本明細書で使用される場合、以下の語、語句および記号は、それらが使用される文脈によって異なる指示が為される場合を除き、一般に以下で述べる意味を有することが意図されている。以下の略語および用語は、全体を通して指示されている意味を有する:
「被験者」は、治療、観察または実験の対象であったかまたは今後対象となる、哺乳動物などの動物を指す。本明細書で述べる化合物および方法は、ヒトの治療および獣医学適用の両方のために有用であり得る。一部の実施形態では、被験者はヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」は、疾患もしくは障害、またはその少なくとも1つの認識できる症状の改善を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、必ずしも患者によって認識されない、少なくとも1つの測定可能な身体パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、疾患または障害の進行を身体的に低減させること、例えば認識できる症状の安定化、生理的に低減させること、例えば身体パラメータの安定化、またはその両方を指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
本明細書で使用される場合、「予防」または「予防する」は、所与の疾患または障害を獲得する危険性の低減を指す。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトの組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益/危険度比に相応する化合物、材料、組成物および/または投与形態を指す。
本明細書で使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、通常は注射による、経腸投与および局所投与以外の投与方法を指し、限定されることなく、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊椎内および胸骨内注射ならびに注入を包含する。
2つの文字または記号の間ではないダッシュ(“−”)は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−CONH2は炭素原子を介して結合している。
「アルキル」という用語は、本明細書ではそれぞれC1〜C20アルキル、C1〜C8アルキルおよびC1〜C6アルキルと称する、1〜20、1〜8または1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝基のような、飽和直鎖または分枝炭化水素を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを包含するが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は、本明細書ではそれぞれ(C2〜C20)アルケニル、(C2〜C8)アルケニルおよび(C2〜C6)アルケニルと称する、2〜20、2〜8または2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝基のような、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝炭化水素を指す。例示的なアルケニル基は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2−エチルヘキセニル、2−プロピル−2−ブテニルおよび4−(2−メチル−3−ブテン)−ペンテニルを包含するが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、本明細書ではそれぞれC2〜C20アルキニル、C2〜C8アルキニルおよびC2〜C6アルキニルと称する、2〜20、2〜8または2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝基のような、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝炭化水素を指す。例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4−メチル−1−ブチニル、4−プロピル−2−ペンチニルおよび4−ブチル−2−ヘキシニルを包含するが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、例えば3〜7個の環炭素原子のような、指定数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびに、例えばアダマンタンのような架橋およびかご状飽和環基を包含する。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素に結合したアルキル基(−O−アルキル−)を指す。「アルコキシ」基はまた、酸素に結合したアルケニル基(「アルケニルオキシ」)または酸素に結合したアルキニル基(「アルキニルオキシ」)を包含する。アルコキシ基の例は、本明細書ではそれぞれ(C1〜C20)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシおよび(C1〜C6)アルコキシと称する、1〜20、1〜8または1〜6個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を備える基を包含するが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、2−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ、3−メチルペントキシなどを包含するが、これらに限定されない。
「アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが本明細書で述べるとおりである、(アルキル)−C(O)−、(シクロアルキル)−C(O)−、(アリール)−C(O)−、(ヘテロアリール)−C(O)−および(ヘテロシクロアルキル)−C(O)−基を指す。アシル基は指示数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は数えられる炭素原子の中に含まれる。例えばC2アシル基は、式CH3(C=O)−を有するアセチル基である。
「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基が指示数の炭素原子を有する、カルボニル炭素を介して結合された式(アルコキシ)(C=O)−のエステル基を指す。従って、C1〜C6アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合した1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
「アミノ」により、−NH2基が意味される。
「アリール」は、5員および6員炭素環式芳香環、例えばベンゼン;少なくとも1つの環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えばナフタレン、インダンおよびテトラリン;ならびに少なくとも1つの環が炭素環式および芳香族である三環式環系、例えばフルオレンを包含する。例えば、アリールは、N、OおよびSから選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜7員ヘテロシクロアルキル環に縮合した5員および6員炭素環式芳香環を包含する。環の1つだけが炭素環式芳香環であるそのような縮合した二環式環系に関して、結合点は炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環であってよい。置換されたベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。自由原子価を備える炭素原子から1個の水素原子を除去することにより、その名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば2つの結合点を備えるナフチル基はナフチリデンと称される。アリールは、しかし、いかなる場合も、以下で別途に定義されるヘテロアリールを包含しないまたは重複しない。従って、1またはそれ以上の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と縮合する場合、生じる環系は、以下で定義されるヘテロアリールであり、アリールではない。
「アリールオキシ」という用語は、−O−アリール基を指す。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含し、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1またはそれ以上、例えば1〜4個、または一部の実施形態では1〜3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である5員〜7員芳香族単環式環;ならびにN、OおよびSから選択される1またはそれ以上、例えば1〜4個、または一部の実施形態では1〜3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、そして少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環中に存在する二環式ヘテロシクロアルキル環を包含する。例えば、ヘテロアリールは、5員〜7員シクロアルキル環に縮合した5員〜7員ヘテロシクロアルキル芳香環を包含する。環の1つだけが1またはそれ以上のヘテロ原子を含むそのような縮合した二環式ヘテロアリール環系に関して、結合点はヘテロ芳香環またはシクロアルキル環であってよい。ヘテロアリール基中のS原子とO原子の総数が1を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS原子とO原子の総数は2以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS原子とO原子の総数は1以下である。ヘテロアリール基の例は、(優先順位1を割り当てた結合位置から番号づけて)、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピラジニル、2−ピリミジニル、3−ピラゾリニル、2−チアゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニルおよびピラゾリルを包含するが、これらに限定されない。自由原子価を備える原子から1個の水素原子を除去することにより、その名称が「−イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば2つの結合点を備えるピリジル基はピリジリデンと称される。ヘテロアリールは、本明細書で定義されるアリールを包含しないまたは重複しない。置換されたヘテロアリールはまた、ピリジニルN−オキシドのような、1またはそれ以上のオキシド(−O−)で置換された環系を包含する。
「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子ならびに前記ヘテロ原子の少なくとも1つを含む組合せに加えて少なくとも2個の炭素原子を含む、単一脂肪族環を意味する。適切なヘテロシクロアルキル基は、例えば(優先順位1を割り当てた結合位置から番号づけて)、2−ピロリニル、2,4−イミダゾリジニル、2,3−ピラゾリジニル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジルおよび2,5−ピペリジニルを包含する。2−モルホリニルおよび3−モルホリニル(酸素に優先順位1を割り当てて番号づけて)を包含する、モルホリニル基も考慮される。置換されたヘテロシクロアルキルはまた、ピペリジニルN−オキシド、モルホリニル−N−オキシド、1−オキソ−1−チオモルホリニルおよび1,1−ジオキソ−1−チオモルホリニルのような、1またはそれ以上のオキソ部分で置換された環系を包含する。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−CNを指す。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−COOHまたはその対応するカルボン酸塩(例えば−COONa)を指す。カルボキシという用語はまた、「カルボキシカルボニル」、例えばカルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば−C(O)−COOHまたは−C(O)−COONaのような塩を包含する。
「ニトロ」という用語は、−NO2を指す。
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、−OHを指す。
「スルフィニル」という用語は、以下の基:−S(O)−H、−S(O)−(場合により置換された(C1〜C6)アルキル)、−S(O)−場合により置換されたアリール)、−S(O)−場合により置換されたヘテロアリール)、−S(O)−(場合により置換されたヘテロシクロアルキル);および−S(O)−(場合により置換されたアミノ)を包含する。
「スルホニル」という用語は、以下の基:−S(O2)−H、−S(O2)−(場合により置換された(C1〜C6)アルキル)、−S(O2)−(場合により置換されたアリール)、−S(O2)−(場合により置換されたヘテロアリール)、−S(O2)−(場合により置換されたヘテロシクロアルキル)、−S(O2)−(場合により置換されたアルコキシ)、−S(O2)−(場合により置換されたアリールオキシ)、−S(O2)−(場合により置換されたヘテロアリールオキシ)、−S(O2)−(場合により置換されたヘテロシクリルオキシ);および−S(O2)−(場合により置換されたアミノ)を包含する。
「任意選択の」または「場合により」により、その後に記述される事象または状況が起こってもよくまたは起こらなくてもよいこと、ならびにその記述が前記事象または状況が起こる場合と起こらない場合を包含することが意味される。例えば、「場合により置換されたアルキル」は、「アルキル」および以下で定義される「置換されたアルキル」の両方を包含する。1またはそれ以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基は、立体的に不可能である、合成的に実現不能である、および/または本質的に不安定であるいかなる置換または置換パターンも導入することを意図されないことが当業者に了解される。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、指定される原子または基上の任意の1またはそれ以上の水素が、指定される原子の通常の原子価を超えないことを条件として、指示される基からの選択基で置換されていることを意味する。置換基がオキソ(すなわち=O)である場合、原子上の2個の水素が置換されている。置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離および少なくとも実際的な有用性を有する作用物質としてのその後の製剤に耐えるのに十分なほど堅固である化合物を示唆することが意図されている。特に特定されない限り、置換基はコア構造内のものとして呼称される。例えば、(シクロアルキル)アルキル)を可能な置換基として挙げる場合は、コア構造へのこの置換基の結合点はアルキル部分にあることが了解されるべきである。
「置換された」アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール(「置換された」ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリルおよびチアゾリルを含む)は、特に明白に定義されない限り、それぞれ、1またはそれ以上(5まで、例えば3までなど)の水素原子が、以下から独立して選択される置換基によって置換されているアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを指す:
−Ra、−ORb、−O(C1〜C2アルキル)O−(例えばメチレンジオキシ−)、−SRb、グアニジン、グアニジン水素の1またはそれ以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、−NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルについての置換基として)、ニトロ、−CORb、−CO2Rb、−CONRbRc、−OCORb、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRc、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRbRcおよび−NRcSO2Ra、
式中、Raは、場合により置換されたC1〜C6アルキル、場合により置換されたC2−C6アルケニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され;
Rbは、水素、場合により置換されたC1〜C6アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され;ならびに
Rcは、水素および場合により置換されたC1〜C4アルキルから選択されるか;または
RbとRc、およびそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し;そして
各々の場合により置換された基は、置換されていないかまたは、C1〜C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜C4アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C4アルキル−、C1〜C4ハロアルキル−、−OC1〜C4アルキル、−OC1〜C4アルキルフェニル、−C1〜C4アルキル−OH、−OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、−NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールについての置換基として)、−CO2H、−C(O)OC1〜C4アルキル、−CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−CONH(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1〜C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1〜C4アルキル、−C(O)C1〜C4フェニル、−C(O)C1〜C4ハロアルキル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1〜C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される、1、2または3個のような、1またはそれ以上の置換基で独立して置換されている。
一部の実施形態では、「置換された」アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール(「置換された」ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリルおよびチアゾリルを含む)という用語は、特に明白に定義されない限り、それぞれ、1またはそれ以上(5まで、例えば3までなど)の水素原子が、−Ra、−ORb、−CORb、−CO2Rb、NO2、−NRbRc、−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRc、−NRcSO2RaおよびCNから独立して選択される置換基によって置換されているアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを指し、前記式中、Ra、RbおよびRcは本明細書で述べるとおりである。
「置換されたアシル」という用語は、置換されたアルキル、置換されたアリールおよび置換されたヘテロアリール、および置換されたヘテロシクロアルキルが本明細書で述べるとおりである、(置換されたアルキル)−C(O)−、(置換されたシクロアルキル)−C(O)−、(置換されたアリール)−C(O)−、(置換されたヘテロアリール)−C(O)−、および(置換されたヘテロシクロアルキル)−C(O)−基を指す。一部の実施形態では、「置換されたアシル」という用語は、置換されたアルキル、置換されたアリールおよび置換されたヘテロアリールが本明細書で述べるとおりである、(置換されたアルキル)−C(O)−、(置換されたアリール)−C(O)−、および(置換されたヘテロアリール)−C(O)−基を指す。
「置換されたアルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、「置換されたアルキル」が本明細書で述べるとおりである、(置換されたアルキル)−O−C(O)−基を指す。
「置換されたシクロアルキルオキシ」という用語は、シクロアルキル成分が置換されており(すなわち−O−(置換されたシクロアルキル))、「置換されたシクロアルキル」が本明細書で述べるとおりである、シクロアルキルオキシを指す。
「置換されたアミノ」という用語は、−NRbRc、−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRcおよび−NRcSO2Ra基を指し、前記式中、RbおよびRcは本明細書で述べるとおりである。「置換されたアミノ」という用語はまた、各々が本明細書で述べるとおりである、−NHRdおよびNRdRd基のN−オキシドを指す。N−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはm−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製できる。当業者は、N−オキシド化を実施するための反応条件に精通する。
「置換されたアリールオキシ」という用語は、アリール成分が置換されており(すなわち−O−(置換されたアリール))、「置換されたアリール」が本明細書で述べるとおりである、アリールオキシを指す。
本明細書で述べる化合物は、任意の立体異性体、互変異性体、回転異性体、重水素化類似体、および/または本明細書で定義される医薬的に許容される塩を包含するが、これらに限定されない。
本明細書で述べる化合物は不斉であり得る(例えば1またはそれ以上の立体中心を有する)。エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体は、特に指示されない限り意図される。
不斉に置換された炭素原子を含む化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離できる。いかにして光学活性出発物質から光学活性形態を調製するかについての方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などにより、当技術分野において公知である。本明細書で述べる工程は、1つの立体異性体に富む1またはそれ以上のキラル試薬から出発する任意の所与の反応が、同じく1つの立体異性体に富む生成物を形成するように立体選択的であり得る。反応は、反応の生成物が出発物質中に存在する1またはそれ以上のキラル中心を実質的に保持するように実施できる。反応はまた、反応の生成物が、出発物質中に存在する対応するキラル中心に対して実質的に逆転したキラル中心を含むように実施することもできる。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の数多くの方法のいずれかによって実施できる。例示的な方法は、光学活性な塩形成有機酸である「キラル分割酸」を用いた分画結晶化を包含する。分画再結晶化法のための適切な分割剤は、例えば、DおよびL型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学活性なカンホルスルホン酸、例えばβ−カンホルスルホン酸などの光学活性な酸である。ラセミ混合物の分割はまた、光学活性な分割剤(例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても実施できる。適切な溶出溶媒組成物は当業者によって決定され得る。
本明細書で述べる化合物はまた、中間体または最終化合物において生じる原子のすべての同位体も包含し得る。同位体は、同じ原子数を有するが、様々な質量数を有する原子を包含する。例えば、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を包含する。
本明細書で開示する化合物は、種々の濃縮同位体形態、例えば2H、3H、11C、13C、14Cおよび/または18Fの含量が濃縮された形態で使用できる。1つの特定実施態様では、化合物は重水素化されている。そのような重水素化形態は、米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載された手順によって製造できる。米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載されているように、重水素化は、薬剤の効果を改善し、作用期間を延長させることができる。
重水素置換された化合物は、Dean,Dennis C;Editor.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000;6(10)]2000,110pp.;Kabalka,George W.and Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601−21,Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1−2),9−32に記載されているような様々な方法を用いて合成できる。
本明細書で述べる化合物はまた、ケト−エノール互変異性体のような互変異性形態を包含し得る。互変異性形態は、平衡で存在し得るかまたは適切な置換によって1つの形態に立体的に固定され得る。
本明細書で述べる化合物はまた、例えば、前記化合物の多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形(無水物を含む)、配座多形および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、それらの化合物の結晶性および非晶質形態も包含する。「結晶性形態」、「多形」および「新規形態」は、本明細書では交換可能に使用してよく、特定の結晶性および非晶質形態が言及されていない限り、例えば多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形(無水物を含む)、配座多形および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、化合物のすべての結晶性および非晶質形態を包含することが意図されている。本明細書で述べる化合物はまた、キレート、非共有結合複合体、医薬的に許容されるプロドラッグおよびそれらの混合物を含む、列挙される化合物の医薬的に許容される形態も包含する。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形成される。「化合物」という用語は、化合物の溶媒和物を包含することが意図されている。同様に、「塩」は、塩の溶媒和物を包含する。同様に、「塩」は、塩の溶媒和物を包含する。適切な溶媒和物は、一水和物および半水和物を含む、水和物などの医薬的に許容される溶媒和物である。
「キレート」は、2つ(またはそれ以上)の点での金属イオンへの化合物の配位によって形成される。「化合物」という用語は、化合物のキレートを包含することが意図されている。同様に、「塩」は、塩のキレートを包含する。
「非共有結合複合体」は、化合物と別の分子の間で共有結合が形成されない、化合物と別の分子の相互作用によって形成される。例えば、複合体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合および静電相互作用(イオン結合とも呼ばれる)を介して生じ得る。そのような非共有結合複合体は、「化合物」という用語に包含される。
化合物47は、実施例38に示す調製物、4−((4−tert−ブチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミドを指す。化合物85は、実施例76に示す調製物、4−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミドを指す。化合物116は、実施例100に示す調製物、4−[({[4−(21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘニコス−1−イン−1−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピペリジニル)ベンズアミドを指す。
式I:
[式中、
Aは、各々が場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリルから選択される窒素含有ヘテロアリール環であり;
は、3位または4位のいずれかでフェニル環に結合しており;
R1、R2およびR3は、水素、場合により置換されたアルキル、および場合により置換されたアルケニルから各々独立して選択され;
R4は、水素、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ハロ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、および場合により置換されたアミノから選択され;
Wは、−NRSO2−、−SO2NR−および−NRCO−から選択され、各々のRは、各々が、水素を除き、場合により置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択され;ならびに
Bは、場合により置換されたアリール環であり、
但し、Aが3−ピリジニルであり、R1、R2およびR3が各々水素であり、ならびにWが−NHSO2−である場合、Bは、3−メトキシフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、3−クロロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−フルオロフェニルまたは4−アセチルフェニルではない]
の少なくとも1つの化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
一部の実施形態では、Aは、各々が場合により置換されている、2−チアゾリル、3−ピラゾリル、3−キノリニル、5−キノリニル、2−ピラジニル、2−ピリミジニル、2−ピリジニル、3−ピリジニルおよび4−ピリジニルから選択される。一部の実施形態では、Aは、2−チアゾリル、3−ピラゾリル、3−キノリニル、5−キノリニル、2−ピラジニル、2−ピリミジニル、2−ピリジニル、3−ピリジニルおよび4−ピリジニルから選択される。一部の実施形態では、Aは、2−ピリジニル、3−ピリジニルおよび4−ピリジニルから選択される。一部の実施形態では、Aは3−ピリジニルである。
一部の実施形態では、Aは、
[式中、
nは0、1または2であり;
各々の存在に対して、R5は、1またはそれ以上のハロで場合により置換されたアルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、およびC(O)Raで場合により置換されたアミノから独立して選択され、前記式中、Raは、アルキルおよび場合により置換されたアルコキシから選択され;ならびに
X1およびX2は、N、NOおよびCHから各々独立して選択され、但し、X1およびX2の少なくとも一方はCHではない]
である。
一部の実施形態では、X1はNであり、およびX2はCHである。
一部の実施形態では、各々の存在に対して、R5は、メチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、モルホリノ、トリフルオロメチルおよびNHC(O)Meから独立して選択される。
一部の実施形態では、nは0である。
一部の実施形態では、R1は、水素および場合により置換されたアルキルから選択される。一部の実施形態では、R1は、水素および低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、R1は水素またはメチルである。一部の実施形態では、R1は水素である。
一部の実施形態では、R2およびR3は、水素および場合により置換されたアルキルから各々独立して選択される。一部の実施形態では、R2は水素である。
一部の実施形態では、R3は、水素および低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、R3は水素である。
一部の実施形態では、R4は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびニトロから選択される。一部の実施形態では、R4は、水素、メチル、ハロおよびニトロから選択される。一部の実施形態では、R4は、水素および低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、R4は水素である。
一部の実施形態では、Wは−NRSO2−である。一部の実施形態では、Wは−NRCO−である。一部の実施形態では、WはSO2NR−である。
一部の実施形態では、Rは、水素および低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、Rは水素である。
一部の実施形態では、Bは、場合により置換されたフェニル環である。
一部の実施形態では、Bは、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、NO2、場合により置換されたアミノおよびCNから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシおよびアリールオキシ基の各々は、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキル、および場合により置換されたアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により独立して置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Bは、場合により置換されたアミノ、ハロ、および場合により置換されたアミノ、ヘテロシクロアルキル、アルコキシもしくはヒドロキシルで場合により置換された低級アルキルから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニルである。
一部の実施形態では、Bは、ハロ、場合により置換されたアミノ、および場合により置換されたアミノもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換された低級アルキルから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニルである。
一部の実施形態では、Bは、フェニル、2−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、2−メトキシカルボニルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−シアノフェニル、3−アミノフェニル、3−メトキシフェニル、3−メチルフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、tert−ブチルフェニル、4−エチニルフェニル、3−シアノフェニル、3−ニトロフェニル、3−フェニルフェニル、3−(2−ピリミジニル)フェニル、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル、3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル、3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル、3−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル、4−アミノフェニル、4−メトキシフェニル、4−ブトキシフェニル、4−フェノキシフェニル、4−メチルフェニル、4−プロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−(1−アダマンチル)フェニル、4−(3−クロロ−1−アダマンチル)フェニル、4−メトキシカルボニルエチルフェニル、4−アセトアミドフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−ヨードフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、4−アセチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−ニトロフェニル、4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フェニルフェニル、4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−(2−ピリミジニル)フェニル、4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル、4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル、4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−tert−ブチル−4−メトキシフェニル、2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、3−クロロ−4−メチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、2−ナフタレニル、5−(ジメチルアミノ)−2−ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−5−インデニル、2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−5−インデニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、4−(ジメチルアミノ)メチルフェニル、4−(ジエチルアミノ)メチルフェニル、4−(ジプロピルアミノ)メチルフェニル、4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル、4−(1−ピペリジニルメチル)フェニル、4−(1−アゼパニルメチル)フェニル、4−(4−モルホリニルメチル)フェニル、4−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)メチルフェニル、4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル、3−モルホリノフェニル、4−モルホリノフェニル、4−(1−ピペリジニル)フェニル、(4−メトキシ−1−ピペリジニル)フェニル、(21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘニコス−1−イル)フェニル、{[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}フェニル、3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル、4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル、3’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]、4−ベンジルフェニル、4−[3−(4−モルホリニル)−1−プロピニル]フェニル、4−[3−(ジメチルアミノ)−1−プロピニル]フェニル、4−[3−(4−モルホリニル)プロピル]フェニル、4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル、3−(プロピオニルアミノ)フェニル、および3−(アクリロイルアミノ)フェニルから選択される。
一部の実施形態では、Bは、フェニル、2−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、2−メトキシカルボニルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−シアノフェニル、3−アミノフェニル、3−メトキシフェニル、3−メチルフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、tert−ブチルフェニル、4−エチニルフェニル、3−シアノフェニル、3−ニトロフェニル、3−フェニルフェニル、3−(2−ピリミジニル)フェニル、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル、3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル、3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル、3−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル、4−アミノフェニル、4−メトキシフェニル、4−ブトキシフェニル、4−フェノキシフェニル、4−メチルフェニル、4−プロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−(1−アダマンチル)フェニル、4−(3−クロロ−1−アダマンチル)フェニル、4−メトキシカルボニルエチルフェニル、4−アセトアミドフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−ヨードフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、4−アセチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−ニトロフェニル、4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フェニルフェニル、4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−(2−ピリミジニル)フェニル、4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル、4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル、4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−tert−ブチル−4−メトキシフェニル、2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、3−クロロ−4−メチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、2−ナフタレニル、5−(ジメチルアミノ)−2−ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−5−インデニル、2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−5−インデニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、4−(ジメチルアミノ)メチルフェニル、4−(ジエチルアミノ)メチルフェニル、4−(ジプロピルアミノ)メチルフェニル、4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル、4−(1−ピペリジニルメチル)フェニル、4−(1−アゼパニルメチル)フェニル、4−(4−モルホリニルメチル)フェニル、4−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)メチルフェニル、および4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチルフェニルから選択される。
一部の実施形態では、Bは、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、3−(2−ピリミジニル)フェニル、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル、3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル、3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル、4−ブトキシフェニル4−tert−ブチルフェニル、4−(2−ピリミジニル)フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−tert−ブチル−4−メトキシフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、3−クロロ−4−メチルフェニル、2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−5−インデニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、4−(ジメチルアミノ)メチルフェニル、4−(ジエチルアミノ)メチルフェニル、4−(ジプロピルアミノ)メチルフェニル、4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル、4−(1−ピペリジニルメチル)フェニル、4−(1−アゼパニルメチル)フェニル、4−(4−モルホリニルメチル)フェニル、4−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)メチルフェニル、4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチルフェニル、および4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルから選択される。
一部の実施形態では、ラジカル:
は、3位でフェニル環に結合している。一部の実施形態では、ラジカル:
は、4位でフェニル環に結合している。
また、式II:
[式中、X1、X2、W、R、R1、R2、R3、R4、R5、nおよびBは本明細書で述べたとおりである]
の少なくとも1つの化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
また、
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(キノリン−3−イル)ベンズアミド;
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(キノリン−5−イル)ベンズアミド;
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド;
4−((2−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((2−フルオロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((2−クロロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((2−ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
メチル2−(N−(4−(ピリジン−3−イルカルバモイル)ベンジル)スルファモイル)ベンゾエート;
N−(ピリジン−3−イル)−4−((2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンズアミド;
4−((2−シアノフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3−アミノフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3−フルオロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3−ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3−シアノフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3−ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−{[([1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[3−(2−ピリミジニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[3−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−((4−アミノフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−ブトキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−フェノキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−プロピルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−[({[4−(1−アダマンチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(3−クロロ−1−アダマンチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
メチル3−{4−[({4−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)スルホニル]フェニル}プロパノエート;
4−((4−アセトアミドフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−クロロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−4−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンズアミド;
メチル4−(N−(4−(ピリジン−3−イルカルバモイル)ベンジル)スルファモイル)ベンゾエート;
N−(ピリジン−3−イル)−4−((4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンズアミド;
4−((4−シアノフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((ビフェニル−4−イルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−({[(4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(2−ピリミジニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)−ベンズアミド;
4−[({[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
[({[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−((3,4−ジメトキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3−tert−ブチル−4−メトキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((2,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3,5−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3−フルオロ−4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3−クロロ−2−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3−クロロ−4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3−シアノ−4−フルオロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((ナフタレン−2−スルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−スルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−スルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−スルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−[({4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[({4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[({4−[(ジプロピルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)−ベンズアミド;
4−[({[4−(1−ピペリジニルメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(1−アゼパニルメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[({4−[(4−メトキシ−1−ピペリジニル)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[({4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(4−(ピリジン−3−イルカルバモイル)ベンジル)ベンズアミド;
4−((4−tert−ブチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−メチル−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−メチル−4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
3−((4−tert−ブチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
3−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
3−(4−(フェニルスルホンアミドメチル)ベンズアミド)ピリジン1−オキシド;
4−((4−ヨードフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−エチニルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−フルオロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
3,5−ジメチル−N−(4−(ピリジン−3−イルカルバモイル)ベンジル)ベンズアミド;
3,4−ジメトキシ−N−(4−(ピリジン−3−イルカルバモイル)ベンジル)ベンズアミド;
4−{[({4−[3−(メチルオキシ)−1−プロピニル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[(4−ヨードフェニルスルホンアミド)メチル]−N−メチル−N−(4−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘニコス−1−イン−1−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(3−メトキシプロピル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘニコス−1−イン−1−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(4−ピリジニル)ベンズアミド;
4−((4−tert−ブチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(5−メチル−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(2−メチル−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(6−メチル−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(6−メトキシ−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(6−クロロ−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(4−クロロ−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(2−クロロ−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(4−メチル−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(5−クロロ−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(2−ニトロ−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−[6−(4−モルホリニル)−3−ピリジニル]ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]ベンズアミド;
N−[6−(アセチルアミノ)−3−ピリジニル]−4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(6−フルオロ−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(5−フルオロ−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(2−フルオロ−3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(4−メトキシ−3−ピリジニル)ベンズアミド;
N−(6−ブロモ−3−ピリジニル)−4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
4−[({[3−(4−モルホリニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(4−モルホリニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(1−ピペリジニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(1−ピペリジニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[4−(21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘニコス−1−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}フェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
N−(3−ピリジニル)−4−[({[3’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]スルホニル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
4−({[(4−ベンジルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[({4−[3−(4−モルホリニル)−1−プロピニル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[({4−[3−(ジメチルアミノ)−1−プロピニル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル](エチル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[({4−[3−(4−モルホリニル)プロピル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[({4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[3−(プロピオニルアミノ)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[({[3−(アクリロイルアミノ)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−2−メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−2−フルオロ−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−3−メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−3−フルオロ−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−(1−{[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−[(アニリノスルホニル)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[(4−tert−ブチルアニリノ)スルホニル]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−{[(4−フルオロアニリノ)スルホニル]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−({[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)アニリノ]スルホニル}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
4−((4−(tert−ブチル)フェニルスルホンアミド)メチル)−2−メチル−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−(tert−ブチル)フェニルスルホンアミド)メチル)−3−メチル−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−(tert−ブチル)フェニルスルホンアミド)メチル)−2−フルオロ−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−(tert−ブチル)フェニルスルホンアミド)メチル)−3−フルオロ−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−(tert−ブチル)フェニルスルホンアミド)メチル)−3−ニトロ−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−(1−(4−(tert−ブチル)フェニルスルホンアミド)エチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−(N−フェニルスルファモイルメチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((N−(4−フルオロフェニル)スルファモイル)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((N−(4−tert−ブチルフェニル)スルファモイル)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)スルファモイル)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド
から選択される少なくとも1つの化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
本明細書で述べる方法は、必要とする被験者に、治療的に許容される量の上述の少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む。
上記の化合物または医薬的に許容される塩に加えて、本明細書で述べる方法は、
4−((3−メトキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
3−((3,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−3−((2,3,4−トリフルオロフェニルスルホンアミド)メチル)ベンズアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−4−((2,3,4−トリフルオロフェニルスルホンアミド)メチル)ベンズアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−3−((2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホンアミド)メチル)ベンズアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−4−((2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホンアミド)メチル)ベンズアミド;
3−((2,5−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((2,5−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((3−クロロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンズアミド;
4−((4−メトキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
3−((4−tert−ブチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−フルオロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、および
4−((4−アセチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド
から選択される少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することも含み得る。
一部の実施形態では、被験者は哺乳動物である。一部の実施形態では、被験者はヒトである。
本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、単独で、混合物として、または他の活性物質と組み合わせて投与することができる。
本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩を得るための方法は当業者に明らかであり、適切な手順は、例えば以下の反応スキームおよび実施例、ならびに本明細書で引用する参考文献において記述されている。
反応スキーム1
反応スキーム1、工程1を参照して、式178の化合物を塩基の水溶液(水中のNaOHなど)と組み合わせ、式179の化合物[式中、Pは窒素保護基(ベンゼンスルホニルなど)であり、およびLは脱離基(臭化物など)である]で処理して、化合物180を得、それを単離して、場合により精製する。
反応スキーム1、工程2を参照して、式180の化合物の混合物を、極性有機溶媒(DMFおよび/またはTHFなど)中でハロゲン化試薬(塩化オキサリルなど)、有機塩基(ピリジンなど)と組み合わせる。次に式181の化合物を添加して、生成物である式182の化合物を得、それを単離して、場合により精製する。
反応スキーム1、工程3を参照して、式182の化合物を酸混合物(臭化水素酸と酢酸など)で処理し、式183の化合物[式中、Xはハロゲン(臭化物など)である]を得て、生成物である式184の化合物を単離し、場合により精製する。
反応スキーム1、工程4を参照して、式183の化合物の混合物を式184の化合物[式中、Lは脱離基(塩化物など)であり、およびQは置換基(カルボニルまたはSO2など)である]および有機塩基(ピリジンなど)と組み合わせ、生成物である式185の化合物を得て、それを単離し、場合により精製する。
反応スキーム2
反応スキーム2、工程1Bを参照して、式178の化合物の混合物を式184の化合物[式中、Lは脱離基(塩化物など)であり、およびQは置換基(カルボニルまたはSO2など)である]および有機塩基(ピリジンなど)と組み合わせ、生成物である式186の化合物を得て、それを単離し、場合により精製する。
反応スキーム1、工程2Bを参照して、式186の化合物の混合物を、極性有機溶媒(DMFおよび/またはTHFなど)中でハロゲン化試薬(塩化オキサリルなど)、有機塩基(ピリジンなど)と組み合わせる。次に式181の化合物を添加して、生成物である式185の化合物を得、それを単離して、場合により精製する。
また、本明細書で述べる少なくとも1つの化合物および/または医薬的に許容される塩ならびに少なくとも1つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。
「医薬的に許容される担体」という用語は、医薬的投与と適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、等張剤、吸収遅延剤などを指す。医薬的に活性な物質のためのそのような媒質および試薬は当技術分野において周知であり、例えば水もしくは生理緩衝食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油のような油もしくは注射用有機エステルなどの他の溶媒もしくはビヒクルなどがある。組成物はまた、補助的もしくは付加的な治療機能または増強された治療機能を提供する他の活性化合物も含んでよい。
医薬的に許容される担体は、例えば、化合物または医薬的に許容されるその塩を安定化するまたは吸収を高めるように作用する生理的に許容される物質を含んでよい。そのような生理的に許容される物質は、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート化剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤を包含する。生理的に許容される物質を包含する、医薬的に許容される担体の選択は、例えば組成物の投与経路に依存し得る。医薬組成物はまた、例えば本明細書で述べる化合物がその中に組み込まれていてもよい、リポソームまたは他のポリマーマトリックスを含んでもよい。例えば、リン脂質または他の脂質から成るリポソームは、比較的簡単に作製され、投与される、非毒性で、生理的に許容される代謝性担体である。
一部の実施形態では、本明細書で使用される「医薬的に許容される担体」は、対象化合物を身体の1つの器官または部分から身体の別の器官または部分へと運搬するまたは輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの、医薬的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各々の担体は、典型的には、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して有害ではないという意味で「許容される」。医薬的に許容される担体として働き得る材料の一部の例は以下を包含する:(1)ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類;(2)トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)滑石;(8)ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤;(9)落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油;(10)プロピレングリコールなどのグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱性物質不含水;(17)等張食塩水;(18)リンガー液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;ならびに(21)医薬製剤において使用される他の非毒性の適合性物質。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th ed.(Alfonso R.Gennaro ed.),2000参照。
一部の実施形態では、本明細書で述べる少なくとも1つの化合物および/または塩を含む医薬組成物は、例えば、経口(例えば水性もしくは非水性溶液または懸濁液のような水薬、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤);経肛門、経直腸もしくは経膣(例えばペッサリー、クリームまたはフォームとして);非経口(例えば滅菌溶液または懸濁液としての筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内投与を含む);経鼻;腹膜内;皮下;経皮(例えば皮膚に適用されるパッチとして);または局所投与(例えば皮膚に適用されるクリーム、軟膏またはスプレーとして)を包含する多くの投与経路のいずれかによって被験者に投与し得る。本明細書で述べる少なくとも1つの化合物および/または塩はまた、吸入用にも製剤され得る。
一部の実施形態では、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、単に滅菌水に溶解または懸濁するだけでよい。適切な投与経路および投与経路に適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第6,110,973号、同第5,763,493号、同第5,731,000号、同第5,541,231号、同第5,427,798号、同第5,358,970号および同第4,172,896号ならびにその中で引用される特許文献に見出される。
本明細書で述べる医薬組成物は、好都合には単位剤形として提供されてよく、調剤の技術分野において周知の任意の方法によって調製され得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、治療される被験者および特定の投与方法に依存して異なる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造できる有効成分の量とは、一般に治療効果を生じさせる化合物の量である。
一部の実施形態では、この量は、約1%〜約99%の有効成分の範囲である。
別の実施形態では、この量は約5%〜約70%にわたり、さらなる実施形態では、約10%〜約30%の範囲である。
これらの組成物を製造する方法は、本明細書で述べる少なくとも1つの化合物および/または医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの担体および、場合により、1またはそれ以上の副成分と混合する工程を包含する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べる少なくとも1つの化合物および/または医薬的に許容される塩を液体担体または微粉化された固体担体またはその両方と均一かつ密接に混合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を成形することによって製造される。
経口投与に適する医薬組成物は、各々が所定量の本明細書で述べる少なくとも1つの化合物および/または医薬的に許容される塩を有効成分として含む、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(着香した基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを使用する)、散剤、顆粒剤の形態、または水溶液もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップ剤として、または香錠(ゼラチンとグリセリンもしくはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤を使用する)として、および/または含そう薬等としてであってよい。本明細書で述べる医薬組成物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および/または医薬的に許容される塩は、1またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および/または以下のいずれか:(1)充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸;(2)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアラビアゴム;(3)湿潤剤、例えばグリセロール;(4)崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えばパラフィン;(6)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物;(7)浸潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール;(8)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土;(9)潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物;ならびに(10)着色剤と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合は、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。また、同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用した軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
一部の実施形態では、錠剤ならびに糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤などの他の固体剤形の医薬組成物は、場合により腸溶剤皮および医薬製剤技術分野において周知の他の被覆剤などの被覆剤および外皮と共に入手するまたは製造することができる。それらはまた、例えば、所望の放出特性を与えるための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを使用して、その内部の有効成分の持続放出または制御放出を提供するように製剤してもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターでのろ過によって、または使用の直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒質中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌してもよい。これらの組成物はまた、場合により乳白剤を含んでもよく、有効成分を胃腸管の特定の部分でのみ選択的に、または場合により遅延的に放出する組成物であってもよい。使用し得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。有効成分はまた、適宜に、上述した賦形剤の1またはそれ以上と共にマイクロカプセルの形態であってもよい。
一部の実施形態では、経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油類、すなわち綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含んでもよい。
一部の実施形態では、乳化剤は、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油から選択される。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、浸潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味剤、着色剤、香料および防腐剤などの佐剤を含んでもよい。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含んでもよい。
経直腸、経膣投与または経尿道投与用の本明細書で述べる医薬組成物は、本明細書で述べる1またはそれ以上の化合物または塩を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む、1またはそれ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製でき、かつ、室温では固体であるが体温では液体であり、そのため直腸や膣腔で溶解して、活性化合物を放出する坐剤として提供されてもよい。
選択的にまたは付加的に、本明細書で述べる医薬組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤまたは他の腔内装置を介した送達用に製剤されてもよい。そのような装置を介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸または腸への送達のために特に有用であり得る。
経膣投与に適する製剤はまた、適切であることが当技術分野において公知である担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤を包含する。
局所投与または経皮投与用の剤形は、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を包含する。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合されてよい。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体,ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含んでよい。
散剤およびスプレーは、本明細書で述べる化合物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含んでよい。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素などの慣用の推進剤を付加的に含んでもよい。
経皮パッチは、身体への制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒質に溶解または分散させることによって作製され得る。皮膚を越える流動を増大させるために吸収促進剤も使用されてよい。そのような流動の速度は、速度制御膜を与えることまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかによって制御され得る。
眼科用製剤、すなわち眼軟膏、眼散剤、眼溶液なども、本明細書で述べる化合物または塩の少なくとも1つを含んでよい。
一部の実施形態では、非経口投与に適した本明細書で述べる医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質または懸濁化剤または増粘剤を含んでもよい、1またはそれ以上の医薬的に許容される滅菌等張水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンまたは使用の直前に滅菌注射用溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
医薬組成物において使用されてよい適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール類(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを包含する。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
これらの組成物はまた、防腐剤、浸潤剤、乳化剤および分散剤などの佐剤を含んでもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、キレート化剤などを含めることによって確保され得る。
一部の実施形態では、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤が組成物に含まれてもよい。加えて、注射用医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を含めることによって達成され得る。
一部の場合には、薬剤の作用を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を緩やかにすることが好都合であり得る。これは、低い水溶解度を有する結晶性または非晶質材料の懸濁液を使用することによって達成され得る。薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与される剤形の遅延吸収は、薬剤を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬剤対ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリオルトエステルおよびポリ無水物を包含する。デポー注射用製剤はまた、薬剤を身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に捕捉することによっても調製される。
導入の方法はまた、再充電可能な装置または生分解性装置によって提供されてもよい。近年、様々な持続放出ポリマー装置が薬剤の制御送達のために開発され、インビボで試験されている。生分解性および非生分解性ポリマーの両方を含む、様々な生体適合性ポリマー(ヒドロゲルを含む)が、特定の標的部位で化合物を持続的に放出させるためのインプラントを形成するために使用され得る。
以下でさらに詳述するように、本明細書で述べる医薬組成物はまた、Xeloda(商標)(カペシタビン)、Paclitaxel(商標)、FUDR(フルオロウリジン)、Fludara(商標)(リン酸フルダラビン)、Gemzar(商標)(ゲムシタビン)、メトトレキサート、シスプラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、アバスチン、タルセバ、タキソール、タモキシフェン、Femora、テモゾロミド、シクロホスファミド、ErbituxおよびSutentを包含するが、これらに限定されない、1またはそれ以上の公知の細胞傷害性薬剤、血管標的薬剤または化学療法剤を含んでもよく、またはそれらと組み合わせて使用してもよい。
一部の実施形態では、医薬的に許容される組成物がヒトへの投与用である場合、水溶液は
発熱性物質不含であるかまたは実質的に発熱性物質不含である。賦形剤は、例えば、作用物質の遅延放出を生じさせるように、または1もしくはそれ以上の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的するように選択されてよい。医薬組成物は、錠剤、カプセル、スプリンクルカプセル、顆粒剤、散剤、シロップ、坐剤、注射剤などの投与単位形態であってよい。組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチとして存在してもよい。
本明細書で使用される「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益/危険度比に相応し、かつそれらの意図される用途のために有効である、式I、IAもしくはIIの化合物または医薬的に許容されるその塩のプロドラッグ、ならびに、可能な場合は、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩の両性イオン形態を表す。考察は、どちらも参照により本明細書に組み込まれる、Higuchi et al.,“Prodrugs as Novel Delivery Systems,”ACS Symposium Series,Vol.14およびRoche,E.B.,ed.Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987において提供される。
「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の組成物において使用される化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本発明の組成物に含有される化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を調製するために使用してよい酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸を包含するがこれらに限定されない、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するもの、ならびにパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、ならびに関連する無機酸および有機酸である。従ってそのような医薬的に許容される塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ズベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩
などの塩を包含する。
一部の実施形態では、医薬的に許容される酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの無機酸で形成されるもの、ならびにフマル酸およびマレイン酸などの有機酸で形成されるものを包含する。
本質的に酸性である本発明の組成物に含有される化合物は、多くの無機塩基および有機塩基と反応して医薬的に許容される塩基性塩を形成し得る。塩基は、例えばNaOHおよびKOHなどの無機塩基を包含し得るが、当業者は、他の塩基も使用してよいことを認識する。Ando et al.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th ed.700−720(Alfonso R.Gennaro ed.),2000参照。
加えて、本明細書で述べる化合物が酸付加塩として得られる場合、酸性塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基が得られ得る。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者は、非毒性の医薬的に許容される付加塩を調製するために使用してよい様々な合成方法を認識する。
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物の医薬的に許容される塩はまた、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在してもよい。そのような溶媒和物の混合物もまた調製し得る。そのような溶媒和物の供給源は結晶化の溶媒からであってよく、調製または結晶化の溶媒に固有であるか、またはそのような溶媒に付随的であってもよい。
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、HIF−1αおよび/またはHIF−2αを発現する細胞を標的する。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、HIF−1αを発現する細胞を標的する。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、HIF−2αを発現する細胞を標的する。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、HIF−1αおよび/またはHIF−2αを発現する細胞を標的する。
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、機能性VHLを有さない細胞を標的する。
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、HIF−1αおよび/またはHIF−2αを発現する細胞、より特定すると癌性細胞を治療するために使用されてよい。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、HIF−1αを発現する細胞、より特定すると癌性細胞を治療するために使用されてよい。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、HIF−2αを発現する細胞、より特定すると癌性細胞を治療するために使用されてよい。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、HIF−1αおよび/またはHIF−2αを発現する細胞、より特定すると癌性細胞を治療するために使用されてよい。
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、解糖を妨げる。
特定の実施形態では、治療されるまたは予防される疾患は癌である。
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、フォンヒッペル−リンダウ症候群(網膜血管腫症、網膜中枢神経血管母斑症、家族性小脳網膜血管腫症、小脳網膜血管芽腫症、ヒッペル病、ヒッペル−リンダウ症候群、HLS、VHL、リンダウ病または網膜小脳血管腫症とも称され得る)などの、欠陥pVHLタンパク質によって媒介される疾患を治療するために使用されてよい。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、VHLに罹患している個体が有する傾向があり得る、眼、脳、脊髄、腎臓、膵臓および/または副腎の様々な悪性および/または良性腫瘍を治療するために使用してよい。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、血管腫症、血管芽細胞腫、褐色細胞腫、腎細胞癌、膵嚢胞症およびカフェオレ斑などの、欠陥pVHLタンパク質によって媒介される疾患を治療するために使用されてよい。
また、グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いHIFレベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性である、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、欠陥pVHLタンパク質によって媒介される疾患を治療するための方法も提供される。一部の実施形態では、式I、IAまたはIIの少なくとも1つの化合物は、被験者におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する。一部の実施形態では、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、PDK1のHIF媒介性誘導を阻害する。
また、欠陥pVHLタンパク質を有する細胞を標的する方法も提供される。一部の実施形態では、細胞を、細胞におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩と接触させる。一部の実施形態では、式I、IAもしくはIIの化合物または医薬的に許容されるその塩は、PDK1のHIF媒介性誘導を阻害する。
また、欠陥pVHLタンパク質を有する細胞を選択的に死滅させるための方法も提供される。一部の実施形態では、細胞を、細胞におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩と接触させる。一部の実施形態では、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、PDK1のHIF媒介性誘導を阻害する。
また、グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いHIFレベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性である、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、HIF−1αおよび/またはHIF−2αによって媒介される疾患を治療するための方法も提供される。一部の実施形態では、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、被験者におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する。一部の実施形態では、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、PDK1のHIF媒介性誘導を阻害する。
また、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞に対して特異的に細胞傷害性である、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞によって媒介される疾患を治療するための方法も提供される。
また、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞に対して特異的に細胞傷害性である、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩を細胞に投与することを含む、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞を選択的に死滅させるための方法も提供される。一部の実施形態では、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する。
また、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する、GLUT1によって媒介される疾患を治療するための方法も提供される。また、グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いHIFレベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性である、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、GLUT1によって媒介される疾患を治療するための方法も提供される。一部の実施形態では、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、被験者におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する。一部の実施形態では、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、GLUT1によるグルコース輸送を阻害する。
また、GLUT1の高発現を有するが、GLUT2の高発現を有さない第一集団の細胞を試験化合物に暴露し、試験化合物の細胞傷害性を検定すること、GLUT2の高発現を有するが、GLUT1の高発現を有さない第二集団の細胞を試験化合物に暴露し、試験化合物の細胞傷害性を検定すること、および試験化合物が第二集団の細胞におけるよりも第一集団の細胞において有意に高い細胞傷害性を誘導する場合、試験化合物を候補癌治療として同定することを含む、化合物を候補癌治療として同定する方法も提供される。また、そのような方法によって同定される少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩も提供される。
治療を受ける被験者は、そのような治療を必要とする任意の哺乳動物であってよい。そのような哺乳動物は、例えばヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長動物、マウスおよびラットを包含する。一部の実施形態では、被験者はヒトである。一部の実施形態では、被験者は非ヒト哺乳動物である。
「治療有効量」は、所望治療効果(例えば疾患の治療または予防)を引き出すのに十分な化合物の濃度を指す。化合物の有効量は被験者の体重、性別、年齢および病歴によって異なることが一般に了解されている。有効量に影響を及ぼす他の因子は、患者の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性および、所望する場合は、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩と共に投与される別のタイプの治療薬を包含し得るが、これらに限定されない。より大きな総用量は、薬剤の複数回の投与によって送達されてよい。効果および投与量を決定する方法は当業者に公知である。例えば、Roden,Harrison’s Principles of Internal Medicine,Ch.3,McGraw−Hill,2004参照。
本明細書で述べる少なくとも1つの化合物および医薬的に活性な塩を含む医薬組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対する毒性を伴わずに、特定の患者、組成物および投与方法にとって望ましい治療応答を達成するために有効な有効成分の量が得られるように変更されてよい。
当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中で使用される本明細書で述べる化合物の投与を、所望治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。
一般に、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩の適切な1日用量は、治療効果を生じさせるのに有効な最も低い用量である、化合物の量である。そのような有効用量はは、一般に本明細書で述べる因子に依存する。
所望する場合は、活性化合物の有効1日用量は、場合により単位剤形で、1日を通して適切な間隔で分割して投与される1、2、3、4、5、6回またはそれ以上の分割用量として投与されてもよい。
一部の実施形態では、活性化合物は1日2回または3回投与されてよい。別の実施形態では、活性化合物は1日1回投与される。
投与の最適な頻度および有効投与量は、個体ごとに異なり、治療される特定の疾患に依存し、当業者により決定し得る。
一部の実施形態では、式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩の有効投与量は、その間のすべての中間投与量を含めて、約1mg/日の低投与量から約1000mg/日の高投与量までにわたってよい。
別の実施形態では、有効投与量は、その間のすべての中間投与量を含めて、約10mg/日から約100mg/日までにわたってよい。組成物は、単回投与量でまたは多回の分割投与量で投与されてよい。
本明細書で述べるように、式I、IAまたはIIの少なくとも1つの化合物は、癌を治療するまたは予防するために使用されてよい。一部の実施形態では、そのような方法は、化学療法剤の投与をさらに含んでよい。
式I、IAまたはIIの化合物および医薬組成物と同時投与されてよい化学療法剤は以下を含み得る:アレムツズマブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン杆菌、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、CeaVac、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エドレコロマブ、エピルビシン、エプラツズマブ、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゲニステイン、ゴセレリン、huJ591、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、IGN−101、イマチニブ、インターフェロン、インターロイキン2、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、リンツズマブ、ロムスチン、MDX−210、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ミツモマブ、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペルツズマブ、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフィニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、バタラニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン。
本明細書で述べる化合物との組合せのための他の有用な化学療法剤は、MDX−010;MAb、AME;ABX−EGF;EMD 72 000;アポリズマブ;ラベツズマブ;ior−t1;MDX−220;MRA;H−11 scFv;オレゴボマブ;huJ591 MAb、BZL;ビシリズマブ;TriGem;TriAb;R3;MT−201;G−250、非抱合型;ACA−125;Onyvax−105;CDP−860;BrevaRex MAb;AR54;IMC−1C11;GNoMAb−H;ING−1;抗LCG MAb;MT−103;KSB−303;Therex;KW−2871;抗HMI.24;抗PTHrP;2C4抗体;SGN−30;TRAIL−RI MAb、CAT;前立腺癌抗体;H22xKi−4;ABX−MA1;イムテラン;およびMonopharm−Cを包含する。
これらの化学療法剤は、その作用機構によって、例えば以下の群に分類され得る:代謝拮抗剤/抗癌剤、例えばピリミジン類似体(例えば5−フルオロウラシル、フロキシウリジンン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン)およびプリン類似体、葉酸アンタゴニストおよび関連阻害剤(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび2−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン));天然生成物を含む抗増殖薬/抗有糸分裂薬、例えばビンカアルカロイド(例えばビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン)、微細管破壊薬、例えばタキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピジポドフィロトキシン(テニポシド)、DNA損傷剤(例えばアクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバジン、テニポシド、トリエチレンチオホスホラミドおよびエトポシド(VP16));抗生物質、例えばダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)およびマイトマイシン;酵素(例えば、L−アスパラギンを全身的に代謝し、それ自体のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を除去するL−アスパラギナーゼ;抗血小板薬;抗増殖性/抗有糸分裂性アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード(例えばメクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例えばヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソ尿素(例えばカルムスチン(BCNU)および類似体、ストレプトゾシン)、トラゼン−ダカルバジン(DTIC);抗増殖性/抗有糸分裂性代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体(例えばメトトレキサート);白金配位錯体(例えばシスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド;ホルモン、ホルモン類似体(例えばエストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)およびアロマターゼ阻害剤(例えばレトロゾール、アナストロゾール);抗血液凝固薬(例えばヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤);線維素溶解剤(組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼなど)、アスピリン、COX−2阻害剤、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ;抗遊走薬;抗分泌薬(例えばブレベルジン);免疫抑制剤(例えばシクロスポリン、タクロリムス(FK−506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル);抗血管新生化合物(例えばTNP−470、ゲニステイン)および増殖因子阻害剤(例えば血管内皮増殖因子(VEGF)阻害剤)、線維芽細胞増殖因子(FGF)阻害剤、上皮増殖因子(EGF)阻害剤);アンギオテンシン受容体遮断薬;一酸化窒素供与体;アンチセンスオリゴヌクレオチド;抗体(例えばトラスツズマブおよび上記に列挙したその他のもの);細胞周期阻害剤および分化誘導剤(例えばトレチノイン);mTOR阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤(例えばドキソルビシン(アドリアマイシン)、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン(CPT−11)およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン)、コルチコステロイド(例えばコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニゾンおよびプレドニソロン);成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;ミトコンドリア機能障害誘導剤およびカスパーゼ活性化因子;クロマチン破壊剤。
一部の実施形態では、式I、IAまたはIIの少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物は、単独でまたは組合せとして化学療法剤と同時投与されてよい。
式I、IAもしくはIIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩、および従来の化学療法剤を含む併用療法は、この組合せによって従来の化学療法剤がより低い投与量でより大きな作用を及ぼすことが可能となるので、当技術分野で公知の併用療法に比べて有利であり得る。一部の実施形態では、化学療法剤、または本明細書で述べる式I、IAもしくはIIの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩と組み合わせて使用される場合の、従来の化学療法剤の組合せについての有効用量(ED50)は、化学療法剤単独についてのED50より少なくとも2倍低い。別の実施形態では、ED50は約5倍、約10倍、さらには約25倍低い。逆に、そのような化学療法剤または本明細書で述べる化合物もしくは医薬的に許容される塩と組み合わせて使用される場合のそのような化学療法剤の組合せについての治療指数(TI)は、従来の化学療法剤単独についてのTIよりも少なくとも2倍大きいと考えられる。別の実施形態では、TIは、約5倍、約10倍、さらには約25倍大きい。
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、放射線療法と組み合わせて投与されてよい。
本発明は、以下の非限定的実施例によってさらに説明される。略語が定義されていない場合は、一般的に認められている意味を有する。
分析は、Campbell Microanalytical Laboratory,University of Otago,Dunedin,NZにおいて実施した。融点は、Electrothermal 2300 Melting Point Apparatus装置で測定した。NMRスペクトルは、1Hスペクトルについては400MHzおよび13Cスペクトルについては100MHzで、Bruker Avance 400分光計で得た。特に明記されない限りスペクトルは[(CD3)2SO]中で得、Me4Siを参照した。化学シフトおよび結合定数は、それぞれppmおよびHzの単位で記録した。帰属は、COSY、HSQCおよびHMBCの二次元実験を使用して決定した。低分解能質量スペクトルは、50Vのコロナ電圧および400℃の供給源温度で大気圧化学イオン化(APCI)モードを使用してSurveyor MSQ質量分析計へのメタノール溶液の直接注入によって収集した。有機溶媒中の溶液は無水MgSO4で乾燥した。溶媒は、減圧下に回転蒸発器で蒸発させた。薄層クロマトグラフィーは、アルミニウムで裏打ちされたシリカゲルプレート(Merck 60 F254)で実施し、UV光(254nm)またはI2への暴露によって成分を視覚化した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル(Merck 230〜400メッシュ)で実施した。DCMはジクロロメタンを指す;DMEはジメトキシエタンを指し、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを指す;エーテルはジエチルエーテルを指す;EtOAcは酢酸エチルを指す;EtOHはエタノールを指す;MeOHはメタノールを指す;pet.etherは石油エーテルを指し、沸点範囲は40〜60℃である;THFは、ナトリウムベンゾフェノンケチルで乾燥したテトラヒドロフランを指す。
一般的方法A.塩化オキサリル(13mmol)を無水THF(40mL)中の酸(9mmol)およびDMF(4滴)の溶液に滴下し、混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をピリジン(25mL)に溶解した。アミノピリジン(9.6mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。水(150mL)を添加し、混合物をさらに2時間撹拌して、沈殿物をろ取し、水で洗浄して、乾燥し、アミドを得た。
一般的方法B.HBr/AcOH(30%、30mL)中のベンジルカルバメート(7mmol)の懸濁液を20℃で5時間撹拌した。Et2O(150mL)を添加し、混合物をさらに30分間撹拌して、沈殿物をろ取し、Et2Oで洗浄して、乾燥し、アミンジヒドロブロミドを得た。
一般的方法C.無水ピリジン(10mL)中のアミンジヒドロブロミド(0.9mmol)と塩化ベンゼンスルホニル(1.0mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(20mL)中で1時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体をカラムクロマトグラフィーによって精製し、スルホンアミドを得た。
[実施例1]
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(9)の調製。
4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)安息香酸(2)。
クロロギ酸ベンジル(10.3mL、72.7mmol)および2M NaOH溶液(33mL、66mmol)を、0℃で2M NaOH溶液(33mL)およびTHF(30mL)中の4−アミノメチル安息香酸(1)(10.0g、66.2mmol)の撹拌溶液に同時に滴下した。混合物を20℃で16時間撹拌し、次に有機溶媒を蒸発させて、混合物のpHが2〜3になるまで残留物を2M HClで酸性化した。沈殿物をろ取し、水(250mL)で洗浄し、EtOH(50mL)で洗浄して、最後にEt2O(100mL)で洗浄した、固体を減圧下で乾燥して、酸2(16.43g、87%)を白色粉末として得た:融点190〜192℃[文献(Loge et.al.,J.Enzyme Inhibit.Med.Chem.2002,17,381−390)]融点(トルエン)194〜195℃;1H NMR δ 7.85(br d,2H,H−2,H−6),7.82(br t,J=6.1Hz,1H,NHCO2),7.30−7.40(m,5H,H−2’,H−3’,H−4’,H−5’,H−6’),7.27(br d,J=8.2Hz,2H,H−3,H−5),5.05(s,2H,OCH2),4.24(d,J=6.1Hz,2H,CH2N)。
ベンジル4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)ベンジルカルバメート(3)。方法A。
安息香酸2(2.5g、8.8mmol)と塩化オキサリル(1.15mL、13.1mmol)の反応、および2−アミノピリジン(0.91g、9.6mmol)とのその後の反応により、カルバメート3(2.43g、77%)を淡桃色固体として得た:融点(EtOAc)127〜129℃;1H NMR δ 10.69(s,1H,NHCO),8.37−8.39(m,1H,H−3’),8.19(d,J=8.4Hz,1H,H−6’),7.99(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.84(br t,J=6.0Hz,1H,NHCO2),7.80−7.85(m,1H,H−5’),7.29−7.39(m,7H,H−3,H−5,フェニル),7.14−7.18(m,1H,H−4’),5.07(s,2H,OCH2),4.09(d,J=6.2Hz,2H,CH2N);13C NMR δ165.6,156.3,152.1,147.8,143.8,137.9,137.0,132.5,128.2(2),127.9(2),127.7,127.6(2),126.6(2),119.6,114.5,65.3,43.5.分析。C21H19N3O3についての計算値:C,69.79;H,5.30;N,11.63。実測値:C,69.54;H,5.46;N,11.40%。
4−(アミノメチル)−N−(2−ピリジニル)ベンズアミドジヒドロブロミド(4)。方法B。ベンジルカルバメート3(2.4g、6.6mmol)の反応により、ベンズアミド4(1.65g、64%)を淡桃色固体として得た:融点(EtOAc)281〜284℃;1H NMR δ 10.61(s,1H,NHCO),8.49(dd,J=5.4,1.0Hz,1H,H−3’),8.38(br s,3H,NH2・HBr),8.22(dd,J=7.9,1.6Hz,1H,H−5’),8.09−8.14(m,3H,H−2,H−6,H−6’),7.68(d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.46(t,J=6.2Hz,1H,H−4’),4.16(q,J=5.8Hz,2H,CH2N),7.06(br s,1H,pyrN・HBr);13C NMR δ 166.4,149.6,142.9,142.7,138.6,132.6,128.8(2),128.4(2),120.4,116.1,41.7。分析。C13H15Br2N3Oについての計算値:C,40.13;H,3.89; N,10.80。実測値:C,40.26;H,4.07;N,10.53%。
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(9)。方法C。アミン塩4(357mg、0.9mmol)と塩化ベンゼンスルホニル(0.13mL、1.0mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド9(272mg、80%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)169〜170℃;1H NMR δ 10.68(br s,1H,NHCO),8.38(ddd,J=4.9,1.8,0.8Hz,1H,H−6’),8.24(br s,1H,NHSO2),8.18(br d,J=8.4Hz,1H,H−3’),7.97(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.80−7.86(m,3H,H−4’,H−2”,H−6”),7.62−7.67(m,1H,H−4”),7.56−7.61(m,2H,H−3”,H−5”),7.37(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.16(ddd,J=7.3,4.9,0.9Hz,1H,H−5’),4.08(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.5,152.0,147.8,141.8,140.6,137.9,132.7,132,3,129.1(2),127.8(2),127.2(2),126.3(2),119.6,114.6,45.6;MS m/z 368.4(MH+,100%)。分析。C19H17N3O3Sについての計算値:C,62.11;H,4.66;N,11.44。実測値:C,62.17;H,4.86;N,11.44%。
[実施例2]
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(10)の調製。
ベンジル4−(ピリジン−3−イルカルバモイル)ベンジルカルバメート(5)。方法A。
安息香酸2(10.0g、35.0mmol)と塩化オキサリル(4.58mL、52.5mmol)の反応、およびその後の3−アミノピリジン(3.62g、38.5mmol)との反応により、カルバメート5(7.82g、62%)を白色固体として得た:融点(EtOH)207〜210℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.34,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.93(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.89(br t,J=6.0Hz,1H,NHCO2),7.41(br d,J=8.3Hz,2H,H−3、H−5),7.31−7.39(m,6H,H−5’,H−2”,H−3”,H−4”,H−5”,H−6”),5.06(s,2H,CH2O),4.30(d,J=6.2Hz,2H,CH2N)。分析。C21H19N3O3についての計算値:C,69.79;H,5.30;N,11.63。実測値:C,69.60;H,5.40;N,11.63%。
4−(アミノメチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミドジヒドロブロミド(6)。方法B。カルバメート5(2.2g、6.1mmol)の反応により、ベンズアミド6(2.35g、99%)を白色固体として得た:融点(EtOAc)292〜296℃;1H NMR δ 11.06(s,1H,NHCO),9.35(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.70(ddd,J=8.5,2.2,1.1Hz,1H,H−4’),8.64(br d,J=5.4Hz,1H,H−6’),8.31(br s,3H,NH2・HBr),8.09(br d,J=8.2Hz,2H,H−2,H−6),7.96(dd,J=8.6,5.4Hz,1H,H−5’),7.67(d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),5.95(br s,1H,pyrN・HBr),4.16(q,J=5.8Hz,2H,CH2N);分析。C13H15Br2N3Oについての計算値:C,40.13;H,3.89;N,10.80。実測値:C,39.99;H,3.94;N,10.36%。
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(10)。方法C。アミン塩6(411mg、1.1mmol)と塩化ベンゼンスルホニル(0.15mL、1.2mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド10(237mg、61%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)168〜170℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.25(br s,1H,NHSO2),8.18(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.83(br d,J=8.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.57−7.69(m,3H,H−3”,H−4”,H−5”),7.37−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.09(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.7,140.5,135.7,132.9,129.1(2),127.6(2),127.3(2),127.2,126.3(2),123.3,45.6;MS m/z 368.4(MH+,100%)。分析。C19H17N3O3Sについての計算値:C,62.11;H,4.66;N,11.44。実測値:C,62.37;H,4.82;N,11.39%。
[実施例3]
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド(11)の調製。
ベンジル4−(ピリジン−4−イルカルバモイル)ベンジルカルバメート(7)。方法A。
塩化オキサリル(2.65mL、30.4mmol)と安息香酸2(5.8g、20.3mmol)の反応、およびその後の4−アミノピリジン(2.10g、22.3mmol)との反応により、カルバメート7(2.30g、31%)を淡桃色固体として得た:融点(EtOAc)146〜149℃;1H NMR δ 10.51(s,1H,NHCO),8.47(dd,J=4.7,1.6Hz,2H,H−2’,H−6’),7.87−7.93(m,3H,H−2,H−6,NHCO2),7.76(dd,J=4.7,1.6Hz,2H,H−3’,H−5’),7.42(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.27−7.38(m,5H,H−2”,H−3”,H−4”,H−5”,H−6”),5.06(s,2H,CH2O),4.29(d,J=6.0Hz,2H,CH2N)。分析。C21H19N3O3についての計算値:C,69.79;H,5.30;N,11.63。実測値:C,69.92;H,5.39;N,11.71%。
4−(アミノメチル)−N−(4−ピリジニル)ベンズアミドジヒドロブロミド(8)。方法B。カルバメート7(2.24g、6.6mmol)の反応により、ベンズアミド8(1.98g、82%)を白色固体として得た:融点(Et2O)280〜282℃;1H NMR δ 14.60(br s,1H,pyrN・HBr),11.56(s,1H,NHCO),8.80(br d,J=7.3Hz,2H,H−2,H−6),8.30−8.40(m,5H,H−3’,H−5’,NH2・HBr),8.10(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.69(d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),4.18(q,J=5.6Hz,2H,CH2N)。分析。C13H15Br2N3O・1/2H2Oについての計算値:C,39.22;H,4.05;N,10.55。実測値:C,39.40;H,4.06;N,10.48%。
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド(11)。方法C。アミン塩8(394mg、1.0mmol)と塩化ベンゼンスルホニル(0.14mL、1.1mmol)の反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド11(232mg、63%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)231〜234℃;1H NMR δ 10.51(s,1H,NHCO),8.47(dd,J=4.9,1.5Hz,2H,H−4’,H−6’),8.26(br s,1H,NHSO2),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.83(br d,J=8.1Hz,2H,H−2”,H−6”),7.78(dd,J=4.8,1.6Hz,2H,H−3’,H−5’),7.64−7.68(m,1H,H−4”),7.57−7.61(m,2H,H−3”,H−5”),7.41(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),4.10(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.9,150.2(2),145.8,142.0,140.5,132.8,132.3,129.1(2),127.7(2),127.3(2),126.3(2),113.9(2),45.6;MS m/z 368.3(MH+,100%)。分析。C19H17N3O3Sについての計算値:C,62.11;H,4.66;N,11.44。実測値:C,62.36;H,4.84;N,11.47%。
[実施例4]
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンズアミド(13)の調製。
4−(フェニルスルホンアミドメチル)安息香酸(12)。塩化ベンゼンスルホニル(1.27mL、10.0mmol)を、20℃で2M NaOH(10mL)中の4−アミノメチル安息香酸(1)(1.51g、10mmol)の撹拌溶液に滴下した。混合物を20°で3時間撹拌した。6M HClで混合物のpHを2〜3に調整し、沈殿物をろ過した。沈殿物を水(2×20mL)、エーテル(20mL)および石油エーテル(2×20mL)で洗浄し、空気乾燥した。残留物を、5%MeOH/EtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、安息香酸12(2.33g、80%)を白色粉末として得た:融点223〜227℃;1H NMR δ 12.20(br s,1H,CO2H),8.23(br s,1H,NHSO2),7.84(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.78−7.82(m,2H,H−2’,H−6’),7.60−7.64(m,1H,H−4’),7.55−7.59(m,2H,H−3’,H−5’),7.34(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.05(br d,J=5.8Hz,2H,CH2N)。分析。C14H13NO4Sについての計算値:C,57.72;H,4.50;N,4.81。実測値:C,57.46;H,4.52;N,4.73%。
方法A。安息香酸12(485mg、1.7mmol)と塩化オキサリル(0.22mL、2.5mmol)の反応およびその後の2−アミノチアゾール(185mg、1.8mmol)との反応、次いでEtOAc/石油エーテルの勾配(50〜70%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド13(221mg、36%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc/石油エーテル)189〜191℃;1H NMR δ 12.56(s,1H,NHCO),8.25(br s,1H,NHSO2),8.01(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.82(ddd,J=8.0,2.1,1.6Hz,2H,H−2”,H−6”),7.62−7.66(m,1H,H−4”),7.56−7.61(m,2H,H−3”,H−5”),7.55(d,J=3.6Hz,1H,H−4’),7.39(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),7.27(t,J=3.6Hz,1H,H−5’),4.09(s,2H,CH2N);13C NMR δ 164.6,158.6,142.4,140.6,137.4,132.3,130.8,129.1(2),128.0(2),127.4(2),126.3(2),113.7,45.6;MS m/z 374.3(MH+,100%)。分析。C17H15N3O3S2についての計算値:C,54.67;H,4.05;N,11.25。実測値:C,54.94;H,4.09;N,11.30%。
[実施例5]
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(7H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド(14)の調製。
方法A。安息香酸12(402mg、1.38mmol)と塩化オキサリル(0.18mL、2.1mmol)の反応およびその後の1H−ピラゾール−3−アミンヒドロクロリド(126mg、1.5mmol)との反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド14(396mg、80%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc/石油エーテル)180〜182℃;1H NMR δ 12.40(br s,1H,NH),10.71(s,1H,NHCO),8.22(br s,1H,NHSO2),7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.82(ddd,J=8.0,2.1 ,1.5Hz,2H,H−2”,H−6”),7.61−7.66(m,2H,H−5’,H−4”),7.55−7.60(m,2H,H−3”,H−5”),7.34(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),6.62(br s,1H,H−4’),4.07(s,2H,CH2N);13C NMR δ 164.0,147.2,141.2,140.6,132.9,132.3,129.1(2),128.4,127.5(2),127.1(2),126.3 (2),96.9,45.6;MS m/z 357.3(MH+,100%)。分析。C17H16N4O3Sについての計算値:C,57.29;H,4.52;N,15.72。実測値:C,57.53;H,4.60;N,15.73%。
[実施例6]
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(キノリン−3−イル)ベンズアミド(15)の調製。
方法A。安息香酸12(424mg、1.46mmol)と塩化オキサリル(0.19mL、2.2mmol)の反応およびその後の3−アミノキノリン(232mg、1.6mmol)との反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド15(528mg、87%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)186〜188℃;1H NMR δ 10.63(br s,1H,NHCO),9.15(d,J=2.5Hz,1H,H−2’),8.83(d,J=2.5Hz,1H,H−4’),8.27(br s,1H,NHSO2),7.95−8.00(m,3H,H−2,H−6,H−8’),7.84(ddd,J=8.0,2.1,1.6Hz,2H,H−2”,H−6”),7.63−7.70(m,2H,H−5’,H−4”),7.56−7.62(m,4H,H−6’,H−7’,H−3”,H−5”),7.44(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.11(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.6,145.4,144.3,141.8,140.6,132.9,132.7,132.3(2),129.1(2),128.4,127.9,127.6(2),127.3(3),126.9,126.3(2),123.3,45.6;MS m/z 418.5(MH+,100%)。分析。C23H19N3O3Sについての計算値:C,66.17;H,4.59;N,10.07。実測値:C,66.40;H,4.58;N,10.27%。
[実施例7]
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(キノリン−5−イル)ベンズアミド(16)の調製。
方法A。安息香酸12(440mg、1.5mmol)と塩化オキサリル(0.20mL、2.3mmol)の反応およびその後の5−アミノキノリン(240mg、1.7mmol)との反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド16(426mg、68%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc/石油エーテル)198〜201℃;1H NMR δ 10.48(br s,1H,NHCO),8.92(dd,J=4.2,1.6Hz,1H,H−2’),8.32(br d,J=8.6Hz,1H,H−4’),8.27(br s,1H,NHSO2),8.01(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.97(d,J=8.3Hz,1H,H−6’),7.85(ddd,J=8.0,2.1,1.6Hz,2H,H−2”,H−6”),7.80(dd,J=8.4,7.5Hz,1H,H−7’),7.70(dd,J=7.4,1.0Hz,1H,H−8’),7.65−7.68(m,1H,H−4”),7.58−7.63(m,2H,H−3”,H−5”),7.56(dd,J=8.6,4.2Hz,1H,H−3’),7.44(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.12(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.9,150.4,148.1,141.6,140.6,134.0,132.9,132.3,132.0,129.1(2),128.8,127.7(2),127.3(2),127.0,126.3(2),124.1,123.6,120.9,45.6;MS m/z 418.5(MH+,100%)。分析。C23H19N3O3Sについての計算値:C,66.17;H,4.59;N,10.07。実測値:C,66.40;H,4.62;N,10.29%。
[実施例8]
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピラジン−2−イル)ベンズアミド(17)の調製。
方法A。安息香酸12(413mg、1.4mmol)と塩化オキサリル(0.19mL、2.1mmol)の反応およびその後の2−アミノピラジン(149mg、1.6mmol)との反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド24(398mg、76%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc/石油エーテル)200〜202℃;1H NMR δ 11.00(br s,1H,NHCO),9.41(d,J=1.5Hz,1H,H−2’),8.47(dd,J=2.5,1.5Hz,1H,H−6’),8.41(d,J=2.3Hz,1H,H−5’),8.20(br s,1H,NHSO2),7.98(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.84(ddd,J=7.0,2.1,1.6Hz,2H,H−2”,H−6”),7.62−7.67(m,1H,H−4”),7.56−7.61(m,2H,H−3”,H−5”),7.39(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),4.09(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.6,148.9,142.4,142.4,140.6,139.8,137.4,132.3,132.0,129.1(2),128.1(2),127.2(2),126.3(2),45.6;MS m/z 369.2(MH+,100%)。分析。C18H16N4O3Sについての計算値:C,58.68;H,4.38;N,15.21。実測値:C,58.91;H,4.45;N,15.26%。
[実施例9]
4−(フェニルスルホンアミドメチル)−N−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド(18)の調製。
方法A。安息香酸12(509mg、1.8mmol)と塩化オキサリル(0.23mL、2.6mmol)の反応およびその後のピリミジン−2−アミン(183mg、1.9mmol)との反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド18(262mg、41%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)180〜182℃;1H NMR δ 10.91(s,1H,NHCO),8.72(d,J=4.8Hz,2H,H−4’,H−6’),8.24(br s,1H,NHSO2),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.82(ddd,J=8.0,2.1,1.5Hz,2H,H−2”,H−6”),7.62−7.67(m,1H,H−4”),7.56−7.61(m,2H,H−3”,H−5”),7.37(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.26(t,J=4.8Hz,1H,H−5’),4.08(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.0,158.2(2),158.1,141.9,140.6,132.9,132.3,129.1(2),128.1(2),127.2(2),126.3(2),117.2,45.6;MS m/z 369.3(MH+,100%)。分析。C18H16N4O3Sについての計算値:C,58.68;H,4.38;N,15.21。実測値:C,58.70;H,4.48;N,14.91%。
[実施例10]
4−((2−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(19)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)と2−トルエンスルホニルクロリド(216mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド19(264mg、67%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)159〜161℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.30−8.32(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.6,1.5Hz,1H,H−6’),8.19(d,J=8.3Hz,1H,H−4’),7.89(d,J=6.7Hz,2H,H−2,H−6),7.83(dd,J=7.7,1.1Hz,1H,H−6”),7.50(dt,J=7.5,1.3Hz,1H,H−5”),7.34−7.41(m,5H,H−3,H−5,H−5’,H−3”,H−4”),4.12(s,2H,CH2N),2.59(s,3H,CH3);13C NMR δ 165.4,144.4,142.0,141.9,138.7,136.3,135.7,132.9,132.4,132.3,128.2,127.5(2),127.2(2),127.2,126.1,123.3,45.3,19.7。分析。C20H19N3O3Sについての計算値:C,62.97;H,5.02;N,11.02。実測値:C,63.28;H,5.06;N,11.13%。
[実施例11]
4−((2−フルオロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(20)の調製。
方法C。アミン塩6(442mg、1.1mmol)と2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.17mL、1.3mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド20(219mg、50%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)189〜191℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.58(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.79(dt,J=7.6,1.7Hz,1H,H−6”),7.65−7.71(m,1H,H−4”)7.36−7.42,(m,4H,H−3,H−5,H−5’,H−3”),7.34(dd,J=7.6,1.0Hz,1H,H−5”),4.22(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,158.0(d,J=253Hz),144.4,141.9,141.7,135.7,135.0(d,J=9Hz),132.9,129.4,128.6(d,J=14Hz),127.5(2),127.2(3),124.6(d,J=4Hz),123.4,117.0(d,J=21Hz),45.4;MS m/z 386.4(MH+,100%)。分析。C19H16FN3O3Sについての計算値:C,59.21;H,4.18;N,10.90。実測値:C,59.38;H,4.29;N,10.85%。
[実施例12]
4−((2−クロロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(21)の調製。
方法C。アミン塩6(424mg、1.1mmol)と2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(0.16mL、1.2mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド21(165mg、38%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)190〜192℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.54(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.95(dd,J=7.4,1.2Hz,1H,H−6”),7.87(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.57−7.64(m,2H,H−3”,H−5”),7.47−7.52(m,1H,H−4”),7.36−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.21(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.3,144.4,141.9,141.7,138.1,135.7,133.8,132.9,131.6,130.5,130.2,127.5(2),127.4,127.2(2),127.1,123.4,45.5;MS m/z 402.4(MH+,100%)。分析。C19H16ClN3O3Sについての計算値:C,56.79;H,4.01;N,10.46。実測値:C,56.90;H,4.07;N,10.57%。
[実施例13]
4−((2−ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(22)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)と2−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(289mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド22(219mg、48%)をクリーム色粉末として得た:融点(EtOAc)200〜202℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.51(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.18(d,J=8.3Hz,1H,H−4’),7.98(dd,J=7.6,1.9Hz,1H,H−5”),7.88(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.81(dd,J=7.6,1.4Hz,1H,H−2”),7.49−7.54(m,2H,H−3”,H−4”),7.37−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.22(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.7,139.8,135.7,135.1,133.7,132.9,130.4,128.0,127.5(2),127.2(2),127.2,123.4,119.1,45.6。分析。C19H16BrN3O3Sについての計算値:C,51.13;H,3.61;N,9.41。実測値:C,51.69;H,3.78;N,9.52%。
[実施例14]
メチル2−(N−(4−(ピリジン−3−イルカルバモイル)ベンジル)スルファモイル)ベンゾエート(23)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)とメチル2−(クロロスルホニル)ベンゾエート(365mg、1.6mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンゾエート23(225mg、49%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)155〜157℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2”),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6”),8.18(d,J=8.4Hz,1H,H−4”),8.11(br s,1H,NHSO2),7.90−7.87(m,3H,H−6,H−2’,H−6’),7.65−7.71(m,3H,H−3,H−4,H−5),7.67−7.42(m,3H,H−3’,H−5’,H−5”),4.20(s,2H,CH2N),3.86(s,3H,OCH3);13C NMR δ 167.7,165.4,144.4,141.9,141.8,138.1,135.7,132.9,132.4,131.7,130.9,128.6,128.1,127.5(2),127.2(2),127.2,123.4,52.8,45.5。分析。C21H19N3O5Sについての計算値:C,59.28;H,4.50;N,9.88。実測値:C,59.36;H,4.46;N,9.77%。
[実施例15]
N−(ピリジン−3−イル)−4−((2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンズアミド(24)の調製。
方法C。アミン塩6(398mg、1.0mmol)と2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(0.17mL、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド24(149mg、34%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)234〜237℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.61(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.10(br d,J=8.7Hz,1H,H−6”)*,7.97(br dd,J=7.2,1.9Hz,1H,H−3”)*,7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.80−7.88(m,2H,H−4”,H−5”),7.43(br d,2H,H−3,H−5),7.39(ddd,J=8.3,4.7,0.5Hz,1H,H−5’),4.25(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.7,139.6,135.6,133.1,133.0,132.7,129.9,128.2(q,J=6Hz),127.6(2),127.3(2),127.1,125.9(q,J=33Hz),123.3,122.8(q,J=274Hz),45.7;MS m/z 436.5(MH+,100%)。分析。C20H16F3N3O3Sについての計算値:C,55.17;H,3.70;N,9.65。実測値:C,55.40;H,3.87;N,9.66%。
*帰属は交換可能。
[実施例16]
4−((2−シアノフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(25)の調製。
方法C。アミン塩6(414mg、1.1mmol)と2−シアノベンゼンスルホニルクロリド(240mg、1.2mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド25(140mg、34%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)217〜220℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.58(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.15−8.19(m,2H,H−4’,H−6”),8.05(ddd,J=8.6,7.6,1.2Hz,1H,H−5”),7.91−7.96(m,1H,H−3”),7.83−7.88(m,3H,H−2,H−6,H−4”),7.35−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.28(s,2H,CH2N);MS m/z 393.3(MH+,100%)。分析。C20H16N4O3Sについての計算値:C,61.21;H,4.11;N,14.28。実測値:C,61.28;H,4.08;N,14.19%。
[実施例17]
4−((3−アミノフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(26)の調製。
EtOH/EtOAc(1:1、80mL)中のニトロフェニルベンズアミド34(252mg、0.6mmol)とPd/C(50mg、触媒)の混合物をH2(50psi)下に20℃で2時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをEtOH(20mL)で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド26(166mg、71%)を白色粉末として得た:融点(EtOH/EtOAc)211〜213℃;1H NMR δ 10.39(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.19(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.03(br s,1H,NHSO2),7.92(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.44(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.39(dd,J=8.3,4.7Hz,1H,H−5’),7.20(br t,J=7.9Hz,1H,H−5”),7.04(br t,J=2.0Hz,1H,H−2”),6.93(br ddd,J=7.6,1.6,0.8Hz,1H,H−6”),6.77 br ddd,J=8.0,2.2,0.8Hz,1H,H−4”),5.56(s,2H,NH2),4.06(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.5,149.3,144.4,142.0,141.9,140.9,135.7,132.9,129.4,127.6(2),127.3(2),127.2,123.4,117.1,113.0,111.0,45.7;MS m/z 383.4(MH+,100%)。分析。C19H18N4O3Sについての計算値:C,59.67;H,4.74;N,14.65。実測値:C,59.48;H,4.92;N,14.45%。
[実施例18]
4−((3−メトキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(27)の調製。
方法C。アミン塩6(477mg、1.2mmol)と3−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.19mL、1.4mmol)の反応、次いでEtOAc/石油エーテルの勾配(50〜100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド27(247mg、51%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)148〜151℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.25(br s,1H,NHSO2),8.17(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.51(dd,J=8.1,7.9Hz,1H,H−5”),7.37−7.43(m,4H,H−3,H−5,H−5’,H−6”),7.30(br dd,J=2.5,1.7Hz,1H,H−2”),7.20(ddd,J=8.3,2.6,0.9Hz,1H,H−4”),4.09(s,2H,CH2N),3.82(s,3H,OCH3);13C NMR δ 165.4,159.3,144.4,141.9,141.7,141.6,135.7,132.9,130.3,128.0(2),127.3(2),127.2,123.4,118.4,118.2,111.4,55.4,45.6;MS m/z 398.4(MH+,100%)。分析。C20H19N3O4Sについての計算値:C,60.44;H,4.82;N,10.57。実測値:C,60.70;H,4.90;N,10.53%。
[実施例19]
4−((3−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(28)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)と3−トルエンスルホニルクロリド(216mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド28(250mg、64%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)180〜182℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.17−8.20(m,2H,NHSO2,H−4’),7.91(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.60−7.64(m,2H,H−2”,H−6”),7.37−7.48(m,5H,H−3,H−5,H−5’,H−4”,H−5”),4.09(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),2.38(s,3H,CH3);13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.8,140.5,138.7,135.7,132.9,132.9,128.9,127.5(2),127.3(2),127.2,126.6,123.5,123.4,45.6,20.7。分析。C20H19N3O3Sについての計算値:C,62.97;H,5.02;N,11.02。実測値:C,63.19;H,5.05;N,11.05%。
[実施例20]
4−((3−フルオロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(29)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)と3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(220mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド29(230mg、58%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)181〜183℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.40(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(d,J=8.3Hz,1H,H−4’),7.91(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.51−7.67(m,4H,H−2”,H−4”,H−5”,H−6”),7.37−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5),4.14(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,161.6(d,J=248Hz),144.4,142.7(d,J=7Hz),141.9,141.5,135.7,133.0,131.5(d,J=8Hz),127.6(2),127.3(2),127.2,123.4,122.6(d,J=3Hz),119.4(d,J=21Hz),113.4(d,J=24Hz),45.6。分析。C19H16FN3O3Sについての計算値:C,59.21;H,4.18;N,10.90。実測値:C,59.24;H,4.14;N,10.73%。
[実施例21]
4−((3−クロロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(30)の調製。
方法C。アミン塩6(798mg、2.1mmol)と3−クロロベンゼンスルホニルクロリド(0.32mL、2.3mmol)の反応、次いでEtOAc/石油エーテルの勾配(50〜100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド30(455mg、55%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)181〜183℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.5Hz,1H,H−2’),8.42(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.76−7.79(m,2H,H−2”,H−4”),7.71(dt,J=8.2,1.6Hz,1H,H−6”),7.62(br t,J=8.2Hz,1H,H−5”),7.36−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.14(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.34,144.4,142.5,141.9,141.4,135.7,133.6,133.0,132.2,131.0,127.6(2),127.4(2),127.2,126.0,125.0,123.4,45.6;MS m/z 402.3(MH+,100%)。分析。C19H16ClN3O3Sについての計算値:C,56.79;H,4.01;N,10.46。実測値:C,56.74;H,4.18;N,10.51%。
[実施例22]
4−((3−ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(31)の調製。
方法C。アミン塩6(392mg、1.0mmol)と3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(0.16mL、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド31(271mg、60%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)181〜184℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.41(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),7.89−7.93(m,3H,H−2,H−6,H−2”),7.78−7.85(m,2H,H−4”,H−6”),7.55(t,J=7.9Hz,1H,H−5”),7.36−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.14(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.3,144.4,142.6,141.9,141.4,135.7,135.1,133.0,131.3,128.8,127.6(2),127.4(2),127.2,125.4,123.4,122.0,45.6;MS m/z 446.1,446.2(MH+,100%)。分析。C19H16BrN3O3Sについての計算値:C,51.13;H,3.61;N,9.41。実測値:C,51.40;H,3.75;N,9.48%。
[実施例23]
N−(ピリジン−3−イル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンズアミド(32)の調製。
方法C。アミン塩6(588mg、1.5mmol)と3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(0.27mL、1.7mmol)の反応、次いでEtOAc/石油エーテルの勾配(50〜100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド32(280mg、43%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)200〜201℃;1H NMR δ 10.34(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.52(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.10(br d,J=7.9Hz,1H,H−4”),7.98−8.03(m,2H,H−2”,H−6”),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.83(br t,J=7.8Hz,1H,H−5”),7.39(dd,J=8.3,0.6Hz,1H,H−5’),7.38(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.17(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.2,144.2,141.9,141.8,141.2,135.6,132.9,130.7,130.4,129.7(q,J=33Hz),128.9(q,J=3Hz),127.6(2),127.4(2),127.2,123.3,123.2(q,J=273Hz),122.8(q,J=4Hz),45.6;MS m/z 436.5(MH+,100%)。分析。C20H16F3N3O3Sについての計算値:C,55.17;H,3.70;N,9.65。実測値:C,55.40;H,3.78;N,9.69%。
[実施例24]
4−((3−シアノフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(33)の調製。
方法C。アミン塩6(419mg、1.1mmol)と3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(239mg、1.2mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド33(266mg、63%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)214〜217℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.49(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.15(t,J=1.5Hz,1H,H−2”),8.07−8.12(m,2H,H−4”,H−6”),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.79(dd,J=8.0,7.9Hz,1H,H−5”),7.36−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.17(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.3,144.4,141.9(2),141.3,135.8,135.6,133.0,130.8,130.6,129.9,127.6(2),127.4(2),127.2,123.4,117.4,112.3,45.6;MS m/z 393.4(MH+,100%)。分析。C20H16N4O3Sについての計算値:C,61.21;H,4.11;N,14.28。実測値:C,61.04;H,4.19;N,14.00%。
[実施例25]
4−((3−ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(34)の調製。
方法C。アミン塩6(940mg、2.4mmol)と3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(589mg、2.7mmol)の反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド34(588mg、59%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)228〜230℃;1H NMR δ 10.33(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.1Hz,1H,H−2’),8.63(br s,1H,NHSO2),8.41−8.48(m,2H,H−2”,H−4”),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.15−8.21(m,2H,H−4’,H−6”),7.83−7.90(m,3H,H−2,H−6,H−5”),7.36−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−3’),4.18(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.2,147.7,144.4,142.3,141.9,141.0,135.6,133.0,132.4,131.1,127.6(2),127.5(2),127.2,126.8,123.3,121.6,45.7;MS m/z 413.5(MH+,100%)。分析。C19H16N4O5Sについての計算値:C,55.33;H,3.91;N,13.58。実測値:C,55.57;H,4.07;N,13.54%。
[実施例26]
4−{[([1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(35)の調製。
方法C。アミン塩6(150mg、0.39mmol)と3−フェニルベンゼンスルホニルクロリド(107mg、0.42mmol)の反応、次いでMeOH/DCMの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド35(88mg、52%)を白色粉末として得た:融点180〜182℃;1H NMR δ 10.33(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.1Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,2H,H−6’,NHSO2),8.17(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.02(t,J=1.7Hz,1H,H−2”),7.92(ddd,J= 7.8,1.7,1.1Hz,1H,H−4”),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.81(ddd,J=7.8,1.7,1.1Hz,1H,H−6”),7.66−7.70(m,3H,H−5”,H−2’”,H−6’”),7.51(t,J=7.5Hz,2H,H−3’”,H−5’”),7.37−7.45(m,4H,H−3,H−5,H−5’,H−4’”),4.15(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.3,144.4,141.9,141.7,141.3,141.0,138.5,135.6,132.9,130.5,129.8,129.0(2),128.1,127.5(2),127.3(2),127.2,126.8(2),125.2,124.3,123.3,45.7;MS m/z 445.0(MH+,100%);HRMS(FAB+)C25H22N3O3S(MH+)m/zについての計算値444.1382、実測値444.1381。分析。C25H21N3O3Sについての計算値:C,67.70;H,4.77;N,9.47。実測値:C,67.23;H,4.81;N,9.55%。
[実施例27]
4−[({[3−(2−ピリミジニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(36)の調製。
方法C。アミン塩6(175mg、0.45mmol)と3−ピリミジン−2−イルベンゼンスルホニルクロリド(150mg、0.59mmol)の反応により、ベンズアミド36(136mg、68%)を暗黄色粉末として得た:融点203〜206℃;1H NMR δ 10.31(s,1H,NHCO),8.96(d,J=4.9Hz,2H,H−4’”,H−6’”),8.91(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.82(t,J=1.7Hz,1H,H−2”),8.62(dt,J=8.0,1.3Hz,1H,H−6”またはH−4”),8.41(t,J=6.2Hz,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.17(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.97(ddd,J=7.8,1.8,1.1Hz,1H,H−4”またはH−6”),7.87(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.75(t,J=7.8Hz,1H,H−5”),7.52(t,J=4.9Hz,1H,H−5’”),7.37−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.14(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.3,161.8,157.8(2),144.4,141.9,141.5,141.3,138.0,135.6,132.9,131.0,129.7,128.5,127.6(2),127.3(2),127.2,125.5,123.3,120.5,45.7;MS m/z 446.9(MH+,100%);HRMS(FAB+)C23H20N5O3S(MH+)m/zについての計算値446.1287、実測値446.1286。分析。C23H19N5O3S1/4CH3OHについての計算値:C,61.58;H,4.45;N,15.44。実測値:C,61.35;H,4.45;N,15.58%。
[実施例28]
4−[({[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(37)の調製。
方法C。アミン塩6(160mg、0.41mmol)と3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホニルクロリド(137mg、0.54mmol)の反応、次いでMeOH/DCMの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド44(141mg、77%)を白色粉末として得た:融点188〜191℃;1H NMR δ 10.34(s,1H,NHCO),8.92(br s,1H,H−2’),8.28−8.31(m,2H,H−6’,NHSO2),8.23(t,J=1.6Hz,1H,H−2”),8.18(ddd,J=8.4,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),8.01(dt,J=8.0,1.3Hz,1H,H−4”またはH−6”),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.78(d,J=2.3Hz,1H,H−5’”),7.72(ddd,J=7.8,1.8,1.1Hz,1H,H−6”またはH−4”),7.61(t,J=7.8Hz,1H,H−5”),7.37−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5’),6.77(d,J=2.3Hz,1Hz,H−4’”),4.12(s,2H,CH2N),3.91(s,3H,CH3);13C NMR δ 165.4,148.4,144.3,141.8,141.7,141.0,135.7,134.3,132.9,132.6,129.5,128.6,127.6(2),127.3(2),127.2,125.0,123.4,122.4,102.9,45.6,38.6;MS m/z 449.0(MH+,100%);HRMS(FAB+)C23H22N5O3S(MH+)m/zについての計算値448.1443、実測値448.1442。分析。C23H21N5O3S・1/2CH3OHについての計算値:C,60.89;H,5.00;N,15.11。実測値:C,60.93;H,4.70;N,15.49%。
[実施例29]
4−[({[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(38)の調製。
方法C。アミン塩6(150mg、0.39mmol)と3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンゼンスルホニルクロリド(150mg、0.58mmol)の反応、次いでMeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド38(45mg、26%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/DCM)227〜230℃;1H NMR δ 10.30(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.0Hz,1H,H−2’),8.50(t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),8.31(d,J=3.8Hz,1H,H−6’),8.24(t,J=1.6Hz,1H,H−2”),8.15−8.19(m,2H,H−4’,H−4”またはH−6”),7.99−8.02(m,1H,H−6”またはH−4”),7.86(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.79(t,J=7.9Hz,1H,H−5”),7.37−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.16(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),2.59(s,3H,CH3);13C NMR δ 165.2,164.3,144.3,141.9,141.8,141.2,132.8,130.5,129.7,129.2,127.5(2),127.4(2),127.3,127.0,124.3,124.0,123.4,45.7,10.5,1個のCは観察されず;MS m/z 450.9(MH+,100%);HRMS(FAB+)C22H20N5O4S(MH+)m/zについての計算値450.1236、実測値450.1238。分析。C22H19N5O4S・1/2CH3OHについての計算値:C,58.06;H,4.55;N,15.04。実測値:C,58.13;H,4.30;N,15.01%。
[実施例30]
4−[({[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(39)の調製。
方法C。アミン塩6(163mg、0.42mmol)と3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゼンスルホニルクロリド(130mg、0.50mmol)の反応、次いでMeOH/DCMの勾配(0〜6%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド39(115mg、61%)をクリーム色粉末として得た:融点182〜185℃;1H NMR δ 10.30(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.1Hz,1H,H−2’),8.47(br s,1H,NHSO2),8.30−8.33(m,2H,H−6’,H−2”),8.21(m,1H,H−4”またはH−6”),8.17(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.99(ddd,J=7.9,1.8,1.2Hz,1H,H−6”またはH−4”),7.86(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.77(t,J=7.8Hz,1H,H−5”),7.37−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.15(s,2H,CH2N),2.67(s,3H,CH3);13C NMR δ 177.8,166.5,165.2,144.4,141.9,141.7,141.3,135.6,132.8,130.3,130.2,129.1,127.5(2),127.4(2),127.2,127.1,124.7,123.3,45.7,11.9;MS m/z 450.9(MH+,100%)。分析。C22H19N5O4Sについての計算値:C,58.79;H,4.26;N,15.58。実測値:C,58.90;H,4.54;N,15.36%。
[実施例31]
4−[({[3−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(40)の調製。
方法C。アミン塩6(165mg、0.42mmol)と3−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホニルクロリド(150mg、0.55mmol)の反応、次いでMeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド40(112mg、57%)を白色粉末として得た:融点200〜202℃;1H NMR δ 10.33(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.36(t,J=1.6Hz,1H,H−2”),8.30−8.32(m,2H,H−6’,NHSO2),8.16−8.19(m,2H,H−4’,H−4”またはH−6”),8.08(s,1H,H−5’”),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.77(m,1H,H−6”またはH−4”),7.64(t,J=7.8Hz,1H,H−5”),7.37−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.13(s,2H,CH2N),2.73(s,3H,CH3);13C NMR δ 166.0,165.3,152.0,144.4,141.9,141.6,141.1,135.7,134.9,132.9,129.6(2),129.3(2),127.6,127.3,127.2,125.5,123.7,123.3,115.4,45.6,18.8;MS m/z 466.0(MH+,100%)。分析。C23H20N4O3S2についての計算値:C,59.46;H,4.34;N,12.06。実測値:C,59.39;H,4.37;N 12.07%。
[実施例32]
4−((4−アミノフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(41)の調製。
EtOH/EtOAc(1:1、80mL)中のニトロフェニルベンズアミド60(296mg、0.72mmol)とPd/C(50mg、触媒)の混合物をH2(50psi)下に20℃で2時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをEtOH(20mL)で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド41(210mg、76%)を白色粉末として得た:融点(EtOH/EtOAc)219〜221℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.92(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.72(br t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),7.47(ddd,J=8.7,2.6,1.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.42(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.38(dd,J=8.3,4.7Hz,1H,H−5’),6.62(ddd,J=8.7,2.6,1.8Hz,2H,H−3”,H−5”),5.92(br s,2H,NH2),3.98(d,J=6.4Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 165.5,152.4,144.4,142.4,141.9,135.7,132.8,128.4(2),127.5(2),127.3(2),127.2,125.4,123.3,112.6(2),45.6;MS m/z 383.4(MH+,100%)。分析。C19H18N4O3S・11/2H2Oについての計算値:C,55.75;H,5.17;N,13.68。実測値:C,55.79;H,4.71;N,13.46%。
[実施例33]
4−((4−メトキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(42)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)と4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(234mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド42(311mg、76%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)208〜210℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.6,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(d,J=8.3Hz,1H,H−4’),8.08(br s,1H,NHSO2),7.90(d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.75(dd,J=8.9,3.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.37−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),7.10(dd,J=8.9,3.0Hz,2H,H−3”,H−5”),4.05(br s,2H,CH2N),3.83(s,3H,OCH3);13C NMR δ 165.4,162.0,144.4,141.9,141.8,135.7,132.9,132.2,128.5(2),127.6(2),127.3(2),127.2,123.4,114.2(2),55.5,45.6。分析。C20H19N3O4Sについての計算値:C,60.44;H,4.82;N,10.57。実測値:C,60.73;H,4.91;N,10.65%。
[実施例34]
4−((4−ブトキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(43)の調製。
方法C。アミン塩6(395mg、1.0mmol)と4−ブトキシベンゼンスルホニルクロリド(277mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAc/石油エーテルの勾配(50〜100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド43(319mg、71%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc/石油エーテル)189〜191℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.0Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.19(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.07(br s,1H,NHSO2),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.71(ddd,J=8.9,3.0,2.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.35−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),7.07(ddd,J=8.9,3.0,2.0Hz,2H,H−3”,H−5”),4.00−4.06(m,4H,CH2O,CH2N),1.65−1.73(m,2H,CH2),1.37−1.47(m,2H,CH2),0.91(t,J=7.4Hz,3H,CH3);13C NMR δ 165.4,161.5,144.4,141.9,140.7,135.7,132.9,132.0,128.5(2),127.5(2),127.3(2),127.1,123.3,114.6(2),67.6,45.6,30.4,18.5,13.5;MS m/z 440.6(MH+,100%)。分析。C23H25N3O4Sについての計算値:C,62.85;H,5.73;N,9.56。実測値:C,63.07;H,5.84;N,9.52%。
[実施例35]
4−((4−フェノキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(44)の調製。
方法C。アミン塩6(318mg、0.82mmol)と4−フェノキシフェニルスルホニルクロリド(241mg、0.90mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド44(184mg、49%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)200〜202℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.22(m,1H,NHSO2),8.19(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.76(ddd,J=8.9,2.1,2.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.37−7.45(m,5H,H−3,H−5,H−5’,H−3’”,H−5’”),7.23(dt,J=7.4,1.0Hz,1H,H−4’”),7.11(dt,J=7.6,1.0Hz,2H,H−2’”,H−6’”),7.07(ddd,J=8.9,2.9,2.0Hz,2H,H−2”,H−6”),4.11(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,160.2,154.8,144.4,141.9,141.6,135.7,134.7,132.8,130.2(2),129.9(2),127.5(2),127.4(2),127.2,124.7,123.4,119.8(2),117.5(2),45.6;MS m/z 460.6(MH+,100%)。分析。C25H21N3O4Sについての計算値:C,65.34;H,4.61;N,9.14。実測値:C,65.41;H,4.55;N,9.22%。
[実施例36]
4−((4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(45)の調製。
方法C。アミン塩6(530mg、1.4mmol)と4−トルエンスルホニルクロリド(286mg、1.5mmol)の反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド45(218mg、42%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)194〜197℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.19(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.16(br s,1H,NHSO2),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.70(br d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.36−7.44(m,5H,H−3,H−5,H−5’,H−3”,H−5”),4.06(s,2H,CH2N),2.39(s,3H,CH3);13C NMR δ 165.4,144.4,142.5,141.9(2),141.8,137.6,132.9,129.5(2),127.5(2),127.3(2),127.2,126.4(2),123.4,45.6,20.9;MS m/z 382.5(MH+,100%)。分析。C20H19N3O3Sについての計算値:C,62.97;H,5.02;N,11.02。実測値:C,62.23;H,5.11;N,11.16%。
[実施例37]
4−((4−プロピルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(46)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)と4−プロピルベンゼンスルホニルクロリド(247mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド46(300mg、71%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)190〜191℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.15−8.20(m,2H,H−4’,NHSO2),7.88(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.70(d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.36−7.40(m,5H,H−3,H−5,H−5’,H−3”,H−5”),4.09(d,J=6.4Hz,2H,CH2N),2.62(t,J=7.6Hz,2H,CH2),1.59(s,J=7.4Hz,2H,CH2),0.87(t,J=7.3Hz,3H,CH3);13C NMR δ 165.4,146.9,144.4,141.9,141.7,138.0,135.7,132.8,128.9(2),127.5(2),127.3(2),127.2(2),126.4,123.3,45.6,36.8,23.6,13.4。分析。C22H23N3O3Sについての計算値:C,64.53;H,5.66;N,10.26。実測値:C,64.46;H,5.73;N,10.16%。
[実施例38]
4−((4−tert−ブチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(47)の調製。
方法C。アミン塩6(740mg、1.9mmol)と4−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(490mg、2.1mmol)の反応、次いでEtOAc/石油エーテルの勾配(50〜100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド47(560mg、70%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)210〜212℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.90(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.13−8.20(m,2H,NHSO2・H−4’),7.86(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.68(br d,J=8.6Hz,2H,H−2”,H−6”),7.54(br d,J=8.6Hz,2H,H−3”,H−5”),7.35−7.40(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.09(s,2H,CH2N),1.29[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.4,155.2,144.4,141.9,141.7,137.7,135.7,132.8,127.5(2),127.3(2),127.2,126.2(2),125.8(2),123.4,45.7,34.6,30.6(3);MS m/z 424.5(MH+,100%)。分析。C23H25N3O3Sについての計算値:C,65.22;H,5.95;N,9.92。実測値:C,65.19;H,6.10;N,9.84%。
[実施例39]
4−[({[4−(1−アダマンチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(48)の調製。
方法C。アミン塩6(200mg、0.51mmol)と4−アダマンタン−1−イルベンゼンスルホニルクロリド(208mg、0.67mmol)の反応、次いでEtOAc/石油エーテルの勾配(50〜75%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド48(73mg、28%)を白色粉末として得た:融点(H2O)220〜222℃;1H NMR δ 10.32(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.16−8.20(m,2H,NHSO2・H−4’),7.83(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.66(br d,J=8.6Hz,2H,H−2”,H−6”),7.47(br d,J=8.6Hz,2H,H−3”,H−5”),7.39(dd,J=8.4,4.7,1H,H−5’),7.35(br d,J=8.6Hz,2H,H−3,H−5),4.10(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),1.98−2.03(m,3H,3×CH),1.83(br s,6H,3×CH2),1.75−1.84(m,6H,3×CH2);13C NMR δ 165.3,155.1,144.4,141.8,141.5,137.8,135.7,132.7,127.4(2),127.3(2),127.1,126.2(2),125.3(2),123.3,45.7,42.0(3),36.0,35.8(3),28.0(3);MS m/z 503.2(MH+,100%)。分析。C29H31N3O3Sについての計算値:C,69.43;H,6.23;N,8.38。実測値:C,69.25;H,6.30;N,8.50%。
[実施例40]
4−[({[4−(3−クロロ−1−アダマンチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(49)の調製。
方法C。上記反応から、塩化物49(23mg、8%)も白色粉末として単離された:融点(H2O)229〜232℃;1H NMR δ 10.32(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.17−8.23(m,2H,NHSO2・H−4’),7.83(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.67(br d,J=8.6Hz,2H,H−2”,H−6”),7.50(br d,J=8.6Hz,2H,H−3”,H−5”),7.38(dd,J=8.3,4.7,1H,H−5’),7.34(br d,J=8.6Hz,2H,H−3,H−5),4.11(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),2.22(br s,4H,2×CH2),2.10(br d,J=2.5Hz,4H,2×CH2),1.75−1.84(m,4H,2×CH2),1.57−1.65(m,2H,CH2);13C NMR δ 165.3,152.9,144.4,141.8,141.4,138.3,135.7,132.7,127.4(2),127.3(2),127.1,127.0,126.3(2),125.4(2),123.3,69.5,51.5(2),46.0(2),40.4,40.0(2),33.6,31.2(2);MS m/z 533.3(MH+,100%)。分析。C29H30ClN3O3Sについての計算値:C,64.97;H,5.64;N,7.84。実測値:C,64.97;H,5.94;N,7.65%。
[実施例41]
メチル3−{4−[({4−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)スルホニル]フェニル}プロパノエート(50)の調製。
方法C。アミン塩6(500mg、1.29mmol)と3−(4−クロロスルホニル)フェニルプロピオネート(407mg、1.55mmol)の反応、次いでMeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド50(427mg、73%)を白色粉末として得た:融点181〜182℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.0Hz,1H,H−2’”),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’”),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,2H,H−4’”,NHSO2),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−3”,H−5”),7.71(br d,J=8.4Hz,2H,H−3’,H−5’),7.37−7.43(m,5H,H−2’,H−6’,H−2”,H−6”,H−5’”),4.08(s,2H,CH2N),3.57(s,3H,CH3),2.93(t,J=7.6Hz,2H,H−3),2.67(t,J=7.6Hz,2H,H−2);13C NMR δ 172.3,165.4,145.3,144.4,141.9,141.7,138.4,135.7,132.9,128.9(2),127.5(2),127.3(2),127.2,126.4(2),123.3,51.2,45.6,34.1,29.8;MS m/z 455.0(MH+,100%);分析。C23H23N3O5Sについての計算値:C,60.91;H,5.11;N,9.27。実測値:C,60.97;H,5.02;N,9.25%。
[実施例42]
4−((4−アセトアミドフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(51)の調製。
無水酢酸(0.10mL、1.1mmol)をピリジン(10mL)中の4−アミノフェニルスルホンアミド48(210mg、0.55mmol)の撹拌溶液に滴下し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(20mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド51(150mg、64%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)229〜231℃;1H NMR δ 10.36(br s,1H,NHCO),10.32(br s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.10(br s,1H,NHSO2),7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.75(br s,4H,H−3”,H−5”,H−2”,H−6”),7.37−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5),4.06(s,2H,CH2N),2.08(s,3H,COCH3);13C NMR δ 168.8,165.4,144.4,142.7,141.9,141.8,135.7,134.1,132.9,127.6(2),127.5(2),127.3(2),127.1,123.3,118.5(2),45.6,24.0;MS m/z 425.4(MH+,100%)。分析。C21H20N4O4Sについての計算値:C,59.42;H,4.75;N,13.20。実測値:C,59.63;H,4.97;N,12.89%。
[実施例43]
4−((4−フルオロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(52)の調製。
方法C。アミン塩6(453mg、1.2mmol)と4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(249mg、1.3mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド52(288mg、64%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc/石油エーテル)189〜191℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.27−8.31(m,2H,NHSO2,H−6’),8.19(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.85−7.89(m,2H,H−2”,H−6”),7.36−7.45(m,5H,H−3,H−5,H−5’,H−3”,H−5”),4.10(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,164.0(d,J=251Hz),144.4,141.9,141.6,137.0(d,J=3Hz),135.7,133.0,129.4(2,q,J=10Hz),127.6(2),127.3(2),127.2,123.4,116.2(2,q,J=23Hz),45.6;MS m/z 436.5(MH+,100%)。分析。C19H16FN3O3S・1/8石油エーテルについての計算値:C,59.88;H,4.51;N,10.65。実測値:C,59.79;H,4.29;N,10.86%。
[実施例44]
4−((4−クロロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(53)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)と4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(239mg、1.1mmol)の反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド53(150mg、36%)をクリーム色粉末として得た:融点(EtOAc)229〜231℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.36(br t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.15−8.19(m,1H,H−4’),7.90(d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.81(d,J=8.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.66(d,J=8.8Hz,2H,H−3”,H−5”),7.37−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.11(d,J=6.2Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.5,139.4,137.1,135.7,133.0,129.2(2),128.3(2),127.6(2),127.4(2),127.2,123.4,45.6。分析。C19H16ClN3O3Sについての計算値:C,56.79;H,4.01;N,10.46。実測値:C,56.80;H,3.93;N,10.47%。
[実施例45]
4−((4−ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(54)の調製。
方法C。アミン塩6(353mg、0.91mmol)と4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(278mg、1.1mmol)の反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド54(326mg、80%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)244〜247℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.36(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.80(ddd,J=8.7,2.2,2.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.73(ddd,J=8.7,2.2,2.0Hz,2H,H−3”,H−5”),7.36−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.11(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.5,139.8,135.7,133.0,132.1(2),128.4(2),127.6(2),127.4(2),127.2,126.1,123.4,45.6;MS m/z 446.4,448.5(MH+,100%)。分析。C19H16BrN3O3Sについての計算値:C,51.13;H,3.61;N,9.41。実測値:C,50.90;H,3.41;N,9.20%。
[実施例46]
N−(ピリジン−3−イル)−4−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンズアミド(55)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)と4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.19mL、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド55(276mg、59%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc/石油エーテル)221〜223℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.0Hz,1H,H−2’),8.42(br s,1H,NHSO2),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.92(ddd,J=8.9,3.0,2.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.88(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.55(br d,J=8.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.39(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.14(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.3,150.6(q,J=3Hz),144.4,141.9,141.4,139.6,135.7,133.0,128.9(2),127.6(2),127.4(2),127.2,123.4,121.3(2),119.7(q,J=258Hz),45.6;MS m/z 452.5(MH+,100%)。分析。C20H16F3N3O4Sについての計算値:C,53.21;H,3.57;N,9.31。実測値:C,53.32;H,3.74;N,9.36%。
[実施例47]
メチル4−(N−(4−(ピリジン−3−イルカルバモイル)ベンジル)スルファモイル)ベンゾエート(56)の調製。
方法C。アミン塩6(1.69g、4.3mmol)とメチル4−(クロロスルホニル)ベンゾエート(1.02g、4.3mmol)の反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜20%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンゾエート56(553mg、30%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)212〜215℃;1H NMR δ 10.34(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.4Hz,1H,H−2”),8.47(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6”),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4”),8.12(ddd,J=8.6,1.9,1.7Hz,2H,H−3,H−5),7.93(ddd,J=8.6,1.9,1.7Hz,2H,H−2,H−6),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2’,H−6’),7.36−7.42(m,3H,H−3’,H−5’,H−5”),4.14(s,2H,CH2N),3.88(s,3H,CO2CH3)。分析。C21H19N3O5S・1/2CH3OHについての計算値:C,58.49;H,4.80;N,9.52。実測値:C,58.55;H,4.51;N,9.35%。
[実施例48]
4−((4−アセチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(57)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)と4−アセチルベンゼンスルホニルクロリド(247mg、1.1mmol)の反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド57(229mg、54%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)229〜231℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.45(br s,1H,NHSO2),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.10(ddd,J=8.5,1.9,1.8Hz,2H,H−3”,H−5”),7.92(ddd,J=8.5,1.9,1.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.36−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.13(s,2H,CH2N),2.62(s,3H,COCH3);13C NMR δ 197.2,165.4,144.4,144.3,141.9,141.4,139.3,135.6,133.0,128.8(2),127.6(2),127.4(2),127.2,126.7(2),123.4,45.6,26.8;MS m/z 410.5(MH+,100%)。分析。C21H19N3O4Sについての計算値:C,61.60;H,4.68;N,10.26。実測値:C,61.63;H,4.84;N,10.31%。
[実施例49]
N−(ピリジン−3−イル)−4−((4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンズアミド(58)の調製。
方法C。アミン塩6(397mg、1.0mmol)と4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(275mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド58(272mg、61%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)243〜246℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.5Hz,1H,H−2’),8.54(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.99(br d,J=8.3Hz,2H,H−3”,H−5”),7.94(br d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.88(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.37−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.16(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.3,144.5,144.4,141.9,141.3,135.7,133.0,132.0(q,J=32Hz),127.6(2),127.4(2),127.3(2),127.2,126.2(2,q,J=4Hz),123.4(q,J=272Hz),123.3,45.6;MS m/z 436.5(MH+,100%)。分析。C20H16F3N3O3Sについての計算値:C,55.17;H,3.70;N,9.65。実測値:C,55.39;H,3.80;N,9.58%。
[実施例50]
4−((4−シアノフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(59)の調製。
方法C。アミン塩6(424mg、1.1mmol)と4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(242mg、1.2mmol)の反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド59(201mg、47%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)249〜251℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.56(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.3,1.5Hz,1H,H−4’),8.06(ddd,J=8.3,2.3,1.5Hz,2H,H−3”,H−5”),7.95(dd,J=8.3,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.37−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.15(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.3,144.7,144.3,141.9,141.2,135.6,133.2(2),133.0,127.6(2),127.4(2),127.2,127.1(2),123.4,117.6,114.7,45.6;MS m/z 393.4(MH+,100%)。分析。C20H16N4O3Sについての計算値:C,61.21;H,4.11;N,14.28。実測値:C,61.16;H,4.09;N,14.17%。
[実施例51]
4−((4−ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(60)の調製。
方法C。アミン塩6(984mg、2.5mmol)と4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(620mg、2.8mmol)の反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド60(687mg、66%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)241〜243℃;1H NMR δ 10.34(s,1H,NHCO),8.90(d,J=2.5Hz,1H,H−2’),8.64(br s,1H,NHSO2),8.37(ddd,J=8.5,1.9,1.8Hz,2H,H−3”,H−5”),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.17(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.10(ddd,J=8.5,1.9,1.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.35−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.13(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.3,149.4,146.2,144.4,141.9,141.1,135.6,133.0,127.9(2),127.6(2),127.4(2),127.2,124.4(2),123.3,45.6;MS m/z 413.5(MH+,100%)。分析。C19H16N4O5Sについての計算値:C,55.33;H,3.91;N,13.58。実測値:C,55.58;H,3.99;N,13.57%。
[実施例52]
4−({[(4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(61)の調製。
方法C。アミン塩6(200mg、0.51mmol)と4’−メトキシ(1,1’−ビフェニル)−4−スルホニルクロリド(189mg、0.67mmol)の反応により、ベンズアミド61(157mg、65%)をクリーム色粉末として得た:融点244〜247℃;1H NMR δ 10.34(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.26(br s,1H,NHSO2),8.17(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.78−7.84(m,4H,H−2”,H−3”,H−5”,H−6”),7.68(br d,J=8.9Hz,2H,H−2’”,H−6’”),7.37−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5’),7.03(br d,J=8.8Hz,2H,H−3’”,H−5’”),4.12(br s,2H,CH2N),3.80(s,3H,OCH3);13C NMR δ 165.4,159.5,144.4,143.4,141.9,141.7,138.5,135.6,132.9,130.7,128.1(2),127.5(2),127.4(2),127.2,127.0(2),126.5(2),123.3,114.4(2),55.1,45.7;MS m/z 475.0(MH+,100%)。分析。C26H23N3O4Sについての計算値:C,65.94;H,4.90;N,8.87。実測値:C,65.63;H,5.04;N,8.79%。
[実施例53]
4−({[(4’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(62)の調製。
方法C。アミン塩6(200mg、0.51mmol)と4’−メチル(1,1’−ビフェニル)−4−スルホニルクロリド(178mg、0.67mmol)の反応により、ベンズアミド62(231mg、98%)を黄色粉末として得た:融点263〜266℃;1H NMR δ 10.33(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.28(t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),8.17(ddd,J=8.4,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.81−7.90(m,4H,H−2”,H−3”,H−5”,H−6”),7.62(br d,J=8.1Hz,2H,H−2’”,H−6’”),7.37−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5’),7.29(br d,J=8.0Hz,2H,H−3’”,H−5’”),4.13(d,J=6.2Hz,2H,CH2N),2.35(s,3H,CH3);13C NMR δ 165.4,144.4,143.7,141.9,141.6,139.0,137.8,135.6,135.5,132.9,129.5(2),127.5(2),127.4(2),127.2,127.0(2),126.9(2),126.7(2),123.3,45.7,20.5;MS m/z 459.0(MH+,100%);HRMS(FAB+)C26H24N3O3S(MH+)m/zについての計算値458.1538、実測値458.1540。分析。C26H23N3O3S・1/4H2Oについての計算値:C,66.94;H,5.19;N,9.01。実測値:C,67.04;H,5.29;N,8.82%。
[実施例54]
4−((ビフェニル−4−イルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(63)の調製。
方法C。アミン塩6(305mg、0.78mmol)と4−ビフェニルスルホニルクロリド(238mg、0.94mmol)の反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド63(263mg、76%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)248〜250℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=1.7Hz,1H,H−2’),8.29−8.34(m,2H,NHSO2・H−6’),8.17(ddd,J=8.3,2.3,1.4Hz,1H,H−4’),7.90(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.83−7.87(m,4H,H−2”,H−3”,H−5”,H−6”),7.71(br d,J=8.5Hz,2H,H−2’”,H−6’”),7.46−7.51(m,2H,H−3’”,H−5’”),7.36−7.44(m,4H,H−3,H−5,H−5’,H−4’”),4.13(d,J=5.6Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,144.4,143.8,141.9,141.6,139.3,138.5,135.7,132.9,128.9(2),128.3,127.6(2),127.4(2),127.2(2),127.1,127.0(2),126.9(2),123.3,45.7;MS m/z 444.6(MH+,100%)。分析。C25H21N3O3S・1/4EtOAcについての計算値:C,67.08;H,4.98;N,9.03。実測値:C,67.11;H,4.73;N,9.32%。
[実施例55]
4−({[(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(64)の調製。
方法C。アミン塩6(200mg、0.51mmol)と4’−フルオロ(1,1’−ビフェニル)−4−スルホニルクロリド(181mg、0.668mmol)の反応により、ベンズアミド64(159mg、67%)をクリーム色粉末として得た:融点(MeOH/DCM)249〜250℃;1H NMR δ 10.34(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.5Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,2H,H−6’,NHSO2),8.17(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.82−7.87(m,4H,H−2”,H−3”,H−5”,H−6”),7.77(dd,J=8.9,5.4Hz,2H,H−2’”,H−6’”),7.37−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5’),7.31(t,J=8.9Hz,2H,H−3’”,H−5’”),4.13(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,162.3(d,J=246Hz),144.4,142.7,141.9,141.6,139.3,135.6,134.9(d,J=3Hz),132.9,129.0(2)(d,J=8Hz),127.6(2),127.4(2),127.2(2),127.1,127.0(2),123.3,115.8(2)(d,J=22Hz),45.7;MS m/z 463.0(MH+,100%)。分析。C25H20FN3O3Sについての計算値:C,65.06;H,4.37;N,9.10。実測値:C,64.66;H,4.31;N,9.01%。
[実施例56]
4−({[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(65)の調製。
方法C。アミン塩6(200mg、0.51mmol)と4−(4’−クロロフェニル)ベンゼンスルホニルクロリド(177mg、0.62mmol)の反応により、ベンズアミド65(208mg、85%)を白色粉末として得た:融点(H2O)276〜278℃;1H NMR δ 10.33(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.30−8.33(m,2H,H−6’,NHSO2),8.16(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.84−7.86(m,4H,H−2”,H−3”,H−5”,H−6”),7.75(br d,J=8.6Hz,2H,H−2’”,H−6’”),7.53(br d,J=8.6Hz,2H,H−3’”,H−5’”),7.37−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.13(d,J=6.2Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,144.4,142.4,141.9,141.6,139.7,137.2,135.6,133.3,132.9,128.9(2),128.7(2),127.6(2),127.4(2),127.3(2),127.2,127.1(2),123.3,45.7;MS m/z 479.0(MH+,100%)。分析。C25H20ClN3O3Sについての計算値:C,62.82;H,4.22;N,8.79。実測値:C,62.61;H,4.36;N,8.59%。
[実施例57]
4−[({[4−(2−ピリミジニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)−ベンズアミド(66)の調製。
方法C。アミン塩6(180mg、0.46mmol)と4−ピリミジン−2−イルベンゼンスルホニルクロリド(130mg、0.51mmol)の反応により、ベンズアミド66(152mg、74%)を黄色粉末として得た:融点(H2O)278〜280℃;1H NMR δ 10.33(s,1H,NHCO),8.96(d,J=4.9Hz,2H,H−4’”,H−6’”),8.90(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.56(d,J=8.6Hz,2H,H−3”,H−5”),8.37(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.16(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.97(d,J=8.6Hz,2H,H−2”,H−6”),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.52(t,J=4.9Hz,1H,H−5’”),7.42(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.38(dd,J=8.3,4.7,1H,H−5’),4.15(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.3,161.9,157.8(2),144.4,142.4,141.9,141.6,140.5,135.6,132.9,128.2(2),127.6(2),127.3(2),127.2,126.9(2),123.3,120.5,45.7;MS m/z 446.9(MH+,100%)。分析。C23H19N5O3Sについての計算値:C,62.01;H,4.30;N,15.72。実測値:C,61.95;H,4.46;N,15.5%。
[実施例58]
4−[({[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(67)の調製。
方法C。アミン塩6(170mg、0.44mmol)と4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホニルクロリド(159mg、0.66mmol)の反応により、ベンズアミド67(167mg、88%)を淡黄色粉末として得た:融点(H2O)243〜245℃;1H NMR δ 10.34(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.0Hz,1H,H−2’),8.61(d,J=2.3Hz,1H,H−5’”),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.28(br s,1H,NHSO2),8.17(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.05(br d,J=8.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.89−7.93(m,4H,H−2,H−6,H−2”,H−6”),7.82(d,J=1.7Hz,1H,H−3’”),7.42(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),7.39(ddd,J=8.4,4.7,0.6,1H,H−5’),6.60(dd,J=2.5,1.8Hz,1H,H−4’”),4.12(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,144.4,142.1,142.0,141.9,141.6,137.6,135.6,133.0,128.2,128.1(2),127.6(2),127.4(2),127.2(2),123.3,118.3,108.6,45.7;MS m/z 434.9(MH+,100%)。分析。C22H19N5O3Sについての計算値:C,60.96;H,4.42;N,16.16。実測値:C,60.63;H,4.57;N,15.84%。
[実施例59]
4−[({[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(68)の調製。
方法C。アミン塩6(154mg、0.40mmol)と4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホニルクロリド(130mg、0.48mmol)の反応、次いでMeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、ベンズアミド68(114mg、62%)を黄色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)221〜223℃;1H NMR δ 10.34(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.27(br s,1H,NHSO2),8.17(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.09−8.14(m,3H,H−3”,H−5”,H−5’”),7.90(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.86(d,J=8.6Hz,2H,H−2”,H−6”),7.37−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.12(s,2H,CH2N),2.72(s,3H,CH3);13C NMR δ 166.0,165.3,152.1,144.4,141.9,141.7,139.4,137.5,135.6,132.9,127.6(2),127.3(2),127.2,127.0(2),126.3(2),123.3,116.4,45.6,18.8;MS m/z 465.9(MH+,100%)。分析。C23H20N4O3S2についての計算値:C,59.46;H,4.34;N,12.06。実測値:C,59.69;H,4.45;N,12.03%。
[実施例60]
4−[({[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(69)の調製。
方法C。アミン塩6(160mg、0.41mmol)と4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンゼンスルホニルクロリド(150mg、0.62mmol)の反応により、ベンズアミド69(123mg、69%)を暗黄色粉末として得た:融点(H2O)240〜242℃;1H NMR δ 10.33(s,1H,NHCO),8.91(br s,1H,H−2’),8.53(s,1H,H−2’”)8.31−8.34(m,2H,H−6’,NHSO2),8.17(m,1H,H−4’),7.87−7.94(m,7H,H−2,H−6,H−2”,H−3”,H−5”,H−6”,H−4’”),7.37−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.12(d,J=6.3Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 165.4,152.6,149.1,144.3,141.7,141.6,140.0,135.7,132.9,130.7,127.6(2),127.4(2),127.3(2),124.5(2),124.1,123.4,45.6,1個のCは観察されず;MS m/z 435.9(MH+,100%);HRMS(FAB+)C22H19N4O4S(MH+)m/zについての計算値435.1127,実測値435.1124。分析。C22H18N4O4S・1/2H2Oについての計算値:C,59.58;H,4.32;N,12.63。実測値:C,59.55;H,4.27;N,12.45%。
[実施例61]
4−((3,4−ジメトキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(70)の調製。
方法C。アミン塩6(407mg、1.1mmol)と3,4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド(272mg、1.2mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド70(295mg、66%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)164〜166℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.06(br s,1H,NHSO2),7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.41(br d,2H,H−3,H−5),7.35−7.40(m,2H,H−5’,H−6”),7.30(d,J=2.1Hz,1H,H−2”),7.10(d,J=8.5Hz,1H,H−5”),4.04(s,2H,CH2N),3.83(s,3H,OCH3),3.81(s,3H,OCH3);13C NMR δ 165.4,151.8,148.6,144.4,141.9,141.8,135.7,132.9,132.0,127.5(2),127.3(2),127.2,123.4,120.1,111.1,109.4,55.7,55.6,45.7;MS m/z 428.5(MH+,100%)。分析。C21H21N3O5Sについての計算値:C,59.00;H,4.95;N,9.83。実測値:C,59.27;H,5.01;N,9.93%。
[実施例62]
4−((3−tert−ブチル−4−メトキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(71)の調製。
方法C。アミン塩6(391mg、1.0mmol)と3−tert−ブチル−4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(290mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAc/石油エーテルの勾配(70〜100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド71(221mg、49%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)189〜192℃;1H NMR δ 10.33(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.17(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.08(br s,1H,NHSO2),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.64(dd,J=8.5,2.3Hz,1H,H−6”),7.60(d,J=2.3Hz,1H,H−2”),7.36−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),7.11(d,J=8.6Hz,1H,H−5”),4.07(br s,2H,CH2N),3.88(s,3H,OCH3),1.33[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.3,160.9,144.4,141.9,141.8,137.8,135.6,132.7,131.7,127.5(2),127.3(2),127.2,126.5,124.6,123.3,111.7,55.5,45.6,34.5,29.0(3);MS m/z 454.8(MH+,100%)。分析。C24H27N3O4Sについての計算値:C,63.56;H,6.00;N,9.26。実測値:C,63.53;H,5.98;N,9.34%。
[実施例63]
4−((2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(72)の調製。
方法C。アミン塩6(329mg、0.85mmol)と2,3,4,5,6−ペンタメチルベンゼンスルホニルクロリド(230mg、0.93mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド72(191mg、51%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)229〜231℃;1H NMR δ 10.32(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.17(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),8.00(br s,1H,NHSO2),7.85(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.39(ddd,J=8.3,4.7,0.3Hz,1H,H−5’),7.31(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.06(s,2H,CH2N),2.48(s,6H,2×CH3),2.20(s,3H,CH3),2.15(s,6H,2×CH3);13C NMR δ 165.3,144.4,141.9,141.8,138.5,136.9,135.7,134.0,133.2(2),132.6,127.3(2),127.2(2),127.1(2),123.4,45.6,18.6(2),17.2,16.5(2);MS m/z 438.7(MH+,100%)。分析。C24H27N3O3Sについての計算値:C,65.88;H,6.22;N,9.60。実測値:C,65.92;H,6.12;N,9.70%。
[実施例64]
4−((2,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(73)の調製。
方法C。アミン塩6(333mg、0.86mmol)と2,4−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド(193mg、0.94mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド73(156mg、46%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)180〜182℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.16−8.21(m,2H,H−4’,NHSO2),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.70(d,J=8.0Hz,1H,H−6”),7.35−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),7.19(br s,1H,H−3”),7.15(br d,J=8.0Hz,1H,H−5”),4.07(s,2H,CH2N),2.54(s,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3);13C NMR δ 165.4,144.4,142.4,142.0,141.9,136.2,135.8,135.6,132.9,132.8,128.5,127.5(2),127.2(2),127.1,126.4,123.4,45.3,20.5,19.6;MS m/z 396.5(MH+,100%)。分析。C21H21N3O3Sについての計算値:C,63.78;H,5.35;N,10.63。実測値:C,64.07;H,5.38;N,10.73%。
[実施例65]
4−((3,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(74)の調製。
方法C。アミン塩6(284mg、0.73mmol)と3,4−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド(164mg、0.83mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド74(130mg、45%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)181〜183℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.10(br s,1H,NHSO2),7.90(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.50−7.56(m,2H,H−2”,H−6”),7.37−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5’),7.34(d,J=7.7Hz,1H,H−5”),4.07(br d,J=4.8Hz,2H,CH2N),2.29(s,3H,CH3),2.28(s,3H,CH3);13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.8,141.3,137.8,137.3,135.7,132.9,129.9,127.5(2),127.3(2),127.2,127.1,124.0,123.4,45.6,19.3,19.2;MS m/z 396.6(MH+,100%)。分析。C21H21N3O3Sについての計算値:C,63.78;H,5.35;N,10.63。実測値:C,64.01;H,5.36;N,10.65%。
[実施例66]
4−((3,5−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(75)の調製。
方法C。アミン塩6(404mg、1.0mmol)と3,5−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド(234mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド75(277mg、67%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc/石油エーテル)181−183℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.5Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.13(br s,1H,NHSO2),7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.37−7.43(m,5H,H−3,H−5,H−5’,H−2”,H−6”),7.26(br s,1H,H−4”),4.08(s,2H,CH2N),2.34(s,6H,2×CH3);13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.8,140.4,138.5(2),135.7,132.9,127.5(2),127.3(2),127.2,123.8(2),123.4,45.6,20.6(2);MS m/z 396.4(MH+,100%)。分析。C21H21N3O5Sについての計算値:C,63.78;H,5.35;N,10.63。実測値:C,63.77;H,5.41;N,10.77%。
[実施例67]
4−((3−フルオロ−4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(76)の調製。
方法C。アミン塩6(392mg、1.0mmol)と3−フルオロ−4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(231mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド76(192mg、48%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)202〜204℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.28(br s,1H,NHSO2),7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.48−7.57(m,3H,H−2”,H−5”,H−6”),7.36−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.11(s,2H,CH2N),2.30(d,J=1.9Hz,3H,CH3);13C NMR δ 165.4,159(d,J=247Hz),144.4,141.9,141.5,139.9(d,J=7Hz),135.6,132.9,132.3(d,J=5Hz),129.4(d,J=17Hz),127.6(2),127.4(2),127.2,123.3,122.3(d,J=3Hz),113.0(d,J=25Hz),45.6,14.0(d,J=4Hz);MS m/z 400.5(MH+,100%)。分析。C20H18FN3O3Sについての計算値:C,60.14;H,4.54;N,10.59。実測値:C,60.19;H,4.53;N,10.59%。
[実施例68]
4−((3−クロロ−2−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(77)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)と3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(255mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド77(274mg、64%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)218〜221℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.55(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.19(d,J=8.3Hz,1H,H−4’),7.89(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.84(dd,J=7.9,1.0Hz,1H,H−4”),*7.70(dd,J=8.0,0.8Hz,1H,H−6”),*7.35−7.41(m,4H,H−3,H−5,H−5’,H−5”),4.16(s,2H,CH2N),2.61(s,3H,CH3);13C NMR δ 165.3,144.4,141.9,141.7,141.1,135.7(2),133.9,133.0,132.9,127.5(2),127.3(2),127.3(2),127.2,123.4,45.4,16.4。分析。C20H18ClN3O3Sについての計算値:C,57.76;H,4.36;N,10.10。実測値:C,57.79;H,4.23;N,10.04%。*帰属は交換可能。
[実施例69]
4−((3−クロロ−4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(78)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)と3−クロロ−4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(255mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、スルホンアミド78(267mg、63%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)203〜205℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.30−8.33(m,2H,H−6’,NHSO2),8.18(d,J=8.3Hz,1H,H−4’),7.90(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.73(d,J=1.8Hz,1H,H−2”),7.66(dd,J=8.0,1.8Hz,1H,H−6”),7.55(d,J=8.0Hz,1H,H−5”),7.37−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.11(d,J=4.8Hz,2H,CH2N),2.39(s,3H,CH3);13C NMR δ 165.3,144.4,141.9,141.4,140.4,139.8,135.7,133.7,132.9,131.8,127.6(2),127.4(2),127.2,126.5,125.0,123.4,45.7,19.5。分析。C20H18ClN3O3Sについての計算値:C,57.76;H,4.36;N,10.10。実測値:C,57.97;H,4.48;N,10.13%。
[実施例70]
4−((3,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(79)の調製。
方法C。アミン塩6(379mg、0.97mmol)と3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(263mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド79(144mg、34%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)219〜221℃;1H NMR δ 10.34(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.48(br s,1H,NHSO2),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.88−7.93(m,3H,H−2,H−6,H−2”),7.85(d,J=8.4Hz,1H,H−5”),7.75(dd,J=8.4,2.2Hz,1H,H−6”),7.37−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.16(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.2,144.4,141.9,141.2,141.0,135.6,135.3,133.7,131.9,131.4,128.2,127.6(2),127.4(2),127.2,126.5,123.3,45.6;MS m/z 436.6(MH+,100%),438.6(MH+,70%)。分析。C19H15N3O3Sについての計算値:C,52.30;H,3.47;N,9.63。実測値:C,52.50;H,3.46;N,9.67%。
[実施例71]
4−((3−シアノ−4−フルオロフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(80)の調製。
方法C。アミン塩6(422mg、1.1mmol)と3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(262mg、1.2mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド80(149mg、34%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)211〜213℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.49(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.26(dd,J=6.0,2.4Hz,1H,H−2”),8.18(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),8.14(ddd,J=8.9,5.0,2.4Hz,1H,H−6”),7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.73(t,J=9.0Hz,1H,H−5”),7.37−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.18(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.3,164.0(d,J=262Hz),144.4,141.9,141.1,138.1(d,J=3Hz),135.6,134.2,(d,J=10Hz),133.0,132.5,127.6(2),127.5(2),127.2,123.3,117.7(d,J=21Hz),112.7,101.2(d,J=16Hz),45.6;MS m/z 411.6(MH+,100%)。分析。C20H15FN4O3Sについての計算値:C,58.53;H,3.68;N,13.65。実測値:C,58.59;H,3.74;N,13.58%。
[実施例72]
4−((ナフタレン−2−スルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(81)の調製。
方法C。アミン塩6(400mg、1.0mmol)と2−ナフタレンスルホニルクロリド(256mg、1.1mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド81(280mg、65%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)210〜213℃;1H NMR δ 10.32(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.45(d,J=1.5Hz,1H,H−1”),8.34(br t,J=6.1Hz,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.12−8.16(m,3H,H−4’,H−3”,H−4”),8.04(d,J=7.8Hz,1H,H−5”*),7.84−7.89(m,3H,H−2,H−6,H−8”*),7.65−7.70(m,2H,H−6”,H−7”),7.36−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.13(d,J=6.0Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 165.3,144.4,141.9,141.7,137.5,135.6,134.0,132.9,131.6,129.3,129.0,128.5,127.7,127.5(2),127.4,127.3(2),127.3,127.2,123.3,122.1,45.7。分析。C23H19N3O3Sについての計算値:C,66.17;H,4.59;N,10.07。実測値:C,66.13;H,4.77;N,10.10%。*帰属は交換可能。
[実施例73]
4−((5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−スルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(82)の調製。
方法C。アミン塩6(417mg、1.1mmol)と5−(ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルクロリド(318mg、1.2mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド82(20mg、4%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)208〜211℃;1H NMR δ 10.28(s,1H,NHCO),8.90(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.55(m,1H,NHSO2),8.42(d,J=8.5Hz,1H,H−2”),8.32(d,J=9.0Hz,1H,H−8”),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.15(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.10(dd,J=7.3,1.2Hz,1H,H−4”),7.77(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.55−7.62(m,2H,H−3”,H−7”),7.38(ddd,J=8.3,4.7,0.5Hz,1H,H−5’),7.28(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.26(d,J=7.3Hz,1H,H−6”),4.13(s,2H,CH2N),2.81[s,6H,N(CH3)2];13C NMR δ 165.3,151.3,144.5,141.9(2),141.8,136.0,135.6,132.6,129.4,128.9,128.3,127.8,127.3(3),127.2(2),123.4,123.3,119.0,115.0,45.5,44.9(2);MS m/z 461.8(MH+,100%)。分析。C25H24N4O3Sについての計算値:C,65.20;H,5.25;N,12.17。実測値:C,65.08;H,5.31;N,11.91%。
[実施例74]
4−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−スルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(83)の調製。
方法C。アミン塩6(438mg、1.1mmol)と2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−スルホニルクロリド(268mg、1.2mmol)の反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド83(229mg、50%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)179〜181℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),8.11(br s,1H,NHSO2),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.57−7.61(m,2H,H−2”,H−6”),7.36−7.42(m,4H,H−3,H−5,H−5’,H−7”),4.07(s,2H,CH2N),2.88−2.93(m,4H,H−1”,H−3”),2.04(m,2H,H−2”);13C NMR δ 165.4,148.7,144.8,144.4,141.9,141.8,138.5,135.7,132.8,127.5(2),127.3(2),127.2,124.6,124.5,123.3,122.2,45.7,32.1,31.9,30.5;MS m/z 408.6(MH+,100%)。分析。C22H21N3O3Sについての計算値:C,64.85;H,5.19;N,10.31。実測値:C,64.78;H,5.20;N,10.29%。
[実施例75]
4−((2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−スルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(84)の調製。
方法C。アミン塩6(142mg、0.36mmol)と2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−スルホニルクロリド(100mg、0.38mmol)の反応、次いでMeOH/DCMの勾配(0〜15%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド84(15mg、9%)を白色ゴムとして得た:1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.94(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.19(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.15(br t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.59(br d,J=7.9Hz,1H,H−7”),7.55(br s,1H,H−4”),7.34−7.42(m,4H,H−3,H−5,H−5’,H−6”),4.07(d,J=6.4Hz,2H,CH2N),3.03−3.12(m,2H,CH2),2.81−2.89(m,2H,CH2),2.21−2.32[m,7H,H−2”,N(CH3)2];13C NMR δ 165.3,146.2,144.4,142.4,141.9,141.7,138.9,135.7,132.8,127.5(2),127.3(2),127.1,124.9,124.7,123.3,122.2,66.8,45.6,42.7(2),36.1,35.9。
[実施例76]
4−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(85)の調製。
DMSO(3mL)中のフッ化物52(696mg、1.8mmol)と4−メチルピペラジン(3.0mL)の混合物を、封管中140℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出する、中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド85(786mg、94%)を白色固体として得た:融点(MeOH/EtOAc)246〜249℃;1H NMR δ 10.39(s,1H,NHCO),8.91(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.19(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),7.95(t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),6.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.63(d,J=8.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.36−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),7.08(d,J=8.9Hz,2H,H−3”,H−5”),4.01(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),3.47(br s,4H,2×CH2N),2.94(br s,4H,2×CH2N),2.57(s,3H,NCH3);MS m/z 466.8(MH+,100%)。化合物をジヒドロクロリド塩として再結晶化させた。分析。C24H28ClN5O3Sについての計算値:C,57.42;H,5.62;N,13.95。実測値:C,57.14;H,5.62;N,13.76%。
[実施例77]
4−[({4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチルN−(3−ピリジニル)ベンズアミド(86)の調製。
方法C。アミン塩6(300mg、0.77mmol)と4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(249mg、0.93mmol)の反応により、中間体臭化物を得た。ジメチルアミン(H2O中の40%溶液、2.0mL、39.5mmol)を添加し、混合物を20℃に温めて、さらに2時間撹拌した。H2O(50mL)を添加し、溶媒を蒸発させて、残留物をH2O(25mL)で粉砕した。粗固体を、MeOH/DCM、次いで1%cNH3/10%MeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド86(138mg、42%)を淡黄色粉末として得た:融点186〜188℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.93(br s,1H,H−2’),8.32−8.35(m,2H,H−6’,NHSO2),8.18(ddd,J=8.4,2.3,1.5Hz,1H,H−4’),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.83(br d,J=8.1Hz,2H,H−2”,H−6”),7.60(br d,J=7.8Hz,2H,H−3”,H−5”),7.38−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.13(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),CH2,N(CH3)2は観察されず;13C NMR δ 165.3,144.4,141.9,141.6,139.9,135.7,132.8,129.8(2),127.5(2),127.3(2),127.2,126.5(2),123.4,61.3,45.6,43.9(2),1個のCは観察されず;MS m/z 425.9(MH+,100%)。分析。C22H24N4O3S・1/2CH2Cl2についての計算値:C,57.87;H,5.40;N,12.00。実測値:C,57.74;H,5.61;N,12.17%。
[実施例78]
4−{[({4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(87)の調製。
方法C。アミン塩6(300mg、0.77mmol)と4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(249mg、0.93mmol)の反応により、中間体臭化物を得た。ジエチルアミン(0.5mL、4.9mmol)を添加し、混合物を20℃に温めて、さらに5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、H2O(10mL)を残留物に添加して、生じた沈殿物をH2O(2×15mL)で粉砕し、ろ過した。粗固体を、MeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド87(66mg、19%)を黄色粉末として得た:融点(MeOH/DCM)159〜162℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.20(br s,1H,NHSO2),8.18(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.87(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.73(br s,2H,H−2”,H−6”),7.49(br s,2H,H−3”,H−5”),7.37−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.11(d,J=5.9Hz,2H,CH2N),3.58(s,2H,CH2N),2.45(br s,4H,2×CH2),0.96(br s,6H,2×CH3);13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.7,135.7,132.8,128.8(2),127.5(2),127.3(2),127.1,126.4(2),123.4,56.2,55.9(2),45.6,11.3(2),2個のCは観察されず;MS m/z 454.1(MH+,100%);HRMS(FAB+)C24H29N4O3S(MH+)m/zについての計算値453.1960、実測値453.1962。分析。C24H28N4O3S・2H2Oについての計算値:C,59.00;H,6.60,N,11.47。実測値:C,58.67;H,5.83;N,11.26%。
[実施例79]
4−{[({4−[(ジプロピルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(88)の調製。
方法C。アミン塩6(150mg、0.39mmol)と4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(125mg、0.46mmol)の反応により、中間体臭化物を得た。ジプロピルアミン(0.21mL、1.5mmol)を添加し、混合物を20℃に温めて、さらに3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(50mL)に溶解して、H2O(110mL)で洗浄し、乾燥した。粗固体を、MeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、DCM/MeOH/iPr2Oから再結晶化させた。次に固体をH2O(5mL)およびEtOAc(2mL)で粉砕し、ベンズアミド88(42mg、23%)を淡黄色粉末として得た:融点(MeOH/DCM)184〜187℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.17−8.21(m,2H,H−4’,NHSO2),7.87(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.73(br d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.48(br d,J=8.3Hz,2H,H−3”,H−5”),7.37−7.40(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.10(d,J=6.1Hz,2H,CH2N),3.58(s,2H,CH2N),2.32(t,J=7.4Hz,4H,2×CH2N),1.41(六重線,J=7.3Hz,4H,2×CH2),0.81(t,J=7.4Hz,6H,2×CH3);13C NMR δ 165.3,145.2,144.4,141.8,141.7,138.8,135.7,132.8,128.7(2),127.5(2),127.3(2),127.1,126.2(2),123.3,57.4,55.3(2),45.6,19.6(2),11.6(2);MS m/z 482.1(MH+,100%);HRMS(FAB+)C26H33N4O3S(MH+)m/zについての計算値481.2273、実測値481.2271。分析。C26H32N4O3S・1/4CH3OHについての計算値:C,64.52;H,6.81;N,11.47。実測値:C,64.39;H,6.82;N,11.55%。
[実施例80]
4−[({[4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)−ベンズアミド(89)の調製。
方法C。アミン塩6(300mg、0.77mmol)と4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(249mg、0.93mmol)の反応により、中間体臭化物を得た。ピロリジン(0.4mL、4.8mmol)を添加し、混合物を20℃に温めて、さらに5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、H2O(10mL)を残留物に添加して、生じた沈殿物をH2O(2×15mL)で粉砕し、ろ過した。粗固体を、MeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド89(191mg、55%)を黄色粉末として得た:融点(MeOH/DCM)114〜118℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,2H,H−6’,NHSO2),8.18(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.79(br d,J=7.4Hz,2H,H−2”,H−6”),7.59(br s,2H,H−3”,H−5”),7.37−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.11(d,J=6.2Hz,2H,CH2N),3.94(s,2H,CH2N),2.73(br s,4H,2×NCH2),1.80(br s,4H,2×CH2);13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.6,140.2,135.7,132.8,129.8(2),127.5(2),127.3(2),127.2,126.5(2),123.3,57.5,53.2(2),45.6,22.7(2),1個のCは観察されず;MS m/z 452.0(MH+,100%);MS m/z 452.0(MH+,100%);HRMS(FAB+)C24H27N4O3S(MH+)m/zについての計算値451.1804、実測値451.1806。
[実施例81]
4−[({[4−(1−ピペリジニルメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(90)の調製。
方法C。アミン塩6(150mg、0.39mmol)と4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(109mg、0.41mmol)の反応により、中間体臭化物を得た。ピペリジン(0.20mL、1.9mmol)を添加し、混合物を20℃に温めて、3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(50mL)に溶解して、H2O(100mL)で洗浄し、乾燥した。粗固体を、MeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド90(63mg、35%)を淡黄色結晶として得た:融点(MeOH/DCM)201〜203℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.3Hz,1H,H−6’),8.16−8.23(m,2H,H−4’,NHSO2),7.87(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.74(br d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.46(br d,J=8.3Hz,2H,H−3”,H−5”),7.37−7.40(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.11(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),3.48(s,2H,CH2N),2.30(br s,4H,2×NCH2),1.48(p,J=5.5Hz,4H,2×CH2),1.36(m,2H,CH2);13C NMR δ 165.4,144.4,143.5,141.9,141.7,139.1,135.7,132.8,129.0(2),127.5(2),127.3(2),127.1,126.3(2),123.3,61.9,53.8(2),45.6,25.4(2),23.7;MS m/z 466.1(MH+,100%)。分析。C25H28N4O3Sについての計算値:C,64.63;H,6.07;N,12.06。実測値:C,64.35;H,6.21;N,11.98%。
[実施例82]
4−[({[4−(1−アゼパニルメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(91)の調製。
方法C。アミン塩6(150mg、0.39mmol)と4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(125mg、0.46mmol)の反応により、中間体臭化物を得た。ヘキサメチレンイミン(0.22mL、1.9mmol)を添加し、混合物を20℃に温めて、さらに4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、H2O(20mL)を残留物に添加した。生じた固体をろ過し、H2O(50mL)で洗浄した。粗固体を、MeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド91(77mg、42%)をクリーム色粉末として得た:融点(MeOH/DCM)170〜172℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.22(br s,1H,NHSO2),8.18(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.87(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.74(br d,J=7.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.49(br d,J=6.3Hz,2H,H−3”,H−5”),7.37−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.12(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),3.66(s,2H,CH2N),2.55(br s,4H,2×NCH2),1.55(br s,8H,4×CH2);13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.7,139.1,135.7,132.8,128.9(2),127.5(2),127.3(2),127.1,126.3(2),123.4,60.9,54.8(2),45.6,27.5(2),26.3(2),1個のCは観察されず;MS m/z 480.1(MH+,100%);HRMS(FAB+)C26H31N4O3S(MH+) m/zについての計算値479.2117、実測値479.2113。
[実施例83]
4−[({[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(92)の調製。
方法C。アミン塩6(150mg、0.39mmol)と4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(125mg、0.46mmol)の反応により、中間体臭化物を得た。モルホリン(0.20mL、2.3mmol)を添加し、混合物を20℃に温めて、さらに5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2(60mL)に溶解して、H2O(80mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗固体を、MeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド92(122mg、68%)を黄色粉末として得た:融点(MeOH/DCM)158〜160℃;1H NMR δ 10.34(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.23(br s,1H,NHSO2),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.87(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.75(br d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.48(br d,J=8.4Hz,2H,H−3”,H−5”),7.36−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.11(s,2H,CH2NH),3.57(t,J=4.6Hz,4H,2×OCH2),3.52(s,2H,CH2N),2.34(t,J=4.6Hz,4H,2×NCH2);13C NMR δ 165.4,144.4,142.7,141.8,141.7,139.3,135.7,132.8,129.2(2),127.5(2),127.3(2),127.1,126.3(2),123.4,66.0(2),61.5,53.0(2),45.6;MS m/z 468.0(MH+,100%)。分析。C24H26N4O4Sについての計算値:C,61.78;H,5.62;N,12.01。実測値:C,62.01;H,5.74;N,12.13%。
[実施例84]
4−{[({4−[(4−メトキシ−1−ピペリジニル)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(93)の調製。
方法C。アミン塩6(340mg、0.87mmol)と4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(283mg、1.1mmol)の反応により、中間体臭化物を得た。4−メトキシピペリジンヒドロクロリド(266mg、1.8mmol)を添加し、混合物を20℃に温めて、さらに150分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、H2O(30mL)を残留物に添加して、生じた沈殿物をろ過した。水層をDCM(2×20mL)で抽出し、粗固体と合わせた。溶媒を蒸発させ、粗固体を、MeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンズアミド93(67mg、16%)を淡黄色粉末として得た:融点(MeOH/DCM)182〜184℃;1H NMR δ 10.34(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.30(dd,J=4.6,1.2Hz,1H,H−6’),8.22(t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),8.18(ddd,J=8.4,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),7.86(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.73(br d,J=8.2Hz,2H,H−2”,H−6”),7.46(br d,J=8.0Hz,2H,H−3”,H−5”),7.36−7.40(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.11(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),3.50(s,2H,CH2N),3.17(s,3H,CH3),3.13(m,1H,CH),2.59(m,2H,2×CH),2.07(m,2H,2×CH),1.80(m,2H,2×CH),1.41(m,2H,2×CH);13C NMR δ 165.3,144.4,143.4,141.8,141.7,139.2,135.7,132.8,129.0(2),127.5(2),127.3(2),127.1,126.3(2),123.3,75.3,61.1,54.6,50.3(2),45.6,30.4(2);MS m/z 496.1(MH+,100%);HRMS(FAB+)C26H30N4O4S(MH+)m/zについての計算値495.2066、実測値495.2073。分析。C26H30N4O4S・1/2CH3OHについての計算値:C,62.33;H,6.32;N,10.97。実測値:C,62.28;H,6.02;N 11.26%。
[実施例85]
4−{[({4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(94)の調製。
方法C。アミン塩6(250mg、0.64mmol)と4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(208mg、0.77mmol)の反応により、中間体臭化物を得た。1−メチルピペラジン(0.36mL、3.3mmol)を添加し、混合物を20℃に温めて、4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、H2O(25mL)を残留物に添加して、生じた沈殿物をろ過した。粗固体を、MeOH/DCMの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド94(115mg、37%)を淡黄褐色粉末として得た:融点(MeOH/DCM)158〜162℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.25(t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.87(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.75(br d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.48(br d,J=8.2Hz,2H,H−3”,H−5”),7.36−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.11(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),3.58(s,2H,CH2N),2.80(br s,4H,2×NCH2),CH3,2×NCH2は観察されず;13C NMR δ 165.4,144.4,142.4,141.9,141.7,139.4,135.7,132.8,129.2(2),127.5(2),127.3(2),127.2,126.4(2),123.3,60.4,53.3(2),50.3(2),45.6,43.4;MS m/z 481.1(MH+,100%)。分析。C25H29N5O3S・CH2Cl2についての計算値:C,55.32;H,5.53;N,12.41。実測値:C,54.97;H,5.91;N,12.69%。
[実施例86]
4−tert−ブチル−N−(4−(ピリジン−3−イルカルバモイル)ベンジル)ベンズアミド(95)の調製。
方法A。4−tert−ブチル安息香酸(207mg、1.2mmol)と塩化オキサリル(0.15mL、1.7mmol)の反応およびその後のアミン塩6(542mg、1.4mmol)との反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド95(246mg、55%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)182〜184℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),9.03(t,J=6.0Hz,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.95(br d,J=8.3Hz,2 H,H−2,H−6),7.86(ddd,J=8.5,2.0,1.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.50(ddd,J=8.5,2.0,1.8Hz,2H,H−3”,H−5”),7.47(d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.38(ddd,J=8.3,2.0,0.5Hz,1H,H−5’),4.56(d,J=6.0Hz,2H,CH2N),1.31[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 166.1,165.6,154.0,144.4,143.8,141.9,135.7,132.6,131.4,127.6(2),127.1,127.0(2),126.9(2),125.0(2),123.3,42.2,34.5,30.8(3);MS m/z 388.6(MH+,100%)。分析。C24H25N3O2についての計算値:C,74.39;H,6.50;N,10.84。実測値:C,74.33;H,6.52;N,10.81%。
[実施例87]
3,5−ジメチル−N−(4−(ピリジン−3−イルカルバモイル)ベンジル)ベンズアミド(96)の調製。
方法A。3,5−ジメチル安息香酸(333mg、2.2mmol)と塩化オキサリル(0.29mL、3.3mmol)の反応およびその後のアミン塩6(1.04g、2.7mmol)との反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド96(184mg、23%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)241〜243℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),9.00(t,J=6.0Hz,1H,NHCO),8.94(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.94(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.52(br s,2H,H−2”,H−6”),7.47(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.38(ddd,J=8.3,4.7,0.5Hz,1H,H−5’),7.17(s,1H,H−4”),4.54(d,J=6.0Hz,2H,CH2N),2.32[s,6H,2×CH3);13C NMR δ 166.4,165.6,144.4,143.8,141.9,137.3(2),135.7,134.2,132.7,132.4,127.7(2),127.1,127.0(2),124.9(2),123.3,42.3,20.7(2);MS m/z 360.5(MH+,100%)。分析。C22H21N3O2についての計算値:C,73.52;H,5.89;N,11.69。実測値:C,73.22;H,6.00;N,11.59%。
[実施例88]
3,4−ジメトキシ−N−(4−(ピリジン−3−イルカルバモイル)ベンジル)ベンズアミド(97)の調製。
方法A。3,4−ジメトキシ安息香酸(247mg、1.4mmol)と塩化オキサリル(0.18mL、2.0mmol)の反応およびその後のアミン塩6(580mg、1.5mmol)との反応、次いでMeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド97(411mg、70%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)219〜220℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.97(t,J=6.0Hz,1H,NHCO),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J= 8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.96(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.55(dd,J=8.4,2.0Hz,1H,H−6”),7.51(d,J=2.0Hz,1H,H−2”),7.48(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.38(dd,J=8.3,4.7Hz,1H,H−5’),7.03(d,J=8.4Hz,1H,H−5”),4.55(br d,J=6.0Hz,2H,CH2N),3.82(s,3H,OCH3),3.81(s,3H,OCH3);13C NMR δ 165.7,165.6,151.3,148.2,144.4,143.9,141.9,135.6,132.7,127.7(2),127.1,127.0(2),126.4,123.3,120.4,110.9,110.6,55.5,55.4,42.3;MS m/z 392.6(MH+,100%)。分析。C22H21N3O4についての計算値:C,67.51;H,5.41;N,10.74。実測値:C,67.24;H,5.36;N,10.75%。
[実施例89]
4−[(4−tert−ブチルフェニルスルホンアミド)メチル]−N−メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(99)の調製。
4−(4−tert−ブチルフェニルスルホンアミドメチル)安息香酸(98)。4−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(4.85g、20.8mmol)を、20℃で2M NaOH(20mL)中の4−アミノメチル安息香酸(3.0g、19.9mmol)の撹拌溶液に滴下した。混合物を20°で3時間撹拌した。6M HClで混合物のpHを2〜3に調整し、沈殿物をろ過した。沈殿物を水(2×20mL)、エーテル(20mL)および石油エーテル(2×20mL)で洗浄し、空気乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(5〜20%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、安息香酸98(4.88g、71%)を白色粉末として得た:融点290〜291℃;1H NMR δ 12.84(br s,1H,CO2H),8.16(br t,J=6.1Hz,1H,NHSO2),7.78(br d,J=8.2Hz,2H,H−2,H−6),7.68(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2’,H−6’),7.53(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3’,H−5’),7.27(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.05(br d,J=6.1Hz,2H,CH2N),1.29[s,9H,C(CH3)3]。分析。C18H21NO4Sについての計算値:C,62.23;H,6.09;N,4.03。実測値:C,62.32;H,6.14;N,4.06%。
4−[(4−tert−ブチルフェニルスルホンアミド)メチル]−N−メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(99)。方法A。安息香酸98(404mg、1.2mmol)と塩化オキサリル(0.15mL、1.7mmol)の反応およびその後の3−アミノメチルピリジン(138mg、1.3mmol)との反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド99(137mg、27%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)141〜143℃;1H NMR δ 8.34(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.31(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.05(br t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),7.66−7.71(m,3H,H−4’,H−2”,H−6”),7.57(ddd,J=8.7,2.2,1.8Hz,2H,H−3”,H−5”),7.33(ddd,J=8.1,4.7,0.6Hz,1H,H−5’),7.19(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.11(d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),3.93(br d,J=6.4Hz,2H,CH2N),3.37(s,3H,NCH3),1.30[s,9H,C(CH)3];13C NMR δ 169.3,155.3,148.1,147.0,141.0,139.5,137.9,134.5,134.1,128.4(2),126.9(2),126.3(2),125.9(2),123.8,45.5,37.8,34.8,30.8(3);MS m/z 438.6(MH+,100%)。分析。C24H27N3O3S・1/2EtOAcについての計算値:C,64.84;H,6.49;N,8.73。実測値:C,64.74;H,6.36;N,8.85%。
[実施例90]
N−メチル−4−{[(フェニルスルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(100)の調製。
方法A。安息香酸12(406mg、1.4mmol)と塩化オキサリル(0.18mL、2.1mmol)の反応およびその後の3−アミノメチルピリジン(165mg、1.5mmol)との反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド100(85mg、16%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)170〜172℃;1H NMR δ 8.34(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.32(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.12(br t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),7.77(ddd,J=7.0,2.1,1.5Hz,2H,H−2”,H−6”),7.69(ddd,J=8.2,2.6,1.5Hz,1H,H−4’),7.59−7.63(m,1H,H−4”),7.53−7.58(m,2H,H−3”,H−5”),7.34(ddd,J=8.2,4.7,0.6Hz,1H,H−5’),7.19(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.11(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),3.94(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),3.38(s,3H,NCH3);13C NMR δ 169.3,148.1,147.1,140.7,139.4,134.5,134.1,132.3,129.1(2),128.3(2),126.9(2),126.4(2),123.4,45.6,37.8;MS m/z 381.6(MH+,100%)。分析。C20H19N3O3S・1/4EtOAcについての計算値:C,62.52;H,5.25;N,10.41。実測値:C,62.36;H,5.23;N,10.57%。
[実施例91]
3−[(4−tert−ブチルフェニルスルホンアミド)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(102)の調製。
3−(4−tert−ブチルフェニルスルホンアミドメチル)安息香酸(101)。4−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(1.36g、5.9mmol)を、20℃で1M NaOH(10mL)中の3−アミノメチル安息香酸(1.0g、5.3mmol)の撹拌溶液に少しずつ添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。6M HClで混合物のpHを2〜3に調整し、沈殿物をろ過した。沈殿物を水(2×20mL)、エーテル(20mL)および石油エーテル(2×20mL)で洗浄し、空気乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、安息香酸101(1.25g、65%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)191〜193℃;1H NMR δ 12.87(br s,1H,CO2H),8.15(t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),7.82(br s,1H,H−2),7.77(br t,J=7.7,1.3Hz,1H,H−6),7.68(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2’,H−6’),7.54(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3’,H−5’),7.44(br d,J=7.9Hz,1H,H−4),7.37(br t,J=7.6Hz,1H,H−5),4.05(br d,J=6.1Hz,2H,CH2N),1.29[s,9H,C(CH3)3];MS m/z 380.5(MH+,100%)。分析。C18H21NO4Sについての計算値:C,62.23;H,6.09;N,4.03。実測値:C,62.44;H,6.23;N,4.03%。
3−[(4−tert−ブチルフェニルスルホンアミド)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(102)。方法A。安息香酸101(0.35g、1.0mmol)と塩化オキサリル(0.13mL、1.5mmol)の反応およびその後の3−アミノピリジン(105mg、1.1mmol)との反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド102(285mg、67%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)183〜186℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,CONH),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.6,1.5Hz,1H,H−6’),8.13−8.20(m,2H,H−5,H−4’),7.83−7.86(m,2H,H−2,NHSO2),7.73(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.57(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.44−7.49(m,2H,H−4,H−6),7.39(br d,J=8.7,4.4Hz,1H,H−5’),4.09(br d,J=6.2Hz,2H,CH2N),1.29[s,9H,C(CH)3];13C NMR δ 165.6,155.3,144.6,142.0,138.2,137.8,135.8,134.2,131.0,128.3,127.3,127.1,126.4(2),125.9(2),123.5,45.9,34.8,30.8(3),1個のCは観察されず;MS m/z 424.6(MH+,100%)。 分析。C23H25N3O3S・1/4CH3OHについての計算値:C,64.71;H,6.07;N,9.73。実測値:C,64.76;H,6.15;N,9.71%。
[実施例92]
3−[(フェニルスルホンアミド)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(104)の調製。
3−(フェニルスルホンアミドメチル)安息香酸(103)。ベンゼンスルホニルクロリド(0.80mL、6.2mmol)を、20℃で1M NaOH(12mL)中の3−アミノメチル安息香酸(1.06g、5.7mmol)の撹拌溶液に滴下した。混合物を20℃で16時間撹拌した。6M HClで混合物のpHを2〜3に調整し、沈殿物をろ過した。沈殿物を水(2×20mL)、エーテル(20mL)および石油エーテル(2×20mL)で洗浄し、空気乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、安息香酸103(0.96g、56%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)171〜173℃;1H NMR δ 12.91(br s,1H,CO2H),8.23(t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),7.85(br s,1H,H−2),7.77−7.81(m,3H,H−6,H−2’,H−6’),7.53−7.58(m,2H,H−3’,H−5’),7.46(br d,J=7.8Hz,1H,H−4),7.39(br t,J=7.6Hz,1H,H−5),4.06(d,J=6.3Hz,2H,CH2N);MS m/z 292.5(MH+,100%)。分析。C14H13NO4Sについての計算値:C,57.72;H,4.50;N,4.81。実測値:C,57.77;H,4.47;N,4.78%。
3−[(フェニルスルホンアミド)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(104)。方法A。安息香酸103(0.56g、1.9mmol)と塩化オキサリル(0.25mL、2.9mmol)の反応およびその後の3−アミノピリジン(200mg、2.1mmol)との反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド104(535mg、76%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)74〜78℃;1H NMR δ 10.40(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.32(dd,J=4.6,1.5Hz,1H,H−6’),8.23(br t,J=6.2Hz,1H,NHSO2),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1 H,H−4’),7.81−7.87(m,4H,H−2,H−6,H−2”,H−6”),7.55−7.65(m,3H,H−3”,H−4”,H−5”),7.45−7.50(m,2H,H−4,H−5),7.39(br dd,J=8.3,4.6Hz,1H,H−5’),4.09(br d,J=6.2Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 165.7,144.6,142.0,140.6,138.1,135.7,134.3,132.4,131.0,129.2(2),128.3,127.4,127.1,126.5(2),126.4,123.5,45.9;MS m/z 368.8(MH+,100%)。分析。C19H17N3O3S・1/4EtOAcについての計算値:C,61.68;H,4.92;N,10.79。実測値:C,61.74;H,4.90;N,10.72%。
[実施例93]
N−(1−オキシド−3−ピリジニル)−4−((フェニルスルホンアミド)メチル)−ベンズアミド(105)の調製。
DCM(15mL)中のMCPBA(223mg、0.65mmol)とベンズアミド10(0.16mL、0.4mol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和KHCO3水溶液(2×5mL)、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を、MeOH/DCMの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−オキシド105(106mg、64%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)230〜231℃;1H NMR δ 10.52br s,1H,NHCO),8.92(t,J=1.7Hz,1H,H−2”),8.32(br s,1H,NHSO2),8.00(ddd,J=6.4,1.7,0.8Hz,1H,H−6”),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.82(ddd,J=6.9,2.0,1.4Hz,2H,H−2’,H−6’),7.68(ddd,J=8.5,1.7,1.4Hz,1H,H−4”),7.57−7.66(m,3H,H−3’,H−4’,H−5’),7.37−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5”),4.08(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.7,142.2,140.5,138.4,133.9,132.5,132.4,130.8,129.2(2),127.8(2),127.4(2),126.4(2),126.1,116.7,45.7;MS m/z 384.5(MH+,100%)。分析。C19H17N3O4Sについての計算値:C,59.52;H,4.47;N,10.96。実測値:C,59.47;H,4.36;N,10.99%。
[実施例94]
4−((4−ヨードフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(106)の調製。
無水ピリジン(10mL)中の4−(アミノメチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド6(727mg、3.2mmol)と4−ヨードベンゼンスルホニルクロリド(970mg、3.2mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(20mL)中で1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜20%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド106(1.47g、93%)をクリーム色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)249〜251℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.34(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.97(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.56(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.37−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.09(s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.5,144.5,142.0,141.6,140.3,138.1(2),135.8,133.1,128.2(2),127.7(2),127.5(2),127.3,123.5,100.3,45.7;MS m/z 494.6(MH+,100%)。
[実施例95]
4−((4−エチニルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(107)の調製。
PdCl2(PPh3)2(47mg、66μmol)を、Et3N(3mL)およびDMF(3mL)中のヨウ化物106(327mg、0.66mmol)、TMS−アセチレン(0.93mL、6.6mmol)およびCuI(13mg、66μmol)の撹拌脱気溶液に添加し、混合物を密封圧力容器において50℃で2時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈して、水(3×50mL)で洗浄し、ブライン(50mL)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をMeOH(20mL)中に懸濁して、K2CO3(110mg、0.72mmol)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、MeOH/DCMの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンズアミド107(200mg、77%)を黄褐色粉末として得た:融点(EtOAc)182〜185℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.35(br t,J=4.0Hz,1H,NHSO2),8.31(br dd,J=4.6,1.2Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.81(ddd,J=8.6,1.9,1.6Hz,2H,H−2”,H−6”),7.68(ddd,J=8.6,1.9,1.6Hz,2H,H−3”,H−5”),7.37−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.45(s,1H,CH),4.11(br d,J=4.0Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 165.5,144.4,142.0,141.7,140.7,135.7,133.1,132.4(2),127.7(2),127.4(2),127.3(2),126.8,125.7,123.5,83.8,82.1,47.7;MS m/z 392.5(MH+,100%)。分析。C21H17N3O3Sについての計算値:C,64.43;H,4.38;N,10.73。実測値:C,64.26;H,4.38;N,10.43%。
[実施例96]
4−[(4−ブロモフェニルスルホンアミド)メチル]−N−(4−ピリジニル)ベンズアミド(109)の調製。
4−((4−ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)安息香酸(108)。4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(2.36g、10.14mmol)を、20℃で1M NaOH(19mL)中の4−アミノメチル安息香酸(1.73g、9.22mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。6M HClで混合物のpHを2〜3に調整し、沈殿物をろ過した。沈殿物を水(2×20mL)、エーテル(20mL)および石油エーテル(2×20mL)で洗浄し、空気乾燥した。残留物を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜20%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、安息香酸108(2.44g、71%)を白色粉末として得た:融点268〜271℃;1H NMR δ 12.82(br s,1H,CO2H),8.34(br t,J=6.1Hz,1H,NHSO2),7.85(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.78(ddd,J=8.7,2.2,2.0Hz,2H,H−2’,H−6’),7.70(ddd,J=8.7,2.2,2.0Hz,2H,H−3’,H−5’),7.34(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.10(br d,J=6.0Hz,2H,CH2N)。分析。C14H12BrNO4S・1/4CH3OHについての計算値:C,45.23;H,3.46;N,3.70。実測値:C,44.95;H,3.24;N,3.68%。
4−[(4−ブロモフェニルスルホンアミド)メチル]−N−(4−ピリジニル)ベンズアミド(109)。方法A。安息香酸108(920mg、2.5mmol)と塩化オキサリル(0.33mL、3.7mmol)の反応およびその後の4−アミノピリジン(260mg、2.7mmol)との反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド109(146mg、13%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)219〜222℃;1H NMR δ 10.52(s,1H,NHCO),8.48(dd,J=4.9,1.5Hz,2H,H−2’,H−6’),8.05(br t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.77−7.81(m,4H,H−3’,H−5’,H−2”,H−6”),7.78(br ddd,J=8.7,2.0,1.0Hz,2H,H−3”,H−5”),7.40(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.10(d,J=6.3Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 166.0,150.1(2),146.0,141.9,139.9,132.9,132.3(2),128.5(2),127.9(2),127.5(2),126.2,114.0(2),45.7;MS m/z 368.4/370.4(MH+,100%)。分析。C19H16BrN3O3S・1/4H2Oについての計算値:C,50.12;H,3.76;N,9.23。実測値:C,50.12;H,3.45;N,8.33%。
[実施例97]
4−[(4−フルオロフェニルスルホンアミド)メチル]−N−(4−ピリジニル)ベンズアミド(111)の調製。
4−(4−フルオロフェニルスルホンアミドメチル)安息香酸(110)。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.85g、9.49mmol)を、20℃で1M NaOH(17mL)中の4−アミノメチル安息香酸(1.62g、8.63mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を20°で16時間撹拌した。6M HClで混合物のpHを2〜3に調整し、沈殿物をろ過した。沈殿物を水(2×20mL)、エーテル(20mL)および石油エーテル(2×20mL)で洗浄し、空気乾燥した。残留物を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜20%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、安息香酸110(2.23g、84%)を白色粉末として得た:融点231〜234℃;1H NMR δ 8.28(t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),7.80−7.85(m,4H,H−2,H−6,H−2’,H−6’),7.31−7.40(m,4H,H−3,H−5,H−3’,H−5’),4.07(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),CO2Hは観察されず。分析。C14H12FNO4Sについての計算値:C,54.36;H,3.91;N,4.53。実測値:C,54.51;H,3.81;N,4.57%。
4−[(4−フルオロフェニルスルホンアミド)メチル]−N−(4−ピリジニル)ベンズアミド(111)。方法A。安息香酸110(840mg、2.7mmol)と塩化オキサリル(0.36mL、4.1mmol)の反応およびその後の4−アミノピリジン(282mg、3.0mmol)との反応、次いでEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド111(406mg、39%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)231〜233℃;1H NMR δ 10.50(s,1H,NHCO),8.47(dd,J=4.8,1.5Hz,2H,H−2’,H−6’),8.30(t,J=5.9Hz,1H,NHSO2),7.85−7.91(m,4H,H−2,H−6,H−2”,H−6”),7.78(br ddd,J=4.8,1.5Hz,2H,H−3’,H−5’),7.39−7.45(m,4H,H−3,H−5,H−3”,H−5”),4.10(d,J=5.9Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 166.0,164.1(d,J=250Hz),150.3(2),145.9,142.0,137.8(d,J=3Hz),133.0,129.5(2,d,J=9Hz),127.8(2),127.5(2),116.3(2,d,J=22Hz),114.0(2),45.7;MS m/z 386.5(MH+,100%)。分析。C19H16FN3O3Sについての計算値:C,59.21;H,4.18;N,10.90。実測値:C,59.34;H,4.12;N,10.78%。
[実施例98]
4−{[({4−[3−(メチルオキシ)−1−プロピニル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(112)の調製。
PdCl2(PPh3)2(29mg、42μmol)を、Et3N(2mL)およびDMF(2mL)中のヨウ化物106(208mg、0.42mmol)、3−メトキシプロピン(53μL、0.63mmol)およびCuI(8mg、42μmol)の撹拌脱気溶液に添加し、混合物を密封圧力容器において50℃で4時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈して、水(3×50mL)で洗浄し、ブライン(50mL)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンズアミド112(157mg、86%)をクリーム色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)200〜201℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),9.10(br s,1H,H−2’),8.50(br s,1H,H−6’),8.35(br s,1H,NHSO2),8.20(br d,J=8.3Hz,1H,H−4’),7.59(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.60(dd,J=8.5,1.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.65(dd,J=8.5,1.8Hz,2H,H−3”,H−5”),7.50(br s,1H,H−5’),7.40(d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.35(s,2H,CH2O),4.11(br s,2H,CH2N),3.29(s,3H,OCH3);13C NMR δ 165.5,146.7,144.4,142.1,141.6,140.5,135.8,133.1,132.1(2),127.7(2),127.5(2),127.1,126.8 (2),125.9,89.0,84.5,59.4,57.0,45.7;MS m/z 436.8(MH+,100%)。分析。C23H21N3O4Sについての計算値:C,63.43;H,4.86;N,9.65。実測値:C,63.51;H,4.91;N,9.54%。
[実施例99]
4−[(4−ヨードフェニルスルホンアミド)メチル]−N−メチル−N−(4−ピリジニル)ベンズアミド(113)の調製。
無水ピリジン(20mL)中の4−(アミノメチル)−N−(4−ピリジニル)ベンズアミド8(520mg、2.3mmol)と4−ヨードベンゼンスルホニル(690mg、2.3mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(20mL)中で1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜30%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド113(906mg、80%)をクリーム色粉末として得た:融点(EtOAc)270〜273℃;1H NMR δ 10.50(s,1H,NHCO),8.48(br d,J=4.8Hz,2H,H−2’,H−6’),8.34(br t,J=6.2Hz,1H,NHSO2),7.96(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.89(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.78(br dd,J=6.3,1.4Hz,2H,H−3’,H−5’),7.56(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.40(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),4.10(d,J=6.2Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 166.0,150.3(2),145.9,141.9,140.2,138.1(2),136.4,133.0,128.2(2),127.8(2),127.5(2),114.0,100.3,45.7;MS m/z 494.6(MH+,100%)。分析。C19H16IN3O3Sについての計算値:C,46.26;H,3.27;N,8.52。実測値:C,46.49;H,3.24;N,8.46%。
[実施例100]
4−[({[4−(21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘニコス−1−イン−1−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(116)の調製。
tert−ブチル3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘニコス−20−イン−1−イルカルバメート(114)。塩化メシル(1.78mL、23.0mmol)を、20℃で無水DCM(50mL)中のヘキサエチレングリコール(5.42g、19.2mmol)およびAg2O(4.67g、20.2mmol)の撹拌懸濁液に滴下し、混合物を20℃で3日間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)でろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、17−ヒドロキシ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデク−1−イルメタンスルホネート(3.52g、51%)を無色のオイルとして得た:1H NMR(CDCl3)δ 4.36−4.40(m,2H,CH2OSO2),3.76−3.78(m,2H,CH2O),3.70−3.74(m,2H,CH2O),3.64−3.67(m,16H,8×CH2O),3.59−3.62(m,2H,CH2O),3.09(s,3H,SO2CH3),2.80(br s,1H,OH);MS m/z 361.6(MH+,100%)。無水DMF(20mL)中のメシレート(3.52g、9.8mmol)とNaN3(1.27g、19.5mmol)の混合物を110℃で2時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を、10%MeOH/EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、17−アジド−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−オール(2.98g、99%)を無色のオイルとして得た:1H NMR(CDCl3)δ 3.71−3.74(m,2H,CH2O),3.65−3.69(m,18H,9×CH2O),3.59−3.62(m,2H,CH2O),3.39(br t,J=5.2Hz,2H,CH2N3),2.82(br s,1H,OH);MS m/z 308.5(MH+,100%)。EtOH(50mL)中のアジド(2.98g、9.7mmol)とPd/C(100mg)の混合物をH2(60psi)下で1時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)でろ過し、EtOH(3×20mL)で洗浄して、溶媒を蒸発させた。粗残留物をDCM(50mL)に溶解し、DCM(20mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(2.56g、11.7mmol)を滴下して、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、10%MeOH/EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル17−ヒドロキシ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデク−1−イルカルバメート(2.97g、80%)を無色のオイルとして得た:1H NMR(CDCl3)δ 5.17(br s,1H,NHCO2),3.70−3.74(m,2H,CH2O),3.60−3.68(m,18H,9×CH2O),3.54(br t,J=5.1Hz,2H,CH2O),3.31(br q,J=5.1Hz,2H,CH2N),2.81(br s,1H,OH),1.44[s,9H,C(CH3)3];MS m/z 382.5(MH+,100%)。NaH(343mg、8.56mmol)を、0℃でTHF(50mL)中のアルコール(2.97g、7.8mmol)の撹拌溶液に少しずつ添加し、生じた混合物を0℃で30分間撹拌した。臭化プロパルギル(0.87mL、7.8mmol)を添加し、次いでヨウ化テトラブチルアンモニウム(29mg、78μmol)を添加して、混合物を20℃で16時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応をクエンチングし、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥して、溶媒を蒸発させた。残留物を、80%EtOAc/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、アセチレン114(2.56g、79%)を無色のオイルとして得た:1H NMR(CDCl3)δ 5.05(br s,1H,NHCO2),4.20(d,J=2.4Hz,2H,CH2C≡C),3.68−3.71(m,4H,2×CH2O),3.64−3.67(m,12H,6×CH2O),3.60−3.63(m,4H,2×CH2O),3.54(br t,J=5.2Hz,2H,CH2O),3.31(br q,J=5.2Hz,2H,CH2N),2.42(t,J=2.4Hz,1H,CH),1.44[s,9H,C(CH3)3];MS m/z 420.7(MH+,100%);HRMS C20H38N4O8S(MH+)m/zについての計算値420.2592、実測値420.2590(0.4ppm)。
tert−ブチル21−{4−[({4−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)スルホニル]フェニル}−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘニコス−20−イン−1−イルカルバメート(115)。PdCl2(PPh3)2(36mg、51μmol)を、Et3N(3mL)およびDMF(3mL)中のヨウ化物106(250mg、510μmol)、アセチレン114(320mg、770μmol)およびCuI(10mg、51μmol)の撹拌脱気溶液に添加し、混合物を密封圧力容器において50℃で3時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈して、水(3×50mL)で洗浄し、ブライン(50mL)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、カルバメート115(367mg、92%)を黄褐色オイルとして得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.61(br s,1H,H−2’),8.41(br s,1H,NHSO2),8.31(d,J=4.6Hz,1H,H−6’),8.25(ddd,J=8.3,2.4,1.4Hz,1H,H−4’),7.79−7.84(m,4H,H−2,H−6,H−2”,H−6”),7.55(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H−3”,H−5”),7.28−7.34(m,3H,H−3,H−5,H−5’),5.78(br s,1H,NHCO),5.07(br s,1H,NHCO2),4.42(s,2H,CH2O),4.22(br d,J=6.0Hz,2H,CH2N),3.74−3.77(m,2H CH2O),3.68−3.71(m,2HCH2O),3.55−3.66(m,18H,9×CH2O),3.25(br dd,J=5.4,5.2Hz,2H,CH2N),1.43[s,9H,C(CH3)3];MS m/z 786.0(MH+,100%);HRMS C39H53N4O11S(MH+)m/zについての計算値785.3426、実測値785.3410(2.5ppm)。
4−[({[4−(21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘニコス−1−イン−1−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(116)。HCl飽和MeOH(10mL)中のカルバメート115(360mg、0.46mmol)の溶液を20℃で16時間放置した。溶媒を蒸発させ、粗オイルを分取HPLC[(90%MeCN/H2O)/(0.02%v/vCF3CO2H水溶液)の5〜55%勾配溶出]によって精製して、アミンを褐色ゴム状のトリフルオロ酢酸塩(270mg、73%)として得た:1H NMR δ 11.34(s,1H,NHCO),9.42(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.88(d,J=8.8Hz,1H,H−4’),8.64(d,J=4.9Hz,1H,H−4’),8.47(br s,1H,NHSO2),8.04(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.96(m4H,NH2・CF3CO2H,H−5’),7.82(dd,J=8.5,1.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.65(dd,J=8.5,1.8Hz,2H,H−3”,H−5”),7.44(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.43(s,2H,CH2O),4.12(br d,J=6.2Hz,2H,CH2N),3.51−3.65(m,22H,11×CH2O),2.95(br q,J=5.5Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 165.9,142.5,140.5,138.6,137.0,134.7,133.5,132.0(2),131.9,129.1,128.1(2),127.7(2),127.5(2),127.1,126.8(2),125.8,89.2,84.3,69.7(3),69.6(2),69.5,68.8,66.6,58.0,48.5,45.7,38.8;HRMS C34H45N4O9S(MH+)m/zについての計算値685.2902、実測値685.2898(1.2ppm)。
[実施例101]
4−[({[4−(3−メトキシプロピル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(117)の調製。
EtOH(50mL)中のアセチレン98(103mg、0.24mmol)とPd/C(30mg)の混合物をH2(60psi)下で1時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、EtOHで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗固体を結晶化させて、メチルエーテル117(62mg、59%)をクリーム色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)172〜174℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(br dd,J=4.5,1.5Hz,1H,H−6’),8.15−8.21(m,2H,H−4’,NHSO2),7.89(br d,J=8.2Hz,2H,H−2,H−6),7.71(br d,J=8.2Hz,2H,H−2”,H−6”),7.35−7.42(m,5H,H−3,H−5,H−5’,H−3”,H−5”),4.09(s,2H,CH2N),3.31(t,J=6.3Hz,2H,CH2O),3.22(s,3H,OCH3),2.65−2.70(m,2H,CH2),1.76−1.83(m,2H,CH2);13C NMR δ 165.5,146.7,144.5,142.0,141.8,138.2,135.8,133.0,129.0(2),127.6(2),127.4(2),127.3,126.6(2),123.4,70.9,57.8,45.7,31.5,30.4;MS m/z 440.7(MH+,100%)。分析。C23H25N3O4S・H2Oについての計算値:C,60.38;H,5.95;N,9.18。実測値:C,60.13;H,5.60;N,9.16%。
[実施例102]
4−[({[4−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(118)の調製。
TBTA(28mg、53μmol)を、水(1mL)およびDMSO(1mL)中のCuSO4・H2O(13mg、53μmol)、アスコルビン酸ナトリウム(21mg、106μmol)、アセチレン107(208mg、0.53mmol)およびベンジルアジド(0.14mL、1.06mmol)の懸濁液に添加した。混合物を20℃で24時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、20℃で30分間撹拌した。混合物をろ過し、水(3×5mL)で洗浄して、乾燥した。沈殿物をMeOH/EtOAc(1:1、10mL)に懸濁し、ろ過して、EtOAcで洗浄し、ベンズアミド118(240mg、86%)を灰色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)256〜260℃;1H NMR δ 10.37(s,1H,NHCO),8.79(s,1H,H−2’),8.25−8.30(m,2H,H−6’,NHSO2),8.20(br d,J=8.2Hz,1H,H−4’),8.06(d,J=8.4Hz,2H,H−3”,H−5”),7.85−7.94(m,4H,H−2,H−6,H−2”,H−6”),7.57(br s,1H,H−5’”),7.33−7.46(m,8H,H−3,H−5,H−5’,H−2’”,H−3’”,H−4’”,H−5’”,H−6’”),5.67(s,2H,CH2N),4.11(br d,J=6.1Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 165.5,145.3,144.3,142.2,141.8,139.5,135.8,134.4,133.1,128.8(2),128.7,128.2,127.9(2),127.7(2),127.4(2),127.3(2),126.9,125.6(2),122.8,53.1,47.7(1個のCは観察されず);MS m/z 525.6(MH+,100%)。分析。C28H24N6O3S・H2Oについての計算値:C,61.98;H,4.83;N,15.48。実測値:C,61.60;H,4.33;N,15.41%。
[実施例103]
4−[({[4−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(119)の調製。
PdCl2(PPh3)2(105mg、149μmol)を、Et3N(3mL)およびDMF(3mL)中のヨウ化物106(734mg、1.49mmol)、プロパルギルアルコール(132μL、2.23mmol)およびCuI(28mg、149μmol)の撹拌脱気溶液に添加し、混合物を密封圧力容器において50℃で4時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈して、水(3×50mL)で洗浄し、ブライン(50mL)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンズアミド119(460mg、73%)をクリーム色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)207〜210℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.34(br s,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.6,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.91(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.80(dd,J=8.5,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.62(dd,J=8.5,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.36−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),5.38(br t,J=5.9Hz,1H,OH),4.35(br d,J=5.8Hz,2H,CH2O),4.11(br s,2H,CH2N);13C NMR δ 165.5,144.5,142.0,141.7,140.2,135.8,133.1,131.9(2),127.7(2),127.4(2),127.3,126.8(2),126.4,123.1,93.0,82.4,49.4,45.7;MS m/z 422.5(MH+,100%)。分析。C22H19N3O4Sについての計算値:C,62.69;H,4.54;N,9.97。実測値:C,62.99;H,4.38;N,10.07%。
[実施例104]
4−[({[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(120)の調製。
EtOH(150mL)中のアセチレン119(405mg、0.96mmol)とPd/C(60mg)の混合物をH2(60psi)下で1時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、EtOHで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗固体を結晶化させて、メチルエーテル120(295mg、72%)をクリーム色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)177〜179℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.14(br s,1H,NHSO2),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.72(br d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.37−7.42(m,5H,H−3,H−5,H−5’,H−3”,H−5”),4.48(br s,1H,OH),4.08(s,2H,CH2N),3.38−3.41(m,2H,CH2O),2.69(dd,J=7.9,7.6Hz,2H,CH2),1.68−1.77(m,2H,CH2);13C NMR δ 165.5,147.2,144.5,142.0,141.9,138.0,135.8,133.0,129.0(2),127.6(2),127.4(2),127.3,126.5(2),123.5,59.9,45.7,33.8,31.4;MS m/z 426.6(MH+,100%)。分析。C22H23N3O4Sについての計算値:C,62.10;H,5.45;N,9.88。実測値:C,62.27;H,5.41;N,9.94%。
[実施例105]
4−[({[4−(21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘニコス−1−イン−1−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(4−ピリジニル)ベンズアミド(122)の調製。
tert−ブチル21−{4−[({4−[(4−ピリジニルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)スルホニル]フェニル}−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘニコス−20−イン−1−イルカルバメート(121)。PdCl2(PPh3)2(40mg、57μmol)を、Et3N(3mL)およびDMF(3mL)中のヨウ化物113(284mg、570μmol)、アセチレン114(362mg、863μmol)およびCuI(11mg、57μmol)の撹拌脱気溶液に添加し、混合物を密封圧力容器において50℃で3時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈して、水(3×50mL)で洗浄し、ブライン(50mL)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、カルバメート121(427mg、95%)を黄褐色オイルとして得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.52(dd,J=6.3,1.5Hz,2H,H−2’,H−6’),8.42(br s,1H,NHSO2),7.78−7.84(m,4H,H−2,H−6,H−2”,H−6”),7.64(dd,J=6.3,1.5Hz,2H,H−3’,H−5’),7.54(ddd,J=8.6,1.9,1.6Hz,2H,H−3”,H−5”),7.33(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),5.45(br s,1H,NHCO),5.06(br s,1H,NHCO2),4.42(s,2H,CH2O),4.23(d,J=6.2Hz,2H,CH2N),3.74−3.77(m,2H CH2O),3.68−3.71(m,2H CH2O),3.55−3.65(m,18H,9×CH2O),3.24(br d,J=5.3Hz,2H,CH2N),1.43[s,9H,C(CH3)3];MS m/z 786.0(MH+,100%);HRMS C39H53N4O11S(MH+)m/zについての計算値785.3426、実測値785.3436(−1.0ppm)。
4−[({[4−(21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘニコス−1−イン−1−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(4−ピリジニル)ベンズアミド(122)。HCl飽和MeOH(10mL)中のカルバメート121(410mg、0.52mmol)の溶液を20℃で16時間放置した。溶媒を蒸発させ、粗オイルを分取HPLC[(90%MeCN/H2O)/(0.02%v/vCF3CO2H水溶液)の5〜55%勾配溶出]によって精製して、アミン122を褐色ゴム状のトリフルオロ酢酸塩(217mg、52%)として得た:1H NMR δ 11.42(s,1H,NHCO),8.76(d,J=7.1Hz,2H,H−2’,H−6’),8.41(br t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),8.28(d,J=7.1Hz,2H,H−3’,H−5’),7.97(d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.81(dd,J=8.5,1.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.77(br s,3H,NH3 +CF3CO2 −),7.65(dd,J=8.5,1.8Hz,2H,H−3”,H−5”),7.46(d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),4.43(s,2H,CH2O),4.13(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),3.63−3.66(m,2HCH2O),3.51−3.61(m,20H,10×CH2O),2.95−3.02(m,2H,CH2N);13C NMR δ 166.8,158.3,152.8,143.1,153.0(2),140.4,132.1(2),131.9,128.3(2),127.6(2),126.8(2),125.9,115.1(2),89.2,84.3,69.7(br,8),69.6(2),69.5,68.8,66.6,58.0,45.6;MS m/z 685.2(MH+,100%);HRMS C34H45N4O9S(MH+)m/zについての計算値685.2902、実測値685.2893(1.9ppm)。
[実施例106]
4−((4−tert−ブチルフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド(123)の調製。
無水ピリジン(10mL)中の4−(アミノメチル)−N−(4−ピリジニル)ベンズアミドジヒドロブロミド8(399mg、1.03mmol)と4−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(263mg、1.13mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(20mL)中で1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド123(189mg、43%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/EtOAc)261〜263℃;1H NMR δ 10.48(s,1H,NHCO),8.47(dd,J=4.8,1.5Hz,2H,H−2’,H−6’),8.19(br t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),7.86(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.77(dd,J=4.8,1.5Hz,2H,H−3’,H−5’),7.70(ddd,J=8.6,2.2,2.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.54(ddd,J=8.6,2.2,2.0Hz,2H,H−3”,H−5”),7.38(d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.09(br d,J=6.3Hz,2H,CH2N),1.28[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.9,155.2,150.1(2),145.8,142.0,137.8,132.7,127.6(2),127.4(2),126.2(2),125.8(2),113.9(2),45.6,34.6,30.6(3);MS m/z 424.5(MH+,100%)。分析。C23H25N3O3Sについての計算値:C,65.23;H,5.95;N,9.92。実測値:C,65.29;H,6.05;N,9.88%。
[実施例107]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(5−メチル−3−ピリジニル)ベンズアミド(125)の調製。
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)安息香酸(124)。(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルクロリド(4.85g、20.84mmol)を、2M NaOH溶液(20mL)中の4−アミノメチル安息香酸(3.0g、19.85mmol)の撹拌溶液に少しずつ添加し、混合物を20℃で16時間撹拌した。6M HClで混合物のpHを2に調整し、生じた沈殿物をろ過して、水(2×10mL)で洗浄し、乾燥して、石油エーテル(2×10mL)で洗浄し、その物質を乾燥して、酸124(4.88g、71%)を白色粉末として得た:融点(MeOH)290〜291℃;1H NMR δ 12.84(br s,1H,CO2H),8.19(t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),7.79(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.66(ddd,J=8.8,2.2,1.9Hz,2H,H−2’,H−6’),7.52(ddd,J=8.8,2.2,1.9Hz,2H,H−3’,H−5’),7.31(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.07(d,J=6.4Hz,2H,CH2N)。分析。C18H21NO4Sについての計算値:C,62.23;H,6.09;N,4.03。実測値:C,62.32;H,6.14;N,4.06%。
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(5−メチル−3−ピリジニル)ベンズアミド(125)。塩化オキサリル(94μL、1.1mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(250mg、0.7mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。2−メチル−3−ピリジニルアミン(86mg、0.8mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド125(156mg、50%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)189〜191℃;1H NMR δ 10.27(s,1H,CONH),8.71(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.18(br s,1H,NHSO2),8.16(d,J=1.2Hz,1H,H−6’),8.00−8.04(m,1H,H−4’),7.86(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.70−7.74(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.55(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.37(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),4.09(br s,2H,CH2N),2.31(s,3H,CH3),1.29[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.4,155.3,144.9,141.7,139.3,137.9,135.4,133.0,132.7,127.7,127.6(2),127.4(2),126.3(2),125.9(2),45.8,34.8,30.7(3),17.9;MS m/z 438.6(MH+,100%)。分析。C24H27N3O3Sについての計算値:C,65.88;H,6.22;N,9.60。実測値:C,65.72;H,6.37;N,9.58%。
[実施例108]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(2−メチル−3−ピリジニル)ベンズアミド(126)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(350mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。2−メチル−3−ピリジニルアミンを添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド126(266mg、60%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)188〜190℃;1H NMR δ 9.95(s,1H,CONH),8.34(dd,J=4.8,1.6Hz,1H,H−2’),8.19(br t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),7.87(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.68−7.74(m,3H,H−4’,H−2”,H−6”),7.56(ddd,J=8.6,2.2,2.0Hz,2H,H−3”,H−5”),7.36(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),7.27(dd,J=8.0,4.8Hz,1H,H−5’),4.09(d,J=6.4Hz,2H,CH2N),2.43(s,3H,CH3),1.30[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.1,155.3,153.9,146.1,141.7,137.9,133.8,132.7,132.4,127.5(2),127.4(2),126.3(2),125.9(2),121.4,45.8,34.8,30.8(3),21.0;MS m/z 438.6(MH+,100%)。分析。C24H27N3O3Sについての計算値:C,65.88;H,6.22;N,9.60。実測値:C,66.13;H,6.40;N,9.41%。
[実施例109]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(6−メチル−3−ピリジニル)ベンズアミド(127)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(348mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。6−メチル−3−ピリジニルアミン(120mg、1.1mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド127(322mg、74%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)235〜237℃;1H NMR δ 10.25(s,1H,CONH),8.77(d,J=2.5Hz,1H,H−2’),8.19(br t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),8.04(dd,J=8.4,2.5Hz,1H,H−4’),7.85(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.70(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.55(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.37(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.23(d,J=8.4Hz,1H,H−5’),4.09(s,2H,CH2N),2.44(s,3H,CH3),1.28[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.2,155.2,152.7,141.6,141.3,137.8,133.2,133.0,127.9,127.5(2),127.4(2),126.3(2),125.8(2),122.5,45.7,34.7,30.7(3),23.3;MS m/z 438.6(MH+,100%)。分析。C24H27N3O3Sについての計算値:C,65.88;H,6.22;N,9.60。実測値:C,65.72;H,6.23;N,9.62%。
[実施例110]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(6−メトキシ−3−ピリジニル)ベンズアミド(128)の調製。
トリエチルアミン(0.4mL、3mmol)を、無水DCM(10mL)中の安息香酸124(250mg、0.72mmol)、EDCl(154mg、0.8mmol)、HOBt (108mg、0.8mmol)および6−メトキシピリジン−3−アミン(134mg、1.1mmol)の撹拌溶液に滴下し、反応混合物を20℃で4日間撹拌した。溶液をDCM(100mL)で希釈し、H2O(2×50mL)で洗浄して、ブライン(50mL)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、4%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド128(71mg、22%)を桃色粉末として得た:融点(MeOH/DCM)238〜240℃;1H NMR δ 10.18(s,1H,CONH),8.49(d,J=2.5Hz,1H,H−2’),8.18(t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),8.02(dd,J=8.9,2.7Hz,1 H,H−4’),7.84(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.69(br d,J=8.6Hz,2H,H−2”,H−6”),7.55(br d,J=8.6Hz,2H,H−3”,H−5”),7.36(br d,J=8.3H,2H,H−3,H−5),6.84(d,J=8.9Hz,1H,H−5’),4.08(d,J=6.3Hz,2H,CH2NHSO2),3.84(s,3H,OCH3),1.29[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.0,159.9,155.3,141.5,138.9,137.9,133.0,132.6,129.9,127.5(2),127.4(2),126.3(2),125.9(2),109.9,53.1,45.8,34.7,30.8(3);MS m/z 455.3(MH+,100%)。分析。C24H27N3O4Sについての計算値:C,63.56;H,6.00;N,9.26。実測値:C,63.29;H,6.00;N,9.13%。
[実施例111]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(6−クロロ−3−ピリジニル)ベンズアミド(129)の調製。
塩化オキサリル(0.13mL、1.44mmol)を、無水THF(20mL)中のカルボン酸124(250mg、0.72mmol)および触媒量のDMF(2滴)の撹拌溶液に添加し、溶液を還流温度で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥した。残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解し、6−クロロピリジン−3−アミン(102mg、0.8mmol)を添加して、反応混合物を20℃で16時間、次に60℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を冷水(50mL)に懸濁して、0℃で1時間撹拌した。固体をろ過し、水(20mL)で洗浄して、乾燥した。残留物を、50%EtOAc/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド129(60mg、19%)を白色固体として得た:融点(EtOAc/石油エーテル)251〜253℃;1H NMR δ 10.48(s,1H,CONH),8.78(d,J=2.5Hz,1H,H−2’),8.24(dd,J=8.7,2.8Hz,1H,H−4’),8.19(br t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),7.86(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.69(dt,J=8.6,2.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.55(dt,J=8.6,2.0Hz,2H,H−3”,H−5”),7.52(d,J=8.8Hz,1H,H−5’),7.38(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.09(d,J=6.1Hz,2H,CH2NHSO2),1.28[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.5,155.3,144.0,142.0,141.5,137.9,135.4,132.6,130.9,127.6(2),127.5(2),126.3(2),125.9(2),124.0,45.8,34.8,30.8(3);MS m/z 459.2(MH+,100%)。分析。C23H24ClN3O3Sについての計算値:C,60.32;H,5.28;N,9.18。実測値:C,60.27;H,5.28;N,9.10%。
[実施例112]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(4−クロロ−3−ピリジニル)ベンズアミド(130)の調製。
塩化オキサリル(0.13mL、1.44mmol)を、無水THF(20mL)中のカルボン酸124(250mg、0.72mmol)および触媒量のDMF(2滴)の撹拌溶液に添加し、溶液を還流温度で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥した。残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解し、4−クロロピリジン−3−アミン(102mg、0.8mmol)を添加して、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を冷H2O(50mL)に懸濁して、0℃で1時間撹拌した。固体をろ過し、H2O(50mL)で洗浄して、乾燥した。残留物を、4%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド130(112mg、34%)を白色固体として得た:融点(MeOH/DCM)125〜128℃;1H NMR δ 10.22(s,1H,CONH),8.67(s,1H,H−2’),8.44(d,J=5.2Hz,2H,H−6’),8.19(t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.70(br d,J=8.6Hz,2H,H−2”,H−6”),7.67(d,J=5.3Hz,1H,H−5’),7.55(br d,J=8.6Hz,2H,H−3”,H−5”),7.38(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.10(d,J=6.3Hz,2H,CH2NHSO2),1.30[s,9H,C(CH3)3];13C NMR(DMSO−d6)δ 165.3,155.3,149.3,147.9,142.0,139.4,137.9,132.2,132.0,127.7(2),127.5(2),126.3(2),125.9(2),124.6,45.7,34.8,30.8(3);MS m/z 459.2(MH+,100%)。分析。C23H24ClN3O3S・1/4CH2Cl2についての計算値;C,58.27;H,5.15;N,8.77。実測値:C,58.66;H,5.20;N,8.55%。
[実施例113]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(2−クロロ−3−ピリジニル)ベンズアミド(131)の調製。
塩化オキサリル(0.13mL、1.44mmol)を、無水THF(15mL)中のカルボン酸124(250mg、0.72mmol)および触媒量のDMF(2滴)の撹拌溶液に添加し、溶液を還流温度で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥した。残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解し、2−クロロピリジン−3−アミン(102mg、0.8mmol)を添加して、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残留物を冷水(50mL)に懸濁して、0℃で1時間撹拌した。固体をろ過し、水(10mL)で洗浄して、乾燥した。残留物を、40%EtOAc/石油エーテル、次いで2%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド131(131mg、40%)を白色固体として得た:融点(MeOH/DCM)161〜162℃;1H NMR δ 10.10(s,1H,CONH),8.31(dd,J=4.6,1.8Hz,1H,H−6’),8.19(t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),8.05(dd,J=7.9,1.8Hz,1H,H−4’),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.70(dt,J=8.6,2.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.56(dt,J=8.7,2.0Hz,2H,H−3”,H−5”),7.50(dd,J=7.9,4.7Hz,1H,H−5’),7.38(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.10(d,J=6.3Hz,2H,CH2NHSO2),1.29[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.2,155.3,146.6,146.2,142.1,137.9,136.7,132.2,132.1,127.6(2),127.5(2),126.3(2),125.9(2),123.4,45.7,34.8,30.8(3);MS m/z 459.2(MH+,100%)。分析。C23H24ClN3O3Sについての計算値:C,60.32;H,5.28;N,9.18。実測値:C,60.46;H,5.36;N,8.95%。
[実施例114]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(4−メチル−3−ピリジニル)ベンズアミド(132)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(350mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。5−メチル−3−ピリジニルアミン[EtOH(50mL)中の5−メチル−3−ニトロピリジン(152mg、1.1mmol)をH2(60psi)下で2時間還元し、セライトでろ過して、溶媒を蒸発させることによって調製した]を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAc/石油エーテルの勾配(50〜100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド132(154mg、35%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)183〜185℃;1H NMR δ 10.00(s,1H,CONH),8.45(s,1H,H−2’),8.31(d,J=4.8Hz,1H,H−6’),8.19(br t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),7.87(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.70(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.55(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.37(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.32(d,J=4.8Hz,1 H,H−5’),4.10(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),2.39(s,3H,CH3),1.29[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.3,155.3,147.4,146.7,142.9,141.7,137.9,133.5,132.6,127.6(2),127.4(2),126.3(2),125.9(2),125.3,45.8,34.8,30.8(3),17.3;MS m/z 438.7(MH+,100%)。分析。C24H27N3O3Sについての計算値:C,65.88;H,6.22;N,9.60。実測値:C,65.69;H,6.35;N,9.44%。
[実施例115]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(5−クロロ−3−ピリジニル)ベンズアミド(133)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(350mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。5−クロロ−3−ピリジニルアミン(143mg、1.1mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAc/石油エーテルの勾配(30〜50%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド133(243mg、53%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)217〜219℃;1H NMR δ 10.98(s,1H,CONH),8.38(d,J=5.4Hz,1H,H−6’),8.29(d,J=2.0Hz,1H,H−2’),8.17(br s,1H,NHSO2),7.92(d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.70(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.56(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.35(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),7.30(dd,J=5.4,2.0Hz,1H,H−4’),4.08(br s,2H,CH2N),1.29[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 166.0,155.3,153.4,149.3,143.9,142.2,137.9,132.3,128.0(2),127.3(2),126.3(2),125.9(2),119.7,114.0,45.7,34.8,30.8(3);MS m/z 458.8(MH+,100%)。分析。C23H24ClN3O3Sについての計算値:C,60.32;H,5.28;N,9.18。実測値:C,60.07;H,5.28;N,8.81%。
[実施例116]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(2−ニトロ−3−ピリジニル)ベンズアミド(134)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(355mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。2−ニトロ−3−ピリジニルアミン(156mg、1.1mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAc/石油エーテルの勾配(50〜100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド134(64mg、13%)をクリーム色粉末として得た:融点(EtOAc)191〜193℃;1H NMR δ 10.78(s,1H,CONH),8.42(dd,J=4.5,1.5Hz,1H,H−6’),8.28(dd,J=8.2,1.5Hz,1H,H−4’),8.20(br t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),7.88(dd,J=8.2,4.5Hz,1H,H−5’),7.85(d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.71(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.56(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H−3”,H−5”),7.40(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.10(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),1.29[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.1,155.4,150.9,144.1,142.6,137.8,136.1,131.6,129.2,127.7(2),127.6(2),127.3,126.4(2),125.9(2),45.7,34.8,30.8(3);MS m/z 469.8(MH+,100%)。分析。C23H24N4O4Sについての計算値:C,58.96;H,5.16;N,11.96。実測値:C,59.17;H,5.17;N,12.08%。
[実施例117]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−[6−(4−モルホリニル)−3−ピリジニル]ベンズアミド(135)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(350mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。6−(4−モルホリニル)−3−ピリジニルアミン(200mg、1.1mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAc/石油エーテルの勾配(50〜100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド135(262mg、51%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)264〜266℃;1H NMR δ 10.05(s,1H,CONH),8.45(d,J=2.6Hz,1H,H−2’),8.17(br t,J=6.0Hz,1H,NHSO2),7.91(dd,J=9.1,2.6Hz,1H,H−4’),7.84(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.69(ddd,J=8.6,2.1,1.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.54(ddd,J=8.6,2.1,1.8Hz,2H,H−3”,H−5”),7.34(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),6.86(d,J=9.1Hz,1H,H−5’),4.08(br d,J=6.0Hz,2H,CH2N),3.71(br t,J=4.8Hz,4H,2×CH2O),3.40(br t,J=4.8Hz,4H,2×CH2N),1.29[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 164.8,156.1,155.3,141.3,140.3,137.9,133.2,131.1,127.4(2),127.3(2),127.0,126.3(2),125.9(2),106.6,65.9(2),45.8,45.6(2),37.8,30.8(3);MS m/z 509.8(MH+,100%)。分析。C27H32N4O4Sについての計算値:C,63.76;H,6.34;N,11.02。実測値:C,63.77;H,6.51;N,10.81%。
[実施例118]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]ベンズアミド(136)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(350mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。6−トリフルオロメチル−3−ピリジニルアミン(180mg、1.1mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAc/石油エーテルの勾配(50〜100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド136(268mg、54%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)249〜252℃;1H NMR δ 10.69(s,1H,CONH),9.09(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.48(dd,J=8.6,2.2Hz,1H,H−4’),8.23(br s,1H,NHSO2),7.86−7.93(m,3H,H−2,H−6,H−5’),7.70(ddd,J=8.6,2.2,2.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.55(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.40(d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),4.11(br s,2H,CH2N),1.28[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.9,155.3,142.2,141.7,140.7(q,J=34.1Hz),138.8,137.9,132.4,127.8(2),127.6,127.5(2),126.3(2),125.9(2),121.8(q,J=273.0Hz),121.1(q,J=2.8Hz),45.7,34.7,30.7(3);MS m/z 493.0(MH+,100%)。分析。C24H24F3N3O3Sについての計算値:C,58.65;H,4.92;N,8.55。実測値:C,58.82;H,4.94;N,8.41%。
[実施例119]
N−[6−(アセチルアミノ)−3−ピリジニル]−4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ベンズアミド(137)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(350mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。6−アセチル−3−ピリジニルアミン(168mg、1.1mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAc/石油エーテルの勾配(60〜100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド137(290mg、60%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)240〜243℃;1H NMR δ 10.42(s,1H,CONH),10.27(s,1H,CONH),8.69(t,J=1.7Hz,1H,H−2”),8.18(br s,1H,NHSO2),8.03−8.09(m,2H,H−4”,H−5”),7.85(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.70(ddd,J=8.6,2.2,2.0Hz,2H,H−2’,H−6’),7.55(ddd,J=8.6,2.2,2.0Hz,2H,H−3’,H−5’),7.37(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),4.09(br s,2H,CH2N),2.09(s,3H,CH3),1.29[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 168.8,165.1,155.3,147.9,141.6,140.0,137.9,133.0,131.6,130.0,127.5(2),127.4(2),126.3(2),125.9(2),113.0,45.8,34.8,30.6(3),23.8;MS m/z 481.8(MH+,100%)。分析。C25H28N4O4Sについての計算値:C,62.48;H,5.87;N,11.66。実測値:C,62.51;H,5.91;N,11.88%。
[実施例120]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(6−フルオロ−3−ピリジニル)ベンズアミド(138)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(350mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。6−フルオロ−3−ピリジニルアミン(124mg、1.1mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAc/石油エーテルの勾配(50〜100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド138(253mg、57%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)254〜257℃;1H NMR δ 10.43(s,1H,CONH),8.57(dd,J=2.7,1.3Hz,1H,H−2’),8.31(ddd,J=8.9,7.4,2.8Hz,1H,H−4’),8.19(br s,1H,NHSO2),7.86(dd,J=8.4,1.7Hz,2H,H−2,H−6),7.70(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.55(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.38(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),7.20(dd,J=8.9,3.2Hz,1H,H−5’),4.09(br s,2H,CH2N),1.29[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.3,158.1(d,J=233.0Hz),155.3,141.9,138.9(d,J=15.6Hz),137.9,134.1(d,J=4.5Hz),133.9(d,J=7.6Hz),132.7,127.6(2),127.5(2),126.3(2),125.9(2),109.2(d,J=39.0Hz),47.8,34.7,30.8(3);MS m/z 442.7(MH+,100%)。分析。C23H24FN3O3Sについての計算値:C,62.57;H,5.48;N,9.52。実測値:C,62.64;H,5.64;N,9.56%。
[実施例121]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(5−フルオロ−3−ピリジニル)ベンズアミド(139)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(350mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。5−フルオロ−3−ピリジニルアミン(124mg、1.1mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAc/石油エーテルの勾配(50〜70%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド139(186mg、42%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)214〜217℃;1H NMR δ 10.58(s,1H,CONH),8.78(t,J=1.6Hz,1H,H−2’),8.32(d,J=2.6Hz,1H,H−6’),8.16−8.21(m,2H,NHSO2,H−4’),7.87(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.70(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.55(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.40(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),4.10(br s,2H,CH2N),1.28[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.8,158.6(d,J=253.0Hz),155.3,142.1,137.9(d,J=4.0Hz),137.0(d,J=6.2Hz),132.6,132.0(d,J=22.6Hz),127.7(2),127.5(2),126.3(2),125.9(2),113.9(d,J=22.5Hz),45.7,34.8,30.7(3);MS m/z 442.7(MH+,100%)。分析。C23H24FN3O3Sについての計算値:C,62.57;H,5.48;N,9.52。実測値:C,62.48;H,5.58;N,9.52%。
[実施例122]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]ベンズアミド(140)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(350mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。4−トリフルオロメチル−3−ピリジニルアミン(180mg、1.1mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド140(265mg、53%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)121〜123℃;1H NMR δ 10.29(s,1H,CONH),8.78(dd,J=5.1,1.6Hz,1H,H−6’),8.76(s,1H,H−2’),8.19(t,J=6.2Hz,1H,NHSO2),7.86(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.84(d,J=5.1Hz,1H,H−5’),7.71(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.56(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.38(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),4.10(br s,2H,CH2N),1.30[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 166.3,155.3,152.0,148.9,142.1,137.9,133.7(q,J=31.2Hz),131.9,130.9,127.6(2),127.5(2),126.4(2),125.9(2),122.4(d,J=274.6Hz),120.2(q,J=4.4Hz),45.7,34.8,30.8(3);MS m/z 492.8(MH+,100%)。分析。C24H24F3N3O3S・H2Oについての計算値:C,56.57;H,5.14;N,8.24。実測値:C,56.76;H,5.28;N,8.30%。
[実施例123]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(2−フルオロ−3−ピリジニル)ベンズアミド(141)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(350mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。2−フルオロ−3−ピリジニルアミン(124mg、1.1mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜20%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド141(276mg、62%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)198〜200℃;1H NMR δ 10.18(s,1H,CONH),8.21(t,J=6.2Hz,1H,NHSO2),8.16(ddd,J=9.6,7.8,1.2Hz,1H,H−4’),8.07(dt,=4.8,1.5Hz,1H,H−6’),7.86(br d,J=8.4Hz,2H,H−2,H−6),7.69(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.54(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.40(ddd,J=7.8,4.8,1.2Hz,1H,H−5’),7.37(br d,J=8.4Hz,2H,H−3,H−5),4.10(br s,2H,CH2N),1.29[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 165.3,156.3(d,J=237.5Hz),155.3,143.2(d,J=14.3Hz),142.0,137.9,136.6(d,J=3.4Hz),132.1,127.7(2),127.5(2),126.3(2),125.9(2),122.1(d,J=4.0Hz),121.2(d,J=27.6Hz),45.8,34.7,30.8(3);MS m/z 442.6(MH+,100%)。分析。C23H24FN3O3Sについての計算値:C,62.57;H,5.48;N,9.52。実測値:C,62.46;H,5.27;N,9.46%。
[実施例124]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(4−メトキシ−3−ピリジニル)ベンズアミド(142)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(350mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。4−メトキシ−3−ピリジニルアミン[EtOH中の4−メトキシ−3−ニトロピリジン(202mg、1.32mmol)とPd/C(50mg)をH2(60psi)下で1時間撹拌することによって調製し、セライトでろ過して、溶媒を蒸発させた]を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜20%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド142(165mg、36%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)231〜233℃;1H NMR δ 9.28(s,1H,CONH),8.76(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.20(t,J=6.2Hz,1H,NHSO2),7.77(d,J=8.2Hz,2H,H−2,H−6),7.67−7.73(m,3H,H−6’,H−2”,H−6”),7.54(d,J=8.6Hz,2H,H−3”,H−5”),7.38(d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.30(d,J=7.3Hz,1H,H−5’),4.08(d,J=6.2Hz,2H,CH2N),3.77(s,3H,OCH3),1.28[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 168.8,163.9,155.3,142.0,139.9,137.9,132.3,128.6,128.5,126.9(2),126.9(2),126.3(2),125.9(2),112.5,45.7,43.9,34.7,30.7(3);MS m/z 454.8(MH+,100%)。分析。C24H27N3O4S・1/2CH3OHについての計算値:C,62.67;H,6.23;N,8.95。実測値:C,62.65;H,6.11;N,9.17%。
[実施例125]
N−(6−ブロモ−3−ピリジニル)−4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ベンズアミド(143)の調製。
塩化オキサリル(132μL、1.5mmol)を、無水THF(20mL)中の安息香酸124(350mg、1.0mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。6−ブロモ−3−ピリジニルアミン(210mg、1.2mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜20%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド143(351mg、69%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)242〜244℃;1H NMR δ 10.48(s,1H,CONH),8.78(d,J=2.8Hz,1H,H−2”),8.20(br t,J=6.0Hz,1H,NHSO2),8.17(dd,J=8.7,2.8Hz,1H,H−4”),7.86(dd,J=8.3,1.6Hz,2H,H−2,H−6),7.69(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2’,H−6’),7.63(d,J=8.7Hz,1H,H−5”),7.54(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3’,H−5’),7.38(d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.09(d,J=6.0Hz,2H,CH2N),1.28[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 156.5,155.3,142.1,142.0,137.9,135.8,134.4,132.6,130.7,127.8,126.7(2),127.5(2),126.3(2),125.9(2),45.8,34.8,30.8(3);MS m/z 502.5/504.5(MH+,100%)。分析。C23H24BrN3O3Sについての計算値:C,54.98;H,4.81;N,8.36。実測値:C,55.05;H,5.01;N,8.28%。
[実施例126]
4−[({[3−(4−モルホリニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(144)の調製。
DMSO(1mL)中のフッ化物29(110mg、0.29mmol)とモルホリン(2mL)の混合物を、封管中130℃で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド144(113mg、86%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)160〜162℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),8.14(t,J=6.0Hz,1H,NHSO2),7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.37−7.45(m,4H,H−3,H−5,H−3”,H−5”),7.13−7.26(m,3H,H−5’,H−2”,H−4”),4.08(d,J=6.0Hz,2H,CH2N),3.75(br dd,J=4.9,4.7Hz,4H,2×CH2O),3.15(br dd,J=4.9,4.7Hz,4H,2×CH2N);13C NMR δ 165.5,151.2,144.5,142.0,141.9,141.4,135.8,133.0,129.7,127.7(2),127.4(2),127.3,123.5,118.5,116.5,111.9,65.9(2),47.8(2),45.8;MS m/z 453.6(MH+,100%)。分析。C23H24N4O4Sについての計算値:C,61.05;H,5.35;N,12.38。実測値:C,61.12;H,5.49;N,12.21%。
[実施例127]
4−[({[4−(4−モルホリニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(145)の調製。
DMSO(1mL)中のフッ化物52(108mg、0.28mmol)とモルホリン(2mL)の混合物を、封管中130℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド145(110mg、87%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)206〜208℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.1Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.19(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.94(t,J=6.0Hz,1H,NHSO2),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.61(ddd,J=9.0,2.8,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.36−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),7.02(ddd,J=9.0,2.8,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),4.02(d,J=6.0Hz,2H,CH2N),3.72(br dd,J=5.0,4.8Hz,4H,2×CH2O),3.25(br dd,J=5.0,4.8Hz,4H,2×CH2N);13C NMR δ 165.4,153.2,144.4,141.9,141.8,135.7,132.8,128.8,128.0(2),127.5(2),127.3(2),127.2,123.3,113.4(2),65.7(2),49.6(2),45.6;MS m/z 453.6(MH+,100%)。分析。C23H24N4O4Sについての計算値:C,61.05;H,5.35;N,12.38。実測値:C,61.11;H,5.57;N,12.49%。
[実施例128]
4−[({[4−(1−ピペリジニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(146)の調製。
DMSO(1mL)中のフッ化物52(107mg、0.28mmol)とピペリジン(2mL)の混合物を、封管中130℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド146(97mg、77%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)220〜223℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.19(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.86−7.91(m,3H,H−2,H−6,NHSO2),7.55(br d,J=9.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.36−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),6.96(br d,J=9.0Hz,2H,H−3”,H−5”),4.02(d,J=5.6Hz,2H,CH2N),3.28−3.32(m,4H,2×CH2N),1.56(br s,6H,3×CH2);13C NMR δ 165.4,153.0,144.4,142.0,141.8,135.7,132.7,128.0,127.5(3),127.3(2),127.2(2),127.1,113.4(2),47.8(2),45.6,24.6(2),23.7;MS m/z 451.7(MH+,100%)。分析。C24H26N4O3Sについての計算値:C,63.98;H,5.82;N,12.44。実測値:C,63.76;H,5.77;N,12.62%。
[実施例129]
4−[({[4−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(147)の調製。
DMSO(2mL)中のフッ化物52(119mg、0.31mmol)と4−メトキシピペリジン(0.75g)の混合物を、封管中130℃で16時間撹拌した。混合物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド147(124mg、83%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)197〜198℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.19(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),7.89(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.91(br s,1H,NHSO2),7.56(br d,J=9.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.35−7.42(m,3H,H−3,H−5,H−5’),7.00(br d,J=9.0Hz,2H,H−3”,H−5”),4.02(br s,2H,CH2N),3.58−3.66(m,2H,2×CHN),3.34−3.40(m,1H,OCH),3.24(s,3H OCH3),3.03−3.11(m,2H,2×CHN),1.84−1.92(m,2H,2×CH),1.42−1.52(m,2H,2×CH);13C NMR δ 165.5,152.7,144.5,142.1,142.0,135.8,132.9,128.2(2),127.7,127.6(2),127.4(2),127.2,123.5,113.7(2),75.0,54.9,45.8,44.6(2),29.7(2);MS m/z 481.6(MH+,100%)。分析。C25H28N4O4Sについての計算値:C,62.48;H,5.87;N,11.66。実測値:C,62.18;H,5.91;N,11.61%。
[実施例130]
4−[({[4−(21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘニコス−1−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(149)の調製。
tert−ブチル21−{4−[({4−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)スルホニル]フェニル}−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘニコス−1−イルカルバメート(148)。無水EtOH(30mL)中のアルキン115(743mg、0.95mmol)と10%Pd/C(250mg,0.1mmol)の混合物をH2(60psi)下に20℃で16時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、EtOH(100mL)で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を、MeOH/DCMの勾配(3〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、カルバメート148(650mg、87%)を淡黄色オイルとして得た:1H NMR δ 10.35(s,1H,CONH),8.92(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.17−8.20(m,2H,NHSO2,H−4’),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.37−7.40(m,5H,H−5’,H−3,H−5,H−3”,H−5”),6.69(br s,1H,NHCO2),4.08(d,J=5.0Hz,2H,CH2N),3.45−3.52(m,20H,CH2O),3.37(t,J=6.2Hz,4H,H−3’”,H−20’”),3.05(q,J=6.0Hz,2H,H−21”’),2.69(t,J=7.7Hz,2H,H−1”’).1.77−1.84(m,2H,H−2’”),1.37[s,9H,C(CH3)3];HRMS C39H56N4O11S(M+)m/zについての計算値789.3739;実測値789.3723(1.6ppm)。
4−[({[4−(21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘニコス−1−イル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(149)。トリフルオロ酢酸(0.74mL、10mmol)を無水DCM(5mL)中のカルバメート148(313mg、0.4mmol)の溶液に添加し、反応混合物を20℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、1%NH3水溶液を含む8%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、アミン149(195mg、71%)を無色のオイルとして得た:1H NMR δ 10.35(br s,1H,CONH),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.88(br. d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.70(br. d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.37−7.40(m,5H,H−5’,H−3,H−5,H−3”,H−5”),4.08(s,2H,CH2NHSO2),3.45−3.52(m,20H,CH2O),3.37(t,J=6.3Hz,2H,H−3’”),3.34(t,J=5.8Hz,2H,H−20’”),2.70(t,J=7.9Hz,2H,H−1’”),2.63(t,J=5.7Hz,2H,H−21’”),1.80(tt,J=6.4,7.9Hz,2H,H−2’”),NHSO2およびNH2は観察されず;13C NMR δ 165.4,146.6,144.4,141.9,141.7,138.0,135.7,132.8,128.9(2),127.5(2),127.3(2),127.2,126.4(2),123.3,72.2,69.69(2),69.66(4),69.62(2),69.4,69.3,69.1,45.6,40.9,31.3,30.4;HRMS C34H48N4O9S(M+)m/zについての計算値689.3215;実測値389.3224(−1.0ppm)。
[実施例131]
4−({[(4−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}フェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(150)の調製。
DMSO(1mL)中のフッ化物52(113mg、0.29mmol)と3−(4−モルホリニル)プロピルアミン(2.0mL)の混合物を、封管中130℃で16時間撹拌した。混合物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/DCMの勾配(5〜10%)、次いで1%NH3水溶液/10%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド150(135mg、91%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)181〜183℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.19(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.75(br s,1H,NHSO2),7.30(br d,J=8.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.36−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5’),6.62(br d,J=8.8Hz,2H,H−3”,H−5”),6.48(br t,J=5.4Hz,1H,NH),3.98(br d,J=6.4Hz,2H,CH2N),3.58(br t,J=4.6Hz,4H,2×CH2N),3.10(dt,J=6.5,5.4Hz,2H,CH2N),2.30−2.38(m,6H,CH2H,2×CH2O),1.68(p,J=6.9Hz,2H,2×CH2);13C NMR δ 165.5,152.0,144.5,142.3,142.0,135.8,132.9,128.4(2),127.6(2),127.4(2),127.2,125.2,123.4(2),110.8,66.2(2),55.9,53.4(2),45.7,40.5,25.3;MS m/z 510.8(MH+,100%)。化合物はHCl塩として製剤された。分析。C26H31N5O4S・HClについての計算値:C,61.28;H,6.13;N,13.74。実測値:C,61.27;H,6.15;N,13.84%。
[実施例132]
4−[({[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(151)の調製。
DMSO(1mL)中のフッ化物29(110mg、0.29mmol)と4−メチルピペラジン(2mL)の混合物を、封管中130℃で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/DCMの勾配(5〜10%)、次いで1%NH3水溶液/10%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、出発物質29(67mg、60%)およびベンズアミド151(45mg、33%)を白色粉末として得た:1H NMR δ 10.36(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),8.13(t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.37−7.43(m,4H,H−3,H−5,H−5’,H−5”),7.25(br t,J=1.9Hz,1H,H−2”),7.16−7.21(m,2H,H−4”,H−6”),4.07(d,J=6.3Hz,2H,CH2N),3.15−3.3.20(m,6H,3×CH2N),2.48−2.52(m,2H,CH2N),2.20(s,3H,NCH3);13C NMR δ 165.5,151.0,144.5,142.0,141.9,141.4,135.8,133.0,129.7,127.7(2),127.4(2),127.3,123.5,118.7,116.1,112.1,54.2(2),43.7(2),45.8,45.4;MS m/z 466.7(MH+,100%)。
[実施例133]
4−({[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(152)の調製。
DMSO(1mL)中のフッ化物52(170mg、0.44mmol)とN,N−ジメチルエチレンジアミン(2.0mL)の混合物を、封管中130℃で40時間撹拌した。混合物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、MeOH/DCMの勾配(5〜10%)、次いで1%NH3水溶液/10%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド152(171mg、86%)を白色粉末として得た:融点166〜168℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.76(t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),7.50(d,J=8.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.35−7.43(m,3H,H−3,H−5,H−5’),6.66(d,J=8.9Hz,2H,H−3”,H−5”),6.28(br t,J=5.3Hz,1H,NH),3.99(d,J=6.4Hz,2H,CH2N),3.14(dt,J=6.5,5.3Hz,2H,CH2N),2.43(t,J=6.5Hz,2H,CH2N),2.18[s,6H,N(CH3)2];13C NMR δ 165.4,151.7,144.5,142.1,141.9,135.8,132.8,128.3(2),127.5(2),127.3(2),127.1,125.3,123.3(2),110.8,57.4,45.6,45.1(2),40.3;MS m/z 454.7(MH+,100%)。分析。C23H27N5O3Sについての計算値:C,60.91;H,6.00;N,15.44。実測値:C,60.93;H,6.00;N,15.54%。
[実施例134]
N−(3−ピリジニル)−4−[({[3’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]スルホニル}アミノ)メチル]ベンズアミド(153)の調製。
PdCl2(dppf)(25mg、0.03mmol)を、トルエン/エタノール/H2O/DMFの混合物(5:3:2:2、12mL)中のヨウ化物106(150mg、0.3mmol)、3−トリフルオロメチルボロン酸(75mg、0.39mmol)およびK2CO3(415mg、3mmol)の脱気溶液に添加し、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を20℃に冷却し、EtOAc(200mL)とH2O(50mL)に分配して、ブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、MeOH/DCMの勾配(3〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド153(147mg、96%)を白色粉末として得た;融点(MeOH/DCM)227〜229℃;1H NMR δ 10.33(s,1H,CONH),8.90(d,J=2.4Hz,1H,H−2’”),8.35(t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),8.31(dd,J=1.4,4.6Hz,1H,H−6’”),8.16(ddd,J=1.6,2.4,8.3Hz,1H,H−4’”),8.05−8.03(m,2H,H−2”,H−4”),7.95(br d,J=8.5Hz,2H,H−2’,H−6’),7.89(br. d,J=8.7Hz,4H,H−2,H−6,H−3’,H−5’),7.79(br. d,J=7.8Hz,1H,H−6”),7.72(br.t,J=8.0,1H,H−5”),7.42(br.d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.38(dd,J=4.7,8.4Hz,1H,H−5’”),4.14(d,J=6.3Hz,2H,CH2NH);13C NMR δ 165.4,144.4,142.1,141.8,141.5,140.1,139.5,135.6,132.9,131.1,130.0,129.8(q,J=31.8Hz),127.7(2),127.6(2),127.4(2),127.1(2),124.9(q,J=3.7Hz),124.0(q,J=272.5Hz),123.4,(q,J=3.9Hz),123.3,45.7,1共鳴は観察されず;MS m/z 513.4(MH+,100%)。分析。C26H20F3N3O3Sについての計算値:C,61.05;H,3.94;N,8.21。実測値:C,61.13;H,3.84;N,8.22%。
[実施例135]
4−({[(4−ベンジルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(154)の調製。
PdCl2(dppf)(25mg、0.03mmol)を、トルエン/エタノール/H2O/DMFの混合物(5:3:2:2、12mL)中のヨウ化物106(150mg、0.3mmol)、2−ベンジル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(87mg、0.39mmol)およびK2CO3(415mg、3mmol)の脱気溶液に添加し、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を20℃に冷却し、EtOAc(200mL)とH2O(50mL)に分配して、ブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、30%EtOAc/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド154(40mg、29%)を白色粉末として得た;融点(EtOAc/石油エーテル)198〜200℃;1H NMR δ 10.36(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.17−8.20(m,2H,NHSO2,H−4’),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.73(br d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.37−7.43(m,5H,H−3,H−5,H−5’,H−3”,H−5”),7.28−7.32(m,2H,H−3’”,H−5’”),7.23−7.25(m,2H,H−2’”,6’”),7.17−7.21(m,1H,H−4’”),4.07(s,2H,CH2NH),4.03(s,2H,CH2Ph);13C NMR δ165.4,146.0,144.4,141.9,141.7,140.1,138.3,135.7,132.9,129.2(2),128.6(2),128.4(2),127.5(2),127.3(2),127.1,126.6(2),126.1,123.3,45.6,40.6;MS m/z 459.3(MH+,100%)。分析。C26H23N3O3Sについての計算値:C,68.25;H,5.07;N,9.18;実測値:C,68.14;H,4.98;N,9.17%。
[実施例136]
4−{[({4−[3−(4−モルホリニル)−1−プロピニル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(155)の調製。
MsCl(22μL、0.29mmol)を、−20℃で無水THF(10mL)中のアルコール119(100mg、0.24mmol)およびNEt3(67μL、0.48mmol)の溶液に添加し、反応混合物を−20℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(30mL)で洗浄して、次にブライン(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。モルホリン(0.44mL、5.0mmol)を、無水THF(20mL)中の粗メシレートの溶液に添加し、溶液を50℃で2時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、EtOAc(200mL)と飽和NaHCO3水溶液(50mL)に分配して、有機画分をNaHCO3(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、0.5%NH3水溶液を含む5%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド155(56mg、47%)を白色粉末として得た:融点(MeOH/DCM)209〜211℃;1H NMR δ10.36(s,1H,CONH),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.34(d,J=6.3Hz,1H,NHSO2),8.31(dd,J=1.3,4.7Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),7.90(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.78(br d,J=8.5Hz,2H,H−2”,H−6”),7.62(br d,J=8.5Hz,2H,H−3”,H−5”),7.37−7.41(m,3H,H−3,H−5,H−5’),4.10(d,J=6.3Hz,2H,CH2NH),3.61(t,J=4.5Hz,4H,2×CH2O),3.54(s,2H,CH2C≡C),2.51(m,4H,2×CH2N);13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.5,140.0,135.7,133.0,131.9(2),127.6(2),127.3(2),127.2,126.7(2),126.2,123.3,88.4,83.7,65.9(2),51.6(2),46.8,45.6;MS m/z 492.4(MH+,100%);分析。C26H26N4O4Sについての計算値:C,63.66;H,5.34;N,11.42;実測値:C,63.65;H,5.33;N,11.37%。
[実施例137]
4−{[({4−[3−(ジメチルアミノ)−1−プロピニル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(156)の調製。
MsCl(41μL、0.53mmol)を、−20℃で無水THF(10mL)中のアルコール119(185mg、0.44mmol)およびEt3N(0.13mL、0.88mmol)の溶液に添加し、反応混合物を−20℃で1時間撹拌した。次に溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(30mL)、次いでブライン(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。THF中のジメチルアミンの2M溶液(2.2mL、4.4mmol)を、無水DMF(10mL)中の粗メシレートの溶液に添加し、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、EtOAc(200mL)と飽和NaHCO3水溶液(50mL)に分配して、NaHCO3(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、0.5%NH3水溶液を含む5%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド156(93mg、47%)を淡黄色固体として得た:融点(MeOH/DCM)200〜202℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.30−8.35(m,2H,NHSO2,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),7.90(br.d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.78(br.d,J=8.5Hz,2H,H−2”,H−6”),7.62(br d,J=8.5Hz,2H,H−3”,H−5”),7.36−7.41(m,3H,H−5’,H−3,H−5),4.10(d,J=6.2Hz,2H,CH2NH),3.48(s,2H,CH2N(CH3)2),2.23[s,6H,N(CH3)2];13C NMR δ 165.4,144.4,141.9,141.5,139.9,135.7,133.0,131.9(2),127.6(2),127.3(2),127.1,126.7(2),126.4,123.3,88.6,83.6,47.5,45.6,43.6(2);MS m/z 450.2(MH+,100%)。分析。C24H24N4O3Sについての計算値:C,64.27;H,5.39;N,12.49;実測値:C,64.41;H,5.38;N,12.42%。
[実施例138]
4−{[[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(157)の調製。
MeI(8μL、0.12mmol)を、無水DMF(2mL)中のベンズアミド47(50mg、0.12mmol)およびCs2CO3(80mg、0.24mmol)の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)とH2O(30mL)に分配し、有機画分をブライン(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、5%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド157(30mg、57%)を白色粉末として得た;融点(MeOH/DCM)=215〜218℃;1H NMR δ 10.41(s,1H,CONH),8.92(d,J=2.3,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.6,1.4Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.97(d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.79(dt,J=8.6,1.7Hz,2H,H−2”,H−6”),7.68(dt,J=8.6,1.8Hz,2H,H−3”,H−5”),7.48(d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.39(ddd,J=8.3,4.6,0.4Hz,1H,H−5’),4.25(s,2H,CH2N),2.60(s,3H,NCH3),1.34[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ165.6,156.1,144.2,141.6,140.3,135.9,134.2,133.6,128.1(2),128.0(2),127.6,127.1(2),126.3(2),123.6,52.9,34.9,34.7,30.8(3);MS m/z 439.2(MH+,100%);分析。C24H27N3O3Sについての計算値:C,65.88;H,6.22;N,9.60;実測値:C,65.78;H,6.31;N,9.69%。
[実施例139]
4−{[[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル](エチル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(158)の調製。
ヨウ化エチル(38μL、0.47mmol)を、無水DMF(5mL)中のベンズアミド47(200mg、0.47mmol)およびCs2CO3(308mg、0.94mmol)の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を20℃で24時間撹拌した。混合物をEtOAc(150mL)とH2O(50mL)に分配し、有機画分をブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、30%EtOAc/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド158(63mg、30%)を白色固体として得た;融点(EtOAc/石油エーテル)163〜165℃;1H NMR δ 10.41(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.95(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.80(dt,J=8.6,2.0Hz,2H,H−2”,H−6”),7.65(dt,J=8.6,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.49(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.39(dd,J=8.8,4.7Hz,1H,H−5’),4.41(s,2H,CH2NEtSO2),3.16(q,J=7.2Hz,2H,CH2CH3),1.33[s,9H,C(CH3)3],0.88(t,J=7.1Hz,3H,CH2C3);13C NMR δ 165.5,155.7,144.4,141.9,141.4,136.4,135.6,133.3,127.8(2),127.7(2),127.2,126.7(2),126.1(2),123.3,50.4,43.0,34.7,30.7(3),13.6;MS m/z 453.3(MH+,100%)。分析。C25H29N3O3Sについての計算値:C,66.49;H,6.47;N,9.31。実測値:C,66.66;H,6.67;N,9.25%。
[実施例140]
4−{[[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(159)の調製。
ヨウ化プロピル(46μL、0.47mmol)を、無水DMF(5mL)中のベンズアミド47(200mg、0.47mmol)およびCs2CO3(308mg、0.94mmol)の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を20℃で24時間撹拌した。混合物をEtOAc(150mL)とH2O(50mL)に分配し、有機画分をブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、40%EtOAc/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド159(132mg、60%)を白色固体として得た;融点(EtOAc/石油エーテル)177〜179℃;1H NMR δ 10.41(s,1H,CONH),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.94(br.d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.79(dt,J=8.6,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.64(dt,J=8.6,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.48(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.39(ddd,J=8.3,4.7,0.4Hz,1H,H−5’),4.39(s,2H,CH2NPrSO2),3.06(br t,J=7.5Hz,2H,NCH2CH2CH3),1.33[s,9H,C(CH3)3],1.33−1.27(m,2H,NCH2CH2CH3),0.67(t,J=7.4Hz,3H,NCH2CH2CH3);13C NMR δ 165.5,155.7,144.4,141.9,141.5,136.2,135.7,133.3,127.71(2),127.70(2),127.2,126.7(2),126.1(2),123.4,51.3,50.5,34.8,30.7(3),21.3,10.8;MS m/z 467.3(MH+,100%)。分析。C26H31N3O3Sについての計算値:C,67.07;H,6.71;N,9.02。実測値:C,66.78;H,6.78;N,8.93%。
[実施例141]
4−{[({4−[3−(4−モルホリニル)プロピル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(160)の調製。
MeOH(20mL)中のアルキン155(190mg、0.39mmol)と10%Pd/C(70mg、0.06mmol)の混合物をH2(60psi)下に20℃で4時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、パッドをMeOH(100mL)で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を、0.5%NH3水溶液を含む6%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド160(50mg、26%)を白色粉末として得た;融点(MeOH/DCM)170〜171℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,CONH),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.20−8.16(m,2H,NHSO2,H−4’),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.69(br d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.40−7.37(m,5H,H−3,H−5,H−5’,H−3”,H−5”),4.08(d,J=6.3Hz,2H,CH2NHSO2),3.54(t,J=4.6Hz,4H,H−2””,H−6””),2.66(t,J=7.4Hz,2H,H−1”’),2.31(t,J=4.3Hz,4H,H−3””,H−5””),2.25(t,J=7.2Hz,2H,H−3”’),1.73(q,J=7.4Hz,2H,H−2”’);13C NMR δ 165.5,147.1,144.5,142.0,141.8,138.1,135.8,133.0,129.0(2),127.6(2),127.4(2),127.2,126.5(2),126.5,66.2(2),57.4,53.2(2),45.8,32.6,27.4;MS m/z 496.4(MH+,100%)。分析。C26H30N4O4Sについての計算値:C,63.14;H,6.11;N,11.33。実測値:C,63.10;H,6.19;N,11.36%。
[実施例142]
4−{[({4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}スルホニル)アミノ]メチル}−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(161)の調製。
MeOH(20mL)中のアルキン156(250mg、0.56mmol)と10%Pd/C(80mg、0.07mmol)の混合物をH2(60psi)下に20℃で4時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、パッドをMeOH(100mL)で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を、0.5%NH3水溶液を含む6%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド161(100mg、40%)を白色粉末として得た;融点(MeOH/DCM)169〜170℃;1H NMR δ 10.35(s,1H,CONH),8.92(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=1.5Hz,1H,H−6’),8.16−8.20(m,2H,NHSO2,H−4’),7.88(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.70(br d,J=8.3Hz,2H,H−2”,H−6”),7.38−7.40(m,5H,H−3,H−5,H−5’,H−3”,H−5”),4.08(d,J=6.1Hz,2H,CH2NHSO2),2.65(t,J=7.4Hz,2H,H−1”’).2.18(t,J=7.2Hz,2H,H−3’”).2.11[s,6H,N(CH3)2],1.69(br q,J=7.3Hz,2H,H−2”’);13C NMR δ 165.5,147.1,144.5,142.0,141.8,138.1,135.8,133.0,129.0(2),127.6(2),127.4(2),127.3,126.5(2),123.4,58.3,45.7,45.1(2),32.6,28.5;MS m/z 454.3(MH+,100%)。分析。C24H28N4O3S・H2Oについての計算値:C,61.26;H,6.43;N,11.91。実測値:C,61.61;H,6.17;N,11.90%。
[実施例143]
4−[({[3−(プロピオニルアミノ)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(162)の調製。
塩化プロピオニル(25μL、0.29mmol)を、無水THF(10mL)中のアニリン26*(106mg、0.28mmol)およびiPr2NEt2(54μL、0.31mmol)の撹拌溶液に滴下し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(30mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(10mL)で洗浄して、乾燥した。残留物を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド162(78mg、64%)を白色粉末として得た:融点(EtOH/EtOAc)215〜218℃;1H NMR δ 10.38(s,1H,CONH),10.17(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.28(t,J=6.3Hz,1H,NHSO2),8.16−8.21(m,2H,H−4’,H−2”),7.91(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.77(dt,J=8.0,1.7Hz,1H,H−6”),7.51(t,J=7.8Hz,1H,H−5”),7.47(dt,J=7.8,1.6Hz,1H,H−4”),7.37−7.44(m,3 H,H−3,H−5,H−5’),4.08(s,2H,CH2N),2.35(q,J=7.5Hz,2H,CH2CO),1.09(t,J=7.5Hz,3H,CH3);13C NMR δ 172.4,165.5,144.5,142.0,141.9,141.0,139.9,135.8,133.0,129.7,127.7(2),127.4(2),127.3 123.5,122.3,120.6,116.7,45.7,29.5,9.5;MS m/z 439.5(MH+,100%)。分析。C22H22N4O4Sについての計算値:C,60.26;H,5.06;N,12.78。実測値:C,59.97;H,5.18;N,12.39%。
[実施例144]
4−[({[3−(アクリロイルアミノ)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(163)の調製。
塩化アクリロイル(50μL、0.62mmol)を、無水THF(10mL)中のアニリン26(225mg、0.59mmol)およびiPr2NEt2(113μL、0.65mmol)の撹拌溶液に滴下し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(30mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(10mL)で洗浄して、乾燥した。残留物を、MeOH/EtOAcの勾配(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド163(76mg、30%)を白色粉末として得た:融点(EtOH/EtOAc)178〜180℃;1H NMR δ 10.44(s,1H,CONH),10.36(s,1H,CONH),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.25−8.33(m,3H,NHSO2,H−6’,H−2”),8.18(ddd,J=8.4,2.3,1.6Hz,1H,H−4’),7.91(br d,J=8.2Hz,2H,H−2,H−6),7.87(dt,J=7.5,1.7Hz,1H,H−6”),7.50−7.58(m,2H,H−4”,H−5”),7.36−7.45(m,3H,H−3,H−5,H−5’),6.44(dd,J=17.0,10.0Hz,1H,=CH2),6.30(dd,J=17.0,2.0Hz,1H,=CH2),5.80(dd,J=10.0,2.0Hz,1H,=CH),4.08(d,J=6.2Hz,2H,CH2N);13C NMR δ 165.5,163.5,144.5,142.0,141.8,141.1,139.6,135.8,133.0,131.5,129.8,127.6(2),127.5,127.4(2),127.3,123.5,122.7,121.2,117.1,45.8;MS m/z 437.6(MH+,100%)。分析。C22H20N4O4Sについての計算値:C,60.54;H,4.62;N,12.84。実測値:C,60.27;H,4.67;N,12.70%。
[実施例145]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−2−メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(167)の調製。
4−シアノ−2−メチル安息香酸(164)。THF中のnBuLiの溶液(2.5M、2.24mL、5.6mmol)を、−78℃で無水THF(50mL)中の4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(1.0g、5.1mmol)の撹拌溶液に滴下し、溶液を−78℃で1時間撹拌した。乾燥CO2流を溶液に10分間通気し、混合物を20℃に温めた。混合物を水(100ml)で希釈し、Et2O(3×20mL)で洗浄した。水相をcHClでpH2に酸性化し、CHCl3(3×50mL)で抽出して、有機画分を乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗酸164(0.67g、82%)を黄褐色粉末として得た:融点(CHCl3)193〜195℃;1H NMR δ 13.43(br s,1H,CO2H),7.90(d,J=8.0Hz,1H,H−6),7.82(br s,1H,H−3),7.77(dd,J=8.0,1.0Hz,1H,H−5),2.53(s,3H,CH3)。
4−シアノ−2−メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(165)。塩化オキサリル(720μL、8.32mmol)を、無水THF(25mL)中の安息香酸164(670mg、4.16mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。3−ピリジニルアミン(430mg、4.60mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド165(608mg、62%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)193〜195℃;1H NMR δ 10.70(s,1H,CONH),8.86(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.33(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.16(ddd,J=8.3,2.4,1.5Hz,1H,H−4’),7.85(br s,1H,H−3),7.81(br dd,J=7.9,1.0Hz,1H,H−5),7.69(d,J=7.9Hz,1H,H−6),7.41(dd,J=8.3,4.7Hz,1H,H−5’),2.42(s,3H,CH3);MS m/z 238.4(MH+,100%)。分析。C14H11N3Oについての計算値:C,70.87;H,4.67;N,11.71。実測値:C,70.68;H,4.75;N,17.52%。
4−(アミノメチル)−2−メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(166)。EtOH(100mL)中のベンズアミド165(410mg、1.72mmol)および10%Pd/C(50mg)およびcHCl(0.43mL、5.2mmol)の混合物をH2(60psi)下に20℃で16時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをEtOH(20mL)で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を希薄NH3水溶液(30mL)とCHCl3(3×30mL)に分配し、有機画分を乾燥して、溶媒を蒸発させ、粗アミン166(338mg、81%)をゴムとして得た:1H NMR δ 10.43(s,1H,CONH),8.87(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.29(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.37(br d,J=8.3Hz,1H,H−4’),7.45(br d,J=7.7Hz,1H,H−6),7.37(ddd,J=8.3,4.7,0.5Hz,1H,H−5’),7.24−7.28(m,2H,H−3,H−5),3.73(s,2H,CH2N),2.38(s,3H,CH3),2.05(s,2H,NH2);MS m/z 242.4(MH+,100%)。
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−2−メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(167)。無水ピリジン(10mL)中のベンズアミド166(334mg、1.38mmol)と4−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(354mg、1.52mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(40mL)中で1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド167(369mg、61%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)162〜163℃;1H NMR δ 10.43(s,1H,CONH),8.86(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.13−8.18(m,2H,NHSO2,H−4’),7.73(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.60(br d,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.43(d,J=7.8Hz,1H,H−6),7.37(dd,J=8.3,4.7Hz,1H,H−5’),7.18(br d,J=7.8Hz,1H,H−5),7.12(br s,1H,H−3),4.08(s,2H,CH2N),2.32(s,3H,CH3),1.31[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 167.9,155.2,144.3,141.2,149.7,137.9,135.8,135.4,135.0,129.6,127.3,126.4,126.3(2),125.9(2),124.6,123.5,45.6,34.7,30.7(3),19.3;MS m/z 438.6(MH+,100%)。分析。C24H27N3O3Sについての計算値:C,65.88;H,6.22;N,9.60。実測値:C,65.95;H,6.40;N,9.33%。
[実施例146]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−2−フルオロ−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(170)の調製。
4−シアノ−2−フルオロ−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(168)。塩化オキサリル(0.79mL、9.08mmol)を、無水THF(40mL)中の4−シアノ−2−フルオロ安息香酸(1.00g、6.06mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。3−ピリジニルアミン(0.627g、6.67mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド168(1.36g、93%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)140〜142℃;1H NMR δ 10.86(s,1H,CONH),8.85(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.36(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.14(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.08(dd,J=10.0,1.1Hz,1H,H−3),7.85−7.93(m,2H,H−5,H−6),7.42(ddd,J=8.3,4.7,0.4Hz,1H,H−5’);MS m/z 242.3(MH+,100%)。分析。C13H8FN3O・1/2H2Oについての計算値:C,62.40;H,3.63;N,16.79。実測値:C,62.53;H,3.50;N,16.92%。
4−(アミノメチル)−2−フルオロ−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(169)。EtOH(50mL)中のベンズアミド168(163mg、0.68mmol)および10%Pd/C(30mg)およびcHCl(0.17mL、2.0mmol)の混合物をH2(60psi)下に20℃で16時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをEtOH(20mL)で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を希薄NH3水溶液(30mL)とCHCl3(3×30mL)に分配し、有機画分を乾燥して、溶媒を蒸発させ、粗アミン169(127mg、54%)を白色粉末として得た:融点(CHCl3)90〜91℃:1H NMR δ 10.51(s,1H,CONH),8.86(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.16(br d,J=8.3Hz,1H,H−4’),7.63(t,J=7.7Hz,1H,H−6),7.39(ddd,J=8.2,4.7,0.6Hz,1H,H−5’),7.34(d,J=11.7Hz,1H,H−3),7.28(dt,J=7.8,0.7Hz,1H,H−5),3.78(s,2H,CH2N),2.01(s,2H,NH2);MS m/z 246.4(MH+,100%)。分析。C13H12FN3Oについての計算値:C,63.66;H,4.93;N,17.13。実測値:C,63.54;H,5.01;N,17.01%。
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−2−フルオロ−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(170)。無水ピリジン(10mL)中のベンズアミド169(116mg、0.34mmol)と4−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(86mg、0.37mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(40mL)中で1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド170(11mg、74%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)185〜187℃;1H NMR δ 10.52(s,1H,CONH),8.85(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.32(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.27(br s,1H,NHSO2),8.13(br d,J=8.8Hz,1H,H−4’),7.70(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−2”,H−6”),7.55−7.61(m,3H,H−6,H−3”,H−5”),7.39(ddd,J=8.3,4.7,0.4Hz,1H,H−5’),7.20(br dd,J=8.0,1.3Hz,1H,H−5),7.15(br d,J=11.4Hz,1H,H−3),4.10(s,2H,CH2N),1.29[s,9H,C(CH3)3];13C NMR δ 162.9,158.8(d,J=249.9Hz),155.4,144.8,143.7(d,J=7.7Hz),141.4,137.8,135.5,129.8(d,J=2.7Hz),126.8,126.3(2),126.0(2),123.6,123.4,122.7(d,J=14.5Hz),114.9(d,J=22.8Hz),45.2,34.8,30.7(3);MS m/z 442.6(MH+,100%)。分析。C23H24FN3O3Sについての計算値:C,62.57;H,5.48;N,9.52。実測値:C,62.56;H,5.57;N,9.46%。
[実施例147]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−3−メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(*)の調製。
4−シアノ−3−メチル安息香酸(171)。THF中のnBuLiの溶液(2.5M、4.49mL、11.2mmol)を、−78℃で無水THF(100mL)中の4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(2.0g、10.2mmol)の撹拌溶液に滴下し、溶液を−78℃で1時間撹拌した。乾燥CO2流を溶液に10分間通気し、混合物を20℃に温めた。混合物を水(100ml)で希釈し、Et2O(3×20mL)で洗浄した。水相をcHClでpH2に酸性化し、CHCl3(3×50mL)で抽出して、有機画分を乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗酸171(1.05g、64%)を黄褐色粉末として得た:融点(EtOAc)215〜217℃;1H NMR δ 13.49(br s,1H,CO2H),7.99(br s,1H,H−2),7.91(br d,J=7.9Hz,1H,H−5),7.87(br d,J=8.0Hz,1H,H−6),2.55(s,3H,CH3)。
4−シアノ−3−メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(172)。塩化オキサリル(763μL、8.75mmol)を、無水THF(40mL)中の安息香酸171(940mg、5.83mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。3−ピリジニルアミン(603mg、6.41mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド172(1.43g、99%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)189〜190℃;1H NMR δ 10.64(s,1H,CONH),8.92(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.34(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.02(br s,1H,H−2),7.97(d,J=8.1Hz,1H,H−5),7.91(dd,J=8.1,1.0Hz,1H,H−6),7.41(dd,J=8.3,4.7Hz,1H,H−5’),2.59(s,3H,CH3);MS m/z 238.4(MH+,100%)。分析。C14H11N3Oについての計算値:C,70.87;H,4.67;N,11.71。実測値:C,70.95;H,4.67;N,17.68。
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−3−メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(173)。EtOH(50mL)中のベンズアミド172(240mg、1.00mmol)および10%Pd/C(50mg)およびcHCl(0.25mL、3.0mmol)の混合物をH2(60psi)下に20℃で16時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをEtOH(20mL)で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を希薄NH3水溶液(30mL)とCHCl3(3×30mL)に分配し、有機画分を乾燥して、溶媒を蒸発させ、粗アミンをゴムとして得て、それを直接使用した。無水ピリジン(10mL)中の粗アミン(288mg、1.19mmol)と4−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(306mg、1.31mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(40mL)中で1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド173(44mg、10%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)203〜205℃;1H NMR δ 10.32(s,1H,CONH),8.91(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.30(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.17(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.06(t,J=6.2Hz,1H,NHSO2),7.68−7.75(m,4H,H−2,H−6,H−2”,H−6”),7.57(ddd,J=8.6,2.2,1.9Hz,2H,H−3”,H−5”),7.33−7.40(m,2H,H−5,H−5’),4.04(d,J=6.2Hz,2H,CH2N),2.30(s,3H,CH3),1.30[s,9H,C(CH3)3];MS m/z 438.6(MH+,100%)。
[実施例148]
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−3−フルオロ−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(175)の調製。
4−シアノ−3−フルオロ−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(174)。塩化オキサリル(0.79mL、9.08mmol)を、無水THF(40mL)中の4−シアノ−3−フルオロ安息香酸(1.00g、6.06mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。3−ピリジニルアミン(627mg、6.67mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド174(1.19g、81%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)189〜191℃;1H NMR δ 10.71(s,1H,CONH),8.92(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.36(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.13−8.20(m,2H,H−5,H−4’),8.06(dd,J=10.0,1.4Hz,1H,H−2),7.97(dd,J=8.0,1.5Hz,2H,H−6),7.43(ddd,J=8.3,4.7,0.7Hz,1H,H−5’);MS m/z 242.3(MH+,100%)。分析。C13H8FN3Oについての計算値:C,64.73;H,3.34;N,17.42。実測値:C,64.51;H,3.31;N,17.05%。
4−({[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−3−フルオロ−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(175)。EtOH(30mL)中のベンズアミド174(330mg、1.37mmol)および10%Pd/C(30mg)およびcHCl(0.34mL、4.1mmol)の混合物をH2(60psi)下に20℃で16時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをEtOH(20mL)で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を希薄NH3水溶液(30mL)とCHCl3(3×30mL)に分配し、有機画分を乾燥して、溶媒を蒸発させ、粗アミンを得て、それを直接使用した。無水ピリジン(10mL)中のアミン(106mg、0.43mmol)と4−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(111mg、0.48mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(40mL)中で1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド175(45mg、7%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)198〜200℃;1H NMR δ 10.40(s,1H,CONH),8.90(d,J=2.3Hz,1H,H−2’),8.33(dd,J=4.7,1.2Hz,1H,H−6’),8.23(t,J=5.6Hz,1H,NHSO2),8.15(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.71(br d,J=8.0Hz,1H,H−6),7.63−7.68(m,3H,H−5,H−2”,H−6”),7.52(br d,J=8.5Hz,2H,H−3”,H−5”),7.46(br t,J=7.8Hz,1H,H−2),7.40(br dd,J=8.3,4.7Hz,1H,H−5’),4.12(d,J=5.6Hz,2H,CH2N),1.27[s,9H,C(CH3)3];MS m/z 442.6(MH+,100%)。
[実施例149]
4−(1−{[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(177)の調製。
4−アセチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(176)。塩化オキサリル(0.67mL、7.68mmol)を、無水THF(40mL)中の4−アセチル安息香酸(0.97g、5.12mmol)およびDMF(1滴)の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を20℃で2時間、次に66℃で1時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン(10mL)に溶解した。3−ピリジニルアミン(505mg、5.38mmol)を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷/水(50mL)に1時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド176(1.05g、85%)を白色粉末として得た:融点(EtOAc)169〜171℃;1H NMR δ 10.59(s,1H,CONH),8.94(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.34(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.20(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),8.07−8.13(m,4H,H−2,H−3,H−5,H−6),7.42(ddd,J=8.3,4.7,0.6Hz,1H,H−5’),2.26(s,3H,COCH3);MS m/z 241.3(MH+,100%)。分析。C14H12N2O2についての計算値:C,69.99;H,5.03;N,11.66。実測値:C,69.69;H,5.05;N,11.72%。
4−(1−{[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(177)。NaCNBH3(40mg、0.63mmol)を、無水MeOH(10mL)中のベンズアミド176(217mg、0.90mmol)およびNH4OAc(0.70g、9.0mmol)の撹拌溶液に添加し、混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を希薄NH3水溶液(30mL)とCHCl3(3×30mL)に分配した。合わせた有機画分を乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗4−(1−アミノエチル)−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド(210mg、98%)を白色フォームとして得た:1H NMR δ 10.34(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H−2’),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H−6’),8.19(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.92(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.53(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),7.39(ddd,J=8.3,4.7,0.5Hz,1H,H−5’),4.07(q,J=6.6Hz,2H,CHN),1.27(s,3H,CH3)。無水ピリジン(10mL)中のアミン(210mg、0.87mmol)と4−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(213mg、0.91mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(40mL)中で1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水(5mL)で洗浄して、乾燥した。粗固体を、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド177(163mg、43%)を白色粉末として得た:1H NMR δ 10.34(s,1H,CONH),8.90(d,J=2.4Hz,1H,H−2’),8.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H−6’),8.21(d,J=8.4Hz,1H,NHSO2),8.15(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H−4’),7.74(br d,J=8.3Hz,2H,H−2,H−6),7.51(ddd,J=8.5,2.1,1.8Hz,2H,H−2”,H−6”),7.36−7.41(m,3H,H−5’,H−3”,H−5”),7.28(br d,J=8.3Hz,2H,H−3,H−5),4.39−4.49(m,2H,CH2N),1.28(d,J=7.0Hz,3H,CH3),1.27[s,9H,C(CH3)3];3C NMR δ 165.3,155.8,146.9,144.4,141.9,138.2,135.7,132.4,127.3(2),127.2,126.1(2),126.0(2),125.4(2),123.4,52.6,34.5,30.6(3),23.4;MS m/z 438.6(MH+,100%)。
[実施例150]
本明細書で述べたのと同様の手順を用いて、以下の化合物を調製し、試験し得る;
4−((4−(tert−ブチル)フェニルスルホンアミド)メチル)−3−ニトロ−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(1−(4−(tert−ブチル)フェニルスルホンアミド)エチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミドおよび(R)−4−(1−(4−(tert−ブチル)フェニルスルホンアミド)エチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミドおよびそれらの混合物;
4−(N−フェニルスルファモイルメチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((N−(4−フルオロフェニル)スルファモイル)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((N−(4−tert−ブチルフェニル)スルファモイル)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−((N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)スルファモイル)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド)。
[実施例151]
生物学的方法
細胞培養。親RCC4およびVHLを再導入したRCC4(RCC4/VHL)、SN12CおよびSN12C−CSCG−VHL shRNAを、10%FCSを添加したDMEM中に維持した。
IC50アッセイ。化合物についてのIC50値をXTTアッセイによって測定した。2,3−ビス[2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル]−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニリド分子内塩(XTT)アッセイのために、5,000細胞を96穴プレートに塗布した。その翌日、ビヒクルまたは薬剤を各々のウエルに添加し、4日間インキュベートした。培地を吸引し、0.3mg/mL XTTおよび2.65μg/mL N−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェートを含むフェノールレッド不含培地を添加した。これを37℃で1〜2時間インキュベートし、450nmで吸光度を読み取った。直線補間を用いて各化合物についてのIC50値を計算した。
クローン原性アッセイ。300細胞をDMEM中で60mmの組織培養皿に塗布した。その翌日、細胞をビヒクルまたは薬剤で処理し、さらに10日間インキュベートした。10日後、培地を取り出し、コロニーを固定して、95%エタノールおよび0.1%クリスタルバイオレット中で15分間染色した。染料を除去し、プレートを脱イオン水中で洗浄した。コロニーを定量した。すべての条件を3回測定し、すべての実験を3回実施した。
グルコース取り込み。100,000細胞を6穴プレートに塗布した。その翌日、細胞をビヒクルまたは薬剤で処理し、指示されている期間インキュベートした。細胞をリン酸緩衝食塩水中で2回洗浄し、低グルコース培地を30分間添加した。次に細胞を0.5μCiのトリチウム化2−デオキシグルコースと共に37℃で1時間インキュベートした。細胞をPBS中で2回洗浄し、次に0.2N NaOHおよび0.2%SDSに溶解した。溶解物をシンチレーション液と共にシンチレーションチューブに移し、シンチレーションカウンターによって定量した。
インビボ実験。500万細胞をnu/nuマウス(4〜6週齢の雄性)の側腹部に注射し、約50mm3に増殖させた。ビヒクルまたは薬剤を送達するためマウスに毎日腹腔内注射した。腫瘍を1日おきに測定し、腫瘍容積0.5×長さ×幅の二乗として計算した。
特定の例示的化合物についてのIC50値と選択性の比率を以下に示す。Aの記号は<1μMのIC50を示す;Bは1〜20μMのIC50を示す;およびCは>20μMのIC50を示す。「a」の記号は1〜10の範囲のRCC4/RCC−VHL+の比率を示す;「b」は10〜100の比率を示す;「c」は>100の比率を示す;および「nd」は「測定せず」を表す。
化合物A 化合物B
化合物C 化合物D
化合物E
[実施例152]
腎癌におけるグルコース代謝の合成致死標的
方法
細胞培養および試薬。すべての細胞をDMEM+10%FCS中で増殖させた。ACHNおよびACHN shVHLはGeorge V.Thomas(UCLA)の好意により提供された。HIFを過剰発現するクローンは以前に記述されている。RNAオリゴのトランスフェクションは、製造者の指示に従ってDnarmaFECT Reagent 1(Dharmcon)で実施した。HIF−1β/ARNTに対するON−TARGETplus SMARTプールはDharmaconより購入した。Glut1は、NeoMarkers/LabVision/Fisherからの抗GLUT1抗体で検出した。ピルビン酸/乳酸レベルおよびヘキソキナーゼ活性は、どちらも蛍光分析によって測定した(それぞれBioVisionおよびSigma−Aldrich)。ATPレベルは生物発光分析によって測定した(Molecular Probes/lnvitrogenからのATP Determination Kit)。インビトロキナーゼ活性はMillipore KinaseProfilerによって実施した。Affi−Gel 10(BioRad)活性化アフィニティー培地を類似体に結合して、固定化アフィニティーリンカーを作製した。
細胞生存能アッセイ。2,3−ビス[2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル]−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニリド(XTT)アッセイのために、5,000細胞を96穴プレートに塗布した。その翌日、ビヒクル(DMSO)または薬剤を段階希釈によって添加した。4日後、培地を吸引し、XTT溶液(フェノールレッド不含培地中、0.3mg/ml XTT(Sigma)および2.65mg/ml N−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート)を添加して、プレートをを37℃で1〜2時間インキュベートした。450nmで吸光度を測定することによってXTTの代謝を定量した。直線補間を用いてIC50値を計算した。クローン原性生存アッセイのために、60mm組織培養皿につき300細胞を塗布した。細胞を一晩結合させ、その後ビヒクルまたは薬剤で14日間処理した。コロニーを固定し、クリスタルバイオレット(95%エタノール中0.1%クリスタルバイオレット)で染色した。すべての条件を3回測定し、すべての実験を2回または3回実施した。壊死を測定するため、所与の時点について細胞を薬剤で処理した。培地と細胞を収集し、遠心分離して、0.4%トリパンブルー(Invitrogen)に再懸濁した。生細胞と死細胞を血球計算器で計数した。
グルコース取り込み。100,000細胞を6穴プレートに塗布した。その翌日、細胞を指示濃度の薬剤で処理し、指示されている期間インキュベートした。細胞をリン酸緩衝食塩水で2回洗浄し、低グルコース培地中で30分間インキュベートして、3H−2−デオキシグルコース(0.5μCi)をグルコース不含培地1ml中にさらに1時間添加した。細胞をPBS中で2回洗浄し、溶解した(0.2N NaOHおよび0.2%ドデシル硫酸ナトリウム)。グルコース取り込みをシンチレーションカウンターで定量した。
酸素消費。ビヒクルまたは薬剤での処理後、細胞をトリプシン処理し、DMEM+10%FCS中に500万細胞/mlで懸濁して、Oxytherm電極ユニット(Hansatech)を使用して0.5ml容量で酸素消費を測定した。
定量的リアルタイムRT−PCR。全RNAを、製造者の指示に従って細胞(TRIzol,Invitrogen)から抽出した。全RNA(1.5μg)をランダムヘキサマーおよびMMLV−RTで逆転写した。Power SYBR Green PCR反応を各試料について3回実施し、ABI Prism 7900HT配列検出システムを用いて分析した。データをTBPレベルに基準化した。
インビボ試験および免疫組織化学。すべての実験はStanford’s Administrative Panel on Laboratory Animal Care(APLAC)によって承認され、機関および国の指針に従った。500万細胞をヌードマウス(4〜6週齢)(Charles River Laboratories)の側腹部に皮下移植した。腫瘍をカリパスで測定した。以下の式によって容積を計算した:幅2×0.5×長さ。腫瘍が>20mm3の平均サイズに達すれば、マウスをビヒクル(16%クレモフォールEL/PBSに希釈したDMSO)または処置群に無作為に割り当てた。マウスを化合物85(最初の3日間は11.6mg/kg、次いで7〜9日間7.8mg/kg)で処置した。免疫組織化学のために5ミクロンの切片を切り出した。切片をヘマトキシリンとエオシンで対比染色した。2−[18F]−フルオロ−2−デオキシグルコース陽電子放射断層撮影法のために、腫瘍を担持するマウスを一晩絶食させた。その翌日、マウスを2%イソフルランで麻酔し、250 μCiのFDGを腹腔内注射した。Rodent R4 microPET system (Concorde Microsystems)を使用して、注射の1時間後にマウスを10分間撮像した。オーダードサブセット期待値最大化アルゴリズムを使用してデータを三次元容積に再構築し、注入用量%/gの単位に修正した。
統計解析。スチューデントt検定を使用して有意性を決定した。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
プライマー
Glut1/SLC2A1:
正:5’−GGCCAAGAGTGTGCTAAAGAA−3’
逆:5’−ACAGCGTTGATGCCAGACAG−3’
Glut2/SLC2A2:
正:5’−GTCACTGGGACCCTGGTTTTC−3’
逆:5’−AGTTGTTGATAGCTTTTCGGTCA−3’
HK1:
正:5’−TGGCCTATTACTTCACGGAGC−3’
逆:5’−GGAATGGACCTTACGAATGTTGG−3’
HK2:
正:5’−TTTGACCACATTGCCGAATGC−3’
逆:5’−GGTCCATGAGACCAGGAAACT−3’
PAI−1/Serpine1:
正:5’−CATCCCCCATCCTACGTGG−3’
逆:5’−CCCCATAGGGTGAGAAAACCA−3’
PDK:
正:5’−CTGTGATACGGATCAGAAACCG−3’
逆:5’−TCCACCAAACAATAAAGAGTGCT−3’
PGK:
正:5’−CCTGGGCGGAGCTAAAGTTG−3’
逆:5’−TCTCAGCTTTGGACATTAGGTCT−3’
VEGF:
正:5’−CAACATCACCATGCAGATTATGC−3’
逆:5’−CCCACAGGGATTTTCTTGTCTT−3’
結果
RCCを選択的に標的する薬剤のクラスを発見するため、約64,000化合物をスクリーニングして、VHLの喪失に対して合成致死的に機能する低分子を同定した。天然に生じるVHL突然変異を備えた多数のRCC細胞株を使用し、再導入された野生型VHLを備える、それらの遺伝的にマッチする対応物を陰性対照として使用した。黄色蛍光タンパク質を安定に高発現するように遺伝子操作された、これらのマッチする細胞株を10〜20μMの濃度の低分子ライブラリーで4日間処理した。4日目に生存能および増殖の代理マーカーとして蛍光を測定した。この蛍光ベースの細胞アッセイから、2つのクラスの薬剤が、VHLを喪失した細胞に対しては毒性を示すが、機能性VHLを備える細胞には比較的非毒性であった。ここで我々は、4−(フェニルスルホンアミド)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド(PPB)のファミリーの成員である、化合物27および化合物47(すなわち、4−((4−(tert−ブチル)フェニルスルホンアミド)メチル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド)を包含する、2番目のクラスの選択的細胞傷害性を特徴づける。一次スクリーニングを検証するために短期代謝アッセイと長期生存アッセイの両方を使用した(図2Aおよび2B)。代謝活性は、化合物27および化合物47による処理の4日後に2,3−ビス[2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル]−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニリド(XTT)によって測定した。野生型対応物(RCC4/VHL)と比較して、濃度依存的に、VHLを喪失したRCC4細胞の数の有意の減少を認めた(図2A)。クローン原性生存率は、これらのPPBがRCC4細胞に対して特異的に毒性であり、RCC4/VHL細胞は比較的影響を受けないことを確認した(図1B、1Cおよび7A)。化合物47で処理したRCC4細胞の約80%が処理後に死滅したが、同じ条件下で処理したRCC4細胞は大部分が回復することができた(図2D)。PPB抵抗性のVHL依存性を裏付けるため、通常は機能性VHLを維持する細胞株、ACHNを検討した。VHL発現がshRNAによって沈黙化したACHN腎癌細胞だけが化合物47に感受性であることを認めた(図2E)。従って、細胞ベースの蛍光アッセイを用いた我々の化学的合成スクリーニングは、VHL機能が低下した細胞に対して特異的に細胞傷害性である化合物を同定した。
オートファジー細胞死に対するVHL欠損細胞の選択的感受性を先に明らかにしたので、次に、化合物47が同じ機構によって作用するのかまたはこの低分子が異なる経路を標的するのかを判定することを試みた。化合物47による処理は、空胞の細胞内蓄積(データは示していない)またはLC3プロセシングなどの、オートファジーの形態的または生化学的特徴を誘導しなかった(図7B)。VHL欠損および同系のマッチする野生型VHL RCCと化合物47とのインキュベーションは、いずれの細胞株においても核凝縮を示さず(図7C)、またヨウ化プロピジウムまたはアネキシンV染色の増大も示さず(図7D)、化合物47がこれらの細胞をアポトーシスによって死滅させていないことを示唆した。化合物47は総p53レベルまたはホスホ−p53レベルを上昇させず、やはり化合物47が処理細胞においてDNA損傷応答を誘導しないことを指示した(図7E)。しかし、VHLを有さないRCC細胞は、細胞膜の完全性の指標である、トリパンブルーを排除する細胞の能力によって測定した場合、化合物47に応答して壊死細胞死を受ける。化合物47による処理は、80%を超える壊死細胞死を示すRCC4細胞を生じ、一方RCC4/VHL細胞は比較的非感受性であった(図2F)。合わせて考慮すると、これらの結果は、化合物47が、壊死細胞死を生じさせることによってVHLの喪失に対して合成致死的であることを示す。これらの結果はまた、化合物47が、我々が以前に4−(ピリジン−4−イル)−N−(m−トリル)チアゾール−2−アミンに関して述べたオートファジー細胞死経路とは異なる方法で作用することを明らかにする。
転写因子の低酸素誘導因子ファミリーは最もよく特徴づけられたVHL標的であるので、我々は次に、毒性がHIF依存性であるかどうかを検討した。非分解性で構成的に活性なHIFをRCC4/VHL細胞において過剰発現させた。2つの個別のHIF過剰発現クローンを、化合物47に対するそれらの感受性に関して試験した。野生型VHLを備える細胞でのHIFの異所性発現はこれらの細胞を化合物47処理に対して感作し、VHL欠損細胞におけるHIF発現の調節不全が化合物47に対するそれらの選択的細胞傷害性の原因であることを示唆した(図2G)。これらのデータは、化合物47が、VHL突然変異に対して合成致死的に機能し、VHL欠損細胞を優先的に標的する新しいクラスの薬剤であることを示唆する。さらに、機能性VHLを欠くRCCの化合物47に対する感受性は、HIFの異常な上方調節に直接結びつく。
酸素ホメオスタシスの中心的なメディエイターとして、HIFは、代謝およびエネルギー産生に関与する遺伝子の調節を介した低酸素状態への細胞適応において重要な役割を果たす。VHLの不活性化はHIFタンパク質の半減期の延長をもたらす。次に、HIFは、グルコース代謝に関与する遺伝子を包含する、多くの遺伝子の転写を指令する(図8A)。我々は、化合物47が、阻害された場合は壊死細胞死を導く代謝経路に影響を及ぼし得ると仮定した。この可能性は、VHL欠損RCCにおけるグルコース輸送体の発現上昇と共に、我々を化合物47がどのようにしてグルコース代謝に影響を及ぼすかを検討することへと向かわせた。この化合物がVHL欠損細胞において解糖の速度を変化させるかどうかを調べるため、解糖の最終産物である、ピルビン酸から迅速に変換される乳酸の細胞内産生を測定した。化合物47による処理は、対照処理細胞と比較して約60%、VHL欠損細胞における乳酸産生を有意に阻害した(図3A)。乳酸産生の基線レベルは、おそらくHIFの構成的発現ならびにその後のグルコース輸送体および解糖酵素の過剰発現に起因して、VHL欠損細胞と比較して野生型VHL細胞においてより低かった。しかし、化合物47による処理は、野生型VHL細胞を備える細胞では解糖に影響を及ぼさなかった。
我々は次に、化合物47に応答したこの解糖の低下がグルコース取り込みの減少によるものであるのかまたは化合物47が特定の解糖酵素を阻害するのかを検討した。これを調べるため、化合物47による処理の2日後に、非加水分解性の放射性グルコース類似体、2−デオキシ−D−[3H]グルコースを使用してグルコース取り込みを測定した。化合物47は、RCC4および786−O細胞においてグルコース取り込みを低下させたが、野生型VHLを発現するマッチした同系細胞ではグルコース取り込みを低下させなかった(図3Bおよび8B)。RCC4/VHL細胞は、RCC4細胞と比較してより低いグルコース取り込みの基線レベルを有しており、化合物47での処理によって影響を受けなかった。さらに、化合物47はRCC4細胞におけるグルコース取り込みを用量依存的に阻害したが、RCC4/VHL細胞におけるグルコースレベルは、化合物47の濃度上昇に対して比較的安定であった(図3C)。グルコースのグルコース−6−リン酸へのリン酸化は細胞からのグルコース流出を防ぐために重要であるので、化合物47がヘキソキナーゼによるグルコースのリン酸化を阻害することによって機能し得るかどうかを検討した。ヘキソキナーゼ活性は、VHL欠損RCC4細胞において処理の3日後にのみ化合物47によって阻害されたが、野生型VHLを備えるRCC4/VHL細胞のヘキソキナーゼ活性は化合物47によって変化しなかった(図3D)。やはり、ヘキソキナーゼの基線活性は、VHL欠損RCC細胞がより高い解糖速度を有すること、およびヘキソキナーゼ遺伝子がHIF標的であることと一致して、RCC4細胞においてより高い(図3A)。ヘキソキナーゼ活性の低下はグルコース取り込みの変化に引き続いて起こり、ヘキソキナーゼの阻害がVHLを備える細胞とVHL欠損細胞における化合物47の区別的細胞傷害性の直接の原因ではないことを指示した。さらに、ヘキソキナーゼの阻害剤はVHL欠損細胞に対する選択的細胞傷害性を生じさせなかった(データは示していない)。これらのデータは、化合物47が、特定の解糖段階または解糖酵素自体を阻害することによってではなく、グルコース輸送を低下させることによって解糖を低下させることを指示する。
HIFと化合物47の毒性との関係をさらに検討するため、RCC4細胞においてHIF−1βを沈黙化させ、グルコース取り込みへのその影響を評価した。構成的に発現されるHIF−1αおよびHIF−2αの結合パートナーであるHIF−1βを一過性に阻害すると、RCC4細胞におけるHIF活性を野生型VHL細胞で認められるレベルまで低下させる。グルコース取り込みは、HIF−1βがRCC4細胞において沈黙化された場合、化合物47による処理に対して非感受性であり、HIF依存性のグルコース取り込みがVHL欠損腎癌に対する化合物47の区別的毒性の原因であるという概念をさらに裏付けた(図3E)。
我々は次に、解糖の低下がどのようにして選択的壊死細胞死を導き得るかを検討した。1つの可能性は、解糖の低下が、アセチル−CoAの生成のための必須の前駆体であるピルビン酸の利用能を低下させることである。以前の試験は、RCCが、構成的HIF発現およびその後の、ピルビン酸のアセチル−CoAへの変換を阻害するPDK1およびMXl1などの遺伝子の誘導により、酸素消費を低下させることを指示したので、我々は、化合物47がピルビン酸の酸化的リン酸化および利用を阻害し得ると仮定した。我々は、それ故、処理細胞および非処理細胞において酸化的リン酸化およびATP産生のマーカーとして酸素消費を検査した。VHL欠損細胞と野生型VHL細胞の間では酸素消費に差があったが、化合物47で処理した細胞と処理しなかった細胞の間では酸素消費に差がなかった(図3F)。この所見は、ミトコンドリアおよび酸化経路が化合物47によって影響されないままであることを明らかにする。しかし、VHL欠損細胞における化合物47での処理に応答したグルコース取り込みの減少はATPレベルの75%低下を生じさせる(図3G)。さらに、化合物47処理に応答したATP産生の阻害は用量依存的である(図3H)。合わせて考慮すると、これらのデータは、VHLの喪失が酸化的リン酸化の低下およびATP産生のための解糖へのより大きな依存性に関連することを示唆する。解糖を破壊することにより、化合物47はVHL突然変異に対して合成致死的に機能し、VHL欠損細胞のエネルギー産生の主要機構を阻害することによって最終的にVHL欠損細胞を死滅させる。
これらのデータは、様々な他の癌と同様に、欠損VHLを備える腎細胞がエネルギー産生のための好気性解糖に高度に依存することの新たなモデルを裏付ける。我々はさらに、グルコース依存性とVHL相互作用のこの条件的な遺伝的相互作用を、増殖曲線アッセイにおいて細胞からグルコースを奪うことによって検討した。機能性VHLを欠くRCC4細胞および786−O細胞はグルコースレベルの変化に対して感受性であったが、野生型VHLを備える同質遺伝子的にマッチする細胞は、グルコースの不在にも関わらず増殖し続けた(図8Cおよび図8D)。逆に、細胞からピルビン酸を奪った場合は、VHLを備える細胞およびVHL欠損細胞は比較的影響を受けなかった。これらの結果は、VHL欠損細胞がVHLを備える細胞よりもグルコースの変化に対してより感受性であることを示唆する。ピルビン酸の添加は、グルコースの喪失およびピルビン酸のアセチル−CoAへの変換を阻害するPDKおよびMXl1の発現上昇による解糖の阻害を克服することができなかった。合わせると、これらのデータは、VHL欠損細胞が、エネルギー産生のための解糖へのそれらの依存性を克服するために酸化的リン酸化を利用することができないことを明らかにする。
我々は次に、その後VHL欠損細胞の選択的死滅を導く、化合物47で処理したVHLを備えるRCCとVHLを有さないRCCの間での区別的グルコース取り込みを検討したいと考えた。我々は最初に、2つの主要なグルコース輸送体、GLUT1およびGLUT2のメッセージレベルを定量的リアルタイムPCRによって検討した。GLUT1は誘導的な高親和性グルコース輸送体であり、一方GLUT2は基本的グルコース取り込みに関与するグルコース輸送体である。GLUT3およびGLUT4などの他のファミリー成員は、腎細胞では発現されない。GLUT1はVHLを欠く細胞において高発現されたが、VHLを備える細胞は非常に低いレベルのGLUT1を有していた(図3I)。これに対し、GLUT2は、野生型VHLを備える細胞において高発現された。VHL欠損細胞は、かろうじて検出できる非常に低いレベルのGLUT2を有していた(図3J)。2つの異なるグルコース輸送体の発現は、化合物47が、より高い親和性のグルコース輸送体を阻害し、VHL欠損細胞からグルコースを奪うことによって、およびその結果として細胞を維持するのに必要なエネルギーを奪うことによって、突然変異型VHLを備える細胞を死滅させることを示唆する。これをより直接的に試験するため、化合物47がGLUT1と直接相互作用するかどうかを調べるための結合アッセイを実施した。化合物47の類似体である化合物116を合成し、固定化リンカー(Affi−gel 10)に連結した。RCC4およびRCC4/VHLの両方からの細胞溶解物をAffi−gel−化合物47と共にインキュベートした。樹脂結合した化合物47を洗浄した後、このアフィニティーカラムを漸増塩濃度のいくつかの画分で溶出し、最後に尿素で溶出した。次にこれらの溶出画分をGLUT1についての免疫ブロット法に供した。GLUT1は、RCC4細胞において化合物47の類似体である化合物116に結合したが、RCC4/VHL細胞では化合物116に結合しなかった(図3K)。重要な点として、GLUT1は、RCC4細胞またはRCC4/VHL細胞のいずれにおいても、オートファジー細胞死に関与する化合物、4−(ピリジン−4−イル)−N−(m−トリル)チアゾール−2−アミンの類似体である4−{2−[1−(6−アミノヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−4−ピリジニル}−N−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−アミンに連結した、同様に調製した樹脂には結合せず、GLUT1と化合物47の間の相互作用の特異性を指示した。従って、高親和性グルコース輸送体GLUT1への化合物47の結合は、VHL欠損細胞におけるグルコース取り込みを妨げ、解糖およびATP産生の阻害を導く。このGLUT1活性の低下は、VHLを欠く細胞において壊死細胞死をもたらす。我々はまた、低分子化合物47がキナーゼ阻害剤として機能するかどうかを検討した。広範囲の50の異なるキナーゼのインビトロ試験は、検討したキナーゼのいずれにおいても有意の低下を示さなかった(表2)。
薬理学的な構造−活性関係(SAR)を測定するため、選択的細胞毒化合物47の類似体を合成し、対合する、VHLを備えるRCC株と備えないRCC株を使用した4日間の生存能アッセイにおいて試験した(表1参照)。VHL欠損RCCを選択的に死滅させる化合物47のすべての類似体がグルコース取り込みを阻害し、一方VHL欠損細胞を死滅させないすべての不活性類似体はグルコース取り込みを阻害しなかった(図4)。このアッセイが広範囲の毒性ではなくグルコース取り込みの特異的阻害を反映しているのかどうかを調べるため、異なる機構によって作用することが公知の細胞毒も検討した。VHL依存性で、HIF非依存性のオートファジー細胞死を誘導する化合物(例えば4−(ピリジン−4−イル)−N−(m−トリル)チアゾール−2−アミン)は、このアッセイにおいてグルコース取り込みを低下させず、化合物47の細胞傷害性がグルコース代謝に依存することを指示した(表1および図4)。これらのデータは、化合物47が、グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いHIFレベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性であることを示唆する。
正常細胞と比較して癌細胞によるグルコースの高い利用は、癌の診断におけるフルオロ−デオキシグルコース陽電子放射断層撮影法(FDG−PET)の基礎である。我々は、化合物47がグルコース取り込み阻害することによって機能している場合、FDG−PETによって化合物47の作用を観測できるであろうと仮定した。皮下VHL欠損ヒト腎細胞癌を接種した動物の前処置走査は、腫瘍内の高いグルコース取り込みを明らかにした(図5A)。化合物47のより可溶性の類似体である化合物85の3日間毎日の投与に続いて、その後の走査は腫瘍内のグルコース取り込みの著しい低下を明らかにした(図5A)。初期の腫瘍FDG取り込みの変動にもかかわらず、化合物85による処置は一貫してFDG取り込みを低下させ、化合物85によるグルコース取り込みの阻害が腫瘍の管理を導き得ることを示唆した(図5B)。重要な点として、化合物85で処置した動物は正常組織の毒性を示さなかった(図5C)。ビヒクルまたは4−(ピリジン−4−イル)−N−(m−トリル)チアゾール−2−アミンを投与した対照動物はグルコース取り込みの低下を有さなかった(データは示していない)。さらに、これらの結果は、化合物47及びその類似体化合物85の有効性がFDG−PETによって臨床的に直接観測できることを明らかにする。
我々は次に、PPBがRCCの異種移植モデルにおいて腫瘍を治療するのに有効であるかどうかを試験した。VHL欠損異種移植片を有するマウスの化合物85による、10〜14日間にわたる毎日の全身処置は、2つの腎細胞癌モデル系:天然に生じるVHL突然変異を備える786−OおよびVHLに対する短いヘアピンRNAを発現するACHNにおいて腫瘍増殖を著明に遅延させた(図5Dおよび5E)。これらのモデルの両方において、化合物85による処置は、ビヒクル単独で処置した腫瘍と比較して腫瘍増殖を遅延させた。重要な点として、野生型VHLを備えるACHN腫瘍は、化合物85で処置したまたはビヒクル対照で処置した腫瘍と同様の速度で増殖し、化合物85が、腎細胞癌における共通の頻繁な事象である、VHL機能を喪失した腫瘍に対して区別的に細胞傷害性であることを指示する(図8A)。合わせて考慮すると、我々は、大部分の腎癌において認められる特定の遺伝子型に対して選択的に毒性である作用物質を同定した。さらに、グルコース代謝を阻害するその作用機構を介して、臨床的に利用される画像診断法、FDG−PETでその有効性を追跡することができる。
化合物47は、我々が、機能性VHLを欠くRCCを選択的に死滅させると同定した2番目のクラスの低分子である。しかし、化合物47は、RCCを死滅させるその機構において先のクラスと異なる。化合物47および式I、IAもしくはIIの他の化合物または医薬的に許容されるその塩は、グルコースの取り込みおよび利用を破壊することによって作用する。この作用の選択的傷害性は、大部分のRCCを包含する多くの癌細胞型における解糖への依存性の新しいモデルを裏付ける直接の証拠を提供する。このモデルでは、VHLまたはHIFの他の調節因子の破壊は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの活性およびアセチル−CoAの産生をブロックするキナーゼ、PDK1のHIF媒介性誘導を介したミトコンドリア活性の活発な阻害を導く(図6)。従って、VHL欠損RCCは、異常なHIFの安定化がミトコンドリア活性の低下を生じさせ、これらの細胞を解糖およびATP産生のためのグルコース取り込みに対して高度に依存性にするので、化合物47に対して選択的に感受性である。グルコースの取込みと保持を阻害することにより、化合物47はRCCの急所を特異的に標的する。無傷VHL経路を備える細胞は、厳密には生存能のための解糖に依存性でなく、従って化合物47の毒性に対して非感受性である。我々の所見は、癌細胞の区別的代謝が低分子によるこれらの細胞の優先的標的化のために利用できることを指示する。
我々の結果は、新しい癌療法の開発のために多くの意味を持つ。第一に、VHLの喪失に対して合成致死的である化合物をスクリーニングする我々の方法は、特定の腫瘍サプレッサー遺伝子の機能喪失または特異的癌遺伝子の機能獲得などの、異なる遺伝子型を備える他の腫瘍型に応用できるはずである。第二に、化合物47の選択的細胞傷害性は、VHL欠損腫瘍だけに限定されないと考えられる。多くの他の癌型が、それらをエネルギー産生のための好気性解糖に高度に依存性にし、それ故PPBに対して感受性にする、遺伝的または後成的変化を有する可能性が高い。これは現在活発な研究領域である。同様に、野生型VHLを備える細胞は、VHLを不活性化することによって化合物47に感作することができる。また、Glut1ヘテロ接合ノックアウトマウスが生存可能であり、ケトン誘発食によって有効に治療される、ヒトGLUT1欠損症候群を再現するので、ヒト腎細胞癌におけるGLUT1の標的化が実行可能であることにも留意すべきである。我々はこれらの試験において、脳を含めていかなる正常組織毒性も認めなかったことをここで繰り返しておくことが重要である。最後に、我々のデータは、化合物47の有効性がインビボイメージングによって観測できることを示す。この特性は、投与量の最適化および、より重要な点として、第I相臨床試験においていずれの腎癌が化合物47治療に最もよく応答するかの同定を可能にするという潜在的な利点を提供する。特定の腫瘍の応答を追跡できることは、コスト効果的でかつオーダーメード医療に好適であり、これら2つは今後の癌療法の主要な目的である。
[実施例153]
広範囲の癌細胞がGlut1阻害に対して感受性である
広範囲の癌型を試験し、GLUT1阻害に対して感受性であることが示された(図9)。
一部の実施形態を示し、説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなくそれらに様々な変更および置き換えを実施し得る。例えば、特許請求の範囲の解釈のために、本明細書で述べる特許請求の範囲はいかなる意味においてもその文字言語より狭く解釈されることを意図されず、従って本明細書からの例示的実施形態が特許請求の範囲の意味に解釈されることを意図されない。従って、本発明は例示として説明されるものであり、特許請求の範囲の限定としてではないことが了解されるべきである。