JP2013515245A - 細胞性免疫応答を測定するためのアッセイ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年12月23日に出願された、「アッセイ(An Assay)」と言うタイトルの米国仮特許出願番号第61/289,880号に関連し、同出願に基づいて優先権を主張するが、同出願の内容全体は、本明細書において援用される。
該方法は以下の工程を含む、上記方法を考慮する:
(a) 通信ネットワークを介して、ユーザーから、免疫エフェクター分子のレベル又は濃度の形態のデータを受信する工程であって、該データは、対照に対する、細胞性免疫応答の状態に関する相関関係を提供し、該免疫エフェクター分子は、リンパ球を適応免疫応答及び先天性免疫応答を増強する1以上の作用物質に暴露した後に測定される、上記工程;
(b) 対象データを単変量解析又は多変量解析を介して処理して、免疫応答値を提供する工程;
(c) 所定の値と比較した、免疫応答値の結果に従って、対象の状態を判定する工程;
(d) 通信ネットワークを介して、対象の状態の指示をユーザーに送信する工程。
(a) ユーザーに、遠隔エンドステーションを用いてデータを判定させる工程;及び
(b) 通信ネットワークを介して、エンドステーションからベースステーションにデータを伝達する工程。
(a) 第一処理システムにデータを伝達する工程;
(b) 第二処理システムにデータを伝達する工程;及び
(c) 第一処理システムに、単変量解析機能又は多変量解析機能を実行させ、細胞性免疫応答値を生成する工程。
(a) 第一処理システムに単変量解析機能又は多変量解析機能の結果を伝達する工程;及び
(b) 第一処理システムに対象の状態を判定させる工程。
(a) 第一ファイアウォールを介して、通信ネットワークと第一処理システムとの間においてデータを伝達する工程;及び
(b) 第二ファイアウォールを介して、第一処理システムと第二処理システムとの間においてデータを伝達する工程。
(a) データベースに問い合わせて、少なくとも選択された所定のデータを取得するか、又はデータベースから単変量解析機能又は多変量解析機能にアクセスする工程;及び
(b) 選択された所定のデータを対象のデータと比較するか、又は、細胞性免疫応答又は免疫抑制のレベルの予測される確率指数を生成する工程。
(a) データからコードを決定すること;
(b) アレイ上の各機能の位置を示すレイアウトを決定すること;並びに
(c) 決定されたレイアウトに従ってパラメータ値を決定すること、及びデータを決定すること。
(a) 決済情報を決定することであって、該決済情報は、ユーザーによる支払の提供を表す;及び
(b) 決済情報の決定に対応して、比較を実行すること。
(a) 保存された方法;
(b) 処理システム、但し、該処理システムは、以下を行うように適合されている:
(c) 通信ネットワークを介して、ユーザーから対象データを受信すること、但し、該データは免疫エフェクター分子のレベルを含み、該エフェクター分子のレベルは、対照に対する、細胞性免疫応答の状態に関する相関関係を提供し、該免疫エフェクター分子は、リンパ球を適応免疫系及び先天性免疫系を増強する1以上の作用物質に暴露した後に測定されるものである;
(d) 所定のデータと上記データとを比較することを含む、アルゴリズム機能を実行すること;
(e) 比較を含む、アルゴリズム機能の結果に従って、対象の状態を判定すること;並びに
(c) 通信ネットワークを介して、ユーザーに対象の状態の表示を出力すること。
(a) 以下を実行し得るように適合された第一処理システム:
(i) データを受信すること;及び
(ii) データを比較することを含む、単変量解析機能又は多変量解析機能の結果に従って、対象の状態を判定すること;並びに
(b) 以下を実行し得るように適合された第二処理システム:
(i) 処理システムからデータを受信すること;
(ii) 比較を含む、単変量解析機能又は多変量解析機能を実行すること;及び
(iii) 結果を第一処理システムに伝達すること。
(a) 第一処理システムを通信ネットワークに接続するための第一ファイアウォール;及び
(b) 第一処理システムと第二処理システムとを接続するための第二ファイアウォール。
(a) 対象由来の試料を提供する工程;
(b) 適応免疫及び先天性免疫プロセスを刺激した後の免疫エフェクター分子のレベルを測定し、上記レベルをアルゴリズムに付して、特定レベルの免疫応答性を有する対象の確率指数を提供する工程、
但し、対照に対する免疫エフェクターのレベルは細胞性免疫応答の状態に対する相関関係を提供する;並びに
(c) 後の時点で工程(a)及び(b)を繰り返し、工程(b)の結果を工程(c)の結果と比較する工程、但し、確率指数における差は、対象における状態の進行を示す。
アッセイの開発
ヘパリン処理した血液試料を、Li-Hepバキュエッテ(Vacuette)[登録商標]チューブ(グライナー・バイオワン(Greiner Bio-one)、ドイツ)中に採集した。
T細胞受容体(TCR)依存性アゴニストとトール様受容体(TLR)アゴニストとの組合せ
実施例1のアッセイで用いられるTCR及びTLRアゴニストの可能な組合せを表3に示す。
T細胞受容体(TCR)非依存性アゴニストとトール様受容体(TLR)アゴニストとの組合せ
実施例1のアッセイで用いたTCR非依存性アゴニストとTLRアゴニストとの可能な組合せを表4に示す。
アッセイの評価
本アッセイは、T細胞受容体(TCR)及びトール様受容体(TLR)の共刺激を伴うことにより、対象個人の複合した機能的先天性及び適応免疫を評価する。単独のTCR又はTLRに対する単一の刺激剤を用いた、インビトロにおける全血刺激によれば、ある健常者個人において非常に高いIFN−γレベルから検出不可能なレベルまで、全健常人ドナーにわたって、多様な応答が生じる(図1)。健常人参照範囲を設定し、免疫不全による機能の低下を観察する目的により、先天性免疫応答及び適応免疫応答を組合せた際に起こる、相乗効果が見られた(図2)。二重の刺激は、健常集団の平均を上げる応答を増強し、カットオフ値の決定を可能にする(図3)。また、健常集団の平均の上昇により、免疫不全患者由来のIFN−γ応答の低下を観察することが可能になる。従って、応答が、健常人集団の閾値(カットオフ)未満に下落する場合に、薬理学的処置又は疾病による免疫抑制の指標が想定され得る。
T細胞受容体アゴニストの使用
本実施例は、免疫細胞の共刺激のため、トール様受容体(TLR)アゴニスト(NK細胞に特異的である、イミダゾキノリン化合物R848)及びT細胞受容体(TCR)アゴニストを用いた、インビトロにおいて、複合した先天性免疫及び適応免疫を評価する方法を提供する。このインビトロ診断は、全血、末梢血単核細胞(peripheral blood mononuclear cell;PBMC)、及びフィーダー層を伴う精製細胞集団と共に用いるためのものである。しかし、免疫系の別の細胞種に特異的な、その他TLRアゴニストも含まれ得る。
薬剤を投与されている対象における免疫抑制の測定
本アッセイは、化学療法剤、又は、関節リウマチ、癌若しくは炎症性腸疾患を治療するために用いられる薬剤に暴露された対象に対して実施される。免疫抑制が確認される対象においては、二次感染を回避するために注意が払われる。例えば、抗生物質又は免疫刺激物質が投与されてもよい。
TCRアゴニスト及びTLRアゴニストによる全血の刺激
全血を、抗CD3抗体(TCRアゴニスト)とTLR-7/8アゴニストであるR848(イミダゾキノリン)の組合せで刺激した。γインターフェロンによって誘導されたモノカイン(MIG;CXCL9)及びIFN−γの観測されたレベルを表5に示す。値は、対応するバックグラウンド・コントロールを差し引いて(NIL)示されている。データは、MIG及びIFN−γが刺激の指標に対応することを示している。
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Claims (35)
- 対象において細胞性免疫応答活性を測定するための方法であって、
該方法は、
対象由来のリンパ球の試料ソースを、適応免疫系及び先天性免疫系を増強する1以上の作用物質と接触させる工程、並びに
免疫細胞由来の免疫エフェクター分子の存在又はレベル上昇を測定する工程、但し、免疫エフェクター分子の存在又はレベルは対象の細胞性応答のレベルを示す、
を含む、上記方法。 - 対象において物質が免疫抑制を誘導するか否かを決定するための方法であって、
該方法は、
物質に暴露した後の対象に由来するリンパ球の試料ソースを、適応免疫及び先天性免疫を刺激する1以上の増強剤と接触させる工程、並びに
リンパ球由来のエフェクター分子の存在及びレベルを測定する工程、但し、エフェクター分子のレベルは上記物質によって誘導された免疫抑制のレベルを決定する、
を含む、上記方法。 - 対象において病態が免疫抑制を誘導しているか否かを検出するための方法であって、
該方法は、
病態を有する対象由来のリンパ球の試料ソースを、適応免疫及び先天性免疫を増強する1以上の作用物質と接触させる工程、並びに
リンパ球由来の免疫エフェクター分子の存在又はレベルを測定する工程、但し、免疫エフェクター分子のレベルは上記病態によって誘導されるか、又は上記病態に関連する免疫抑制の程度を示す、
を含む、上記方法。 - 対象がヒトである、請求項1、2又は3に記載の方法。
- 試料が、希釈されていない全血である、請求項1、2又は3に記載の方法。
- 試料が、アッセイされる試料の約10〜100容量%を構成する全血である、請求項5に記載の方法。
- 全血が、アッセイされる試料の約50〜100容量%を構成する、請求項6に記載の方法。
- 全血が、アッセイされる試料の約80〜100容量%を構成する、請求項7に記載の方法。
- 試料が、1μlから1000μlの、少量の血液量である、請求項1、2又は6に記載の方法。
- 全血が、抗原とさらにインキュベートされる、請求項1、2又は3に記載の方法。
- 全血が、ヘパリンを含むチューブに採取される、請求項1、2又は3に記載の方法。
- 適応免疫応答を増強する作用物質が、T細胞受容体アゴニストである、請求項1、2又は3に記載の方法。
- 上記作用物質が、CpGオリゴヌクレオチド、T細胞受容体複合体に対する抗体、フィトヘマグルチニン及び抗CD3抗体から選択される、請求項12に記載の方法。
- 先天性免疫系を増強する作用物質が、トール様受容体(TLR)アゴニストである、請求項1、2又は3に記載の方法。
- TLRアゴニストが、TLR−7/8、TLR−4、TLR−3又はTLR−2を介して刺激する、請求項14に記載の方法。
- アゴニストが、TLRリガンド、リポマンナン、ポリ(I:C)−、及びイミダゾキノリンであるR848から選択される、請求項15に記載の方法。
- 適応免疫系を増強する作用物質が、T細胞受容体非依存性手段を介して刺激する、請求項1、2又は3に記載の方法。
- 作用物質が、コンカナバリンA、ヤマゴボウマイトジェン及びホルボールミリスチン酸アセテート(PMA)から選択される、請求項17に記載の方法。
- 免疫エフェクター分子がサイトカインである、請求項1、2又は3に記載の方法。
- サイトカインがIFN−γである、請求項19に記載の方法。
- 免疫エフェクターが、当該免疫エフェクター分子に特異的な抗体を用いて検出される、請求項1、2又は3に記載の方法。
- 免疫エフェクターが、ELISAを用いて検出される、請求項21に記載の方法。
- 免疫エフェクターが、ELISpotを用いて検出される、請求項22に記載の方法。
- 対象が、マイコバクテリウム(Mycobacterium)種、スタフィロコッカス(Staphylococcus)種、ストレプトコッカス(Streptococcus)種、ボレリア(Borrelia)種、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、サルモネラ(Salmonella)種、クロストリジウム(Clostridium)種、シゲラ(Shigella)種、プロテウス(Proteus)種、バチラス(Bacillus)種、ヘルペスウィルス、B型若しくはC型肝炎ウィルス、及びヒト免疫不全ウィルス(HIV)から選択される病原体による感染症、又はその感染症から生じた疾患を有する、請求項1、2又は3に記載の方法。
- 病態が、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterim tuberculosis)による感染症又は結核症(TB)である、請求項24に記載の方法。
- 病態が、肝炎ウイルス又はHIVによる感染症である、請求項24に記載の方法。
- 対象が、
円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、多発性硬化症、副腎の自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び自己免疫性精巣炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病皮膚炎、慢性疲労症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性、慢性炎症性多発性ニューロパシー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素症、クローン病、疱疹状皮膚炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バレー、橋本甲状腺炎、突発性肺線維症、突発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病(タイプ1)、扁平苔癬、狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑並びに炎症性腸疾患から選択される病態を有する、請求項24に記載の方法。 - 疾患が、セリアック病である、請求項27に記載の方法。
- 疾患が、自己免疫性糖尿病である、請求項27に記載の方法。
- 対象が、
ABL1プロトオンコジーン、エイズに関連する癌、聴神経腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、腺嚢癌腫、副腎皮質癌、突発性骨髄化生、脱毛症、胞巣状軟部肉腫、肛門癌、血管肉腫、再生不良性貧血、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調症、基底細胞癌(皮膚)、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳幹グリオーマ、脳腫瘍及び中枢神経系腫瘍、乳癌、中枢神経系腫瘍、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、小児脳腫瘍、小児癌、小児白血病、小児軟部組織肉腫、軟骨肉腫、絨毛癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、隆起性皮膚線維肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、腺管癌、内分泌癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、眼球メラノーマ、網膜芽腫、卵管癌、ファンコニ貧血、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、泌尿生殖器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、婦人科癌、血液悪性腫瘍、有毛細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞癌、遺伝性乳癌、組織球増殖症、ホジキン病、ヒト・パピローマウィルス、胞状奇胎、高カルシウム血症、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、咽頭癌、平滑筋肉腫、白血病、リー・フラウメニ癌症候群、口唇癌、脂肪肉腫、肝臓癌、肺癌、リンパ浮腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、腎臓の悪性桿状腫瘍、髄芽腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性癌、口腔癌、多発性内分泌腺腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔癌、鼻咽頭癌、腎芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫症、ナイミーヘン症候群、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、眼癌、食道癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、オストミー卵巣癌、膵臓癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、耳下腺癌、陰茎癌、末梢性神経外胚葉性腫瘍、下垂体癌、真性多血症、前立腺癌、希な癌及びその関連疾患、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ロスモンド・トムソン症候群、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌(皮膚)、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行上皮癌(膀胱)、移行上皮癌(腎盂/尿管)、栄養膜癌、尿道癌、泌尿器系癌、ウロプラキン、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍から選択される癌を有する、請求項1、2又は3に記載の方法。 - 対象において細胞性免疫応答活性を測定するための方法であって、
該方法は、
対象由来のリンパ球のソースを、T細胞受容体アゴニスト及びトール様受容体アゴニストと接触させる工程、並びに
T細胞由来の免疫エフェクター分子の存在又はレベル上昇を測定する工程、
但し、免疫エフェクター分子の存在又はレベルは対象の細胞性応答のレベルを示し、
応答のレベルは、病原体による感染症、自己免疫疾患、癌、炎症状態、及び毒物への暴露を含むリストから選択される疾患又は状態の存在、非存在、レベル、又は段階を示す、
を含む、上記方法。 - 対象において細胞性免疫応答活性を測定するための方法であって、
該方法は、
対象由来のリンパ球のソースを、T細胞受容体非依存性手段を介して適応免疫系を増強する作用物質、及びトール様受容体アゴニストと接触させる工程、並びに
T細胞由来の免疫エフェクター分子の存在又はレベル上昇を測定する工程、
但し、免疫エフェクター分子の存在又はレベルは対象の細胞性応答のレベルを示し、
応答のレベルは、病原体による感染症、自己免疫疾患、癌、炎症状態、及び毒物への暴露を含むリストから選択される疾患又は状態の存在、非存在、レベル又は段階を示す、
を含む、上記方法。 - 先天性及び適応刺激物質をT細胞及びNK細胞を含むソースと共にインキュベートし、エフェクター分子の存在又は上昇を検出する方法による、細胞性免疫応答の診断アッセイの製造における、適応免疫系及び先天性免疫系を増強する1以上の作用物質の使用。
- TCRアゴニスト及びTLRアゴニストである、2つの作用物質が用いられる、請求項33に記載の使用。
- ユーザーが対象の細胞性免疫応答の状態を判定することを可能にする方法であって、
該方法は以下の工程を含む、上記方法:
(a) 通信ネットワークを介して、ユーザーから、免疫エフェクター分子のレベル又は濃度の形態のデータを受信する工程であって、該データは、対照に対する細胞性免疫応答の状態に関する相関関係を提供し、該免疫エフェクター分子は、リンパ球を適応免疫応答及び先天性免疫応答を増強する1以上の作用物質に暴露した後に測定される、上記工程;
(b) 対象データを単変量解析又は多変量解析を介して処理して、免疫応答値を提供する工程;
(c) 所定の値と比較した、免疫応答値の結果に従って、対象の状態を判定する工程;
(d) 通信ネットワークを介して、対象の状態の指示をユーザーに送信する工程。
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