KR102396557B1 - 플루레인 복합체의 제조 방법 - Google Patents

플루레인 복합체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBECD)의 수용액을 제조하는 단계; 상기 수용액의 온도를 2 내지 15℃의 온도로 조절하는 단계; 수용액에 플루레인을 첨가하는 단계; 수용액을 반응시켜 복합체를 생성하는 단계; 및 복합체를 분리하는 단계를 포함하는, 플루레인 복합체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

플루레인 복합체의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING A FLURANE COMPLEX}
본 발명은 플루레인(flurane) 복합체 및 마취제로서의 그의 제제에 관한 것이다.
플루레인류는 마취 상태를 유지하거나 유도하기 위해 마취에 사용되는 약제이고 선행 기술에서는 흡입에 의해 흡수된다. 흡입 마취제는 가스로서, 또는 증기화기에 의해 증기화된 액체로, 호흡 마스크, 후두 마스크 또는 기관내 튜브를 통해 투여된다.
플루레인류는 비점이 낮고 증기압이 높다. 이들은 폴리할로겐화된 에테르이다. 이들은 친유성 물질이며 이들의 마취 효능은 특히 친유성에 기인하는 세포막 구성성분과의 비특이적 상호작용에 의해 설명된다.
플루레인류를 사이클로덱스트린류와 복합체화하는 것은 이미 공지되어 있다(WO 2011/086146 A1, DE 10 2010 042 615 A1). 이 방식에서, 목적은 이들 휘발성 물질을 저장 안정성이고 투여하기 용이한 형태로 제공하는 것이다. 그러나, 저장 안정성, 및 특히 생체내 투여될 수 있는 형태를 주는 제제화 모두, 여전히 문제가 있다.
본 발명의 목적은, 플루레인류의 저장 가능하고 쉽게 투여 가능한 형태를 효과적이고 문제없이 제조할 수 있는, 초두에 언급된 유형의 방법을 제공하는 것이다.
이 목적은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 달성된다:
a. 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBECD)의 수용액을 조제하는 단계,
b. 상기 수용액의 온도를 2 내지 15℃의 온도로 조절하는 단계,
c. 수용액에 플루레인을 첨가하는 단계,
d. 복합체를 생성하도록 반응시키는 단계,
e. 복합체를 분리 제거하는 단계.
도 1은 SBECD 및 본 발명에 따른 복합체의 X선 분말 회절도이다.
도 2는 SBECD 및 본 발명에 따른 복합체의 모세관 전기영동도이다.
본 발명에서는 놀랍게도, SBECD의 선택과, 2 내지 15℃의 특허청구된 저온에서의 복합체화의 조합에 의해, 첫째로는 휘발성 플루레인을 방출하지 않고 쉽게 저장 가능하며, 둘째로는 특별한 조치 또는 부형제를 필요로 하지 않고 예를 들어 물에 용해시킴으로써 아무 어려움 없이 투여 가능 형태로 전환될 수 있는 복합체가 제조될 수 있다는 것을 인식하였다.
사이클로덱스트린류는 일반적으로 토로이달 형상을 갖고 그에 상응하는 형상의 공동을 갖는다. 플루레인류가 게스트 분자로서 이 공동에 들어가, 극히 친유성인 플루레인류의 복합체가 얻어지게 되며, 이 복합체는 수용액으로 제제화될 수 있고, 의도한 의약적 작용 부위에 플루레인류를 이용 가능하게 할 수 있다.
사이클로덱스트린은 α-1,4-글리코시드에 의해 연결된 글루코스 분자로 구성된 환상 올리고당이다. β-사이클로덱스트린은 7개의 글루코스 단위를 갖는다. 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린에서는, 글루코스 단위의 하이드록실기가 설포부틸 알코올 중에서 에테르화된다. 본 발명에 따르면, 일반적으로 β-사이클로덱스트린의 21개 하이드록실기 중 일부만이 에테르화된다.
설포알킬 에테르 사이클로덱스트린류의 제조는 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들면 US 5,134,127 또는 WO 2009/134347 A2에 기재되어 있다.
선행 기술의 사이클로덱스트린류에서는 친수성 및 수용성을 증가시키기 위해 설포부틸 에테르기가 사용된다. 본 발명에서는, 설포부틸 에테르기가 플루레인류 및 그에 상응하게 치환된 β-사이클로덱스트린의 복합체의 안정성의 증가에 특히 기여하고, 그에 따라 유난히 휘발성인 플루레인류의 저장 안정성 및 제제화 능력을 상당히 개선한다는 것을 인식하였다. 본 발명에 따라 얻을 수 있는 복합체는, 이하에 더 상세히 나타나는 바와 같이, 저장 안정성 수용액 또는 고체로서 제제화될 수 있다.
설포부틸 에테르기에 의한 사이클로덱스트린의 치환도는 바람직하게는 3 내지 8, 보다 바람직하게는 4 내지 7이다. 평균 치환도가 6 내지 7인 적합한 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린류는, 예를 들면 상기 인용된 WO 2009/134347 A2에 기재되어 있고, 상표명 Captisol®로 시판되고 있다. 치환도가 4 내지 5, 예를 들면 4.2인 상응하는 사이클로덱스트린류도 또한 이용 가능하다.
플루레인은 폴리플루오르화된 에테르이고, 바람직하게는 세보플루레인(sevoflurane), 엔플루레인(enflurane), 아이소플루레인(isoflurane), 데스플루레인(desflurane) 및 메톡시플루레인(methoxyflurane)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 세보플루레인이 특히 바람직하다.
또한 WO 2011/086146 A1에는 (α-사이클로덱스트린과의) 저장 안정성 복합체의 제조가 개시되어 있지만, 이 복합체는 수용액으로 쉽게 전환될 수 없고, 이 목적을 위해 오히려 특별한 조치 또는 부형제가 요구되는 것으로 나타났다. 그 때문에, 이 선행 기술에 따른, 예를 들어 정맥내 투여될 수 있는 용액의 제제화는 문제가 있다. DE 10 2010 042 615 A1에는 SBECD를 비롯한 각종 사이클로덱스트린류와의 플루레인류의 복합체화가 개시되어 있지만, 기술적인 교시 내용은 50℃의 고온에서의 복합체화이다. 이 고온이 성공적인 복합체화를 위해 필요하다고 여겨지고 있다. 그에 반해서, 본 발명에서는, 놀랍게도 매우 낮은 온도에서의 복합체화가 가능하고, 또한 이것이, 비점이 50℃ 이하인 가스상 플루레인류의 방출을, 만약 있다 해도 매우 훨씬 적게 야기하는 상당한 이점을 갖는다는 것을 인식하였다.
복합체를 제조하기 위해서는, 공기 차단하에 밀봉 용기 내에서 반응이 일어나도록 하는 것이 바람직하다. 1 내지 10 h의 기간이 바람직하고, 보다 바람직하게는 2 내지 5 h, 예를 들면 약 3 h이다. 혼합물은 바람직하게는 교반되거나 또 다른 적합한 방식으로 혼합된다. 이 반응의 완료 시, 균질한 액체상이 얻어지는 것이 바람직하다.
복합체의 분리 제거는 용매 물의 부분적 또는 완전한 제거를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 단계 a.에서 조제되는 수용액은 바람직하게는 SBECD를 5 내지 20 중량%, 바람직하게는 10 내지 15 중량%의 농도로 포함한다. 특허청구된 온도 범위와 함께, 이 농도 범위에서, 실질적으로 완전한 복합체화가 일어나고, 생성되는 복합체는 균질한 단상 수용액에 남는다.
단계 c.에서 플루레인은 바람직하게는 SBECD에 대해 4:1 내지 1:1, 보다 바람직하게는 3:1 내지 2:1의 몰비로 첨가된다.
본 발명의 문맥에서, 제조된 복합체의 수용액은, 임의로 용매 물의 일부가 제거된 후, 예를 들면 정맥내 투여용 용액으로서 직접 사용될 수 있다. 그러나, 얻어진 복합체는 바람직하게는 고체로서 분리 제거되며, 이는 바람직하게는 동결 건조(냉동 건조)에 의해 용매를 제거함으로써 본 발명에 따라 수행될 수 있다. 동결 건조를 위한 특히 바람직한 조건은 12 내지 48 h, 예를 들면, 약 24 h의 기간; -30℃ 내지 -70℃, 예를 들면, 약 -50℃의 온도; 또한 감압, 예를 들면 1 내지 20 Pa, 바람직하게는 5 내지 10 Pa의 압력이다. 이와 같이 하여, 복합체화제의 화학 구조 및 비정질 외관이 본질적으로 변하지 않은 채로 수득되고 전형적으로 5 중량% 미만, 예를 들면 약 3 내지 4 중량%의 낮은 잔류 물 함량을 갖는 복합체가 얻어진다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 복합체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 이 복합체의 플루레인 함량은 바람직하게는 8 중량% 초과, 보다 바람직하게는 8.2 중량% 초과, 보다 바람직하게는 8.5 중량% 초과이다. 복합체에서 복합체화되는 플루레인은 특히 바람직하게는 세보플루레인이다.
본 발명에 따른 복합체에서의 SBECD 대 플루레인의 몰비는 바람직하게는 적어도 1:0.6, 보다 바람직하게는 적어도 1:0.7, 보다 바람직하게는 적어도 1:0.8, 보다 바람직하게는 적어도 1:0.85이다. 따라서 본 발명에 따라 얻을 수 있는 복합체는 플루레인의 몰 함량이 매우 높음과 동시에 저장 안정성이 높고, 투여 가능 형태, 예를 들면 수용액으로 제제화될 수 있는 능력을 문제없이 갖는다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따라 얻을 수 있는 복합체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따라 얻을 수 있는 복합체를 포함하는 경구 및/또는 정맥내 투여용으로 제제화된 마취제에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 실시예를 설명한다.
1. 사용한 재료
- 증류수
- 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBECD)
- 세보플루레인
SBECD는 헝가리 소재의 사이클로 랩 사이클로덱스트린 리서치 & 디벨롭먼트 레보러토리 리미티드(Cyclo Lab Cyclodextrin Research & Development Laboratory Ltd.)로부터 구입하였다. 세보플루레인은 비스바덴 소재의 아보트 게엠베하(Abbott GmbH)로부터 구입하였다.
2. 제조한 복합체의 세보플루레인 함량의 측정
복합체의 세보플루레인 함량을 가스 크로마토그래피로 측정하였다. 가스 크로마토그래피 조건은 하기와 같았다:
가스 크로마토그래프: 시마즈(Shimadzu) GC-17A
검출기: 주입기: 불꽃 이온화 검출기(FID)
시마즈 AoC-5000 자동 주입기
소프트웨어: 시마즈 Class-VP 버전 7.4
가스:
캐리어: 헬륨(99.999%)
기타 가스: 질소(99.999%)
합성 가스(99.999%)
수소(와트만(Whatman) 수소 발생기)
컬럼 : Rtx624 (30 m x 0.32 mm x 1.8 mm) (Restek)
온도 프로그램:
Figure 112016084941669-pct00001
주입기 온도: 220℃
검출기 온도: 220℃
스플릿 비: 100:1
속도: 30 cm/s
주입 프로그램은 다음과 같았다: 즉, 65℃에서 10분의 항온처리 시간 후, 70℃에서 250 μl의 체적을 갖는 증기 샘플을 가스 크로마토그래피 내에 주입하였다.
샘플 조제
기준 용액: 증류수 1 ml를 DMF 250 μl와 함께 바이알에 넣는다.
교정 용액: 저장 용액(stock solution)으로서, 세보플루레인 100 mg을 2 ml 유리 플라스크 내에 칭량하고 DMF로 표선까지 되게 한다.
상이한 양의 이 저장 용액(20, 65, 110, 155 및 200 μl)을 각각의 경우 DMF로 200 μl가 되게 하고, 증류수 1 ml와 함께 헤드 스페이스 바이알(19.5 ml) 내에 도입한다.
샘플 용액: 샘플 복합체 50 mg을 증류수 1 ml 및 DMF 200 μl와 함께 헤드 스페이스 바이알(19.5 ml)에 넣는다.
실시예 1
본 실시예에서는 세보플루레인의 SBECD 복합체의 제조를 설명한다.
둥근 바닥 플라스크에서, 연속 교반하에 실온에서 SBECD 22.8 g(10.54 mmol)을 물 190 ml에 용해시켰다. 이에 의해 투명한 용액이 생성되었고, 이것을 8℃로 냉각하였다. 세보플루레인 5.1 g(25 mmol)을 첨가하고, 둥근 바닥 플라스크를 단단히 밀봉하고, 용액을 8℃에서 3 h의 기간 동안 400 min-1로 교반하였다. 이에 의해 세보플루레인 함량이 0.75 중량%인 균질한 액체상이 생성되었다.
얻어진 용액을 -50℃에서 동결시키고, 6.0 내지 8.7 Pa 범위의 압력에서 24 h 동안 냉동 건조시켰다. 이에 의해 비정질 고체가 생성되었고, 이것을 분쇄하여 메시 크기가 0.3 mm인 체를 통해 체질하였다. 잔류 물 함량은 추가의 동결 건조 단계가 필요하지 않았을 정도로 낮았다(데이터에 대해서는 이하를 참조).
고체 복합체의 세보플루레인 함량(상기한 바와 같이 측정됨)은 8.6 중량%였다.
실시예 2
본 실시예에서는 복합체의 제조에 대한 온도의 영향을 조사하였다. 실시예 1의 제조를 반복하되, 제조 중에 용액의 온도를 벗어나게 하였다(발명이 아닌 비교예).
고체 복합체의 세보플루레인 함량이 제조 온도 22℃에서는 1.7 중량%였고, 30℃에서는 0.7 중량%였다.
온도 22℃에서조차도, 특히 30℃에서도 역시, 매우 낮은 수율만이 달성될 수 있다는 것이 명백하다. 복합체의 세보플루레인 함량은 본 발명에 따른 방법에서보다 현저히 낮았다. 따라서, DE 10 2010 042 615 A1(50℃에서 제조)에 따른 선행 기술에 개시된 방법은 실용적으로 실행할 수는 없을 것으로 예상된다.
실시예 3
SBECD 및 실시예 1에 따른 복합체의 구조를 X선 회절법에 의해 실험하였다. 통상적인 CuKα 방사선을 사용하였다. 5 내 40°의 2θ 각 범위에서 반사 피크를 기록하였다.
도 1에서 SBECD(하측 곡선) 및 복합체(상측 곡선)가 비정질 물질의 반사 패턴을 동등하게 갖고 있음을 알 수 있다.
비정질 구조는 편광하에서 배율 100배로 광학 현미경하에 관찰하여 확인하였다. 간섭 패턴이 전혀 보이지 않았고 이는 비정질 구조를 확인시켜 준다.
실시예 4
본 실시예에서는, 복합체화제의 구조가 본 발명에 따른 방법에 의해 영향을 받지 않고 온전한 상태로 남아 있다는 것을 모세관 전기영동법에 의해 확인하였다. 도 2는 SBECD의 전기영동도(상측 패널) 및 그 하측에 실시예 1에 따른 복합체의 상응하는 전기영동도를 도시하고 있다. 비교에 의해, 복합체화제의 구조가 본 발명에 따른 방법에 의해 악영향을 받지 않는다는 것이 증명된다.
실시예 5
실시예 1에 따라 얻어진 고체를 40℃의 개방된 용기에 14일(14 d) 동안 저장하였다. 하기 표에 열거된 특성을 명시된 시간 간격으로 측정하였다.
Figure 112016084941669-pct00002
재용해성을 측정하기 위해, 복합체 100 mg을 증류수 0.9 ml에 분산시켰다. 잔류 물 함량의 측정은 칼-피셔법에 따라 수행하였다. 두 파라미터 모두, 실험 시작 시 및 14일 후의 종료 시에만 측정하였다.
불리한 조건하에서의 장기간 저장 시에도 세보플루레인 함량이 변하지 않고 따라서 복합체는 매우 안정적이라는 것이 명백하다. 이들 저장 조건하에서의 14일 후에도, 복합체를 물을 사용하여 추가의 부형제 없이 재구성하여 아무 어려움 없이 투명 용액을 제공할 수 있다. 이들 불리한 저장 조건하에서의 잔류 물 함량은 미미하게 증가되었을 뿐이다.

Claims (15)

  1. 하기 단계를 특징으로 하는 플루레인(flurane) 복합체의 제조 방법:
    a. 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBECD)의 수용액을 조제하는 단계,
    b. 상기 수용액의 온도를 2 내지 15℃의 온도로 조절하는 단계,
    c. 수용액에 플루레인을 첨가하는 단계,
    d. 복합체를 생성하도록 반응시키는 단계,
    e. 복합체를 분리 제거하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 a.에서 조제되는 수용액이 SBECD를 5 내지 20 중량% 의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    단계 a.에서 조제되는 수용액이 SBECD를 10 내지 15 중량%의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 c.에서 플루레인이 SBECD에 대해 4:1 내지 1:1의 몰비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    단계 c.에서 플루레인이 SBECD에 대해 3:1 내지 2:1의 몰비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    복합체가 동결 건조에 의해 분리 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    플루레인이 세보플루레인(sevoflurane), 엔플루레인(enflurane), 아이소플루레인(isoflurane), 데스플루레인(desflurane) 및 메톡시플루레인(methoxyflurane)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    플루레인이 세보플루레인인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있고,
    SBECD 대 플루레인의 몰비가 적어도 1:0.85인 것을 특징으로 하는 SBECD 및 플루레인의 복합체.
  10. 제 9 항에 있어서,
    플루레인 함량이 8 중량% 초과인 것을 특징으로 하는 복합체.
  11. 제 10 항에 있어서,
    플루레인 함량이 8.2 중량% 초과인 것을 특징으로 하는 복합체.
  12. 제 11 항에 있어서,
    플루레인 함량이 8.5 중량% 초과인 것을 특징으로 하는 복합체.
  13. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    플루레인이 세보플루레인인 것을 특징으로 하는 복합체.
  14. 제 9 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 복합체.
  15. 제 9 항에 따른 복합체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 및/또는 정맥내 투여용으로 제제화된 마취제.
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