JP2013519676A - ラミブジン形態ｉの調製 - Google Patents

Abstract

ラミブジンの形態Ｉの多形を調製するための熱力学的に制御された方法を記載し、前記方法は、（ａ）ラミブジンまたはその酸性塩または両方、（ｂ）水と少なくとも１種類の有機溶媒を含む溶媒系を含み、（ｃ）形態Ｉの種晶を含んでいてもよい混合物から、約００Ｃ〜約５００Ｃの温度で形態Ｉを晶析させることを含み；ラミブジンの酸性塩が前記混合物において使用される場合、晶析工程は塩基の存在下で行われ；前記溶媒系の水分活量が、形態Ｉがラミブジンの熱力学的に最も安定な形態である範囲内に維持される。
【選択図】図２

Description

本発明は、形態１がラミブジンの熱力学的に最も安定な形態である条件下でラミブジンを晶析させることを含む方法による、形態Ｉとして知られるラミブジンの多形の調製に関する。

ラミブジン（あるいはまた、本明細書においてＬＭＶといい、多くの場合、典型的には当該技術分野において３ＴＣと称される）は、現在、ＥＰＩＶＩＲ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）で市販されているＨＩＶ、ＨＢＶおよびＨＴＬＶの処置のための抗ウイルス薬である。化学的には、ラミブジンは、（−）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンであり、下記の構造：

を有する。

国際公開第９１／０１７１５９号には、ラミブジンとそのエナンチオマーの混合物の酵素媒介性エナンチオ選択的異化作用を使用し、ラミブジンを白色粉末として調製することが開示されている（実施例４および５参照）。

米国特許第５９０５０８２号には、ＬＭＶが多形を示し、針状形状の結晶（形態Ｉと称される）および両錐型結晶（形態ＩＩと称される）として存在し得ることが開示されている。ミリングなどの特定の操作によって形態ＩＩへの形態Ｉの変換が引き起こされものとされているため、形態Ｉは形態ＩＩよりも安定性が低いと開示されている。この２つの多形形態は、融解挙動、赤外線スペクトルおよびＤＳＣスキャンによって特性評価され、これらによって識別される。この参考文献には、形態Ｉは、水溶液からの晶析または１−プロパノールとの共沸蒸留によって得られ得ること、および形態ＩＩは、非水性媒体（特にＣ_２〜６アルコール、工業用メチル化スピリット（ＩＭＳ；変性エタノール）または１−プロパノール）からのＬＭＶの再結晶によって得られ得ることが開示されている。また、この参考文献には、形態Ｉをその融点より上で加熱し、融解物を放冷するか、あるいはまた、形態Ｉを磨砕またはミリングすることにより形態ＩＩが得られ得ると報告されている。米国特許第５９０５０８２号の実施例１には、ＬＭＶ（この実施例では「中間体５」と称されている）の水懸濁液を４５℃まで加熱して溶液を得、次いで、この溶液を３０℃まで冷却して撹拌不可能な結晶性塊を得、これを分解して懸濁液にし、約１０℃で１時間撹拌することによる形態Ｉの調製が開示されている。次いで、生成物を濾過し、ＩＭＳで２回洗浄し、４５℃で２４時間真空乾燥させると微細な針状結晶（形態Ｉ）が得られた。実施例２には、形態ＩのＩＭＳ懸濁液を還流させて溶液を得、この高温溶液を濾過し、濾液を蒸留し、蒸留した濾液に種晶添加し、８０℃から２５℃まで１時間にわたって冷却することによる形態ＩＩの調製が開示されている。これにより単離された生成物は両錐体の凝集塊（形態ＩＩ）であった。実施例３には、実施例１の形態ＩのＩＭＳ懸濁液を撹拌しながら５０℃で合計約２５時間加熱し、次いで２０℃まで冷却し、この懸濁液を１時間撹拌し、次いで、形態ＩＩを単離することによる形態Ｉからの１００％形態ＩＩの形成が開示されている。

Ｊｏｚｗｉａｋｏｗｓｋｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｅｔ １９９６，８５（２），ｐｐ．１９３−１９９には、ＬＭＶを高温水に溶解させ、等容量のＭｅＯＨを添加し、冷蔵庫内で冷却することによる形態Ｉの調製が開示されている。形態Ｉおよび形態ＩＩは、ＳＥＭ、偏光顕微鏡検査、ＴＧＡ、ＤＳＣおよびＸＲＰＤによって特性評価された。この参考文献には、０．２水和物としての形態Ｉと、無水和物としての形態ＩＩが記載されている。また、この参考文献には、種々の再結晶溶媒（すなわち、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ−ＰｒＯＨ、２−ＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｓｅｃ−ＢｕＯＨ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、およびアセトニトリル）中における５℃、１５℃、２５℃、３５℃および４５℃での形態ＩおよびＩＩの溶解性挙動が記載されている。２５℃でのＥｔＯＨ−水混合物中における結晶性形態の溶解性挙動も調べられており、平衡状態で過剰の固形物を形態Ｉに変換させるためには、ＥｔＯＨ中に＞１８〜２０％の水が存在していなければならないと開示されている。

Ｈａｒｒｉｓら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２ １９９７，２６５３−２６５９には、形態ＩとＩＩを特性評価して比較するさらなる試験が示されている。これには、形態Ｉが水、メタノールまたは水性アルコールの溶液中から針状物として晶析されたこと、および、形態ＩＩは、乾燥ＥｔＯＨ、ｎ−ＰｒＯＨ、またはＥｔＯＨと極性の低い有機溶媒との混合物からゆっくり再結晶させると両錐体として得られたことが開示されている。この２つの形態は、ＤＳＣ、^１３Ｃおよび^１Ｈ ＮＭＲ、ＩＲならびにＸＲＰＤによって特性評価された。中でも、その所見は、形態ＩＩが高度に対称な格子を有し、形態Ｉは、５つの非等価分子と、５つのＬＭＶごとに１つの水分子を含む非対称な単位を有する（すなわち、０．２ｍｏｌ水和物）というものであった。

国際公開第０３／０２７１０６号には、サリチル酸ＬＭＶを脂肪族ケトン、エステルおよびＣ_１〜８直鎖または分枝鎖エーテルから選択される溶媒に懸濁させ、懸濁液を溶媒の還流温度で還流し、該還流温度で有機塩基を添加し、次いで、混合物を冷却し、濾過して形態ＩＩを得る形態ＩＩの調製方法が開示されている。この方法は、実施例１（溶媒＝ＥｔＯＡｃ、塩基＝ＴＥＡ）と実施例２（溶媒＝アセトニトリル、塩基＝ＴＥＡ）に示されている。

国際公開第２００７／１１９２４８号には、該文献において形態ＩＩＩと称されたラミブジンの結晶性半水和物が開示されている。この参考文献には、ＬＭＶを４５℃の水中に溶解させる、得られた溶液を３０℃まで冷却し、任意に形態ＩＩＩ結晶の種晶添加を行い、０．５℃／分〜３．５℃／分の範囲で１０℃までさらに冷却し、次いで、濾過によって結晶を単離し、任意にアルコールで洗浄し、４５〜５５℃で乾燥させることによる形態ＩＩＩの調製方法が示されている。実施例１４および１５には、それぞれ、米国特許第５９０５０８２号の実施例１および２のそれぞれに示されたものと実質的に同じ手順を用いた形態Ｉおよび形態ＩＩの調製が記載されている。

国際公開第２００８／１１４２７９号には、ＬＭＶの非晶質形態、ＬＭＶとジメチルアセトアミドの結晶性溶媒和物（該文献において形態ＩＩＩと称される）、ＬＭＶと１−メチル−２−ピロリジノン結晶性溶媒和物（該文献において形態ＩＶと称される）、および該文献において形態Ｖと称されるＬＭＶの結晶性無水多形の調製および特性評価が開示されている。この参考文献に報告された形態ＩＩＩ（ＤＭＡＣ溶媒和物）と、上記に考察した国際公開第２００７／１１９２４８号に報告された形態ＩＩＩ（結晶性半水和物）は、同じＬＭＶ形態ではない。ここで使用される用語「形態ＩＩＩ」は結晶性半水和物をいう。

国際公開第２００８／１１４２７９号には、ＬＭＶの非晶質形態が、形態Ｖを加熱して融解物を形成させ、次いで、この融解物を冷却することにより調製され得ること、およびこの非晶質形態から形態Ｉが得られ得ることが開示されている。これには、形態Ｉが、非晶質形態のＬＭＶを＞９０％の相対湿度で数日間保存することにより調製され得（実施例２８参照）、また、非晶質形態のＬＭＶを約４０℃で数日間加熱することによっても調製され得る（実施例２９参照）ことが開示されている。また、この参考文献には、ＬＭＶの有機溶媒（１種類または複数種）の高温溶液を周囲温度まで冷却することを伴う方法による形態Ｉの調製を開示するいくつかの実施例が含まれている。また、この参考文献には、時計皿でのＬＭＶの有機溶媒の溶液の高速エバポレーションや、非晶質ＬＭＶの有機溶媒の懸濁液を周囲温度で一晩撹拌することによる形態Ｉの調製の実施例も開示されている。

国際公開第２００９／０３７５３８号には形態Ｉの調製方法が開示されている。第１の方法は、ＬＭＶを水性アルコールに溶解させること（例えば、１５〜２０％の水性ＥｔＯＨに３５〜６０℃、好ましくは４５〜５５℃で）；この溶液をセライトに通して濾過すること；アルコールを４２℃未満で減圧除去すること；ＥｔＯＡｃまたはメチルイソブチルケトンの添加によって残渣から生成物を析出させること；および濾過し、湿潤物質を（例えば、４０〜５０℃で）減圧下で、水分含量が≦１．８％ｗ／ｗになるまで乾燥させることを伴うものである。この第１の方法は、実施例１（水性ＥｔＯＨ；ＥｔＯＡｃ）、３（水性 ＭｅＯＨ；ＥｔＯＡｃ）および４（水性ＥｔＯＨ；メチルイソブチルケトン）に例示されている。第２の方法は、サリチル酸ＬＭＶ一水和物を有機溶媒中にて有機塩基で処理し、形態Ｉを単離することを含むものである。この第２の方法は、実施例２（温度＝２５〜３０℃；塩基＝ＴＥＡ；溶媒＝ＨＥｔＯＡｃ）および５（温度＝２５〜３０℃；塩基＝ＴＥＡ；溶媒＝メチルイソブチルケトン）に例示されている。第３の方法は、ＬＭＶをＥｔＯＡｃと水の混合物でスラリー状にし、形態Ｉを単離することを伴うものである。この第３の方法は実施例６に示されており、該実施例では、形態Ｉと形態ＩＩの混合物を、ＥｔＯＡｃ（２１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）（ＴＥＡ（０．２ｇ）含有）の混合物中で２０〜３０℃にてスラリー状にし；このスラリーを２０〜３０℃で一晩撹拌し；生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、４０〜４５℃減圧乾燥させると形態Ｉが得られた。

国際公開第２００９／０６９０１３号には、ＬＭＶを３８〜４５℃で水に溶解させて溶液を得、この溶液を≦３０℃の温度まで≦１０分間で冷却して混合物を得、混合物を温度≦３０℃で撹拌し、固形物を単離し、次いでこの固形物を水で洗浄して形態Ｉを得ることを含む方法による形態Ｉの調製が開示されている。該参考文献には、この方法によって得られた形態Ｉの生成物は安定であると記載されている；すなわち、該参考文献には、該方法によって得られる形態Ｉは、ミリングに供した場合、または４５℃までで２５％〜８５％の相対湿度で保存した場合、形態ＩＩに変換されないと主張されている。

国際公開第２００９／１２７９９６号には、該文献において形態ＩＶと称されたラミブジンの別の結晶性形態が開示されている。これには、形態ＩＶが、ＬＭＶをメタノールに溶解させて溶液を得、得られた溶液を≦１５℃まで冷却して混合物を得、混合物から形態ＩＶを単離することにより調製され得ることが開示されている。

Ｖａｒｉａｎｋａｖａｌら，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒ＆Ｄ ２００７，１１、ＰＰ．２２９−２３６には、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−［（ｌ−オキシドピリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドの結晶性相の水分活量媒介性制御試験が開示されている。溶媒−水混合物における水分活量（ｗａｔｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）は、ＡＳＰＥＮ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓソフトウェアにて実行されるＮＲＴＬ−ＲＫモデルを用いて計算された。この文献では（ｐ．２３６）、「無水形態および水和形態の両方を特徴とする系において好適な晶析プロセスの設計における臨界パラメータは、水溶液の濃度ではなく水分の活量である」（原文において強調）と結論付けられた。

国際公開第９１／０１７１５９号 米国特許第５９０５０８２号 国際公開第０３／０２７１０６号 国際公開第２００７／１１９２４８号 米国特許第５９０５０８２号 国際公開第２００８／１１４２７９号 国際公開第２００９／０３７５３８号 国際公開第２００９／０６９０１３号 国際公開第２００９／１２７９９６号

Ｊｏｚｗｉａｋｏｗｓｋｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｅｔ １９９６，８５（２），ｐｐ．１９３−１９９ Ｈａｒｒｉｓら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２ １９９７，２６５３−２６５９ Ｖａｒｉａｎｋａｖａｌら，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒ＆Ｄ ２００７，１１、ＰＰ．２２９−２３６

本発明は、形態Ｉが熱力学的に最も安定な形態である条件下で形態Ｉのラミブジン多形を晶析させるための方法に関する。該方法は、熱力学的に制御されるため、ラミブジンの他の形態を実質的にないし完全に含有していない形態Ｉを晶析させるための、ロバストで信頼性のある拡張可能な方法を提供する。熱力学的制御下で行われない形態Ｉの作製方法は、所望の形態を生成させる晶析速度論に依存する。晶析速度論は、規模に関連するパラメータ（混合剪断および操作条件における若干のばらつきなど）に依存性となり得るため、晶析の制御不良によって、ロット毎および生産規模間で結晶形態に変動がもたらされることがあり得る。本発明の方法では、この変動の可能性が最小化または排除される。例えば、速度論的に制御される晶析で調製された形態Ｉの生成物では、ＤＳＣにより微量の形態ＩＩが観察された。微量の形態ＩＩは、本発明の方法によって調製された形態Ｉの生成物では同様には観察されなかった。

より詳しくは、本発明は、（ａ）ラミブジンまたはその酸性塩または両方、（ｂ）水と少なくとも１種類の有機溶媒を含む溶媒系を含み、（ｃ）形態Ｉの種晶を含んでいてもよい混合物から、約０℃〜約５０℃の温度Ｔで形態Ｉを晶析させることを含む、形態Ｉのラミブジンを調製するための熱力学的に制御された方法（あるいはまた、本明細書においてＰ法と称する）であって；ラミブジンの酸性塩が該混合物において使用される場合、晶析工程は塩基の存在下で行われ；該溶媒系の水分活量Ａ_ｗは、形態Ｉがラミブジンの熱力学的に最も安定な形態である範囲内に維持される；ただし、該溶媒系が二元溶媒系であり、温度Ｔが約２０℃〜約３０℃の範囲であり、形態Ｉを晶析させる混合物が、該二元溶媒系中の形態Ｉおよび形態ＩＩからなるスラリーであり、該方法でラミブジンの酸性塩が使用されない（すなわち、該混合物にはＬＭＶの酸性塩が含まれていない）場合、該二元系の有機溶媒は酢酸エチル以外であるものとする方法である。

該混合物は、遊離ラミブジンまたはラミブジンの酸性塩またはその組合せを含むものであり得、ここで、ラミブジンおよび／またはその酸性塩は該溶媒系に溶解され得るか、スラリー状にされ得るか、あるいは分散または懸濁され得る。晶析の開始時、該混合物は、例えば、ラミブジンの溶液、ラミブジンの酸性塩の溶液、ラミブジンの２種類以上の酸性塩の溶液、ラミブジンとその１種類（もしくは２種類以上の）酸性塩の溶液、ラミブジンのスラリー、ラミブジンの酸性塩のスラリー、ラミブジンの２種類以上の酸性塩のスラリー、またはラミブジンとその１種類（もしくは２種類以上の）酸性塩のスラリーであり得る。該混合物がラミブジンのスラリーであるか、または該スラリーを含むものである場合、開始時のスラリーは、非晶質のラミブジンあるいは多形（形態ＩＩまたは形態ＩＩＩなど）または２種類以上の形態の混合物を含むものであり得る。また、開始時のスラリーは、種晶添加に必要な量を超えた量で形態Ｉを含むものであってもよく、この場合、晶析の目的は、少なくとも一部において、他の形態または開始時の形態Ｉに存在する不純物を実質的に含有していない形態Ｉの生成物を生成させることであり得る。該混合物の性質は、もちろん、晶析が進行するにつれて変化し、このとき、形態Ｉの生成物の量は増加し、開始時のラミブジンの形態（１種類または複数種）の量は減少する。晶析は、典型的には、形態Ｉの生成物の最適な収率が達成されるのに充分な時間行われる。開始時の混合物が溶液である場合、晶析は、典型的には、形態Ｉの収率が最大となり、溶液中に残留するラミブジンの量が最小限となるのに充分な時間行われる。開始時の混合物がスラリーである場合、晶析は、典型的には、残留する形態Ｉ以外の形態のラミブジンがなくなるまで行われる。開始時の混合物の性質とは無関係に、晶析工程が終結したとき、終了時の混合物は、ラミブジンの他の形態を実質的にまたは完全に含有していない形態Ｉの生成物のスラリーである。

晶析に使用される溶媒系は、水と少なくとも１種類の有機溶媒を含むものである。該溶媒系は、例えば、水と１種類の有機溶媒からなる二元溶媒系、水と２種類の有機溶媒からなる三元溶媒系、または四元以上の溶媒系であり得る。二元系は、典型的には、調製および水分活量に換算した特性評価がより容易であるため好都合である。さらに、二元溶媒の有機溶媒は、一般的に、三元以上の系と比べて、分離ならびに再利用および／または環境的に適切な廃棄のための回収がより容易である。

Ｐ法における使用に適した有機溶媒は、使用される晶析条件下で、液相であり、化学的に不活性であり、晶析の進行が可能となるようにその共溶媒である水とともに、出発物質のラミブジンおよび該混合物中に存在する任意の他の薬剤（例えば、該混合物がラミブジンの酸性塩である場合は塩基）を溶解、懸濁および／または分散させる有機物質である。Ｐ法における溶媒系における使用に適した代表的な有機溶媒としては、アルコール（例えば、アルカノール）、ケトン（例えば、アルカノン）、アルキルカルボン酸のエステル（例えば、酢酸アルキル）、環状および脂肪族エーテルおよびジエーテルが挙げられる。好適な有機溶媒は、以下においてさらに記載する。

Ｐ法における使用に適したラミブジンの酸性塩は、塩基と反応すると遊離形態のラミブジンをもたらし得る塩である。Ｐ法における使用に適した代表的な酸性塩としては、有機カルボン酸塩、有機ジカルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩およびハロゲン化水素酸塩が挙げられる。好適な塩としては、ヒドロキシ安息香酸、Ｃ_３〜１０アルキルカルボン酸、Ｃ_３〜１０アルキルジカルボン酸および芳香族ジカルボン酸の塩が挙げられる。該塩は、例えば、サリチル酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、フタル酸、イソフタル酸、またはテレフタル酸の塩であり得る。特に好適なのは、ラミブジンのサリチル酸塩およびコハク酸塩である。サリチル酸ラミブジンが好ましい塩である。

ラミブジンの酸性塩が使用される場合、晶析は塩基の存在下で行われる。塩基は、ラミブジンの酸性塩を分解して中性のラミブジンをもたらし得る任意の塩基であり得る。Ｐ法における使用に適した塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩および第３級アミンが挙げられる。塩基は、例えば、トリ−Ｃ_１〜６アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ジエチルイソプロピルアミン、もしくはトリ−ｎ−プロピルアミン）またはピリジンであり得る。トリエチルアミンが好ましい塩基である。

塩基は、典型的には、ラミブジンの酸性塩がすべて分解されるのに充分な量で使用される。塩基は、好適には、ラミブジンの酸性塩１当量あたり少なくとも約１当量の量で使用され得、典型的には、酸性塩１当量あたり約１〜約３当量（例えば、約１〜約２当量）の範囲の量で使用され、より典型的には、酸性塩１当量あたり約１．０〜約１．５当量（例えば、約１．０５〜約１．２当量）の範囲の量で使用される。

晶析は、形態Ｉの種晶の存在下または非存在下で行われる。晶析プロセスにより、種晶なしで形態Ｉが得られるが、種晶添加により、該プロセスがより効率的となり得、特定のあるバッチにおける生成物は比較的均一となり、バッチ間ではより一貫した生成物が得られ得る。種晶は、好適には、晶析に使用されるラミブジンの重量に対して約１〜約２０ｗｔ％の範囲の量で使用され、典型的には約２〜約６ｗｔ％の量で使用される。

該溶媒系の水分活量は、形態Ｉがラミブジンの熱力学的に最も安定な形態である値または値の範囲に維持する。用語「水分活量」はｆ_ｓ／ｆ_ｏと定義し、式中、ｆ_ｓは、対象の溶媒系の水のフガシティーであり、ｆ_ｏは、同じ温度での純水のフガシティーである。理想気体の法則があてはまる系では、フガシティーは圧力と等価である。かかる場合では、水分活量はｐ_ｓ／ｐ_ｏと等価であり、式中、ｐ_ｓは、対象の溶媒系の水の蒸気圧であり、ｐ_ｏは、同じ温度での純水の蒸気圧である。Ｐ法における使用に適した水分活量およびその測定方法は後述する。

本発明の第１実施形態（あるいはまた、本明細書において「実施形態ＰＥ１」と称する）は、以下である：ただし、該溶媒系が二元溶媒系であり、温度Ｔが約２０℃〜約３０℃であり、ラミブジンの酸性塩が該混合物に使用されない場合、有機溶媒は酢酸エチル以外であるものとすると読み替えるものとすること以外は、原型として記載したＰ法（すなわち、上記のもの）である。

本発明の第２実施形態（実施形態ＰＥ２）は、以下：ただし、該溶媒系が二元系であり、酸性塩が該混合物に使用されない場合、有機溶媒は酢酸エチル以外であるものとする、と読み替えるものとすること以外は、原型として記載したＰ法である。

本発明のさらなる実施形態は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲においてさらに説明しているか、またはそれらから自明であるかのいずれかである。

水と２−ブタノンの二元混合物におけるラミブジンの熱力学的に安定な形態を、水の重量パーセントと温度に関して示した相図である。 水と有機溶媒の二元混合物について、ラミブジンの熱力学的に安定な形態を水分活量と温度に関して示した相図である。 実施例１のラミブジンの結晶性生成物の形態構造を示す顕微鏡写真である。 実施例１のラミブジンの結晶性生成物の粉末Ｘ線回折パターンである。 実施例１のラミブジンの結晶性生成物のＤＳＣ曲線である。 実施例１のラミブジンの結晶性生成物の熱重量分析のプロットである。 実施例３のラミブジンの結晶性生成物の粉末Ｘ線回折パターンである。 実施例４のラミブジンの結晶性生成物の粉末Ｘ線回折パターンである。

本発明は、形態Ｉのラミブジンを調製するための熱力学的に制御された方法に関する。ラミブジンは、少なくとも３種類の安定な水和状態で存在し得る。形態Ｉは０．２ｍｏｌ水和物であり；形態ＩＩは無水であり；形態ＩＩＩは０．５ｍｏｌ水和物である。水性溶媒の系におけるこれらの各状態の熱力学的安定性は、水分活量（Ａ_ｗ）と系の温度（Ｔ）によって測定され得る。形態Ｉの水和状態は、形態ＩＩの水和状態とＩＩＩの水和状態の間に存在するため、形態Ｉが熱力学的に安定である条件は、形態ＩＩが安定な条件とＩＩＩが安定な条件の間に存在する。

二元溶媒系において形態Ｉが最も安定な形態であるＡ_ｗおよびＴの値は、以下のようにして測定した：形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの物理的混合物を、ある範囲の水濃度と温度を有する一連の脱イオン水−２−ブタノン溶媒系に添加した。次いで、各混和物を、その温度で、各結晶性形態の相対量が一定に維持されるまで熟成させることにより平衡化した。平衡化の終了時、各混和物は、単一の結晶形態のスラリー、または１つの結晶形態が優位なスラリーを含むものであった。この結晶形態が、その混和物の温度条件および水濃度条件において熱力学的に最も安定なものである。形態Ｉは、約０℃では該混合物が２．５〜５．０ｗｔ％の水を含む場合、水−２−ブタノン混合物において熱力学的に安定であることがわかった。同様に、形態Ｉは、約２５℃では該混合物が３．５〜６．０ｗｔ％の水を含む場合、約５０℃では該混合物が５．０〜８．５ｗｔ％の水を含む場合、水−２−ブタノン混合物において熱力学的に安定であると測定された。形態Ｉと形態ＩＩＩの境界部でのさらなるデータを収集した；すなわち、２０℃では、形態Ｉは、２−ブタノン中の水が５．７ｗｔ％未満のとき形態ＩＩＩよりも安定であり、３０℃では、形態Ｉは、水が６．６ｗｔ％未満のとき、形態ＩＩＩよりも安定である。データを、図１に、水のｗｔ％に対する温度の相図で示す。

水−２−ブタノン混合物の水分活量は、非ランダム２液−レドリッヒ‐クウォン（ＮＲＴＬ−ＲＫ）モデルを用いて計算した。このモデルは、液状混合物の過剰ギブスエネルギーを計算する該非ランダム２液式と、気相の圧力、温度および容量の状態の性質を関連させるレドリッヒ‐クウォン状態方程式をカップリングしたものである。該モデルのＮＲＴＬ部分では、部分モル過剰ギブスエネルギーを計算するための式が提供される。部分モル過剰ギブスエネルギーは非理想的な系を表し、式：

（式中、

は、指定の成分ｉの部分モル過剰ギブスエネルギーであり、Ｒは気体定数であり、Ｔは温度であり、ｇ_ｉは、成分ｉの活量係数である）
による混合物中の液状物の活量係数と関連している。活量Ａ_ｉは、成分ｉの活量であり、ｇ_ｉと以下のように：
Ａ_ｉ＝ｇ_ｉＸ_ｉ
（式中、Ｘ_ｉは、成分ｉのモル分率である）
関連している。液状混合物の過剰ギブスエネルギーおよびＮＲＴＬモデルのさらなる説明は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ．第７版，ＰｅｒｒｙおよびＧｒｅｅｎ，ｐｐ．４−１０〜４−２２；ならびにＲｅｎｏｎら，ＡｌＣｈＥ Ｊｏｕｒｎａｌ １９６８，１４，ｐｐ．１３５−１４４において知得され得る。

計算は、Ａｓｐｅｎ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ２００６，Ａｓｐｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）において行った。マイクロソフトエクセルに対するＡｓｐｅｎ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓのアドオンを計算に使用した。温度、圧力（＝大気圧）、溶媒の型および溶媒の質量分率のモデル入力を使用し、エクセル用アドオンの「混合物の性質−活量係数」の関数をカップリングさせて水分活量を得た。逆計算（すなわち、特定の系における所望の水分活量の具体的な水の質量分率への変換）では、質量分率を目標水分活量が得られるまで反復させた。

２−ブタノン−水の系について上記で説明し、図１に示した平衡化データを用いて対応する水分活量を計算し、これから、Ａ_ｗとＴを２つの独立変数とする図２に示す相図を作成した。水−２−ブタノン系のデータから得られた相図を図２に示す。

図２に示した転移条件のプロットに使用したデータを線形最小二乗フィットに供した。形態ＩＩからＩへの転移は、式：
Ａ_ｗ１＝（０．００４５８×Ｔ）＋０．５０６（Ｐ）
を有すると測定された。形態ＩからＩＩＩへの転移は、式：
Ａ_ｗ２＝（０．００３１６×Ｔ）＋０．７７５（Ｑ）
を有すると測定された。図２の相図および二元混合物の水分活量と温度を関連付ける前述の式ＰとＱは、原則的には、水と任意の有機溶媒の二元混合物に適用される。選択された温度の水と種々の溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびエタノール）の二元混合物におけるＩ−ＩＩ間およびＩ−ＩＩＩ間の転移条件を表示する水分活量の範囲を、式ＰとＱを用いて調べた。次いで、ＮＲＴＬ−ＲＫモデルとＡＳＰＥＮ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓソフトウェアを使用し、水分活量Ａ_ｗと温度Ｔの選択された各範囲に対応する水の重量パーセントの範囲を調べた。所与のＴにおける各重量パーセントを、水のモル分率を自由裁量で選択し、その水分活量を計算し、次いで、このプロセスを、所望の水分活量に対応するモル分率が得られるまでイテレーション様式で反復することにより求めた。次いで、モル分率を重量パーセントに変換した。この手順により、種々の水−溶媒二元混合物において形態Ｉが熱力学的に最も安定な形態である条件が、０℃〜５０℃の範囲の温度で相応して得られた。次いで、これらの二元混合物を後述のようにして使用し、熱力学的に制御された形態Ｉの晶析を行った。

式ＰとＱは、物理的挙動が２−ブタノンと実質的に異なる有機溶媒に対しては使用することができない。例えば、これらの式は、ＬＭＶと溶媒和物を形成する傾向にある溶媒に直接適用することができない。かかる場合では、形態Ｉの熱力学的安定性の範囲を調べるため、該当する溶媒の相図のさらなる評価が必要である。

式ＰとＱは、水と２種類以上の有機溶媒の三元以上の混合物には適用され得る。しかしながら、溶媒混合物の選択において考慮すべきさらなる自由度が存在するため（１種類より多くの有機溶媒の存在のため）、改良した反復手順を使用しなければならない。

前述の説明によれば、本発明の第３実施形態（実施形態ＰＥ３）は、該溶媒系が水と１種類の有機溶媒の二元系であり、該溶媒系の水分活量が晶析工程中、約Ａ_ｗ１〜約Ａ_ｗ２の範囲であり、ここで、Ａ_ｗ１＝（０．００４５８×Ｔ）＋０．５０６およびＡ_ｗ２＝（０．００３１６×Ｔ）＋０．７７５である、原型として記載したＰ法である。実施形態ＰＥ３の第１の下位実施形態（下位実施形態ＰＥ３−Ｓ１）は、実施形態ＰＥ１に示したとおりであるものとすること以外は、実施形態ＰＥ３に原型として記載した方法である。実施形態ＰＥ３の第２の下位実施形態（下位実施形態ＰＥ３−Ｓ２）は、実施形態ＰＥ２に示したとおりであるものとすること以外は、実施形態ＰＥ３に原型として記載した方法である。この実施形態およびその各下位実施形態の一態様において、晶析は種晶の非存在下で行われる。この実施形態およびその各下位実施形態の別の態様では、晶析は種晶の存在下で行われる。

本発明の第４実施形態（実施形態ＰＥ４）は、（ｉ）該混合物が、該溶媒系中のラミブジンの酸性塩と、種晶添加が使用される場合は形態Ｉの種晶とのスラリーであり、（ｉｉ）晶析工程が塩基の存在下で行われる、原型として記載した、または実施形態ＰＥ３に記載したＰ法である。

実施形態ＰＥ４の諸態様としては、以下の特徴（ａ１）〜（ａ６）：
（ａ１−ａ）１種類以上の有機溶媒が、Ｃ_３〜８アルカノンおよび酢酸Ｃ_１〜８アルキルからなる群から選択される
（ａ１−ｂ）１種類以上の有機溶媒が、２−ブタノン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルからなる群から選択される；
（ａ１−ｃ）有機溶媒が酢酸イソプロピルであるか、または１種類より多くの有機溶媒が使用される場合、溶媒のうちの１つは酢酸イソプロピルである；
（ａ２−ａ）塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩および第３級アミンからなる群から選択される；
（ａ２−ｂ）塩基が、トリ−Ｃ_１〜６アルキルアミンまたはピリジンである；
（ａ２−ｃ）塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、またはトリ−ｎ−プロピルアミンである；
（ａ２−ｄ）塩基が、トリエチルアミンである；
（ａ３−ａ）塩基が、ラミブジンの酸性塩１当量あたり少なくとも約１当量の量で使用される；
（ａ３−ｂ）塩基が、ラミブジンの酸性塩１当量あたり約１〜約３当量の範囲の量で使用される；
（ａ３−ｂ）塩基が、ラミブジンの酸性塩１当量あたり約１〜約２当量の範囲の量で使用される；
（ａ３−ｄ）塩基が、ラミブジンの酸性塩１当量あたり約１．０〜約１．５当量の範囲の量で使用される；
（ａ３−ｅ）塩基が、ラミブジンの酸性塩１当量あたり約１．０５〜約１．２当量の範囲の量で使用される；
（ａ４−ａ）ラミブジンの酸性塩が、有機カルボン酸塩、有機ジカルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩およびハロゲン化水素酸塩からなる群から選択される；
（ａ４−ｂ）ラミブジンの酸性塩が、ヒドロキシ安息香酸、Ｃ_３〜１０アルキルカルボン酸、Ｃ_３〜１０アルキルジカルボン酸および芳香族ジカルボン酸からなる群から選択される；
（ａ４−ｃ）ラミブジンの酸性塩が、サリチル酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、フタル酸、イソフタル酸、またはテレフタル酸の塩である；
（ａ４−ｄ）ラミブジンの酸性塩が、サリチル酸またはコハク酸の塩である；
（ａ４−ｅ）ラミブジンの酸性塩がサリチル酸ラミブジンである；
（ａ５−ａ）晶析が種晶の存在下で行われる；
（ａ５−ｂ）晶析が種晶の非存在下で行われる；
（ａ６）溶媒系が、１種類の有機溶媒を含む二元系である、
の１つ以上が組み込まれたＰＥ４に原型として記載した方法が挙げられる。

特徴（ａ１）〜（ａ６）は各々、原型として記載した実施形態ＰＥ４の方法に単独で組み込まれていても、任意の組合せで多重に組み込まれていてもよいこと、およびかかる各組込みによって得られる方法は実施形態ＰＥ４の一態様であることは理解されよう。

実施形態ＰＥ４の第１の下位実施形態（下位実施形態ＰＥ４−Ｓ１）は、晶析工程中、該塩基が該スラリーに漸増的に添加される、実施形態ＰＥ４に原型として記載した方法である。該塩基は固形形態であり得るが、典型的には、スラリーに使用したものと同じ溶媒系に溶解、分散または懸濁させる。上記に示した特徴（ａ１）〜（ａ６）は各々、原型として記載した下位実施形態ＰＥ４−Ｓ１に単独で組み込まれていても、任意の組合せで多重に組み込まれていてもよいこと、およびかかる各組込みによって得られる方法はＰＥ４−Ｓ１の一態様であることは理解されよう。

本発明の第５実施形態（実施形態ＰＥ５）は、（ａ）ラミブジンの酸性塩、（ｂ）水と有機溶媒を含む二元溶媒系を含み、（ｃ）形態Ｉの種晶を含んでいてもよい混合物から、約０℃〜約５０℃の温度Ｔで形態Ｉを晶析させることを含む、形態Ｉのラミブジンを調製するための熱力学的に制御された方法であって；晶析工程が塩基の存在下で行われ、該溶媒系の水分活量が晶析工程中、約Ａ_ｗ１〜約Ａ_ｗ２の範囲内に維持され、ここで、Ａ_ｗ１＝（０．００４５８×Ｔ）＋０．５０６およびＡｗ２＝（０．００３１６×Ｔ）＋０．７７５である方法である。

実施形態ＰＥ５の第１の下位実施形態（下位実施形態ＰＥ５−Ｓ１）は、晶析工程中、該塩基が該スラリーに漸増的に添加される、実施形態ＰＥ５に原型として記載した方法である。該塩基は、固形物添加してもよく、スラリーに使用したものと同じ溶媒系の溶液または分散液または懸濁液として添加してもよく、典型的には溶液として添加される。ＰＥ５−Ｓ１の方法は、例えば、以下のようにして行われ得る：ラミブジンの酸性塩および固定割合の水と選択された有機溶媒を含む溶媒系を晶析装置に仕込み、該溶媒系の塩溶液のスラリーを得、スラリーの温度を、形態ＩがＬＭＶの熱力学的に最も安定な形態である水分活量Ａ_ｗがもたらされる温度Ｔにして維持する。種晶添加を使用する場合は、形態Ｉの種晶を該スラリーに仕込み、次いで、別途一部の同じ溶媒系での塩基溶液を、晶析装置内の内容物をアジテーション（例えば、撹拌）し、温度を維持しながら、スラリーに漸増的に添加（例えば、滴下）する。塩基の添加が終了したら、その後に熟成を行ってもよく、形態Ｉからなるものになったスラリーを慣用的な手段を用いて回収する（例えば、結晶性固形物を真空濾過によって分離し、この固形物を、晶析に使用したものと同じ溶媒系で、晶析を行った温度またはそれに近い温度で洗浄し、次いで、形態Ｉの生成物が異なるＬＭＶ形態に変換されない温度および相対湿度にて真空炉内で乾燥させる）。

用語「熟成させる（ａｇｉｎｇ）」およびその変形（例えば、「熟成された（ａｇｅｄ）」）は、所望の度合（通常、最適度合）の形態Ｉへの変換が達成されるのに充分な時間、晶析が継続されるのを可能にすることを意味する。

実施形態ＰＥ４に関して上記に示した特徴（ａ１）〜（ａ５）は各々、原型として記載した実施形態ＰＥ５（または下位実施形態ＰＥ５−Ｓ１）の方法に、単独で組み込まれていても、任意の組合せで多重に組み込まれていてもよいこと、およびかかる各組込みによって得られる方法は実施形態ＰＥ５（または下位実施形態ＰＥ５−Ｓ１）の一態様であることは理解されよう。塩基と塩の好ましい組合せは、ＴＥＡとサリチル酸ラミブジンである。

実施形態ＰＥ５および下位実施形態ＰＥ５−ＳＥ１における使用に適した溶媒系としては、例えば、水−ＩＰＡｃ、水−ＥｔＯＡｃ、および水−２−ブタノンが挙げられる。ＰＥ５およびＰＥ５−Ｓ１に記載の晶析は、例えば、これらの溶媒系を用いて下記の条件下で行われ得る。

本発明の第６実施形態（実施形態ＰＥ６）は、該混合物が、第１の量の該溶媒系に溶解させたラミブジンの酸性塩を含む第１成分と、第２の量の該溶媒系、塩基および、種晶添加が使用される場合は形態Ｉの種晶を含む第２成分の混和物である、原型として記載した、または実施形態ＰＥ３に記載したＰ法である。

実施形態ＰＥ６の諸態様としては、以下の特徴（ｂ１）〜（ｂ５）：
（ｂ１−ａ）１種類以上の有機溶媒が、ジ−Ｃ_１〜５アルキルエーテル、Ｃ_４〜６環状エーテルおよびＣ_３〜５ジオキサンからなる群から選択される
（ｂ１−ｂ）１種類以上の有機溶媒が、エチルエーテル、ＭＴＢＥ、ｎ−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンからなる群から選択される；
（ｂ１−ｃ）有機溶媒がＴＨＦであるか、または１種類より多くの有機溶媒が使用される場合、溶媒のうちの１つはＴＨＦである；
（ｂ２−ａ）塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩および第３級アミンからなる群から選択される；
（ｂ２−ｂ）塩基が、トリ−Ｃ_１〜６アルキルアミンまたはピリジンである；
（ｂ２−ｃ）塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、またはトリ−ｎ−プロピルアミンである；
（ｂ２−ｄ）塩基が、トリエチルアミンである；
（ｂ３−ａ）塩基が、ラミブジンの酸性塩１当量あたり少なくとも約１当量の量で使用される；
（ｂ３−ｂ）塩基が、ラミブジンの酸性塩１当量あたり約１〜約３当量の範囲の量で使用される；
（ｂ３−ｂ）塩基が、ラミブジンの酸性塩１当量あたり約１〜約２当量の範囲の量で使用される；
（ｂ３−ｄ）塩基が、ラミブジンの酸性塩１当量あたり約１．０〜約１．５当量の範囲の量で使用される；
（ｂ３−ｅ）塩基が、ラミブジンの酸性塩１当量あたり約１．０５〜約１．２当量の範囲の量で使用される；
（ｂ４−ａ）ラミブジンの酸性塩が、有機カルボン酸塩、有機ジカルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩およびハロゲン化水素酸塩からなる群から選択される；
（ｂ４−ｂ）ラミブジンの酸性塩が、ヒドロキシ安息香酸、Ｃ_３〜１０アルキルカルボン酸、Ｃ_３〜１０アルキルジカルボン酸および芳香族ジカルボン酸からなる群から選択される；
（ｂ４−ｃ）ラミブジンの酸性塩が、サリチル酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、フタル酸、イソフタル酸、またはテレフタル酸の塩である；
（ｂ４−ｄ）ラミブジンの酸性塩が、サリチル酸またはコハク酸の塩である；
（ｂ４−ｅ）ラミブジンの酸性塩がサリチル酸ラミブジンである；
（ｂ５−ａ）晶析が種晶の存在下で行われる；
（ｂ５−ｂ）晶析が種晶の非存在下で行われる；
（ｂ６）溶媒系が、１種類の有機溶媒を含む二元系である
の１つ以上が組み込まれたＰＥ６に原型として記載した方法が挙げられる。特徴（ｂ１）〜（ｂ６）は各々、原型として記載した実施形態ＰＥ６の方法に、単独で組み込まれていても、任意の組合せで多重に組み込まれていてもよいこと、およびかかる各組込みによって得られる方法は実施形態ＰＥ６の一態様であることは理解されよう。

実施形態ＰＥ６の第１の下位実施形態（下位実施形態ＰＥ６−Ｓ１）は、該混和物が第１成分を第２成分に添加することにより形成され、ここで、第１成分は、添加前はＴより高い温度を有し、該混和物は、晶析工程中、温度Ｔに維持される、実施形態ＰＥ６に原型として記載した方法である。第１成分は、ラミブジンの酸性塩が溶液状に維持されるのに充分な温度で保持される。第１成分は、典型的には、第２成分に漸増的に、温度Ｔが、形態Ｉが熱力学的に最も安定な形態である範囲外の温度に変化しないような様式で添加される。上記に示した特徴（ｂ１）〜（ｂ６）は各々、原型として記載した下位実施形態ＰＥ６−Ｓ１に単独で組み込まれていても、任意の組合せで多重に組み込まれていてもよいこと、およびかかる各組込みによって得られる方法はＰＥ６−Ｓ１の一態様であることは理解されよう。

本発明の第７実施形態（実施形態ＰＥ７）は、第１の量の二元溶媒系に溶解させたラミブジンの酸性塩を含む第１成分と、第２の量の二元溶媒系、塩基および、種晶添加が使用される場合は形態Ｉの種晶を含む第２成分の混和物を含む混合物から、約０℃〜約５０℃の温度Ｔで形態Ｉを晶析させることを含む形態Ｉのラミブジンを調製するための熱力学的に制御された方法であって；該溶媒系の水分活量が晶析工程中、約Ａ_ｗ１〜約Ａ_ｗ２の範囲内に維持され、ここで、Ａ_ｗ１＝（０．００４５８×Ｔ）＋０．５０６およびＡ_ｗ２＝（０．００３１６×Ｔ）＋０．７７５である方法である。

実施形態ＰＥ７の第１の下位実施形態（下位実施形態ＰＥ７−Ｓ１）は、該混和物が第１成分を第２成分に添加することにより形成され、ここで、第１成分は、添加前はＴより高い温度を有し、該混和物は、晶析工程中、温度Ｔに維持される、実施形態ＰＥ７に原型として記載した方法である。第１成分は、ラミブジンの酸性塩が溶液状に維持されるのに充分な温度で保持される。第１成分は、典型的には、第２成分に漸増的に、温度Ｔが、形態Ｉが熱力学的に最も安定な形態である範囲外の温度に変化しないような様式で添加される。ＰＥ７−Ｓ１の方法は、例えば、以下のようにして行われ得る：ラミブジンの酸性塩と固定割合の水および選択された有機溶媒の溶液からなる二元溶媒系との混合物を、該塩が溶解して酸性塩溶液が得られるのに充分な温度まで加熱する（注：混合物は（例えば、密封槽内で）、水および／または有機溶媒の減損が最小限となるか回避される様式で加熱される）。別途一部の該溶媒系を晶析装置内に添加し、形態ＩがＬＭＶの熱力学的に最も安定な形態である水分活量Ａ_ｗがもたらされる温度Ｔにして維持する。次いで、塩基、および種晶添加が使用される場合は形態Ｉの種晶を晶析装置に仕込む。次いで、別途調製した高温の酸性塩溶液を晶析装置に、晶析装置の内容物をアジテーション（例えば、撹拌）し、晶析装置の温度を維持しながら、漸増的に添加（例えば、滴下）する。高温溶液の添加が終了したら、その後に熟成を行ってもよく、得られた形態Ｉからなるスラリーを慣用的な手段を用いて回収する（例えば、結晶性固形物を真空濾過によって分離し、この固形物を、晶析に使用したものと同じ溶媒系で、晶析を行った温度またはそれに近い温度で洗浄し、次いで、形態Ｉの生成物が異なるＬＭＶ形態に変換されない温度および相対湿度にて真空炉内で乾燥させる）。

実施形態ＰＥ６に関して上記に示した特徴（ｂ１）〜（ｂ５）は各々、原型として記載した実施形態ＰＥ７（または下位実施形態ＰＥ７−Ｓ１）の方法に、単独で組み込まれていても、任意の組合せで多重に組み込まれていてもよいこと、およびかかる各組込みによって得られる方法は実施形態ＰＥ７（または下位実施形態ＰＥ７−Ｓ１）の一態様であることは理解されよう。塩基と塩の好ましい組合せは、ＴＥＡとサリチル酸ラミブジンである。

実施形態ＰＥ７および下位実施形態ＰＥ７−ＳＥ１における使用に適した溶媒系としては、例えば、水−ＴＨＦが挙げられる。ＰＥ７およびＰＥ７−Ｓ１に記載の晶析は、例えば、この溶媒系を用いて下記の条件下で行われ得る。

本発明の第８実施形態（実施形態ＰＥ８）は、該混合物が（ｉ）第１の量の該溶媒系に溶解させたラミブジン（すなわち、遊離塩基のＬＭＶ）の溶液と（ｉｉ）種晶添加が使用される場合は形態Ｉの種晶を含む第２の量の該溶媒系の混和物であり；該方法でラミブジン（ｌａｍｖｉｖｕｄｉｎｅ）の酸性塩が使用されない（すなわち、該混合物にはＬＭＶの酸性塩が含まれていない）、原型として記載した、または実施形態ＰＥ３に記載したＰ法である。

実施形態ＰＥ８の諸態様としては、以下の特徴（ｃ１）〜（ｃ３）：
（ｃ１−ａ）１種類以上の有機溶媒が、Ｃ_３〜８アルカノンおよびＣ_１〜８アルキルアルコールからなる群から選択される
（ｃ１−ｂ）１種類以上の有機溶媒が、２−ブタノン、エタノールおよび１−プロパノールからなる群から選択される；
（ｃ２−ａ）晶析が種晶の存在下で行われる；
（ｃ２−ｂ）晶析が種晶の非存在下で行われる；
（ｃ３）該溶媒系が二元溶媒系である、
の１つ以上が組み込まれたＰＥ８に原型として記載した方法が挙げられる。

特徴（ｃ１）〜（ｃ３）は各々、原型として記載した実施形態ＰＥ８の方法に、単独で組み込まれていても、任意の組合せで多重に組み込まれていてもよいこと、およびかかる各組込みによって得られる方法は実施形態ＰＥ８の一態様であることは理解されよう。

実施形態ＰＥ８の第１の下位実施形態（下位実施形態ＰＥ８−Ｓ１）は、該混和物が、該ラミブジン溶液を第２の量の該溶媒系に添加することにより形成され、ここで、
（ｉ）第２の量が温度Ｔであり、
（ｉｉ）該ラミブジン溶液がＴより高い温度を有し、
（ｉｉｉ）該混和物は、晶析工程中、温度Ｔに維持される、
実施形態ＰＥ８に原型として記載した方法である。

ＰＥ８−Ｓ１において、ラミブジン溶液は、ラミブジンが溶液状に維持されるのに充分な温度で保持される。ラミブジン溶液は、典型的には、第２成分に漸増的に、温度Ｔが、形態Ｉが熱力学的に最も安定な形態である範囲外の温度に変化しないような様式で添加される。上記に示した特徴（ｃ１）〜（ｃ３）は各々、原型として記載した下位実施形態ＰＥ８−Ｓ１に単独で組み込まれていても、任意の組合せで多重に組み込まれていてもよいこと、およびかかる各組込みによって得られる方法はＰＥ８−Ｓ１の一態様であることは理解されよう。

本発明の第９実施形態（実施形態ＰＥ９）は、（ｉ）第１の量の二元溶媒系に溶解させたラミブジンの溶液と、（ｉｉ）形態Ｉの種晶を含んでいてもよい第２の量の二元溶媒系の混和物である混合物から、約０℃〜約５０℃の温度Ｔで形態Ｉを晶析させることを含み、該方法でラミブジンの酸性塩が使用されない、形態Ｉのラミブジンを調製するための熱力学的に制御された方法であって；該溶媒系の水分活量が、晶析工程中、約Ａ_ｗ１〜約Ａ_ｗ２の範囲内に維持され、ここで、Ａ_ｗ１＝（０．００４５８×Ｔ）＋０．５０６およびＡ_ｗ２＝（０．００３１６×Ｔ）＋０．７７５である方法である。

実施形態ＰＥ９の第１の下位実施形態（下位実施形態ＰＥ９−Ｓ１）は、該混和物が、ラミブジンの二元溶媒系（ｓｙｔｅｍ）の溶液を第２の量の二元溶媒系に添加することにより形成され、ここで、
（ｉ）第２の量が温度Ｔであり、
（ｉｉ）該ラミブジン溶液がＴより高い温度を有し、
（ｉｉｉ）該混和物は、晶析工程中、温度Ｔに維持される、
実施形態ＰＥ９に原型として記載した方法である。

ＰＥ９−Ｓ１では、ラミブジン溶液は、ラミブジンが溶液状に維持されるのに充分な温度で保持される。ラミブジン溶液は、典型的には、第２の量に漸増的に、温度Ｔが、形態Ｉが熱力学的に最も安定な形態である範囲外の温度に変化しないような様式で添加される。ＰＥ９−Ｓ１の方法は、例えば、以下のようにして行われ得る：ラミブジンと固定割合の水および選択された有機溶媒の溶液からなる二元溶媒系との混合物を、ＬＭＶが溶解してＬＭＶの溶液が得られるのに充分な温度まで加熱する（注：混合物は（例えば、密封槽内で）、水および／または有機溶媒の減損が最小限となるか回避される様式で加熱される）。別途一部の二元溶媒系を晶析装置に添加し、形態ＩがＬＭＶの熱力学的に最も安定な形態である水分活量Ａ_ｗがもたらされる温度Ｔにして維持する。種晶添加を使用する場合は、形態Ｉの種晶を晶析装置に仕込む。次いで、別途調製した高温のＬＭＶ溶液を晶析装置に、晶析装置の内容物をアジテーション（例えば、撹拌）し、晶析装置の温度を維持しながら、漸増的に添加（例えば、滴下）する。高温溶液の添加が終了したら、その後に熟成を行ってもよく、得られた形態Ｉからなるスラリーを慣用的な手段を用いて回収する（例えば、結晶性固形物を真空濾過によって分離し、この固形物を、晶析に使用したものと同じ溶媒系で、晶析を行った温度またはそれに近い温度で洗浄し、次いで、形態Ｉの生成物が異なるＬＭＶ形態に変換されない温度および相対湿度にて真空炉内で乾燥させる）。

実施形態ＰＥ８に関して上記に示した特徴（ｃ１）〜（ｃ３）は各々、原型として記載した実施形態ＰＥ９（または下位実施形態ＰＥ９−Ｓ１）の方法に、単独で組み込まれていても、任意の組合せで多重に組み込まれていてもよいこと、およびかかる各組込みによって得られる方法は実施形態ＰＥ９（または下位実施形態ＰＥ９−Ｓ１）の一態様であることは理解されよう。

実施形態ＰＥ９および下位実施形態ＰＥ９−ＳＥ１における使用に適した溶媒系としては、例えば、水−２−ブタノン、水−エタノール、および水−１−ｐｒｏｐｏａｎｏｌが挙げられる。ＰＥ９およびＰＥ９−Ｓ１に記載の晶析は、例えば、これらの溶媒系を用いて下記の条件下で行われ得る。

本発明の第１０実施形態（実施形態ＰＥ１０）は、形態Ｉがラミブジンの他の形態を実質的に含有していない、原型として記載した、または前述のいずれか１つの実施形態に記載したＰ法である。これとの関連における用語「実質的に含有していない」は、標準的な解析方法によって測定したとき、晶析工程によって生成および回収されるラミブジンの好適には少なくとも約９０ｗｔ％、典型的には少なくとも約９５ｗｔ％、好ましくは少なくとも約９９ｗｔ％、より好ましくは１００ｗｔ％が形態Ｉであることを意味する。１００ｗｔ％の形態Ｉからなる生成物は、ラミブジンの他の形態が検出され得ないものである。

本発明の第１１実施形態（実施形態ＰＥ１１）は、形態Ｉが実質的に純粋な、原型として記載した、または前述のいずれか１つの実施形態に記載したＰ法である。これとの関連における用語「実質的に純粋な」は、晶析により生成および回収される物質の好適には少なくとも約９０ｗｔ％（例えば、約９０ｗｔ％〜約９９ｗｔ％）、さらにより好ましくは少なくとも約９５ｗｔ％（例えば、約９５ｗｔ％〜約９９ｗｔ％、または約９８ｗｔ％〜１００ｗｔ％）、最も好ましくは少なくとも約９９ｗｔ％（例えば、１００ｗｔ％）がラミブジンからなることを意味する。化合物および塩の純度レベルは、標準的な解析方法、例えば、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー、および／または質量分析を用いて測定され得る。１つより多くの解析方法を使用し、それらの方法で、所与の試料において測定した純度レベルに実験上有意差が示された場合は、最も高い純度レベルが示された方法に支配される。１００％純度の化合物または塩は、標準的な解析方法で測定したとき検出可能な不純物を含有していないものである。

原型として記載したＰ法に含めた但し書きの規定は、特に明示していない限り、または記載の特徴から但し書きの規定が適用されないことが明白でない限り、または但し書きの規定が黙示的に満足していない限り、前述の実施形態ＰＥ３〜ＰＥ１１および下位実施形態ならびにその態様の各々に対して適用されるものであることは理解されよう。したがって、例えば、但し書きの規定は、実施形態ＰＥ３に適用されるが、ＰＥ４では、ＰＥ４に示した方法ではラミブジンの酸性塩が使用されるため不必要である。別の例として、原型として記載したＰ法における但し書きの規定は、下位実施形態ＰＥ３−Ｓ１およびＰＥ３−Ｓ２に対しては、それぞれ実施形態ＰＥ１およびＰＥ２の但し書きの規定が明示的に組み込まれるため適用されない。また、特に明示していない限り、または記載の特徴から但し書きの規定が適用されないことが明白でない限り、または但し書きの規定が黙示的に満足していない限り、前述の実施形態および下位実施形態は各々、原型の但し書きの規定の代わりに実施形態ＰＥ１およびＰＥ２に示された但し書きの規定が適用された態様を含むことも理解されよう。

本発明の他の実施形態としては、晶析媒体から形態Ｉの生成物を単離すること（あるいはまた、これは回収すると称することもあり得る）をさらに含む、本明細書において先に規定した原型として上記に記載の方法およびその任意の実施形態、下位実施形態または態様が挙げられる。形態Ｉの回収は、典型的には、ＬＭＶの１種類以上の他の形態への形態Ｉの変換が本質的に起こり得ない条件下で行われること、および回収は、形態Ｉの変換が起こらない条件下で行われ得ることは理解されよう。回収は、例えば、形態Ｉが熱力学的に最も安定な形態または速度論的に安定な形態である条件下で行われ得る。

用語「約」は、物質もしくは組成物の量（例えば、当量）、または物性の値、またはプロセス工程を特性評価するパラメータの値（例えば、晶析を行う温度）などを修飾する場合、例えば、物質または組成物の調製、特性評価および／または使用に伴う典型的な測定、取り扱いおよび試料採取の手順：これらの手順における不注意による誤り；組成物の作製もしくは使用または手順の実施に使用される成分の製造、供給源または純度の差；などによって起こり得る数量の変動をいう。温度Ｔの具体的な場合では、用語「約」は、典型的には値±２℃を意味し、水分活量Ａ_ｗの場合では、用語「約」は、典型的には値±０．０５を意味する。

本明細書で使用している略語としては、以下のものが挙げられる。

ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＨＢＶ＝Ｂ型肝炎ウイルス；
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；
ＨＴＬＶ＝ヒトＴ−リンパ球向性ウイルス；
ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
ｎ−ＰｒＯＨ（または１−ＰｒＯＨ）＝ｎ−プロパノール（または１−プロパノール）；
ｎ−ＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール；
２−ＰｒＯＨ＝２−プロパノール；
ｓｅｃ−ＢｕＯＨ＝ｓｅｃ−ブタノール；
ＳＥＭ＝走査電子顕微鏡検査；
ＴＥＡ＝トリエチルアミン；
ＴＧＡ＝熱重量分析；
ＸＰＲＤ＝粉末Ｘ線回折
以下の実施例は、本発明およびその実施を例示するために示したにすぎない。実施例は、本発明の範囲または精神に対する限定と解釈されるべきでない。これらの実施例において、「室温」は約２０〜２５℃の範囲の温度をいう。これらの実施例で使用している水は脱イオン水とした。

サリチル酸ラミブジンからのラミブジンの晶析
サリチル酸ラミブジン（９０ｇ）、および酢酸イソプロピルと水の溶液（７５６ｍＬ；１．３ｗｔ％の水）をジャケット付きフラスコに仕込み、得られたスラリーの温度を２３℃〜２７℃（０．６８〜０．７０の水分活量に対応する）にして維持した。次いで、このフラスコに形態Ｉの種晶（５．４ｇ）を仕込んだ。次いで、このフラスコに、２Ｍのトリエチルアミン溶液（１２８ｍＬのＴＥＡ含有酢酸イソプロピル−１．３ｗｔ％水；サリチル酸ラミブジンに対して１．１当量）を、フラスコの内容物を撹拌しながら１０時間にわたって滴下した。ＴＥＡの添加終了後、得られた形態Ｉのスラリーを、温度を２０℃〜３０℃に維持しながら、粒径が３４ミクロンに定常状態になるまで湿式ローター／ステーターミル（ＩＫＡ）でミリングした。次いで、このスラリーを真空濾過し、６０ｍＬ、１４０ｍＬ、次いで１００ｍＬのＩＰＡｃ−１．３ｗｔ％水の溶液で洗浄した（すべて室温で）。次いで、生成物を真空炉内で２５℃にて、ＩＰＡｃが完全に除去されるまで乾燥させた。得られたケーク（５３．３ｇ；８８％収率）は結晶性の白色粉末であり、その形態構造は棒状結晶であった（図３参照）。

結晶性生成物のＸＲＰＤパターンを、ＰＷ３３７３／１０ Ｃｕ ＬＦＦ ＤＫ １８４１５８コンソールを備えたＰｈｉｌｉｐｓ Ｐａｎａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末Ｘ線回折計において作成した（２．５〜４０度の２θの連続スキャンを使用）。銅Ｋ−α１（Ｋ_α１）およびＫ−α２（Ｋ_α２）放射線を線源として使用した。およそ３０ｍｇの試料をシリコン板上に置き、平たくして解析した。試料を用いた実験は、室温で非密閉式（ｏｐｅｎ ｔｏ ｔｈｅ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）で行った。図４に示すＸＲＰＤパターンは形態Ｉのラミブジンのパターンである。ＸＲＰＤパターンの最も代表的な回折ピークの２θ値、対応する面間隔ｄ、および相対ピーク強度を以下に示す。

結晶性生成物（約５ｍｇ）は、窒素雰囲気中、開放アルミニウムパン内で、２５℃から２５０℃まで１０℃／分の加熱速度でＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９１０示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて解析した。ＤＳＣ曲線（図５参照）では、開始温度が１３０℃の吸熱およびピーク温度１３６℃が示された。エンタルピーの変化は９８Ｊ／ｇであった。吸熱は、水分減少およびラミブジン形態Ｉの融解と関連している。

結晶性生成物（約５ｍｇ）の熱重量分析（ＴＧＡ）を、窒素下、２５℃から２５０℃まで１０℃／分の加熱速度で、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＡ７を用いて行った。ＴＧ曲線（図６参照）では、１７５℃までで１．６ｗｔ％の重量減少が示され、これは、０．２ｍｏｌ水和物のラミブジン（形態１）と整合する。

形態Ｉは、実施例１の結晶性生成物において検出されたラミブジンの唯一の形態であった。

サリチル酸ラミブジンからのラミブジンの晶析
実施例２Ａ、２Ｂおよび２Ｃをミリングしなかったこと以外は実施例１に記載のものと同様の手順に従い、表３に示した各組の条件下、ＴＥＡの存在下でラミブジンをサリチル酸ラミブジンから晶析させた。各場合において、生成物は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡでの確認により、形態Ｉのラミブジンであることが示された。ラミブジンの他の形態は検出されなかった。

１. 当該表の実験における収率は算出していない。

サリチル酸ラミブジンからのラミブジンの晶析
密封丸底フラスコ内のＴＨＦ−水の溶液（２７ｍＬ；２．９ｗｔ％の水）とサリチル酸ラミブジン（１０ｇ）の混合物を、サリチル酸性塩が溶解するまで６４℃で加熱した。別途の一部（１７ｍＬ）のＴＨＦ−２．９ｗｔ％水の溶液を、ジャケット付きフラスコ（「晶析装置」）に仕込み、約０℃（水分活量０．６８に対応）まで冷却した後、この晶析装置にＴＥＡ（３．９８ｇ，１．１当量）と形態Ｉの種晶（０．３ｇ）を仕込んだ。晶析装置でアジテーションし、０℃に維持しながら、高温サリチル酸ラミブジン溶液を４時間にわたって滴下した。次いで、得られた結晶性のスラリーを濾過し、２×８ｍＬのＴＨＦ−２．９ｗｔ％水の溶液で０℃にて洗浄した。次いで、生成物を真空炉内で２５℃にて乾燥させた。実施例１に記載の手順を用いて生成物のＸＲＰＤ（図７参照）、ＤＳＣおよびＴＧＡを得、その結果により生成物がラミブジンの形態Ｉであることを確認した。ＸＲＰＤではラミブジンの他の形態は検出されなかった。

ラミブジンの晶析
ラミブジンの形態ＩＩ（５ｇ）を、丸底フラスコ内の１−プロパノール−水の溶液（７２ｍＬ；８．７ｗｔ％の水）に添加し、フラスコを密封し、該混合物を６０℃まで加熱して６０℃に維持し、この時点でラミブジンは溶解した。ラミブジンの形態Ｉの種晶（０．３５ｇ）および１−プロパノール−水（１２．５ｍＬ；８．７ｗｔ％の水）を、ジャケット付きフラスコ（「晶析装置」）に仕込むとスラリーになった。次いで、晶析装置に高温ラミブジン溶液を３時間にわたって仕込み、この間、晶析装置でアジテーションし、その温度を０℃〜５℃（＝水分活量０．６９〜０．７０）に維持した。添加終了後、スラリーを真空濾過し、０〜５℃に冷却した１−プロパノール−８．７ｗｔ％水の混合物で洗浄し、次いで、真空炉内で４０℃にて乾燥させた。実施例１に記載の手順を用いて生成物のＸＲＰＤ（図８参照）を得、その結果により生成物がラミブジンの形態Ｉであることを確認した。ＸＲＰＤではラミブジンの他の形態は検出されなかった。

ラミブジンの晶析
また、実施例４に記載のものと同様の手順に従い、表４に示した条件下でラミブジンを晶析させた。生成物は、ＸＲＰＤでの確認により、形態Ｉのラミブジンであることが示された。ラミブジンの他の形態は検出されなかった。

前述の明細書は、例示の目的で示した実施例とともに、本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲の範囲内である通常のあらゆる変形、適合および／または修正を包含する。本明細書において挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、引用によりその全体が本開示に組み込まれる。

Claims (25)

1. （ａ）ラミブジンまたはその酸性塩または両方、（ｂ）水と少なくとも１種類の有機溶媒を含む溶媒系を含み、（ｃ）形態Ｉの種晶を含んでいてもよい混合物から、約０℃〜約５０℃の温度Ｔで形態Ｉを晶析させることを含む形態Ｉのラミブジンを調製するための熱力学的に制御された方法であって；
   ラミブジンの酸性塩が前記混合物において使用される場合、晶析工程は塩基の存在下で行われ；前記溶媒系の水分活量Ａ_ｗは、形態Ｉがラミブジンの熱力学的に最も安定な形態である範囲内に維持される；ただし、前記溶媒系が二元溶媒系であり、温度Ｔが約２０℃〜約３０℃の範囲であり、形態Ｉを晶析させる混合物が、前記二元溶媒系中の形態Ｉおよび形態ＩＩのスラリーであり、および該方法でラミブジンの酸性塩が使用されない場合、前記二元系の有機溶媒は酢酸エチル以外であるものとする、該方法。
2. 前記溶媒系が水と１種類の有機溶媒の二元系であり、前記溶媒系の水分活量が晶析工程中、約Ａ_ｗ１〜約Ａ_ｗ２の範囲内に維持され、ここで、Ａ_ｗ１＝（０．００４５８×Ｔ）＋０．５０６、およびＡ_ｗ２＝（０．００３１６×Ｔ）＋０．７７５である、請求項１に記載の方法。
3. （ｉ）前記混合物が、前記溶媒系中のラミブジンの酸性塩と、種晶添加が使用される場合は形態Ｉの種晶とのスラリーであり、（ｉｉ）晶析工程が塩基の存在下で行われる、請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 晶析工程中、前記塩基が前記スラリーに漸増的に添加される、請求項３に記載の方法。
5. 前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩および第３級アミンからなる群から選択され、ラミブジンの酸性塩１当量あたり少なくとも１当量の量で使用される、請求項３または請求項４に記載の方法。
6. 前記ラミブジンの酸性塩が、有機カルボン酸塩、有機ジカルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩およびハロゲン化水素酸塩からなる群から選択される、請求項３または請求項４に記載の方法。
7. 前記溶媒系が二元系であり、前記有機溶媒がＣ_３〜８アルカノンおよび酢酸Ｃ_１〜８アルキルからなる群から選択される、請求項３または請求項４に記載の方法。
8. 前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩および第３級アミンからなる群から選択され、ラミブジンの酸塩１当量あたり少なくとも１当量の量で使用され；
   前記ラミブジンの酸性塩が、有機カルボン酸塩、有機ジカルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩およびハロゲン化水素酸塩からなる群から選択される、
   請求項７に記載の方法。
9. 前記溶媒系の有機溶媒が２−ブタノン、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルであり；
   前記塩基がトリエチルアミンであり；
   前記塩がサリチル酸ラミブジンである、
   請求項８に記載の方法。
10. 前記晶析が、下記の溶媒系のいずれか１種類を用いて、表示した温度で行われる、請求項９に記載の方法。
    

    
11. 前記混合物が、第１の量の前記溶媒系に溶解させたラミブジンの酸性塩を含む第１成分と、第２の量の前記溶媒系、塩基および、種晶添加が使用される場合は形態Ｉの種晶を含む第２成分の混和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
12. 前記混和物が前記第１成分を前記第２成分に添加することにより形成され、ここで、前記第１成分は、添加前はＴより高い温度を有し、前記混和物は、晶析工程中、温度Ｔに維持される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩および第３級アミンからなる群から選択され、ラミブジンの酸性塩１当量あたり少なくとも１当量の量で使用される、請求項１１または請求項１２に記載の方法。
14. 前記ラミブジンの酸性塩が、有機カルボン酸塩、有機ジカルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩およびハロゲン化水素酸塩からなる群から選択される、請求項１１または請求項１２に記載の方法。
15. 前記溶媒系が二元系であり、前記有機溶媒が、ジ−Ｃ_１〜５アルキルエーテル、Ｃ_４〜６環状エーテルおよびＣ_３〜５ジオキサンからなる群から選択される、請求項１１または請求項１２のいずれかに記載の方法。
16. 前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩および第３級アミンからなる群から選択され、ラミブジンの酸性塩１当量あたり少なくとも１当量の量で使用され；
    前記ラミブジンの酸性塩が、有機カルボン酸塩、有機ジカルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩およびハロゲン化水素酸塩からなる群から選択される、
    請求項１５に記載の方法。
17. 前記溶媒系の前記有機溶媒がＴＨＦであり；
    前記塩基がトリエチルアミンであり；
    前記塩がサリチル酸ラミブジンである、
    請求項１６に記載の方法。
18. 前記晶析が、下記のＴＨＦ−水の系のいずれかを用いて、表示した温度で行われる、請求項１７に記載の方法。
    

    
19. 前記混合物が、（ｉ）第１の量の前記溶媒系に溶解させたラミブジンの溶液と（ｉｉ）種晶添加が使用される場合は形態Ｉの種晶を含む第２の量の前記溶媒系の混和物であり；ラミブジンの酸性塩が使用されない、請求項１または請求項２に記載の方法。
20. 前記混和物が、前記ラミブジン溶液を第２の量の前記溶媒系に添加することにより形成され、ここで、
    （ｉ）前記第２の量が温度Ｔであり、
    （ｉｉ）前記ラミブジン溶液がＴより高い温度を有し、
    （ｉｉｉ）前記混和物が、晶析工程中、温度Ｔに維持される、
    請求項１９に記載の方法。
21. 前記溶媒系が二元系であり、前記有機溶媒が、Ｃ_３〜８アルカノンおよびＣ_１〜８アルキルアルコールからなる群から選択される、請求項１９または請求項２０のいずれかに記載の方法。
22. 前記有機溶媒が、２−ブタノン、エタノールおよび１−プロパノールからなる群のものである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記晶析が、下記の溶媒系のいずれか１種類を用いて、表示した温度で行われる、請求項２２に記載の方法。
    

    
24. 形態Ｉがラミブジンの他の形態を実質的に含有していない、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 形態Ｉが実質的に純粋である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。

Images