JP2013517254A - ハロゲン化エーテル複合体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、α−シクロデキストリンおよびハロゲン化エーテルからなる複合体であって、複合体の総重量に対して少なくとも３重量％のハロゲン化エーテル含量を特徴とする、複合体に関する。
Description
本発明は、フルラン複合体および麻酔剤としてのその製剤に関する。
フルラン類は、昏睡状態の維持または導入のための麻酔に用いられる医薬であり、従来技術では吸入によって使用される。吸入用麻酔剤は、ガスとしてまたは気化器によって気化された液体として、呼吸マスクを介して、ラリンゲルマスクを介してまたは気管内チューブを介して、投与される。
フルラン類は、沸点が低く、蒸気レベルが高い。それらは、ポリハロゲン化エーテルである。それらは親油性物質であり、とりわけ親油性による細胞膜の構成成分との非特異的相互作用によって、その麻酔効果の説明がつく。
本発明の目的は、吸入以外の経路による投与が可能であるフルラン製剤を提供することである。
本発明は、α−シクロデキストリンおよびフルランから形成される複合体であって、フルラン含量が複合体の総重量に対して少なくとも３重量％である複合体を提供する。
驚くべきことに、本発明によって、フルラン類とα−シクロデキストリンとの複合体であって、これらの麻酔薬を経口または静脈内投与用に製剤する基礎となり、かつ３重量％以上の高フルラン含量を有し得る複合体を製造することが可能になることを発見した。
シクロデキストリン類は、一般的に、トロイド型を有し、それに対応した形状の空洞を有する。フルラン類は、ゲスト分子としてこの空洞に入り、その結果、水溶液として製剤化することができ、かつ意図した薬剤作用部位にフルラン類を提供することができる極めて親油性の高いフルラン類の複合体が得られる。
α−シクロデキストリンは、それぞれが３個のＯＨ基を有し、所望により置換されていてもよい(例えばメチル化されていてもよい)、６個のグルコピラノース単位を有する。
本発明の複合体のフルラン含量は、好ましくは少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも７重量％、より好ましくは少なくとも８重量％、より好ましくは８〜１２重量％である。記載された値は、発明性のある範囲をもたらすように、所望により組合せることができる。
フルランは、ポリフッ化エーテルであり、好ましくは、セボフルラン、エンフルラン、イソフルラン、デスフルランおよびメトキシフルランからなる群から選択される。セボフルランが特に好ましい。
本発明によれば、複合体は、５〜１５重量％、好ましくは７〜１３重量％の水含量(残余水含量)を有していてもよい。
本発明は、さらに、医薬として使用するための本発明の複合体を提供する。
本発明は、さらに、本発明の複合体を含む、経口および／または静脈内投与用に製剤化された麻酔剤を提供する。
本発明は、さらに、
ａ) α−シクロデキストリン水溶液を調製し、
ｂ) フルランを水溶液に加え、
ｃ) 沈殿した複合体を回収する
工程を含む、本発明の複合体を製造する方法を提供する。
ａ) α−シクロデキストリン水溶液を調製し、
ｂ) フルランを水溶液に加え、
ｃ) 沈殿した複合体を回収する
工程を含む、本発明の複合体を製造する方法を提供する。
本発明によって、第１工程において、α−シクロデキストリン水溶液を調製する。これは、好ましくは溶解していないシクロデキストリンが懸濁したまま残っていない完全な溶液である。水溶液中のα−シクロデキストリンの好ましい濃度は、５〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは５〜１５重量％である。非置換α−シクロデキストリンが用いられるならば、その上限は１４.５重量％(非置換α−シクロデキストリンの水への溶解度)である。置換された、特に(部分的に)メチル化されたα−シクロデキストリン類は、より高い水への溶解度を有し得る。
α−シクロデキストリンを好ましくは室温で水に溶解する。フルランを溶解したα−シクロデキストリンに添加する。複合体が形成して、水溶液から結晶形で沈殿し、それを回収できる。
本発明の状況において、フルラン対α−シクロデキストリンのモル比が１：０.５〜１：２、好ましくは１：０.８〜１：１.２で、フルランが加えられる場合が好ましい。より詳細には、シクロデキストリンに対しておおよそ等モルのフルランの添加が行われ得る。
沈殿した複合体において、フルラン対シクロデキストリンのモル比は、例えば、１：１.５〜１：６の範囲で見出される。好ましくは、１：１.５〜１：２の範囲である。沈殿した複合体中のフルランとシクロデキストリンのモル比で測定して、製品中にモル過剰のフルランを用いるものが好ましい。
本発明によって、好ましくは、フルランの添加に続いて、複合体の沈殿を促進して収量を上げるために、例えば５〜１０℃の温度まで冷却する。
実施例および比較例を、下に記載する。
１. 材料
・精製水(Millipore Q品質の水)
・α−シクロデキストリン
・β−シクロデキストリン
・２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
・メチル−β−シクロデキストリン(ＲＡＭＥＢ)
・セボフルラン
全てのシクロデキストリン類を、Cyclo Lab Cyclodextrin Research & Development Laboratory Ltd., Hungaryから購入した。セボフルランをAbbott GmbH, Wiesbadenから購入した。
１. 材料
・精製水(Millipore Q品質の水)
・α−シクロデキストリン
・β−シクロデキストリン
・２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
・メチル−β−シクロデキストリン(ＲＡＭＥＢ)
・セボフルラン
全てのシクロデキストリン類を、Cyclo Lab Cyclodextrin Research & Development Laboratory Ltd., Hungaryから購入した。セボフルランをAbbott GmbH, Wiesbadenから購入した。
２. 製造した複合体のセボフルラン含量の測定
複合体のセボフルラン含量を、ガスクロマトグラフィーによって測定した。ガスクロマトグラフィー条件は、下記の通りであった：
ガスクロマトグラフ：Shimadzu GC-17A
検出器：水素炎イオン化型検出器(ＦＩＤ)
インジェクター：Shimadzu AoC-5000 オートインジェクター
ソフトウェア：Shimadzu Class-VP 7.4 version
ガス：
キャリア：ヘリウム(99.999%)
さらなるガス：窒素(99.999%)
合成空気(99.999%)
水素(Whatman hydrogen generator)
カラム：Rtx624 (30m×0.32mm×1.8mm) (Restek)
温度プログラム：
インジェクター温度：220℃
検出器温度：220℃
スプリット比 100:1
流速：30cm/秒
インジェクションプログラムは下記の通りであった：６０℃で１０分間インキュベーションした後、２５０μｌの体積の蒸気サンプルを、７０℃で、ガスクロマトグラフに注入した。
複合体のセボフルラン含量を、ガスクロマトグラフィーによって測定した。ガスクロマトグラフィー条件は、下記の通りであった：
ガスクロマトグラフ：Shimadzu GC-17A
検出器：水素炎イオン化型検出器(ＦＩＤ)
インジェクター：Shimadzu AoC-5000 オートインジェクター
ソフトウェア：Shimadzu Class-VP 7.4 version
ガス：
キャリア：ヘリウム(99.999%)
さらなるガス：窒素(99.999%)
合成空気(99.999%)
水素(Whatman hydrogen generator)
カラム：Rtx624 (30m×0.32mm×1.8mm) (Restek)
温度プログラム：
検出器温度：220℃
スプリット比 100:1
流速：30cm/秒
インジェクションプログラムは下記の通りであった：６０℃で１０分間インキュベーションした後、２５０μｌの体積の蒸気サンプルを、７０℃で、ガスクロマトグラフに注入した。
サンプル調製
比較溶液：２５０μｌのＤＭＦを含む１mlの蒸留水をバイアルに入れる
較正溶液：ストック溶液として、２mlの硝子瓶に１００mgのセボフルランを秤量し、ＤＭＦをマークまで入れる
種々の量のストック溶液(２０、６５、１１０、１５５および２００μｌ)をそれぞれＤＭＦで２００μｌにして、１mlの蒸留水と共にヘッドスペースバイアル(１９.５ml)に入れる。
サンプル溶液：５０mgのサンプル溶液を、１mlの蒸留水および２００μｌのＤＭＦと共に、ヘッドスペースバイアル(１９.５ml)に入れる。さらに、１mlの母液(沈殿した複合体を取った後のシクロデキストリンとセボフルランの複合体の上清から調製)を、２００μｌのＤＭＦと共に、ヘッドスペースバイアル(１９.５ml)に入れる。
比較溶液：２５０μｌのＤＭＦを含む１mlの蒸留水をバイアルに入れる
較正溶液：ストック溶液として、２mlの硝子瓶に１００mgのセボフルランを秤量し、ＤＭＦをマークまで入れる
種々の量のストック溶液(２０、６５、１１０、１５５および２００μｌ)をそれぞれＤＭＦで２００μｌにして、１mlの蒸留水と共にヘッドスペースバイアル(１９.５ml)に入れる。
サンプル溶液：５０mgのサンプル溶液を、１mlの蒸留水および２００μｌのＤＭＦと共に、ヘッドスペースバイアル(１９.５ml)に入れる。さらに、１mlの母液(沈殿した複合体を取った後のシクロデキストリンとセボフルランの複合体の上清から調製)を、２００μｌのＤＭＦと共に、ヘッドスペースバイアル(１９.５ml)に入れる。
実施例１
この実施例は、セボフルランのα−シクロデキストリン(α−ＣＤ)複合体の製造を記載する。
丸底フラスコに、室温で、継続的に撹拌しながら、４５.２５ｇ(０.０４６５mol)のα−ＣＤを５００mlの水に溶解した。α−ＣＤが完全に溶解した後、６ml(０.０４６５mol)のセボフルランを、室温で溶液に加えた。白色の沈殿が生じ、それを氷水で５〜１０℃に冷却した。混合物をこの温度で４時間撹拌し、フラスコを冷蔵庫中で一夜置いた。次に、沈殿したセボフルラン／α−ＣＤ複合体の結晶を濾過して取り、減圧下、五酸化リンで乾燥させた。
この実施例は、セボフルランのα−シクロデキストリン(α−ＣＤ)複合体の製造を記載する。
丸底フラスコに、室温で、継続的に撹拌しながら、４５.２５ｇ(０.０４６５mol)のα−ＣＤを５００mlの水に溶解した。α−ＣＤが完全に溶解した後、６ml(０.０４６５mol)のセボフルランを、室温で溶液に加えた。白色の沈殿が生じ、それを氷水で５〜１０℃に冷却した。混合物をこの温度で４時間撹拌し、フラスコを冷蔵庫中で一夜置いた。次に、沈殿したセボフルラン／α−ＣＤ複合体の結晶を濾過して取り、減圧下、五酸化リンで乾燥させた。
実施例２
この実施例は、複合体形成に対する適当なシクロデキストリンの選択の影響を示す。比較のために、β−シクロデキストリン(β−ＣＤ)、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(ＨＰ−β−ＣＤ)およびＲＡＭＥＢを用いた。これらの比較例は、本発明に含まれない。
１mlの４種のシクロデキストリン類の水溶液をそれぞれ調製した。この水溶液におけるシクロデキストリン類の濃度は、下記の通りであった：
α−ＣＤ：１０重量％
β−ＣＤ：２重量％
ＨＰ−β−ＣＤ：１０重量％
ＲＡＭＥＢ：１０重量％
この実施例は、複合体形成に対する適当なシクロデキストリンの選択の影響を示す。比較のために、β−シクロデキストリン(β−ＣＤ)、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(ＨＰ−β−ＣＤ)およびＲＡＭＥＢを用いた。これらの比較例は、本発明に含まれない。
１mlの４種のシクロデキストリン類の水溶液をそれぞれ調製した。この水溶液におけるシクロデキストリン類の濃度は、下記の通りであった：
α−ＣＤ：１０重量％
β−ＣＤ：２重量％
ＨＰ−β−ＣＤ：１０重量％
ＲＡＭＥＢ：１０重量％
セボフルランを、各シクロデキストリンのモル含量に基づいて、１：１のモル比でこれらの溶液に加えた。
ＨＰ−β−ＣＤおよびＲＡＭＥＢの場合は、均一な溶液が得られ；複合体は沈殿しなかった。
α−ＣＤおよびβ−ＣＤでは、白色の沈殿物が形成した。
ＨＰ−β−ＣＤおよびＲＡＭＥＢの場合は、均一な溶液が得られ；複合体は沈殿しなかった。
α−ＣＤおよびβ−ＣＤでは、白色の沈殿物が形成した。
次の工程において、１００mlのα−ＣＤ(９.０５重量％)およびβ−ＣＤ(１.７８重量％)の水溶液をそれぞれ調製した。再度、セボフルランを１：１のモル比で加えた。実施例１に記載された通りに、さらに回収を行って、白色の沈殿物を得た。
沈殿した複合体のセボフルラン含量をガスクロマトグラフィーによって測定した。結果を下記の表に示す。
沈殿した複合体のセボフルラン含量をガスクロマトグラフィーによって測定した。結果を下記の表に示す。
この表は、α−ＣＤが、セボフルラン含量が高い複合体の形成に適当であり、一方、β−ＣＤは、セボフルラン含量が比較的低い複合体のみが得られることを示している。
実施例３
この実施例では、α−ＣＤとセボフルランの複合体の製造条件を変更した。結果を下記の表２に示す。
この実施例では、α−ＣＤとセボフルランの複合体の製造条件を変更した。結果を下記の表２に示す。
実施例３.１では、比較的少量の水を用いたために、α−ＣＤが完全に溶解しなかった。この製造条件下では、複合体のセボフルラン含量が減少することが分かった。
実施例３.４は、水含量が低い場合を示す。この場合、収率は実施例１と同様に高いが、複合体のセボフルラン含量は５.７重量％と実施例１より低いことが分かった。
実施例３.２および３.３は、水含量が高い場合を示す。これらは、出発溶液のセボフルラン／α−シクロデキストリンのモル比が異なる(実施例３.２では１：１、実施例３.３では１：２)。両方の場合において、セボフルラン含量の高い複合体が得られた。この表から明らかなように、この複合体のモル比と比較して明らかに過剰量のセボフルランの使用は(実施例３.２)、複合体の収量を増大させる。
実施例４
上記実施例より、９％ α−シクロデキストリン水溶液を調製し、モル比１：１でセボフルランをα−ＣＤ溶液に加えた場合に、収率がよく、複合体中のセボフルラン含量が高いことが分かった。下記の表３は、これらの条件下で、複合体の製造が、確実に再現性があることを示す。３回の実験では、実質的に同一のまたは同等の結果が得られた。
上記実施例より、９％ α−シクロデキストリン水溶液を調製し、モル比１：１でセボフルランをα−ＣＤ溶液に加えた場合に、収率がよく、複合体中のセボフルラン含量が高いことが分かった。下記の表３は、これらの条件下で、複合体の製造が、確実に再現性があることを示す。３回の実験では、実質的に同一のまたは同等の結果が得られた。
Claims (11)
- α−シクロデキストリンおよびフルランから形成された複合体であって、複合体の総重量に対して少なくとも３重量％のフルラン含量を特徴とする、複合体。
- フルラン含量が、少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも７重量％、より好ましくは少なくとも８重量％、より好ましくは８〜１２重量％である、請求項１に記載された複合体。
- フルランが、セボフルラン、エンフルラン、イソフルラン、デスフルランおよびメトキシフルランからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載された複合体。
- ５〜１５重量％、好ましくは７〜１３重量％の水含量を有することを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載された複合体。
- 医薬として使用するための、請求項１〜４の何れか１項に記載された複合体。
- 請求項１〜４の何れか１項に記載された複合体を含むことを特徴とする、経口および／または静脈内投与用に製剤化された麻酔剤。
- ａ) α−シクロデキストリンの水溶液を調製し、
ｂ) フルランを水溶液に加え、
ｃ) 沈殿した複合体を回収する
工程によって特徴付けられる、請求項１〜４の何れか１項に記載された複合体を製造する方法。 - 工程ａ)で調製される水溶液中のα−シクロデキストリンの濃度が、５〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは５〜１５重量％であることを特徴とする、請求項７に記載された方法。
- 工程ｂ)で、フルラン対α−シクロデキストリンが１：０.５〜１：２、好ましくは１：０.８〜１：１.２のモル比で加えられることを特徴とする、請求項７または８に記載された方法。
- 工程ｂ)で、フルランが室温で加えられることを特徴とする、請求項７〜９の何れか１項に記載された方法。
- フルラン添加に続いて、好ましくは５と１０℃の間の温度まで冷却することを特徴とする、請求項７〜１０の何れか１項に記載された方法。
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