JP2013508450A - Ftsおよびそのアナログによる甲状腺がん治療のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その開示を引用することにより本明細書の一部をなすものとする2009年10月26日出願の米国仮特許出願第61/254,879号の出願日の権益を主張する。
Rasタンパク質、たとえば、H−Ras、N−RasおよびK−Rasは、細胞成長、分化、および生存を制御するシグナル伝達経路を調節する入切スイッチとして働く[Reutherら、Curr.Opin.Cell Biol.12:157〜65(2000)]。Rasタンパク質は、形質膜の内側小葉状部分に固定化され、そこで、受容体チロシンキナーゼなどの細胞表面受容体が活性化されることにより、Ras上でグアノシン二リン酸(GDP)がグアノシン三リン酸(GTP)と交換され、不活性Ras−GDPが活性Ras−GTPへと変換される[Scheffzekら、Science 277:333〜7(1997)]。これらのシグナルの停止には、Ras−GTPをRas−GDPにする加水分解が必要となる[Scheffzekら、Science 277:333〜338(1997)]。野生型Rasによる細胞増殖の促進に加えて、Rasのいくつかの変異型は、そのGTP加水分解の受けやすさに欠陥があり、したがって構成的活性型である[Barbacid、Biochem.56:779〜827(1987)、Box、Eur.J.Cancer 31:1051〜1054(1995)]。多くのがんタイプで見られるこうした発がん性Rasタンパク質は、悪性腫瘍の一因となり、したがって指向型治療の好適なターゲットとみなされる[Bos、Cancer Res.49:4682〜4689(1989)]。活性Rasタンパク質は、細胞成長、分化の調節解除、ならびに生存、遊走、および浸潤の増進に寄与する複数のRasエフェクターの活性化を通して発がんを促進する[たとえば、Downward,J.、Nat.Rev.Cancer 3:11〜22(2003)、Shields,J.M.ら、Trends Cell Biol.10:147〜541(2000)、およびMitin,N.ら、Curr.Biol.15:R563〜74(2005)を参照のこと]。
用語「有効量」、「治療有効量」、または「薬学的有効量」とは、本明細書では、甲状腺がんおよびその関連する徴候の少なくとも1つの症状を回復させ、疾患の程度または重症度を軽減し、疾患の進行を遅らせまたは阻止し、部分的または完全な寛解を実現し、生存を引き延ばすのに十分なRasアンタゴニストの量およびその組合せを指す。任意のがん患者のための適切な「有効」量は、用量漸増研究などの技術を使用して決定することができる。任意の特定の患者の特別な用量レベルは、Rasアンタゴニストの効力、患者の年齢、体重、および全般的健康状態、がんの重症度などのいくつかの要素に応じて決まる。本発明のRasアンタゴニストの平均日用量は、一般には約200mg〜約2000mg、一部の実施形態では約400〜約1600mg、他の一部の実施形態では約600〜約1200mg、さらに他の実施形態では約800mg〜約1200mgの範囲である。
−細胞系および試薬−
ヒト濾胞性甲状腺がん細胞系AROおよびMROならびにヒト未分化甲状腺がん細胞系NPAは、Soarsky Medical Center Tel Aviv内分泌学研究所のZaki Kraiem氏から寄贈を受けた。髄様甲状腺癌細胞系TTは、ATCC(カタログ番号:CRL−1803(商標))から購入した。細胞系はすべて、10%のウシ胎児血清(FCS)、2mMのL−グルタミン、100U/mlのペニシリン、および100g/mlのストレプトマイシンを含有するRPMI培地で培養した。細胞は、5%CO2の加湿雰囲気中にて37℃でインキュベートした。
トランスフェクションアッセイについては、2×105個のARO細胞およびMRO細胞/ウェルを6ウェルプレートに播いた。後日、Lipofetamine(商標)2000トランスフェクションキット(カタログ番号11668−027、Invitrogen)を製造者の説明書に従って使用し、細胞に、GFP−Ras17NをコードするプラスミドDNA(2μg)または緑色蛍光タンパク質をコードする対照を有するベクター(2μg)をトランスフェクトした。
ARO細胞、MRO細胞、NPA細胞およびTT細胞(96ウェルプレートに1.5×104細胞/ウェル)を、50、75および100μMのFTSまたはビヒクル(0.1%DMSO)で24時間処理した。AlamarBlueアッセイを製造者の説明書に従って使用し(Serotec、英国オックスフォード)、細胞生存度を推定した。
96ウェルプレートにおいて、ARO細胞、MRO細胞、NPA細胞およびTT細胞を、1.5×104細胞/ウェルの密度で5%FCS培地に播いた。翌日、細胞を50、75または100μMのFTSまたはビヒクル(0.1%のDMSO)で処理した。BrdU細胞増殖アッセイキット(Calbiochem)を使用し、5−ブロモ−2−デオキシウリジン(BrdU)の取り込みによって増殖を評価した。
生存している細胞のミトコンドリア活性を判定する3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイを使用し、6日後に、細胞増殖を判定した。細胞を0.1mg/mLのMTTと共に37℃で2時間インキュベートし、次いで100%のMe2SO4で溶解させた。570〜630nmで吸光度を読み取ることにより、結果を定量化した。
ARO細胞、MRO細胞、NPA細胞(0.4×106細胞/10cm)、およびTT細胞(0.5×106細胞/mL)を、5%のFCSを含有するRPMI1640培地で培養した。細胞を75μMのFTSまたはビヒクル(0.1%のDMSO)で48時間処理し、溶解させ、先に詳述されているとおりにSDS PAGEおよび免疫ブロット分析にかけた[Elad−Sfadiaら、J.Bol.Chem.277(40):37169〜75(2002)]。次いで可溶化液を、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)存在下でのポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)にかけた後、次の抗体(Ab)、すなわち、1:2,500のpan−Ras Ab、1:50の抗K−Ras Ab、1:1000の抗β−チューブリンAb、1:1000の抗Gal−3 Ab、1 1:10,000の抗ホスホERK Ab、1:2,000の抗ERK Ab、1:750の抗p21 Ab、1:500の抗Ttf1 Abのうちの1種を用いた免疫ブロット法に供した。次いで免疫ブロットを、1:5,000のペルオキシダーゼ−ヤギ抗マウスIgG、1:5,000のペルオキシダーゼ−ヤギ抗ウサギIgG、または1:5,000のペルオキシダーゼ−ヤギ抗ラットIgGに暴露し、強化化学発光(ECL)キット(Amersham Pharmacia Biotech、イリノイ州アーリントンハイツ)を使用してタンパク質バンドを可視化した。
1mgのタンパク質を含有する可溶化液を使用して、従前に記載されているようなグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)−RBDプルダウンアッセイ[Elad−Sfadiaら(2002)、上記を参照]、続いて上述のようなRasアイソフォーム特異的Abを用いたウエスタン免疫ブロット法により、Ras−GTPを測定した。
2×105個のARO細胞をガラスカバースリップ上に播き、次いで75μMのFTSまたはビヒクル(0.1%DMSO)で処理した。72時間後に細胞を固定し、次いで0.5%Triton X−100で透過処理した。サンプルを2%ウシ血清アルブミンおよび200μg/mlのヤギガンマグロブリンで30分間ブロッキングした。細胞を1μg/mLの抗Ttf−1、Gal−3、およびpan−Ras抗体で1時間まで、次いで1:750のヤギ抗ウサギフルオレセイン、ヤギ抗ラットフルオレセイン、およびロバ抗マウスcy3抗体(Jackson ImmunoResearch)でそれぞれ標識した。それぞれインキュベートした後、3回十分に洗浄した。染色強度をMeta Zeiss LSM 510共焦点顕微鏡で分析した。各細胞の核中のTtf−1の定量化をImageJソフトウェアによって行った。
Ttf−1に対する特異的shRNA(クローンID V2HS_61850 Open−Biosystems)をコードする6μgのレトロウイルスベクターを、レトロウイルスエンベロープとGagおよびPolタンパク質をそれぞれコードする3μgのpMD2Gおよび3μgのpCGPと共に使用し、HEK293細胞を一過性に三重トランスフェクトすることにより、ウイルスを生成した。対照として、6μgの非サイレンシングshRNA(Open−Biosystems)を、従前に記載されているとおりに使用した[Shalom−Feuersteinら、Biochim.Biophys.Acta(2008)]。
甲状腺癌におけるガレクチン−3の発現は、高レベルのK−Ras.GTP、およびFTSによる成長抑制と相関する
最初の一連の実験では、Ras阻害剤FTSが4種の甲状腺癌細胞系、すなわち、NPA(乳頭状)、MRO(濾胞性)、TT(髄様)、およびARO(未分化)系列の成長に与える効果を調べた。本発明者らは、Ras阻害剤FTSが細胞増殖に及ぼす影響を、BrdUアッセイを使用して調べた。FTSは、TT細胞を除く全細胞系で、BrdUのDNAへの取り込みを用量依存的に強力に阻害し(図1A)、細胞死を誘発した(細胞生存度試薬AlamarBlueによって示される、図1B)。TT細胞では、FTSは、細胞成長の弱い抑制しか引き起こさなかった。
次いで本発明者らは、種々の甲状腺癌細胞系においてFTSがRas.GTPのレベルに及ぼす影響を調べた。これら実験の典型的な結果は、FTS(48時間75μM)が、Ras.GTPのレベルを低下させ、総Rasに対しては小さい効果しか与えなかったことを示した(図3A)。別の実験では、FTSがK−Ras.GTPのレベルを低下させたことが示された(図3B)。この後者の実験は、基礎条件下、すなわち血清による刺激効果なしでFTSの影響が判定できるようにするために、血清不足の細胞で実施した。示されるように、K−Ras.GTPのレベルは、血清が不足していても、ARO、MROおよびNPAにおいて比較的高く、FTSによってK−Ras.GTPが減少した(図3B)。
Rasが活発ながん細胞系を用いた先の研究では、CDK2を阻害する細胞周期インヒビターp21が、少なくとも一部、活性Rasによる負の調節を受けること[Halaschek−Wienerら、Cell Signal 16(11):1319〜27(2004)]、およびいくつかのがん細胞系において、FTSがp21のレベルを増大させたこと[Halaschekら、Mol.Med.6(8):693〜704(2000)]が示されている。したがって本発明者らは、研究中の甲状腺細胞系においてFTSがp21レベルに影響を及ぼすかどうかを調べた。本発明者らは、FTSによって、ARO、MROおよびNPAでp21のレベルが増大したが、TT細胞では増大しなかったことを見出した(図4A)。これは、ARO、MROおよびNPAのみでK−Ras.GTPのレベルが低下し、細胞成長が抑制されたことと正の相関があった(図1Aおよび図3A)。すなわち、FTSによって誘発されたp21の増加は、高Gal−3の甲状腺細胞における細胞成長抑制の主要な要素であると思われる。
本発明者らは次に、FTSが、細胞膜におけるK−RasとGal−3の相互作用を妨害するかどうかを調べた。そのために、本発明者らは、一連の細胞の中で最も悪性の細胞、すなわちARO細胞を使用し、細胞をFTS処理の前後にマウス抗pan Ras抗体およびラット抗Gal−3抗体で染色した。次いで細胞をcy3標識抗マウス抗体(Ras標識用)およびフルオレセイン標識抗ラット抗体(Gal−3標識用)で染色した(写真は示さず)。これらの実験の典型的な蛍光共焦点画像は、Rasが主に対照細胞の細胞膜に局在化したこと(図示せず)、およびFTS処理後、Rasの主要な分画は、細胞質に誤って局在化したこと(図示せず)を示した。重要な点で、ARO細胞中のGal−3は、細胞質および細胞膜の両方に局在化し(図示せず)、FTS処理後、Gal−3の大部分は細胞質にあった(図示せず)ことがわかった。FTSが内因性のRasおよびGal−3相互作用に及ぼす強力な影響は、薬物処理した細胞の形質膜におけるGal−3およびRasの共局在の妨害が認められたことにより、はっきりと実証される(図示せず)。結果の統計的分析を図5に示す。重要なことに、これらの結果は、がん細胞におけるRasとGal−3の相互作用が、2種の結合パートナーの外因的な発現なしに妨害されたことを示している。
次に本発明者らは、FTSが甲状腺癌の成長をin vivoで抑制し得るかどうかを調べた。このために、本発明者らは、所有する中で最も悪性の細胞系、すなわちARO細胞を使用し、雄ヌードマウス側腹部の皮膚の下に、従前に詳述されているとおりに、細胞を埋め込んだ[Barkanら、Clin.Cancer Res.12(18):5533〜42(2006)]。細胞を埋め込んでから7日後、腫瘍の体積は、0.5〜0.6cm3であった。次いで、マウスを対照群(10匹のビヒクル処置マウス)とFTS処置群(10匹)にランダムに分けた。マウスにFTS(60mg/kg、毎日)またはビヒクルを25日間経口的に与え、表示した時期に腫瘍体積を測定した。次いで、腫瘍重量および薬理学を明らかにするために、マウスを屠殺した。結果を図6A〜Cに示す。示されるとおり、FTSによって、腫瘍成長の速度が有意に低下した(p<0.05、図6A)。終末点での腫瘍重量も、FTS処置群では対照と比べて有意に少なかった(p=0.01、図6B)。図6Cに、薬理学の結果を示す。本発明者らは、経口FTS処置によって、Ras.GTP、Gal−3、およびp−ERKのレベルが有意に低下したことを見出した。全体としてこれらの実験は、FTSが、腫瘍においてin vivoでそのターゲットに打撃を与え、未分化甲状腺腫瘍の成長を抑制することを示した。
Claims (24)
- 必要のある患者における甲状腺がんの治療方法であって、患者に、治療有効量の式
- 前記RasアンタゴニストがFTSである、請求項1に記載の方法。
- 前記Rasアンタゴニストが、5−クロロ−FTS、5−フルオロ−FTS、FTS−メチルエステル、FTS−アミド、FTS−メチルアミド、FTS−ジメチルアミド、S−ファルネシルチオサリチル酸メトキシメチル、S−ゲラニルゲラニルチオサリチル酸メトキシメチル、5−フルオロ−S−ファルネシルチオサリチル酸メトキシメチル、およびS−ファルネシルチオサリチル酸エトキシメチルからなる群から選択されるFTSアナログである、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が経口的である、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 前記Rasアンタゴニストを、錠剤またはカプセル剤である経口剤形で投与する、請求項4に記載の方法。
- 前記甲状腺がんが乳頭状甲状腺癌である、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 前記甲状腺がんが濾胞性甲状腺癌である、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 前記甲状腺がんが未分化甲状腺癌である、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 式
- 前記RasアンタゴニストがFTSである、請求項9に記載のRasアンタゴニスト。
- 前記Rasアンタゴニストが、5−クロロ−FTS、5−フルオロ−FTS、FTS−メチルエステル、FTS−アミド、FTS−メチルアミド、FTS−ジメチルアミド、S−ファルネシルチオサリチル酸メトキシメチル、S−ゲラニルゲラニルチオサリチル酸メトキシメチル、5−フルオロ−S−ファルネシルチオサリチル酸メトキシメチル、およびS−ファルネシルチオサリチル酸エトキシメチルからなる群から選択されるFTSアナログである、請求項9に記載のRasアンタゴニスト。
- 投与が経口的である、請求項9から11のいずれかに記載のRasアンタゴニスト。
- 前記Rasアンタゴニストが、錠剤またはカプセル剤である経口剤形で投与される、請求項4に記載のRasアンタゴニスト。
- 前記甲状腺がんが乳頭状甲状腺癌である、請求項9から13のいずれかに記載のRasアンタゴニスト。
- 前記甲状腺がんが濾胞性甲状腺癌である、請求項9から13のいずれかに記載のRasアンタゴニスト。
- 前記甲状腺がんが未分化甲状腺癌である、請求項9から13のいずれかに記載のRasアンタゴニスト。
- 必要のある患者において甲状腺がんを治療するための医薬組成物であって、式
- 前記RasアンタゴニストがFTSである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記Rasアンタゴニストが、5−クロロ−FTS、5−フルオロ−FTS、FTS−メチルエステル、FTS−アミド、FTS−メチルアミド、FTS−ジメチルアミド、S−ファルネシルチオサリチル酸メトキシメチル、S−ゲラニルゲラニルチオサリチル酸メトキシメチル、5−フルオロ−S−ファルネシルチオサリチル酸メトキシメチル、およびS−ファルネシルチオサリチル酸エトキシメチルからなる群から選択されるFTSアナログである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与に適するものである、請求項17から19のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記Rasアンタゴニストが、錠剤またはカプセル剤である経口剤形の形態である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記甲状腺がんが乳頭状甲状腺癌である、請求項17から21のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記甲状腺がんが濾胞性甲状腺癌である、請求項17から21のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記甲状腺がんが未分化甲状腺癌である、請求項17から21のいずれかに記載の医薬組成物。
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