JP2013518599A - Rantesをコードする核酸分子、ならびにこれを含む組成物およびこれを用いる方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、以下からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含んでいる核酸分子に関する:配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号1に対して95%相同である核酸配列、配列番号3に対して95%相同である核酸配列、配列番号5に対して95%相同である核酸配列、配列番号7に対して95%相同である核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号1の機能的なフラグメント、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号3の機能的なフラグメント、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号5の機能的なフラグメント、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号7の機能的なフラグメント、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号1の機能的なフラグメントに対して95%相同である核酸配列、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号3の機能的なフラグメントに対して95%相同である核酸配列、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号5の機能的なフラグメントに対して95%相同である核酸配列、および少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号7の機能的なフラグメントに対して95%相同である核酸配列.
ヒト細胞で高レベルの発現を生じるように設計されたヌクレオチド配列(配列番号1)を有する、ヒトRANTESをコードする核酸分子を提供する。このヌクレオチド配列によってコードされるRANTESのアミノ酸配列は、配列番号2に示される。このヌクレオチド配列は、ヒト細胞における発現に必須の調節性エレメントに対して作動可能に連結され得る。発現レベルをさらに増強するために、追加のエレメントおよび配列が提供され得る。配列番号1、配列番号3、配列番号5または配列番号7を含むプラスミド、ウイルスベクターまたは細胞を、個体に対して投与して、その個体の細胞内で発現させて、機能的なRANTESタンパク質をその個体に対して送達してもよい。さらに、配列番号1、配列番号3、配列番号5または配列番号7で形質転換された宿主細胞を、RANTESタンパク質を生成するために培養してもよい。
本明細書に用いられる専門用語は、特定の実施形態を記載する目的に過ぎず、限定されるものではない。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形「1つの、ある(a、an)」および「この、その(the)」は、その文脈が明確に他を示すのでない限り、複数の言及を包含する。
「アジュバント」とは、本明細書において用いる場合、本明細書において以降に記載されるDNAプラスミドおよびコード核酸配列によってコードされる抗原の免疫原性を増強するために本明細書に記載されるDNAプラスミドワクチンに添加される任意の分子を意味する。
「抗体」とは本明細書において用いる場合、IgG、IgM、IgA、IgDもしくはIgEのクラスの抗体またはそのフラグメント、そのフラグメントもしくは誘導体、例としては、Fab、F(ab’)2、Fdおよび一本鎖抗体、ダイアボディ(diabody)二重特異性抗体(bispecific antibody)、二機能性抗体およびそれらの誘導体を意味する。この抗体は、所望のエピトープまたはそれに由来する配列に対して十分な結合特異性を示す、哺乳動物の血清サンプルから単離された抗体、ポリクローナル抗体、アフィニティー精製抗体、またはそれらの混合物であってもよい。
「コード配列」または「コード核酸」とは、本明細書において用いる場合、あるタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸(RNAまたはDNA分子)を意味する。コード配列はさらに、核酸が投与される個体または哺乳動物の細胞における発現を指向し得るプロモーターおよびポリアデニル化シグナルを含む調節性エレメントに対して作動可能に連結された開始シグナルおよび終止シグナルを含んでもよい。
「補体」または「相補体」とは本明細書において用いる場合、核酸が、核酸分子のヌクレオチド(単数または複数)アナログの間のワトソン・クリック(例えば、A−T/UおよびC−G)またはフーグスティーン塩基対合を意味し得ることを意味する。
本明細書において用いる場合、「定電流」とは、同じ組織に送達される電気的パルスの期間にわたって、組織またはその組織を規定する細胞によって受け取られるかまたは経験される電流を意味する。電気的パルスは、本明細書に記載されるエレクトロポレーションデバイスから送達される。この電流は、電気的パルスの寿命にわたってこの組織中で一定のアンペア数で残る。なぜなら、本明細書に提供されるエレクトロポレーションのデバイスは、フィードバックエレメントを有し、好ましくは瞬間的なフィードバックを有するからである。このフィードバックエレメントは、パルスの期間全体にわたって組織(または細胞)の抵抗を測定し得、エレクトロポレーションデバイスがその電気的なエネルギー出力を変更させ(例えば、電圧を増大し)、それで同じ組織中の電流は、電気的パルス全体にわたって(ミリ秒の大きさで)、およびパルスからパルスにわたって一定で残る。いくつかの実施形態では、このフィードバックエレメントはコントローラーを含む。
「電流フィードバック」または「フィードバック」は、交換可能に用いられてもよく、提供されるエレクトロポレーションデバイスの能動的な応答を意味し、これは、電極の間の組織における電流を測定すること、および定常レベルで電流を維持するために適宜、EPデバイスによって送達されるエネルギー出力を変更することを包含する。この一定レベルは、パルス配列または電気的処理の開始の前にユーザーによってプリセットされる。このフィードバックは、エレクトロポレーションの構成要素、例えば、コントローラー(エレクトロポレーションデバイスの)によって達成され得る。なぜなら、その中の電気的回路は、電極の間の組織における電流を連続してモニターし、そのモニターされた電流(または組織中の電流)をプリセット電流と比較して、モニターされた電流をプリセットレベルで維持するためのエネルギー出力調整を連続して行うことができるからである。このフィードバックループは、アナログの閉ループ式フィードバックであるので、即時的であり得る。
「分散化された電流」とは本明細書において用いる場合、本明細書に記載されるエレクトロポレーションデバイスの種々のニードル電極アレイから送達される電流のパターンを意味し、このパターンは、エレクトロポレーションされている組織の任意の領域でエレクトロポレーション関連の熱ストレスの出現を最小化または好ましくは排除する。
「エレクトロポレーション」、「電気的透過化(electro−permeabilization)」、または「動電学的増強(electro−kinetic enhancement)」(「EP」)とは、本明細書において交換可能に用いられる場合、生体膜中の顕微鏡的な経路(細孔)を誘導する膜貫通電場パルスの使用を意味する;それらの存在によって、生体分子、例えば、プラスミド、オリゴヌクレオチド、siRNA、薬物、イオンおよび水が、細胞膜の一方の側から他方の側へ通過することが可能になる。
「フィードバック機構」とは本明細書において用いる場合、ソフトウェアまたはハードウェア(またはフォームウェア)のいずれかによって行われるプロセスであって、所望の組織(エネルギーのパルスの送達の前、間、および/または後)のインピーダンスを受け取って現在値、好ましくは電流と比較して、プリセットの値を達成するように、送達されたエネルギーのパルスを調節するプロセスを意味する。フィードバック機構は、アナログの閉ループ式回路によって行われ得る。
配列番号1に関して本明細書に用いられる「機能的なフラグメント」とは、1)完全な配列番号1よりも少ない(すなわち、その配列番号1の全長を除外する)配列番号1の一部に相当するヌクレオチド配列を有し、2)RANTES活性を有するポリペプチドをコードする(すなわちヒトで発現される場合、配列番号1がヒトで発現される時に生成されるRANTESとして機能する)核酸分子を指す。機能フラグメントの大きさは、90以上の長さであっても、120以上の長さであっても、150以上の長さであっても、180以上の長さであっても、210以上の長さであっても、または240以上の長さであってもよい。DNAフラグメントは、10ヌクレオチドより短くても、20ヌクレオチドより短くても、30ヌクレオチドより短くても、40ヌクレオチドより短くても、50ヌクレオチドより短くても、60ヌクレオチドより短くても、75ヌクレオチドより短くても、90ヌクレオチドより短くても、120ヌクレオチドより短くても、150ヌクレオチドより短くても、180ヌクレオチドより短くても、210ヌクレオチドより短くても、または240ヌクレオチドより短くてもよい。本明細書に開示される目的に関しては、本明細書に示されるサイズはまた、DNAの機能フラグメントの大きさが20〜90、20〜120、20〜150、20〜180、20〜210、20〜240、30〜90、30〜120、30〜150、30〜180、30〜210、30〜240、40〜90、40〜120、40〜150、40〜180、40〜210、40〜240、50〜90、50〜120、50〜150、50〜180、50〜210、50〜240、60〜90、60〜120、60〜150、60〜180、60〜210、60〜240、75〜90、75〜120、75〜150、75〜180、75〜210、75〜240、90〜120、90〜150、90〜180、90〜210、90〜240、20〜90、120〜150、120〜180、120〜210、120〜240、150〜180、150〜210、150〜240、180〜210、180〜240および210〜240の長さであり得るサイズの範囲を構成するものとする。
本明細書において用いる場合、「遺伝的構築物」という用語は、あるタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むDNAまたはRNA分子を指す。このコード配列は、この核酸分子が投与される個体の細胞における発現を指向し得るプロモーターおよびポリアデニル化シグナルを含む調節性エレメントに対して作動可能に連結された開始シグナルおよび終止シグナルを含む。本明細書において用いる場合、「発現可能形態(expressible form)」という用語は、個体の細胞に存在する場合、コード配列が発現されるように、タンパク質をコードするコード配列に対して作動可能に連結された必須の調節性エレメントを含む遺伝子構築物を指す。
「同一の(identical)」または「同一性(identity)」とは本明細書において用いる場合、2つ以上の核酸またはポリペプチド配列の状況では、その配列が、特定の領域にわたって同じである、ある特定の割合の残基を有することを意味する。この割合は、2つの配列を最適に配列すること、特定の領域にわたってこの2つの配列を比較すること、同一の残基が両方の配列に存在する位置の数を決定して、マッチした位置の数を求めること、このマッチした位置の数をその特定の領域の位置の総数で割ること、およびこの結果に100を掛けて配列同一性の割合を求めることによって算出され得る。2つの配列が異なる長さであるか、または整列によって1つ以上の互い違いの末端が生じて、比較の特定の領域が単一の配列しか含まない場合は、この単一の配列の残基は、分母に含まれるが、計算の分子ではない。DNAおよびRNAを比較した場合、チミン(T)およびウラシル(U)は、等価とみなされ得る。同一性は、手技的に、またはBLASTもしくはBLAST 2.0のようなコンピューター配列アルゴリズムを用いることによって行われ得る。
「インピーダンス」は、フィードバック機構を考察する場合に用いられ得、そしてオームの法則に従う電流値に変換され得てもよく、これによって、現在の電流との比較が可能になる。
「免疫応答」とは本明細書において用いる場合、インフルエンザ血球凝集素コンセンサス抗原などの抗原の誘導に応答した、宿主の免疫系、例えば哺乳動物の免疫系の活性化を意味する。免疫応答は、細胞性応答もしくは体液性応答、またはその両方の形態であってもよい。
「核酸」または「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」とは本明細書において用いる場合、一緒に共有結合された少なくとも2つのヌクレオチドを意味する。一本鎖の描写はまた、相補鎖の配列を規定する。従って、核酸とはまた、描写した一本鎖の相補鎖を包含する。核酸の多くの改変体が、所定の核酸と同じ目的で用いられ得る。従って、核酸とはまた、実質的に同一の核酸およびその相補体を包含する。一本鎖は、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で標的配列にハイブリダイズし得るプローブを提供する。従って、核酸はまた、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするプローブを包含する。
「作動可能に連結される」とは、本明細書において用いる場合、遺伝子の発現が、空間的に接続されているプロモーターの制御下であることを意味する。プロモーターは、その制御下の遺伝子の5’側(上流)に位置してもまたは3’側(下流)に位置してもよい。プロモーターと遺伝子との間の距離は、そのプロモーターと、そのプロモーターが由来する遺伝子中でプロモーターが制御する遺伝子との間の距離とほぼ同じであり得る。当該分野で公知のとおり、この距離の変化は、プロモーター機能の損失なしに適合され得る。
「プロモーター」とは本明細書において用いる場合、細胞中の核酸の発現をもたらし、活性化しまたは増強し得る合成または天然に由来する分子を意味する。プロモーターは、1つ以上の特異的な転写調節性配列を、さらにその発現を増強するか、および/または空間的発現および/または一時的な発現を変更するために含んでもよい。プロモーターはまた、転写の開始部位から数千塩基対程度離れて位置し得る、遠位のエンハンサーまたはリプレッサーエレメントを含んでもよい。プロモーターは、ウイルス、細菌、真菌、植物、昆虫および動物を含めた供給源に由来し得る。プロモーターは、発現が生じる細胞、組織もしくは器官に対して、または発現が生じる発生段階に対して、構成的にまたは示差的に、あるいは生理学的ストレス、病原体、金属イオンもしくは誘導性因子のような外部刺激に応答して、遺伝子構成要素の発現を調節し得る。プロモーターの代表的な例としては、バクテリオファージT7プロモーター、バクテリオファージT3プロモーター、SP6プロモーター、lacオペレーター−プロモーター、tacプロモーター、SV40後期プロモーター、SV40早期プロモーター、RSV−LTRプロモーター、CMV IEプロモーター、SV40早期プロモーターまたはSV40後期プロモーターおよびCMV IEプロモーターが挙げられる。
「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」とは、本明細書において用いる場合、核酸の複雑な混合物中などで、第一の核酸配列(例えば、プローブ)が第二の核酸配列(例えば、標的)にハイブリダイズする条件を意味する。ストリンジェントな条件とは、配列依存的であり、異なる環境においては様々である。ストリンジェントな条件は、規定のイオン強度pHにおける特異的配列の熱融解点(Tm)より約5〜10℃低く選択され得る。Tmとは、標的と相補的なプローブの50%が、平衡状態でこの標的配列とハイブリダイズする(規定のイオン強度、pHおよび核酸濃度の下での)温度であり得る(標的配列が過剰に存在する場合、Tmで、プローブの50%が平衡状態で占有される)。ストリンジェント条件は、塩濃度が約1.0M未満のナトリウムイオンである条件、例えば、約0.01〜1.0Mのナトリウムイオン濃度(または他の塩)でpH7.0〜8.3であり得、この温度は、短いプローブ(例えば、約10〜50ヌクレオチド)については少なくとも約30℃、および長いプローブ(例えば、約50ヌクレオチド超)については少なくとも約60℃である。ストリンジェントな条件はまた、ホルムアミドなどの不安定剤の付加によっても達成され得る。選択的または特異的なハイブリダイゼーションについては、正のシグナルは、バックグラウンドのハイブリダイゼーションの少なくとも2〜10倍であり得る。例示的なストリンジェントなハイブリダイゼーション条件としては、以下が挙げられる:50%ホルムアミド、5×SSC、および1%のSDS、インキュベーションは42℃、または5×SSC、1%のSDS、インキュベーションは、65℃で、洗浄を0.2×SSC、および0.1%のSDS中で65℃。
「実質的に相補的な」とは本明細書において用いる場合、第一の配列が、第二の配列の相補体に対して、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250もしくはそれ以上のヌクレオチド、または8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85もしくは90もしくはそれ以上のアミノ酸の領域にまたがって、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であること、あるいはその2つの配列がストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズすることを意味する。
「実質的に同一な」とは本明細書において用いる場合、第一および第二の配列が、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250もしくはそれ以上のヌクレオチド、または8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85もしくは90もしくはそれ以上のアミノ酸の領域にまたがって、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であること、あるいは核酸に対して、その第一の配列が第二の配列の相補体に対して実質的に相補的である場合、を意味する。
「改変体」とは核酸に対して本明細書で用いて、(i)言及されるヌクレオチド配列の一部またはフラグメント;(ii)言及されるヌクレオチド配列またはその一部の相補体;(iii)言及される核酸またはその相補体に対して実質的に同一である核酸;あるいは(iv)言及される核酸、その相補体、またはそれらに実質的に同一な配列に対してストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、を意味する。
「ベクター」とは本明細書において用いる場合、複製起点を含む核酸配列を意味する。ベクターとは、ベクター、バクテリオファージ、細菌、人工染色体または酵母人工染色体であり得る。ベクターとは、DNAであっても、またはRNAベクターであってもよい。ベクターは、自己複製する染色体外ベクターであってもよく、好ましくはDNAプラスミドである。
RANTESは、配列番号1によってコードされる。この配列は、さらに、1つ以上の追加のアミノ酸配列エレメントを含み得る。例えば、核酸配列によってコードされるRANTESはさらに、そのN末端上にIgEまたはIgGリーダーアミノ酸配列を含み得る。IgEリーダーアミノ酸配列は、配列番号3であってもよい。同様に、IgEまたはIgGリーダー配列をコードするコード配列は、免疫原をコードするコード配列に対して連結され得る。
本明細書に提供されるのは、RANTESまたはその機能的なフラグメントをコードする核酸配列を含み得る遺伝子構築物である。この遺伝子構築物は、RANTESまたはその機能的なフラグメントをコードする核酸を含む機能性の染色体外分子として細胞中に存在し得る。RANTESまたはその機能的なフラグメントをコードする核酸を含む遺伝子構築物は、セントロメア、テロマーまたはプラスミドもしくはコスミドを含めて線形のミニ染色体であり得る。
本明細書に提供されるのは、約1ナノグラム〜約10mgのDNAを含む本発明による薬学的組成物である。いくつかの実施形態では、本発明による薬学的組成物は、:1)少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95もしくは100ナノグラム、または少なくとも1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895、900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995もしくは1000マイクログラム、または少なくとも1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5もしくは10mgもしくはそれ以上;ならびに2)最大で15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95もしくは100ナノグラムまで、または最大で1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895.900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995、もしくは1000マイクログラムまで、または最大で1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5もしくは10mgまで含む。いくつかの実施形態では、本発明による薬学的組成物は、約5ナノグラム〜約10mgのDNAを含む。いくつかの実施形態では、本発明による薬学的組成物は、約25ナノグラム〜約5mgのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約50ナノグラム〜約1mgのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約0.1〜約500マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約1〜約350マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約5〜約250マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約10〜約200マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約15〜約150マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約20〜約100マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約25〜約75マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約30〜約50マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約35〜約40マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約100〜約200マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約10マイクログラム〜約100マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約20マイクログラム〜約80マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約25マイクログラム〜約60マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約30ナノグラム〜約50マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、約35ナノグラム〜約45マイクログラムのDNAを含む。いくつかの好ましい実施形態では、この薬学的組成物は、約0.1〜約500マイクログラムのDNAを含む。いくつかの好ましい実施形態では、この薬学的組成物は、約1〜約350マイクログラムのDNAを含む。いくつかの好ましい実施形態では、この薬学的組成物は、約25〜約250マイクログラムのDNAを含む。いくつかの好ましい実施形態では、この薬学的組成物は、約100〜約200マイクログラムのDNAを含む。
本明細書に提供されるのは、RANTESまたはそのフラグメントをコードする遺伝子構築物を提供するための薬学的組成物であって、免疫応答が所望される免疫原のコード配列を含む遺伝子構築物は有無の場合がある、薬学的組成物の送達方法である。薬学的処方物を送達する方法は、特定の免疫原に対して、個体の免疫系を調節するため、または治療的および/もしくは予防的な免疫応答を誘導するために提供され得る。
この組成物は、経口的、非経口的、舌下、経皮的、直腸的、経粘膜的、局所的、吸入を介して、口腔内投与、胸腔内、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内 気管内、および関節内またはそれらの組み合わせを含む種々の経路によって投与され得る。この組成物は、伝統的な注射器、ニードルレスの注射デバイス、「微粒子銃(microprojectile bombardment gone guns)」または他の物理的方法、例えば、エレクトロポレーション(「EP」)、「流体力学的方法」または超音波によって投与され得る。
ワクチンのプラスミドのエレクトロポレーションを介したDNAの投与は、細胞膜中で可逆性の細孔を形成させるのに有効なエネルギーのパルスを哺乳動物の所望の組織に送達するために構成され得、好ましくは、エネルギーのパルスは、ユーザーによる現在の電流入力と同様の定電流であるエレクトロポレーションデバイスを用いて達成され得る。エレクトロポレーションデバイスは、エレクトロポレーションの構成要素および電極アセンブリまたはハンドルアセンブリを備え得る。このエレクトロポレーション構成要素は、エレクトロポレーションデバイスの種々の要素のうちの1つ以上を備えて組み込んでもよい:コントローラー、電流波形発生器、インピーダンステスター、波形自動記録装置(logger)、入力要素、状況報告要素、連絡ポート、記憶構成要素、電源および電源スイッチ。エレクトロポレーションは、プラスミドによる細胞のトランスフェクションを容易にするため、インビボのエレクトロポレーションデバイス、例えば、CELLECTRA(登録商標)EPシステム(VGX Pharmaceuticals,Blue Bell,PA)またはElgenエレクトロポレーター(electroporator)(Genetronics,San Diego,CA)を用いて達成され得る。
本明細書に提供されるのは、本明細書に考察される配列番号1を含むDNAプラスミドを調製するための方法である。DNAプラスミドは、哺乳動物発現プラスミド中への最終のサブクローニング工程の後に、当該分野で公知の方法を用いて、大規模ファーメンテーションタンク中の細胞培養物に接種され得る。
本発明は、病原体、例えば、ウイルス、原核生物、ならびに単細胞の病原性生物および多細胞の寄生生物などの病原性真核生物に対して個体を免疫するために用いられ得る。本発明は特に、細胞に感染し、ウイルスのようにカプセルに包まれていない病原体、ならびに淋病、リステリアおよび赤痢菌などの原核生物に対して個体を免疫するために有用である。さらに、本発明はまた、原生動物病原体が細胞内病原体であるライフサイクルにおいて、ある段階を含む原生動物病原体に対して個体を免疫するために有用である。表1は、本発明によるワクチンが作製され得る、ウイルスの科および属のいくつかの列挙を示す。表に列挙される抗原などの病原性抗原に対して提示されたエピトープと同一であるかまたは実質的に類似の少なくともエピトープを含むペプチドをコードするDNA配列を含むDNA構築物がワクチンに有用である。さらに、本発明はまた、原核生物および真核生物の原生動物病原体を含む他の病原体ならびに多細胞の寄生生物、例えば、表2に列挙されるものに対して個体を免疫するためにも有用である。
ピコルナウイルス科
属:
ライノウイルス:(医学)感冒(風邪)のうち50%の症例の原因
エンテロウイルス:(医学)ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルスおよびヒトエンテロウイルス、例えば、A型肝炎ウイルスを含む。
アフトウイルス:(獣医学)これらは口蹄疫のウイルスである。
標的抗原:VP1、VP2、VP3、VP4、VPG
カリチウイルス科
属:
ノーウォーク群のウイルス:(医学)これらのウイルスは、流行性胃腸炎の重要な原因因子である。
トガウイルス科
属:
アルファウイルス:(医学および獣医学)例としては、シンドビスウイルス、ロスリバーウイルスおよびベネズエラ東部&西部ウマ脳脊髄炎ウイルスが挙げられる。
レオウイルス(医学)風疹ウイルス。
フラビウイルス科
例としては以下が挙げられる:(医学)デング、黄熱病、日本脳炎、セントルイス脳炎、およびダニ媒介脳炎ウイルス、西ナイルウイルス(Genbank NC001563、AF533540、AF404757、AF404756、AF404755、AF404754、AF404753、AF481864、M12294、AF317203、AF196835、AF260969、AF260968、AF260967、AF206518およびAF202541)
代表的な標的抗原:E NS5 C
C型肝炎ウイルス:(医学)これらのウイルスは、あるファミリーには位置せず、ただしトガウイルスまたはフラビウイルスのいずれかであると考えられる。最も類似なのはトガウイルスの科とである。
コロナウイルスのファミリー:(医学および獣医学)
感染性の気管支炎ウイルス(家禽類)
ブタ伝染性胃腸炎ウイルス(ブタ)
ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス(ブタ)
ネコ伝染性腹膜炎ウイルス(ネコ)
ネコ腸内コロナウイルス(ネコ)
イヌコロナウイルス(イヌ)
SARS関連コロナウイルス
ヒト呼吸器コロナウイルスは、感冒の症例の約40%の原因を生じる。EX.224E、OC43。コロナウイルスは、非A、BまたはC型の肝炎を生じ得ることに注意のこと。
標的抗原:E1(Mまたはマトリクスタンパク質とも呼ばれる)E2(Sまたはスパイクタンパク質とも呼ばれる)E3(またBEもしくはヘマグルチンエルロース糖タンパク質とも呼ばれる)(全てのコロナウイルスには存在しない)N−ヌクレオカプシド
ラブドウイルスファミリー
属:
ベシクロウイルス、リッサウイルス:(医学および獣医学)狂犬病
標的抗原:Gタンパク質、Nタンパク質
フィロウイルス科:(医学)
出血熱ウイルス、例えば、マーブルグおよびエボラウイルス
パラミクソウイルス科:
属:
パラミクソウイルス科:(医学および獣医学)ムンプスウイルス、ニューカッスル病ウイルス(ニワトリにおける重要な病原体)
モルビリウイルス:(医学および獣医学)はしか、イヌジステンパー
肺炎ウイルス:(医学および獣医学)呼吸器合胞体ウイルス
オルトミクソウイルス科(医学)インフルエンザウイルス
ブニアウイルス科
属:
ブニアウイルス:(医学)カリフォルニア脳炎、ラクロス(La Crosse)
フレボウイルス:(医学)リフトバレー熱
ハンタウイルス:プレマラはヘマハギン熱ウイルスである
ナイルウイルス(獣医学)ナイロビヒツジ病
また多くは未分類のブンガウイルス
アレナウイルス科(医学)LCM、ラッサ熱ウイルス
レオウイルス科
属:
レオウイルス:潜在的なヒト病原体
ロタウイルス:小児の急性胃腸炎
オルビウイルス:(医学および獣医学)コロラドダニ熱
レボンボ(ヒト)ウマ脳炎、ブルータング
レトロウイルス科
亜科:
オンコリビリナル:(獣医学)(医学)猫の白血病ウイルス、HTLVIおよびHTLVII
レンチビリナル:(医学および獣医学)HIV、ネコ免疫不全ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス
スプマビリナルパポバウイルス科
亜科:
ポリオーマウイルス:(医学)BKUおよびJCUウイルス
亜科:
パピローマウイルス:(医学)癌または乳頭腫の悪性の進行に関連する多くのウイルス種
アデノウイルス(医学)EX AD7、ARD.、O.B.(呼吸器疾患を生じる)いくつかのアデノウイルス、例えば、275は、腸炎を生じる。
パルボウイルス科(獣医学)
ネコパルボウイルス:ネコ脳炎を生じる
ネコ汎白血球減少症ウイルス
イヌパルボウイルス
ブタパルボウイルス
ヘルペスウイルス科
亜科:
アルファヘルペスウイルス亜科
属:
単純ウイルス(医学)
HSVI(Genbank X14112、NC001806)、
HSVII(NC001798)
水痘帯状ヘルペス:(医学 獣医学)
仮性狂犬病
水痘帯状ヘルペス
亜科
ベータヘルペスウイルス亜科
属:
サイトメガロウイルス(医学)
HCMV
ムロメガロウイルス
亜科
ガンマヘルペスウイルス亜科
属:
リンホクリプトウイルス(医学)
EBV−(バーキットリンパ腫)
ポックスウイルス科
亜科:
コードポックスウイルス亜科(医学−獣医学)
属:
天然痘(スモールポックス)
ワクシニア(牛痘)
パラポックスウイルス−獣医学
トリポックスウイルス−獣医学
カプリポックスウイルス
レポリポックスウイルス
スイポックスウイルス
亜科:
エントモポックスウイルス亜科
ヘパドナウイルス科
B型肝炎ウイルス
未分類のデルタ型肝炎ウイルス
細菌病原体
病原性グラム陽性球菌としては以下が挙げられる:肺炎球菌;ブドウ球菌;および連鎖球菌。
病原性グラム陰性球菌としては以下が挙げられる:髄膜炎菌性;およ淋菌性。
病原性腸内グラム陰性桿菌としては以下が挙げられる:腸内細菌科;シュードモナス菌、アシネトバクテリアおよびエイケネラ、類鼻疽;サルモネラ;細菌性赤痢;ヘモフィルス;軟性下疳;ブルセラ病;野兎病;エルシニア(パスツレラ);ストレプトバシラス・モルチリホルミス(streptobacillus mortiliformis)およびらせん菌;リステリア菌(listeria monocytogenes);豚丹毒菌(erysipelothrix rhusiopathiae);ジフテリア、コレラ、炭疽菌;ドノバン症(鼠径部肉芽腫);およびバルトネラ症。
病原性嫌気性細菌としては以下が挙げられる:破傷風;ボツリヌス中毒;他のクロストリジウム;結核;ハンセン病;および他の放線菌。
病原性スピロヘータ疾患としては以下が挙げられる:梅毒;−トレポネーマ症;イチゴ腫、ピンタおよび地方病性梅毒;およびレプトスピラ症。
より高度の病原性細菌および病原性真菌によって生じる他の感染としては以下が挙げられる:放線菌症;ノカルジア症;クリプトコッカス症、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症およびコクシジウム症;カンジダ症、アスペルギルス症および菌腫;スポロトリクム症;パラコクシジオイドミコーシス、ペトリエリジア症、トルロプシス症、菌腫およびクロモミコーシス;および皮膚糸状菌症。
リケッチア感染としては、リケッチアおよびリケッチア症が挙げられる。
マイコプラズマおよびクラミジアの感染の例としては以下が挙げられる:マイコプラズマ肺炎;鼠径性病性リンパ肉芽腫症;オウム病;および周産期クラミジア感染。
病原性真核生物
病原性原生動物および寄生蠕虫ならびにそれらによる感染としては以下が挙げられる:アメーバ症;マラリア;リーシュマニア症;トリパノソーマ症;トキソプラズマ症;ニューモシスチス・カリニ(pneumocystis carinii);バベシア症;ランブル鞭毛虫症;旋毛虫病;フィラリア症;住血吸虫症;線虫類;吸虫類(trematodes)または吸虫類(flukes);ならびに条虫(cestode)(サナダムシ(tapeworm))感染。
本発明は、以下の実施例でさらに例示される。本実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すが、例示として示されるに過ぎないことが理解されるべきである。上記の考察および本実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認し得、そして本発明の趣旨および精神から逸脱することなく、本発明の種々の変化および改変を種々の用法および条件に対して適応させ得る。従って、本発明の種々の改変は、本明細書に示されかつ記載されるものに加えて、前述の説明から当業者に明白になる。このような改変はまた、添付の特許請求の範囲内におさまるものとする。
SIVgag、env、およびpolを発現する最適化されたコンセンサスSIVmacプラスミド構築物のエレクトロポレーション(EP)によって誘導される細胞性免疫応答を評価して、プラスミド発現アカゲザルIL−12のEPと組み合わせた最適化されたコンセンサスSIVmacプラスミド構築物のエレクトロポレーション(EP)によって誘導される細胞性免疫応答と比較するか、またはRANTESは、細胞性免疫応答の大きさおよび質を変更し得る。ELISpot多機能性フロー分析によって測定されるT細胞免疫応答においては顕著な改善、エキソビボの増幅およびエピトープの幅が観察された。不適合のSIVmac251直腸内チャレンジにおけるウイルス負荷に対するこれらのワクチン接種アプローチの影響のアセスメントも行った。DNAワクチン接種単独で、この研究におけるウイルスチャレンジに影響することおよびCD4T細胞損失に対する防御が見出された。プラスミドIL−12およびRANTESの同時送達は、ウイルス複製の制御の増強を生じた。従って、プラスミドワクチンカセットの送達および設計の両方を操作することは、HIVモデルシステムに関係する高頻度の細胞性免疫応答の生成について重要であると思われる。
動物。中国由来のアカゲザル(Macaca mulatta)を、American Association for Accreditation of Laboratory Animal Careの標準に従って、BIOQUAL,Inc.(Rockville,MD)で飼育した。動物を任意の実験の前に、検疫所で少なくとも30日間順応させた。
研究のデザイン。24匹のチャイニーズアカゲザルを、4つの免疫群に分けた(表3)。第一群(DNA)には、SIVgag、SIVenvおよびSIVpolをコードする最適化プラスミドを与えた。第二群(DNA+12)には、rhIL−12をコードするプラスミドを、そして第3群(DNA+RANTES)には、SIVプラスミドに加えてRANTESをコードするプラスミドを与えた。第四群(ナイーブ)には、生理食塩水注射を与えた。プラスミドは、0、8、12および24週で1.5mg/構築物/免疫という用量で投与した。サルは、筋肉内注射、続いてインビボのEPによって免疫した。
EPおよびプラスミドIL−12がHIVプラスミド抗原の免疫原性を劇的に増強する能力は、霊長類のパイロット研究で以前に報告された。RANTESはまた、マウスの研究で極めて有効なアジュバントであることが観察された。本明細書に記載される実験は、これらのストラテジーがプラスミドSIVワクチンの免疫原性を増強し得るか否かを確認するために、およびウイルス複製の制御に寄与し得る細胞性応答の任意の小集団を特定する試みにおいてこれらの応答を特徴づけるためにデザインした。コンセンサスSIV抗原を試験して、増強された応答が不適合の粘膜SIVmac251ウイルスチャレンジに影響し得るか否かを検査した。
ヒトRANTES(pCCL5ECRO−ECRO=IgE,コドン(Codon/RNA最適化(Optimized))の合成およびクローニング
最適化されたヒトCCL5(pHuCCL5ECRO)の348bpの遺伝子を設計し、合成して以下の方式でクローニングした。コドン用法は、高CAI値(非最適化:0.81;最適化:0.97)を生じるヒト遺伝子のコドンバイアスに適合した。デザインおよび合成のために、可能な場合、極めて高い(>80%)または極めて低い(<30%)のGC含量の領域が回避されるようにコドンを選択した。これに関して、野生型ヒトCCL5遺伝子は、まれなコドンを高頻度で用い、GC含量は急速なmRNA代謝回転のわずかなレベルを容易にし得る平均(57%)であったことが確認された。従って、GC含量をわずかに増大して(62%)mRNAの半減期を改善した。最適化プロセスの間、以下のシス−作用性配列モチーフを回避した:内部TATAボックス、カイ部位およびリボソーム進入部位、AT−リッチまたはGC−リッチ配列のストレッチ、ARE、INS、CRS配列エレメント、リピート配列およびRNA二次構造、(潜在性(cryptic))スプライスドナーおよびアクセプター部位および分岐点。分析後、1つだけの陰性のシス作用性モチーフを特定して除去した。最適化ヒトCCL5の遺伝子合成は、Geneart,Inc.(Germany)によって行った。合成の高度にコドン/RNA最適化されたヒトCCL5遺伝子は、合成のオリゴヌクレオチドからアセンブルされた。コザック(Kozak)配列(GCCACC)を導入して、翻訳開始を増大し、IgEリーダー配列を導入して、2つの終止コドンを追加して効率的な終結を保証した。このフラグメントを、pVAX1中に、EcoRIおよびXhoI制限部位を用いてクローニングした。プラスミドDNAを、VGX pharmaceuticals(Pure Yield(商標)Plasmid Midiprep,Promega)によって、形質転換された細菌から精製して、UV分光法によって濃度を決定した。ヒトCCL5(phumCCL5ECRO)の最終DNA配列を、配列決定によって確認して、100%一致であることを見出した。
添付された配列表は、配列番号1〜8を含む。配列番号1は、ヒトRANTESをコードするコドン/RNA最適化核酸配列である。配列番号2は、配列番号1によってコードされるヒトRANTESのアミノ酸配列である。配列番号3は、ヒトRANTESのN末端に連結されるIgEリーダー配列を有するRANTESタンパク質をコードするコドン/RNA最適化核酸配列である。配列番号4は、配列番号3によってコードされるヒトRANTESのN末端に連結されるIgEリーダー配列を有するRANTESタンパク質である。配列番号5は、配列番号3に開示されるようなヒトRANTESのN末端に連結されるIgEリーダー配列を有するRANTESタンパク質をコードする同じコドン/RNA最適化核酸配列を含むが、ここで追加のKozak配列をその構築物の5’非翻訳領域に有する。配列番号4とおなじ配列である配列番号6は、配列番号3によってコードされるヒトRANTESのN末端に連結されるIgEリーダー配列を有するRANTESタンパク質である。配列番号7は、配列番号3および配列番号5に開示されるようなヒトRANTESのN末端に連結されるIgEリーダー配列を有するRANTESタンパク質をコードする同じコドン/RNA最適化核酸配列を含むが、ここで追加のKozak配列を配列番号5の構築物の5’非翻訳領域に、ならびに制限酵素部位を5’および3’末端に有し、これらは、プラスミド中の構築物の挿入およびクローニングに関与する有用な手順である。配列番号4および配列番号6と同じ配列である配列番号8は、配列番号3および配列番号5によってコードされるヒトRANTESのN末端に連結されるIgEリーダー配列を有するRANTESタンパク質である。
Claims (29)
- 単離された核酸分子であって:配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号1に対して95%相同である核酸配列、配列番号3に対して95%相同である核酸配列、配列番号5に対して95%相同である核酸配列、配列番号7に対して95%相同である核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号1の機能的なフラグメント、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号3の機能的なフラグメント、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号5の機能的なフラグメント、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号7の機能的なフラグメント、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号1の機能的なフラグメントに対して95%相同である核酸配列、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号3の機能的なフラグメントに対して95%相同である核酸配列、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号5の機能的なフラグメントに対して95%相同である核酸配列、および少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号7の機能的なフラグメントに対して95%相同である核酸配列、からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含んでいる、単離された核酸分子。
- 配列番号1を含んでいる、請求項1に記載の単離された核酸分子。
- 前記コード配列の5’末端で配列番号1に連結されたIgEリーダーコード配列を含む、核酸配列を含んでいる、請求項1に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号3を含んでいる、請求項1に記載の単離された核酸分子。
- 前記コード配列の5’末端で配列番号1に連結されたIgEリーダーコード配列を含み、さらに、5’非翻訳領域にKozak配列を含む、核酸配列を含んでいる、請求項1に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号5を含んでいる、請求項1に記載の単離された核酸分子。
- ヒト細胞中で機能的である調節性エレメントに対して作動可能に連結された請求項1の核酸配列を含んでいる、発現ベクター。
- 前記発現ベクターがプラスミドである、請求項4に記載の発現ベクター。
- 組成物であって
a)以下からなる群より選択される1つ以上の核酸配列を含んでいる複数の1つ以上の核酸分子:
1)以下からなる群より選択されるヌクレオチド配列:配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号1に対して95%相同である核酸配列、配列番号3に対して95%相同である核酸配列、配列番号5に対して95%相同である核酸配列、配列番号7に対して95%相同である核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号1の機能的なフラグメント、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号3の機能的なフラグメント、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号5の機能的なフラグメント、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号7の機能的なフラグメント、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号1の機能的なフラグメントに対して95%相同である核酸配列、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号3の機能的なフラグメントに対して95%相同である核酸配列、少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号5の機能的なフラグメントに対して95%相同である核酸配列、および少なくとも60個のヌクレオチドを含んでいる配列番号7の機能的なフラグメントに対して95%相同である核酸配列;ならびに
b)1つ以上の免疫原をコードする1つ以上の追加の核酸配列、
を含んでいる、組成物。 - 前記b)の1つ以上の追加の核酸配列が、a)のセクションに示される複数の核酸分子から複数の1つ以上の核酸分子が異なっている、請求項9に記載の組成物。
- a)のセクションに示される前記複数の核酸分子が配列番号1を含む、請求項9に記載の組成物。
- a)のセクションに示される前記複数の核酸分子が、前記コード配列の5’末端で配列番号1に連結されたIgEリーダーコード配列を含む核酸配列を含む、請求項9に記載の組成物。
- セクションに示される前記複数の核酸分子が、配列番号3を含む核酸配列を含んでいる、請求項9に記載の組成物。
- a)のセクションに示される前記複数の核酸分子が、前記コード配列の5’末端で配列番号1に連結されたIgEリーダーコード配列を含み、さらに、5’非翻訳領域にKozak配列を含む、請求項9に記載の組成物。
- a)のセクションに示される複数の核酸分子が配列番号5を含んでいる、請求項9に記載の組成物。
- 前記a)およびb)に示される前記核酸配列が各々、ヒト細胞で機能的である調節性エレメントに対して作動可能に連結される、請求項9に記載の組成物。
- 前記a)およびb)に示される前記核酸配列が、1つ以上の発現ベクターの一部である、請求項9に記載の組成物。
- 前記1つ以上の発現ベクターがプラスミドである、請求項17に記載の組成物。
- 前記免疫原が、病原体抗原、癌関連抗原または自己免疫疾患に関与する細胞と会合する抗原である、請求項9に記載の組成物。
- 前記免疫原が、病原体抗原である、請求項19に記載の組成物。
- 請求項1の核酸配列を含む核酸分子を個体に投与する工程を包含する、免疫応答を調節する方法。
- 請求項9の組成物を個体に投与する工程を包含する、免疫原に対して免疫応答を誘導する方法。
- 請求項1のヌクレオチド配列を含んでいる組み換えウイルスベクター。
- 調節性エレメントに対して作動可能に連結される免疫原をコードする核酸配列をさらに含んでいる、請求項23に記載の組み換えウイルスベクター。
- 前記免疫原が病原体抗原、癌関連抗原または自己免疫疾患に関与する細胞と会合する抗原である、請求項23に記載の組み換えウイルスベクター。
- 前記免疫原が病原体抗原である、請求項25に記載の組み換えウイルスベクター。
- 請求項26に記載の組み換えウイルスベクターを前記個体に投与することを包含する、個体における免疫応答を調節する方法。
- 請求項1のヌクレオチド配列ヌクレオチド配列を含む弱毒化生病原体。
- 請求項29の弱毒化生病原体を個体に投与することを包含する、前記病原体に対して前記個体を免疫する方法。
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