JP2013510814A - フルオロ置換2−アリール−3,5−ジシアノ−4−インダゾリル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジンおよびその使用 - Google Patents
フルオロ置換2−アリール−3,5−ジシアノ−4−インダゾリル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジンおよびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Arは、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロフェニルであり、これらは、各々、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノおよびモノ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく(ここで、この(C1−C4)−アルキル置換基および(C1−C4)−アルコキシ置換基は、さらに、3個までのフルオロ原子で置換されていてもよい)、
R1は、水素またはフルオロであり、
R2は、水素またはメチルであり、
R3は、水素またはフルオロであり、
R4は、水素または(C1−C4)−アルキルである]
で示されるフルオロ置換2−アリール−3,5−ジシアノ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
Arが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリルであり、これらは、各々、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびエトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換され得、
R1が水素またはフルオロであり、
R2が水素であり、
R3が水素またはフルオロであり、
R4が水素、メチルまたはエチルである、
式(I)で示される化合物に関する。
Arが、フェニル、ピリジルまたはオキサゾリルであり、これらは、各々、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換され得、
R1が水素またはフルオロであり、
R2が水素であり、
R3が水素またはフルオロであり、
R4がメチルである、
式(I)で示される化合物に関する。
で示されるインダゾリルアルデヒドを、
[A]酸、酸/塩基併用および/または脱水剤の存在下にて式(III)
で示されるケトニトリルと反応させて、式(IV)
で示される化合物を得、
次いで、後者を式(V)
で示されるエナミノニトリルと縮合させて、式(I−A)
で示される化合物を得ること、
または
[B]任意に塩基および/または脱水剤の存在下にて、式(VI)
で示されるケトニトリルと反応させて、式(VII)
で示される化合物を得、
次いで、後者を酸の存在下にて式(VIII)
で示されるエナミノニトリルと縮合させて、式(I−A)
で示される化合物を得、
任意に、次いで、塩基の存在下にて式(IX)
CH3−X (IX)
[式中、Xは、ハロゲン、メシラート、トリフラート、トシラートまたはスルファートのような脱離基を表す]
で示される化合物を用いてジヒドロピリジンN−メチル化を行って、式(I−B)
で示される化合物を得ること、
ならびに、次いで、任意に、所望により、(i)好ましくはクロマトグラフィー法を使用して、化合物(I−A)および(I−B)をそれらの各々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、および/または(ii)化合物(I−A)および(I−B)をそれらの各々の水和物または溶媒和物へ、対応する溶媒で処理して変換してもよいこと
を特徴とする方法に関する。
本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼ類、特にc−Met受容体チロシンキナーゼの活性または発現の強力な阻害剤である。さらに、本発明の化合物は、腸上皮細胞における高い透過性を特徴とし、経口投与後のこれらの化合物の吸収を促進する。したがって、式(I)で示される化合物は、治療剤として有効であると期待される。
別の態様では、本発明は、上記定義の式(I)で示される化合物を、医薬的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
略語および頭字語:
Ac アセチル
aq. 水性(溶液)
br.s 幅広い一重線(NMR)
cat. 触媒の
conc. 濃
d 二重線(NMR)
DCI 直接化学イオン化法(MS)
dd 二重の二重線(NMR)
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 ジメチルスルホキシド−d6
ee エナンチオマー過剰率
EI 電子衝撃イオン化法(MS)
equiv. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化法(MS)
Et エチル
GC−MS ガスクロマトグラフィーと組み合わせた質量分析
h 時間
1H−NMR プロトン核磁気共鳴分光法
HOAc 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィーと組み合わせた質量分析
m 多重線(NMR)
Me メチル
min 分
MS 質量分析
m/z 質量電荷比
NMP N−メチルピロリジン−2−オン
of th. 理論値の(化学的収率)
q 四重線(NMR)
quin 五重線(NMR)
Rf TLC保持係数
RP 逆相(HPLC)
rt 室温
Rt 保持時間(HPLC)
s 一重線(NMR)
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
tBu tert−ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
t 三重線(NMR)
v/v 体積対体積比
w/v 重量対体積比
w/w 重量対重量比
方法1(LC−MS):
装置:HPLC Waters Alliance 2795を備えたMicromass ZQ;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX−RP 100A Mercury、20mm×4mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;勾配:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2mL/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ、50mm×1mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;勾配:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;オーブン:50℃;流速:0.33mL/分;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent 1100 Seriesを備えたMicromass Quattro Micro;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ、20m×4mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;勾配:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A(流速2.5mL/分)→5.00分100%A;オーブン:50℃;流速:2mL/分;UV検出:210nm。
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50mm×1mm;溶離剤A:水1L+99%ギ酸0.25mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+0.25mL99%ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.40mL/分;UV検出:210−400nm。
装置:Micromass GCT、GC 6890;カラム:Restek RTX−35、15m×200μm×0.33μm;ヘリウムの一定流速:0.88mL/分;オーブン:70℃;入口:250℃;勾配:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持)。
装置:HPLC Agilent 1100 Seriesを備えたWaters ZQ;UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ、20mm×4mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;勾配:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.1分100%A(流速2.5mL/分);オーブン:55℃;流速:2mL/分;UV検出:210nm。
実施例1A
3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
1H−NMR(DMSO−d6):δ=13.13(br.s,1H)、10.01(s,1H)、8.40(s,1H)、7.81(d,1H)、7.58(d,1H)、2.56(s,3H)ppm。
(2E)−2−[(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC−MS(方法1):Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=226(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=13.18(br.s,1H)、8.52(s,1H)、8.49(s,1H)、8.19(d,1H)、7.69(d,1H)、2.55(br.m,6H)ppm。
6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
MS(ESIpos):m/z=179(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=13.14(s,1H)、10.17(s,1H)、8.33(d,1H)、7.37(d,1H)、2.54(s,3H)ppm。
(2E)−2−[(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC−MS(方法4):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=244(M+H)+。
(2E)−3−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]プロパ−2−エンニトリル
LC−MS(方法6):Rt=2.24分;MS(ESIpos):m/z=324(M+H)+。
(2E)−2−[(4−クロロフェニル)カルボニル]−3−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)プロパ−2−エンニトリル
LC−MS(方法6):Rt=2.39分;MS(ESIpos):m/z=340(M+H)+。
3−アミノ−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]プロパ−2−エンニトリル
LC−MS(方法4):Rt=0.88分;MS(EIpos):m/z=214(M+H)+。
4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタンニトリル
GC−MS(方法5):Rt=1.05分;MS(EIpos):m/z=137(M)+。
4,4−ジフルオロ−3−オキソブタンニトリル
GC−MS(方法5):Rt=1.49分;MS(EIpos):m/z=119(M)+。
実施例1
2−(4−クロロフェニル)−6−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=440(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=12.86(br.s,1H)、10.46(s,1H)、7.79(d,1H)、7.63−7.55(m,4H)、7.38(d,1H)、6.79(t,1H,2JH,F=51.8Hz)、5.09(s,1H)、2.54(s,3H)ppm。
2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC−MS(方法4):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=424(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=12.87(br.s,1H)、10.44(s,1H)、7.78(d,1H)、7.61(m,2H)、7.41−7.35(m,3H)、6.79(t,1H,2JH,F=51.8Hz)、5.08(s,1H)、2.54(s,3H)ppm。
4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6,6'−ビス(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロ−2,2'−ジピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=475(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=12.80(br.s,1H)、10.70(s,1H)、8.32(t,1H)、8.10(m,2H)、7.74(s,1H)、7.61(d,1H)、7.44(dd,1H)、5.03(s,1H)、2.50(s,3H)ppm。
2−(ジフルオロメチル)−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−フェニル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC−MS(方法4):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=388(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=12.78(s,1H)、10.38(s,1H)、7.68(s,1H)、7.60−7.49(m,6H)、7.40(d,1H)、6.78(t,1H,2JH,F=52Hz)、4.83(s,1H)、2.48(s,3H)ppm。
2) 最初にメタノール/水+0.1%TFA勾配液を使用して分取RP−HPLCにより精製し、次いで、さらに、まずシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:トルエン/ジクロロメタン/メタノール(10:10:0.5 v/v))、次に、分取RP−HPLC[カラム:Sunfire C18 OBD、5μm、19mm×150mm;溶離剤:水/メタノール(60:40→0:100 v/v勾配液;流速:25ml/分;温度:40℃;UV検出:254nm]によって精製した。
2−(ジフルオロメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
収量:25mg(>99%ee)
Rt=4.88分[カラム:Daicel Chiralcel AD−H、5μm、250mm×4.6mm;溶離剤:イソヘキサン/エタノール 80:20+0.2%ジエチルアミン;流速:1ml/分;温度:30℃;UV検出:235nm]。
収量:26mg(>99%ee)
Rt=6.03分[カラム:Daicel Chiralcel AD−H、5μm、250mm×4.6mm;溶離剤:イソヘキサン/エタノール 80:20+0.2%ジエチルアミン;流速:1ml/分;温度:30℃;UV検出:235nm]。
4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC−MS(方法4):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=406(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=12.80(br.s,1H)、10.68(s,1H)、7.70(s,1H)、7.62−7.50(m,6H)、7.42(d,1H)、4.92(s,1H)、2.54(s,3H)ppm。
2) 反応は、150℃(30分)でマイクロ波オーブン中にて行った;精製は、メタノール/水+0.1%TFA勾配液を使用する分取RP−HPLC、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:トルエン/ジクロロメタン/メタノール 5:5:1 v/v)によって行った。
2−(4−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
収量:87mg(>99%ee)
Rt=4.01分[カラム:Daicel Chiralcel AD−H、5μm、250mm×4.6mm;溶離剤:イソヘキサン/エタノール 80:20+0.2%ジエチルアミン;流速:1ml/分;温度:30℃;UV検出:235nm]。
収量:92mg(>99%ee)
Rt=4.45分[カラム:Daicel Chiralcel AD−H、5μm、250mm×4.6mm;溶離剤:イソヘキサン/エタノール 80:20+0.2%ジエチルアミン;流速:1ml/分;温度:30℃;UV検出:235nm]。
2−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC−MS(方法4):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=382(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=12.70(br.s,1H)、9.64(s,1H)、7.60(s,1H)、7.57−7.48(m,3H)、7.38(d,1H)、7.08(d、2H)、4.62(s,1H)、3.80(s,3H)、2.48(s,3H)、2.11(s,3H)ppm。
2−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=370(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=12.70(br.s,1H)、9.74(s,1H)、7.64−7.59(m,3H)、7.53(d,1H)、7.40−7.33(m,3H)、4.68(s,1H)、2.48(s,3H)、2.11(s,3H)ppm。
本発明の化合物の活性の立証は、当分野で周知のインビトロ、エクスビボおよびインビボのアッセイを通して達成され得る。例えば、本発明の化合物の活性を立証するために、以下のアッセイを使用し得る。
組換えヒトc−Metタンパク質(Invitrogen, Carlsbad, California, USA)を使用する。キナーゼ反応の基質として、ペプチドKKKSPGEYVNIEFG(JPT, Germany)を使用する。アッセイのために、試験化合物のDMSO中51倍濃縮溶液1μLを、白色384ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで加える。アッセイバッファー[3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、50mM、pH7;MgCl2、10mM;ウシ血清アルブミン(BSA)、0.01%;Triton X 100、0.01%;DTT、2mM]中のc−Met(最終濃度30nM)およびピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany;最終濃度8mg/L)の溶液25μLを添加し、混合物を室温で5分間インキュベートする。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸(ATP、最終濃度30μM)、基質(最終濃度100μM)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH、最終濃度50μM)およびジチオスレイトール(DTT、最終濃度2mM)の溶液25μLの添加によりキナーゼ反応を開始させ、得られる混合物を32℃で100分間の反応時間にわたりインキュベートする。
ヒトc−MetのN末端にHis6−タグを有する組換えキナーゼドメイン(アミノ酸960−1390)を、昆虫細胞(SF21)で発現させ、Ni−NTA親和性クロマトグラフィーにより精製し、連続的サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex 200)を使用する。別法として、購入できるc−Met(Millipore)を使用できる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr(4:1)コポリマー(# 61GT0BLC, Cis Biointernational, Marcoule, France)を使用する。
これは、MKN−45腫瘍細胞(胃癌、ATCCから購入)を増殖因子で刺激せずに使用する、細胞をベースとするELISA様アッセイ[Meso Scale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD, USA]である。1日目に、細胞を96ウェルプレート中の完全増殖培地に播く(10000細胞/ウェル)。2日目に、無血清培地中での2時間の薬物処理の後、細胞を洗浄し、次いで溶解させ(60μl/ウェル、MSD推奨の溶解バッファーを使用する)、−80℃で凍結させる。また、2日目に、MSDホスホ−Metプレートの非特異的抗体結合部位をMSD Blocking Solution Aで、終夜4℃でブロックする。3日目に、凍結した溶解物を氷上で解凍し、溶解物25μlをMSDホスホ−Metプレートに移し、1時間振盪し、その後Tris緩衝食塩水+0.05% Tween 20(TBST)で1回洗浄する。非結合タンパク質を除去した後、MSDのSulfa−TAG抗Met抗体を、抗体希釈バッファー(MSDのプロトコールに従う)中の最終濃度5nMでプレートに添加し、1時間振盪する。次いで、プレートをTBSTバッファーで3回洗浄し、その後、1x MSD Read Bufferを加える。次いで、プレートをMSD Discovery Workstation装置で読む。参照化合物10μMのウェル(最小のシグナル)および薬物処理を行わないDMSOのウェル(最大のシグナル)を含む未加工のデータを、IC50値の決定のためにAnalyze 5プログラムに入力する。
384ウェルのマイクロタイタープレートに播いたヒト胃腺腫細胞(MKN45、ATCCから購入)(9000細胞/ウェル)を、完全増殖培地25μl中、37℃にて5%CO2で24時間インキュベートする。2日目に、0.1%FCSを含有する低血清培地中、2時間の薬物処理の後、細胞を洗浄し、溶解させる。溶解物を、予め結合したc−Met捕捉抗体[Mesoscale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD, USAから購入]を有するBSAでブロックしたプレートに移し、1時間震盪し、その後Tris緩衝食塩水+0.05% Tween 20(TBST)で1回洗浄する。MSDのプロトコールに従い、Sulfa−TAG抗ホスホ−c−Met検出抗体を抗体希釈バッファー中の最終濃度5nMでプレートに添加し、室温で1時間振盪する。ウェルをTrisバッファーで洗浄した後、1xリーディングバッファーを添加し、プレートをSector Imager 6000(Mesoscale から購入)で測定する。Marquardt−Levenberg−Fitを使用して、用量応答曲線からIC50値を算出する。
本発明の化合物を試験するのに使用する接着性腫瘍細胞増殖アッセイは、Promega により開発されたCell Titre−Gloと呼ばれる読み取りを含む[B.A. Cunningham, "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth", The Scientist 2001, 15 (13), 26;S.P. Crouch et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity", Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88]。発光シグナルの生成は、存在するATPの量に対応し、それは、代謝的に活性な(増殖している)細胞の数に直接比例する。
Caco−2細胞単層を通過する試験化合物のインビトロ透過は、胃腸管からの透過性を予測するための十分に確立されたアッセイ系である[P. Artursson and J. Karlsson: Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells, Biochem. Biophys. 175 (3), 880-885 (1991)を参照]。そのようなCaco−2細胞での本発明の化合物の透過性を、下記の通りに測定した:
本発明による医薬組成物は以下の通りに例示説明できる:
本発明の所望の化合物の5mg/ml溶液を、注射用滅菌水を使用して調製でき、必要であればpHを調節する。投与用に溶液を滅菌5%デキストロースで1〜2mg/mlに希釈し、約60分間にわたってi.v.注入液として投与する。
滅菌調製物を、(i)凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、(ii)クエン酸ナトリウム32〜327mg/ml、および(iii)300〜3000mgのデキストラン40により製造できる。この製剤を滅菌注射用食塩水または5%デキストロースにより10〜20mg/mlの濃度に再構成し、さらにこれを食塩水または5%デキストロースで0.2ないし0.4mg/mlに希釈し、i.v.ボーラスとして、または15〜60分間にわたるi.v.注入により投与する。
次の液剤または懸濁剤を、筋肉注射用に調製できる:
所望の水不溶性の本発明の化合物50mg/ml、カルボキシメチルセルロースナトリウム5mg/ml、4mg/mLのTWEEN 80、9mg/mlの塩化ナトリウム、9mg/mlのベンジルアルコール。
粉末状有効成分100mg、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルに充填することにより、多数の単位カプセル剤を製造する。
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプによって溶解ゼラチンへ注入し、有効成分100mgを含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬ミックスを調製できる。
単位用量が、有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、澱粉11mgおよび乳糖98.8mgであるように、慣用の方法により多数の錠剤を製造する。適切な水性および非水性被覆を適用して、嗜好性を高めるか、美しさ(elegance)と安定性を改善するか、または吸収を遅延させ得る。
Claims (15)
- 式(I)
Arは、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロフェニルであり、これらは、各々、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノおよびモノ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく(ここで、この(C1−C4)−アルキル置換基および(C1−C4)−アルコキシ置換基は、さらに、3個までのフルオロ原子で置換されていてもよい)、
R1は、水素またはフルオロであり、
R2は、水素またはメチルであり、
R3は、水素またはフルオロであり、
R4は、水素または(C1−C4)−アルキルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および/または溶媒和物。 - Arが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリルであり、これらは、各々、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびエトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換され得、
R1が水素またはフルオロであり、
R2が水素であり、
R3が水素またはフルオロであり、
R4が水素、メチルまたはエチルである、
請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および/または溶媒和物。 - Arが、フェニル、ピリジルまたはオキサゾリルであり、これらは、各々、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換され得、
R1が水素またはフルオロであり、
R2が水素であり、
R3が水素またはフルオロであり、
R4がメチルである、
請求項1または2記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および/または溶媒和物。 - 請求項1〜3に記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、式(II)
で示されるインダゾリルアルデヒドを、
[A]酸、酸/塩基併用および/または脱水剤の存在下にて式(III)
で示されるケトニトリルと反応させて、式(IV)
で示される化合物を得、
次いで、後者を式(V)
で示されるエナミノニトリルと縮合させて、式(I−A)
で示される化合物を得ること、
または
[B]任意に塩基および/または脱水剤の存在下にて、式(VI)
で示されるケトニトリルと反応させて、式(VII)
で示される化合物を得、
次いで、後者を酸の存在下にて式(VIII)
で示されるエナミノニトリルと縮合させて、式(I−A)
で示される化合物を得、
任意に、次いで、塩基の存在下にて式(IX)
CH3−X (IX)
[式中、Xは、ハロゲン、メシラート、トリフラート、トシラートまたはスルファートのような脱離基を表す]
で示される化合物を用いてジヒドロピリジンN−メチル化を行って、式(I−B)
で示される化合物を得ること、
ならびに、次いで、任意に、所望により、(i)好ましくはクロマトグラフィー法を使用して、化合物(I−A)および(I−B)をそれらの各々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、および/または(ii)化合物(I−A)および(I−B)をそれらの各々の水和物または溶媒和物へ、対応する溶媒で処理して変換してもよいこと
を特徴とする方法。 - 疾患の処置または予防のための請求項1〜3いずれか1項記載の化合物。
- 細胞増殖性障害の処置または予防のための医薬組成物の製造のための請求項1〜3いずれか1項記載の化合物の使用。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項6記載の使用。
- 請求項1〜3いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される水和物または溶媒和物および医薬上許容される補助剤を含む医薬組成物。
- さらに、1種以上のさらなる治療剤を含む、請求項8記載の医薬組成物。
- さらなる治療剤が、抗腫瘍剤である、請求項9記載の医薬組成物。
- 細胞増殖性障害の処置または予防のための請求項8〜10いずれか1項記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における細胞増殖性障害の処置または予防方法であって、この処置または予防を必要とする哺乳動物に、1種以上の請求項1〜3いずれか1項記載の化合物の治療上有効量または請求項8〜10いずれか1項記載の医薬組成物の治療上有効量を投与することを含む、方法。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項12記載の方法。
- 癌が、乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺および副甲状腺の癌、または固体腫瘍の遠隔転移である、請求項13記載の方法。
- 請求項1〜3いずれか1項記載化合物または請求項8〜10いずれか1項記載の医薬組成物が、外科的手術または放射線療法と併せて施される、請求項13記載の方法。
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