ジデスメチルシブトラミン−Sepracorとしても既知)、
6.BTS−74398(1−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル]−2−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)エタノン、Abbott Pharmaprojects No.6247)
7.デスメチルベンラファクシン(Sepracorより)、
(P)ドーパミン機構を通じて機能する食欲抑制剤
1.アポモルヒネ、
(Q)選択的ノルエピネフィリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害剤
1.レボキセチン(レボキセチンメシラート(USAN)、FCE 20124、FCE 21684、PNU 155950E、EDRONAX、PROLIFT、VESTRA、IRENON、NOREBOXとしても既知の、(2S)−rel−2−((R)−(2−エトキシフェノキシ)フェニルメチル)モルホリン、又はモルホリン、2−[(2−エトキシフェノキシ)フェニルメチル]−、(R,S)−、メタンスルホネート)、
2.トモキセチン(LY 139603、LY 135252、LY 139602としても既知の、(γ.R)−N−メチル−γ−(2−メチルフェノキシ)ベンゼンプロパンアミン、又は(−)−N−メチル−3−フェニル−3−(o−トリルオキシ)−プロピルアミン塩酸塩)、
3.ヒドロキシノルトリプチリン((E)−10−11−ジヒドロ−5−(3−(メチルアミノ)プロピリデン)−5H−ジベンゾ−(a,d)シクロヘプタン−10−オル)、
4.LY 368975((R)−N−メチル−3−[2−(メチルスルファニル)フェノキシ]−3−フェニル−プロピルアミン塩酸塩)、
(R)複合型ノルエピネフィリン及びドーパミン再取り込み阻害剤
1.ブプロピオン(ブプロピオン塩酸塩(USAN)、ブプロピン、アンフェブタモン、BW 323U、WELLBUTRIN、QUOMEM、若しくはZYBANとしても既知の、1−(3−クロロフェニル)−2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−プロパノン)、
2.GW 320659(1555、1555U88、BW 1555U88としても既知の、(2S−(2α,3α,5α))−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,5−ジメチル−2−モルホリノール塩酸塩)、
3.ヒドロキシブプロピオン(ブプロピオン、R−、又はR−ブプロピオンとしても既知)、
4.(−)ジデスメチルシブトラミン((S)−ジデスメチルシブトラミン、デスメチルシブトラミン、(−)−DDMS、又はMERIDIA(泌尿生殖器)としても既知)、
(S)混合型ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤及び他の神経伝達物質拮抗薬
1.ゾテピン(LODOPIN、NIPOLEPT、ZOLEPTIL、ZOPITE、SETOUS、MAJORPINとしても既知の、2−((8−クロロジベンゾ(b,f)チエピン−10−イル)オキシ)−N,N−ジメチルエチルアミン)、
2.MCI 225(4−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−3a,7a−ジヒドロチエノ(2,3−d)ピリミジン、又は4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−ピペラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン塩酸塩水和物)、
3.A 75200((R*,R*)−(+,−)−3−フェニル−1−((6,7,8,9−テトラヒドロナフト(1,2−d)−1,3−ジオキソール−6−イル)メチル)ピロリジン)、
(T)複合型セロトニン再取り込み阻害剤及びシグマ受容体拮抗薬
1.E−5296(SpainのEsteveより)、
2.E−6276(SpainのEsteveより)、
3.E−5842(ピリジン、4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブチル)−、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート(1:1))、
4.E 5826(E−5842のクエン酸塩)、
(U)セロトニン又はノルエピネフィリン再取り込み阻害剤活性を有する他の神経伝達物質変調剤
1.ピルリンドール(CAS−125、Pyrazidol、ピラジドール、LIFRIL、IMPLEMENTORとしても既知の、1H−ピラジノ(3,2,1−jk)カルバゾール、2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−メチル−)、
2.NS−2330(DenmarkのNeuroSearchより)、
3.VAN−H36(SpainのVita−Investより)、
4.UR 1827(2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−[4−(5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)フェニル]−1−エタノン)、
(V)C−75(脂肪酸シンターゼ阻害剤)
(W)S 15261(L−4−(2−(2−(9−フルオレニル)アセトアミド)エチル)安息香酸2−(2−メトキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)エチルエステル)
(X)S 100B(神経栄養因子)
(Y)タンパク質機能を非結合させる刺激剤
(Z)コレシストキニン作動薬
(AA)アンドロゲン
1.デヒドロエピアンドロステロン、
2.デヒドロエピアンドロステロン誘導体(エチオコランジオン等)、
(BB)テストステロン
(CC)アナボリックステロイド(例えば、オキサンドロロン)
(DD)ステロイド性ホルモン
(EE)アミラーゼ阻害剤
(FF)エンテロスタチン作動薬/模倣物質
(GG)オレキシン/ヒポクレチン拮抗薬
(HH)ウロコルチン拮抗薬
(II)ボンベシン作動薬
(JJ)プロテインキナーゼAの変調剤
(KK)副腎皮質刺激ホルモン−放出因子模倣物質
(LL)コカイン−及びアンフェタミン調節された転写模倣物質
(MM)カルシトニン−遺伝子関連ペプチド模倣物質
(NN)ニザチジン(Axid)
脂質低下薬の例には、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸、及びHMGCoA還元酵素阻害剤が挙げられる。特定の例には、LIPITOR(登録商標)、ZOCOR(登録商標)、PRAVACHOL(登録商標)、LESCOL(登録商標)、CRESTOR(登録商標)、及びMEVACOR(登録商標)等のスタチン、並びに、ピタバスタチン(ニスバスタチン)(Nissan、Kowa Kogyo、Sankyo、Novartis)及びADX−159(持続放出性ロバスタチン)並びにColestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid、及びTricor等のその持続放出性形態が挙げられる。
降圧薬の例には、血圧降下薬、例えば、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec、及びZestril)、アドレナリン遮断薬(Cardura、Dibenzyline、Hylorel、Hytrin、Minipress、及びMinizide)α/βアドレナリン遮断薬(Coreg、Normodyne、及びTrandate等)、カルシウムチャネル遮断薬(Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera−HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、Procardia XL、Sula、Tiazac、Vascor、及びVerelan等)、利尿薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬(Atacand、Avapro、Cozaar、及びDiovan等)、βアドレナリン遮断薬(Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol−XL、及びZebeta等)、血管拡張薬(Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、Isordil Titradose、Monoket、Nitro−Bid、Nitro−Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat、及びSorbitrate等)、並びにそれらの組み合わせ(Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、Lotensin HCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic等)が挙げられる。
F)生物学的実施例
TR−FRET検定
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)実験を行い、ERR1(ERR−α又はERR−1としても既知)リガンドの機能的応答を検査した。本明細書に記載のTR−FRET検定は、共活性化ペプチドに結合するために、ERR1の立体配座に依存する、すなわち、試験化合物が、ERR1に結合し、その立体配座を変化させる際、共活性化ペプチドの結合を分裂させることができる。この均質の二次検定の構成要素は、6His−タグ−ERR1 LBD、GST−標識−hSRC2共活性化ポリペプチド、及びα−GSTユーロピウムクリプテート(Eu)標識及びα6His−XL665(アロフィコシアニン)蛍光色素分子の両方を使用するCIS bio international htrf/bioassays(Bedford,MA)からの蛍光ドナー/アクセプタ対が含まれた。
TR−FRET検定
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)実験を行い、ERR1(ERR−α又はERR−1としても既知)リガンドの機能的応答を検査した。本明細書に記載のTR−FRET検定は、共活性化ペプチドに結合するために、ERR1の立体配座に依存する、すなわち、試験化合物が、ERR1に結合し、その立体配座を変化させる際、共活性化ペプチドの結合を分裂させることができる。この均質の二次検定の構成要素は、6His−タグ−ERR1 LBD、GST−標識−hSRC2共活性化ポリペプチド、及びα−GSTユーロピウムクリプテート(Eu)標識及びα6His−XL665(アロフィコシアニン)蛍光色素分子の両方を使用するCIS bio international htrf/bioassays(Bedford,MA)からの蛍光ドナー/アクセプタ対が含まれた。
TR−FRET測定については、反応物を、25mMのpH 8のトリス、2.5mMのヘペス、20mMのKCl、1mMのDTT、及び0.05mg/mLのBSA(−脂質)中で緩衝した。試薬の最終濃縮は、6nMのERR1 LBD、6nMのGST−SRC−2ペプチド、30nMのEuクリプテート、及び7.5nMのXL665であった。反応物を、LJL Biosystems(Molecular Devices Sunnyvale,CA)からのAnalystでデータを収集する前に、25℃で4〜18時間かけて均衡した。時間分解法として、試料を、340nMで励起し、放出を615及び665nmの両方において、それぞれ400及び75μsの遅延で、1ミリ秒間収集した。用量反応曲線を、双曲型方程式を使用して適合させ、報告されたデータは、3つの独立した実験の平均である。
以下の表IIに列挙される化合物は、上述の検定で試験し、それらは全てERR1の活性変調剤である。
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び/又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
Claims (30)
- 式(I):
XはCH又はNであり、
R1は、C1〜4アルキル、ハロ、又は−C(O)−C1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
R2は、ハロ、シアノ、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、−C(O)N(R5)(R6)、又はヒドロキシルであり、前記C1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
R3は、H、ハロ、−CN、又はC1〜4アルキルであり、
R4は、ヘテロアリール、C1〜4アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
前記C1〜4アルキルが、1〜5個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−OR5、シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)(R6)、−SO2N(R5)(R6)、−O−C1〜4アルキル−OR5、ハロ、オキソ、又はC1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル、及びC1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
前記シクロアルキルが、1〜3個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−C(O)OR5、及びC1〜4アルキルから選択され、
前記ヘテロシクリルが、独立して、1〜3個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、及び−OR5から選択され、前記C1〜4アルキルが、−OR5で置換されていてもよく、
R5及びR6は、独立してH又はC1〜4アルキルである)化合物、
又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、シストランス異性体、ラセミ化合物、若しくは
医薬的に許容可能な塩。 - Xは、CHであり、
R1は、−CF3、−Cl、−Br、又は−Iであり、
R2は、−CF3、−OCH3、−F、又は−Clであり、
R3は、H又はハロである、請求項2に記載の化合物。 - Xは、−CHであり、
R1は、−CF3であり、
R2は、−CF3、−OCH3、又は−Clであり、
R3は、Hである、請求項2に記載の化合物。 - Xは、CHであり、
R1は、−CF3、−Cl、−Br、又は−Iであり、
R2は、−CF3、−OCH3、−F、又は−Clであり、
R3は、H又はハロである、請求項5に記載の化合物。 - Xは、−CHであり、
R1は、−CF3であり、
R2は、−CF3、−OCH3、又は−Clであり、
R3は、Hである、請求項2に記載の化合物。 - 1−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン、
5−({1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル}メチリデン)−2−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミノ)−5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- ERR−α媒介の疾患の治療、改善、又は進行の阻害のための、少なくとも1つの追加の薬品、薬物、薬剤、抗体、及び/又は阻害剤を更に含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 1−{5−[1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン、
5−({1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル}メチリデン)−2−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
2−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イルアミノ)−5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−チアゾール−4−オン、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−チアゾール−4−オン、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも1つの化合物を含む、請求項11に記載の医薬組成物。 - 4−(2−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−エチル)−ピペラジン−2−オン、
5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−2−(ピロリジン−3S−イルアミノ)−チアゾール−4−オン、
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも1つの化合物を含む、請求項11に記載の医薬組成物。 - 4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−酪酸、
(S,S)−4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸、
及び
4−{5−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−5−イルメチレン]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも1つの化合物を含む、請求項11に記載の医薬組成物。 - ERR−α活性によって媒介される、疾患、障害、又は病状を患うか、又は前記疾患、前記障害、又は前記病状を有すると診断される対象を治療する方法であって、前記対象に、少なくとも1つの請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
- 前記疾患、前記障害、又は前記病状が、骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨変性、軟骨損傷、強直性脊椎炎、慢性的な背部損傷、痛風、骨粗鬆症、溶骨性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛、偽痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群、及び反復運動損傷からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記疾患、前記障害、又は前記病状が、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記疾患、前記障害、又は前記病状が、乳癌である、請求項16に記載の方法。
- 前記疾患、前記障害、又は前記病状が、メタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性障害、糖尿病、脂質障害、心血管障害、アテローム性動脈硬化、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- (a)請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、並びに(b)抗糖尿病薬、抗肥満薬、脂質低下薬、抗血栓薬、直接トロンビン阻害剤、及び降圧薬から選択される、少なくとも1つの追加の薬品の、治療的有効量を前記対象に投与することを含み、前記投与が任意の順序である、請求項16に記載の方法。
- (b)内の前記追加の薬品が、CB1拮抗薬、モノアミン再取り込み阻害剤、MTP阻害剤、及びリパーゼ阻害剤から選択される、抗肥満薬である、請求項21に記載の方法。
- (b)内の前記追加の薬品が、メトホルミン、DPP−IV阻害剤、GLP−1模倣物質、グルコキナーゼ変調剤、グルカゴン拮抗薬、SGLT2阻害剤、PPARγ作動薬、及びGPR119変調剤から選択される、抗糖尿病薬である、請求項21に記載の方法。
- (b)内の前記追加の薬品が、メトホルミン、シタグリプチン、及びピオグリタゾンから選択される、請求項21に記載の方法。
- ERR−α媒介の病状の進行の阻害を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
- 前糖尿病の病状の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
- 請求項1に記載の化合物の前記治療的有効量が、約0.1mg/投与量〜約5000mg/投与量である、請求項16に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物の前記治療的有効量が、約0.5mg/投与量〜約1000mg/投与量である、請求項27に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物の前記治療的有効量が、約1mg/投与量〜約100mg/投与量である、請求項27に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物のうちのいずれかと、医薬的に許容可能な担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30518110P | 2010-02-17 | 2010-02-17 | |
US61/305,181 | 2010-02-17 | ||
PCT/US2011/025004 WO2011103134A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-02-16 | Aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013519730A true JP2013519730A (ja) | 2013-05-30 |
Family
ID=43927926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012553982A Withdrawn JP2013519730A (ja) | 2010-02-17 | 2011-02-16 | エストロゲン関連受容体α変調剤としてのアミノチアゾロン |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8445690B2 (ja) |
EP (1) | EP2536717B1 (ja) |
JP (1) | JP2013519730A (ja) |
KR (1) | KR20130001242A (ja) |
CN (1) | CN102834392A (ja) |
AR (1) | AR080207A1 (ja) |
AU (1) | AU2011218190A1 (ja) |
CA (1) | CA2789757A1 (ja) |
MX (1) | MX2012009529A (ja) |
RU (1) | RU2012139463A (ja) |
TW (1) | TW201144303A (ja) |
UY (1) | UY33231A (ja) |
WO (1) | WO2011103134A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013051632A1 (ja) * | 2011-10-04 | 2013-04-11 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素縮合複素環化合物 |
NZ700872A (en) | 2012-03-26 | 2016-09-30 | Nippon Chemiphar Co | Prophylactic or therapeutic agent for giant cell tumors occurring in bone and soft tissue or for chondrosarcoma |
CN104119285B (zh) * | 2013-04-28 | 2016-06-29 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用 |
JP6527822B2 (ja) | 2013-09-25 | 2019-06-05 | 日本ケミファ株式会社 | 骨・軟部に発生する巨細胞性腫瘍、軟骨肉腫または骨肉腫の予防、治療または転移の予防のための薬剤、動脈塞栓術用局所注入剤、および、人工骨 |
JP6612874B2 (ja) | 2014-12-16 | 2019-11-27 | アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハー | α7−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物 |
CN104610157A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-13 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类环丙基酰肼和卤代苯类结构的gpr119激动剂及其用途 |
RU2017145964A (ru) | 2015-06-10 | 2019-07-10 | Аксовант Сайенсиз Гмбх | Аминобензизоксазольные соединения в качестве агонистов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов |
JP2018523707A (ja) | 2015-08-12 | 2018-08-23 | アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー | α7−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5217983A (en) * | 1992-03-27 | 1993-06-08 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories |
WO1997040017A2 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
CA2275442A1 (en) | 1996-12-17 | 1998-06-25 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Melanocortin derivatives for specific binding of melanocortin receptor 3, 4 or 5 |
MX2007000606A (es) * | 2004-07-14 | 2007-06-25 | Johnson & Johnson | Arilidenos para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptor alfa relacionado con estrogeno. |
EP2081928B1 (en) * | 2006-11-10 | 2014-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors |
BRPI0808662B8 (pt) | 2007-03-07 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | tiazolidinadiona n-alquiladas de fenóxi substituída, seu uso, composição farmacêutica que as compreende e processo para preparar a referida composição farmacêutica |
RU2492164C2 (ru) * | 2008-04-16 | 2013-09-10 | Каро Био Аб | Новые лиганды эстрогеновых рецепторов |
-
2011
- 2011-02-16 RU RU2012139463/04A patent/RU2012139463A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-02-16 EP EP11706982.3A patent/EP2536717B1/en active Active
- 2011-02-16 WO PCT/US2011/025004 patent/WO2011103134A1/en active Application Filing
- 2011-02-16 CN CN2011800193329A patent/CN102834392A/zh active Pending
- 2011-02-16 KR KR1020127023765A patent/KR20130001242A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-02-16 AU AU2011218190A patent/AU2011218190A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-16 JP JP2012553982A patent/JP2013519730A/ja not_active Withdrawn
- 2011-02-16 TW TW100105004A patent/TW201144303A/zh unknown
- 2011-02-16 CA CA2789757A patent/CA2789757A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-16 US US13/028,284 patent/US8445690B2/en active Active
- 2011-02-16 MX MX2012009529A patent/MX2012009529A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-02-17 AR ARP110100488A patent/AR080207A1/es unknown
- 2011-02-17 UY UY0001033231A patent/UY33231A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102834392A (zh) | 2012-12-19 |
AU2011218190A1 (en) | 2012-09-06 |
US20110200587A1 (en) | 2011-08-18 |
MX2012009529A (es) | 2013-01-14 |
UY33231A (es) | 2011-08-31 |
RU2012139463A (ru) | 2014-03-27 |
EP2536717A1 (en) | 2012-12-26 |
US8445690B2 (en) | 2013-05-21 |
KR20130001242A (ko) | 2013-01-03 |
CA2789757A1 (en) | 2011-08-25 |
TW201144303A (en) | 2011-12-16 |
AR080207A1 (es) | 2012-03-21 |
WO2011103134A1 (en) | 2011-08-25 |
EP2536717B1 (en) | 2014-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2008222755B2 (en) | Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators | |
EP2132188B1 (en) | Substituted phenoxy n-alkylated thiazoledinedione as estrogen related receptor-alpha modulators | |
EP2536717B1 (en) | Aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators | |
AU2008222745A1 (en) | Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators | |
JP2013514385A (ja) | エストロゲン関連受容体αモジュレーターとしての置換アミノチアゾロンインダゾール | |
US8796256B2 (en) | Substituted thiazolidinedione indazoles, indoles and benzotriazoles as estrogen-related receptor-α modulators | |
EP2536716B1 (en) | Aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20140513 |