JP2013237648A - Method for production of 3-cyanoquinoline derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は３−シアノキノリン誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a 3-cyanoquinoline derivative.
３−シアノキノリン誘導体は、医農薬合成中間体などで用いられる重要な化合物である（例えば、特許文献１）。３−シアノキノリン誘導体の製造方法に関する従来技術を調査すると、（Ｉ）３−ブロモキノリンとシアン化銅を２５０℃で反応する方法（例えば、非特許文献１）；（ＩＩ）２−ジメトキシメチルアクリロニトリルとアニリンを反応させた後に塩化アルミニウムにて変換する方法（例えば、非特許文献２）；（ＩＩＩ）４−ニトロキノリン−１−オキシドとシアン化カリウムを反応させた後に、オキシ塩化リンにて塩素化し、さらにパラジウムを触媒として接触水素化を行う方法（例えば、非特許文献３）；（ＩＶ）３−ブロモキノリン、シアン化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化銅およびジメチルエチレンジアミンをトルエン中２４時間反応させて変換する方法（例えば、特許文献２）などが挙げられる。 3-Cyanoquinoline derivatives are important compounds used in pharmaceutical and agrochemical synthesis intermediates (for example, Patent Document 1). As a result of investigating the prior art relating to the production method of 3-cyanoquinoline derivatives, (I) a method of reacting 3-bromoquinoline and copper cyanide at 250 ° C. (for example, Non-Patent Document 1); (II) 2-dimethoxymethylacrylonitrile (III) 4-nitroquinoline-1-oxide and potassium cyanide are reacted, then chlorinated with phosphorus oxychloride, Further, catalytic hydrogenation using palladium as a catalyst (for example, Non-Patent Document 3); (IV) 3-bromoquinoline, sodium cyanide, potassium iodide, copper iodide and dimethylethylenediamine are reacted in toluene for 24 hours. A conversion method (for example, Patent Document 2) and the like can be mentioned.
しかし（Ｉ）は毒性が高く廃棄上問題となるシアン化銅を使用する；（ＩＩ）は合計収率が約４％であり生産性が悪い（非特許文献２参照）；（ＩＩＩ）は毒性の高いシアン化カリウムを使用する上、高価なパラジウム触媒を使用する接触水素化を要する（非特許文献３参照）；（ＩＶ）は廃棄上問題となる遷移金属や毒性の高いシアン化ナトリウムを使用する上、反応時間も長く効率的な方法とは言い難い。以上から判るように、従来技術では、毒性の高い原料、高価な貴金属触媒または環境負荷の高い遷移金属等を使用する点、および生産性が低い等の問題点を抱えているために、それらを克服する効率的な３−シアノキノリン誘導体の製造方法が切望されている。 However, (I) uses copper cyanide which is highly toxic and causes disposal problems; (II) has a total yield of about 4% and is not productive (see Non-Patent Document 2); (III) is toxic In addition to using high-potassium cyanide, catalytic hydrogenation using an expensive palladium catalyst is required (see Non-Patent Document 3); (IV) is a problem of using a transition metal that causes disposal problems and highly toxic sodium cyanide. It is difficult to say that the reaction time is long and efficient. As can be seen from the above, the conventional technology has problems such as the use of highly toxic raw materials, expensive noble metal catalysts or transition metals with high environmental impact, and low productivity. An efficient method for producing 3-cyanoquinoline derivatives to overcome is eagerly desired.
本発明の課題は、３−シアノキノリン誘導体の効率的な製造方法を提供することである。 An object of the present invention is to provide an efficient method for producing a 3-cyanoquinoline derivative.
前記課題を克服すべく鋭意検討を行った結果、アミノベンズアルデヒド誘導体とアクリロニトリル誘導体を出発原料にして酸存在下で反応を行うことにより、３−シアノキノリン誘導体が簡便かつ効率的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to overcome the above problems, it was found that a 3-cyanoquinoline derivative can be easily and efficiently produced by reacting an aminobenzaldehyde derivative and an acrylonitrile derivative in the presence of an acid as a starting material, The present invention has been completed.
即ち、本発明は、以下［１］−［３］のとおりである。
［１］一般式（１）：
（式中、Ｘはハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）
で表されるアミノベンズアルデヒド誘導体と、
一般式（２）：
（式中、Ｙは−ＯＲ１または−ＮＲ２Ｒ３を表し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくはアルカリ金属を表し、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素原子もしくは炭素数１〜４のアルキル基であるか、またはＲ２とＲ３は一緒になって、構造：−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表す）
で表されるアクリロニトリル誘導体とを酸存在下で反応させることを特徴とする、
一般式（３）：
（式中、Ｘおよびｎは前記と同義である）
で表される３−シアノキノリン誘導体の製造方法。
That is, the present invention is as follows [1]-[3].
[1] General formula (1):
(In the formula, X represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 4)
An aminobenzaldehyde derivative represented by:
General formula (2):
Wherein Y represents —OR 1 or —NR 2 R 3 , R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkali metal, and R 2 and R 3 each independently represent hydrogen It is an atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R 2 and R 3 are combined to form a structure: — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2. Represents -O- (CH 2 ) 2- )
Characterized by reacting with an acrylonitrile derivative represented by
General formula (3):
(Wherein X and n are as defined above)
The manufacturing method of 3-cyano quinoline derivative represented by these.
［２］Ｙが−ＯＲ１または−ＮＲ２Ｒ３を表し、Ｒ１がアルカリ金属を表し、Ｒ２およびＲ３が各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基を表す、［１］に記載の製造方法。 [2] Y represents —OR 1 or —NR 2 R 3 , R 1 represents an alkali metal, R 2 and R 3 each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, [1] The manufacturing method as described in.
［３］Ｘがハロゲン原子を表す、［２］に記載の製造方法。 [3] The production method according to [2], wherein X represents a halogen atom.
本発明は、医農薬中間体として有用な３−シアノキノリン誘導体の製造方法に関する。本発明により、環境負荷を低減した、簡便で効率の良い工業的な製造方法を提供することができる。 The present invention relates to a method for producing a 3-cyanoquinoline derivative useful as a pharmaceutical and agrochemical intermediate. The present invention can provide a simple and efficient industrial production method with reduced environmental load.
本発明は、一般式（１）で表されるアミノベンズアルデヒド誘導体と一般式（２）で表されるアクリロニトリル誘導体を酸存在下で反応させることにより、一般式（３）で表される３−シアノキノリン誘導体を製造するものである。 In the present invention, an aminobenzaldehyde derivative represented by the general formula (1) and an acrylonitrile derivative represented by the general formula (2) are reacted in the presence of an acid to produce 3-cyano represented by the general formula (3). A quinoline derivative is produced.
以下に先ず、一般式（１）で表されるアミノベンズアルデヒド誘導体の説明をする。
一般式（１）で表されるアミノベンズアルデヒド誘導体は、市販されているものか、または当業者に公知の方法、例えば国際公開第２００７／１１７６０７号公報記載の方法を参考にして調製したものを使用することができる。
First, the aminobenzaldehyde derivative represented by the general formula (1) will be described.
The aminobenzaldehyde derivative represented by the general formula (1) is commercially available, or a method known to those skilled in the art, for example, a method prepared by referring to the method described in International Publication No. 2007/117607 is used. can do.
一般式（１）中のＸは、ハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表す。 X in the general formula (1) represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
一般式（１）中のＸにおける「置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素数１〜６のアルキル基を意味するか、またはハロゲン原子および炭素数１〜６のアルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味する。 The “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” in X in the general formula (1) means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogen atom and 1 to 6 carbon atoms. It means a C 1-6 alkyl group substituted with one or more substituents selected from alkoxy groups.
本発明において、炭素数１〜６のアルキル基は、他に記載のない限り、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基のような直鎖または分岐のアルキル基を表す。 In the present invention, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a s-butyl group, a t-butyl group, or pentyl unless otherwise specified. Group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3- Like dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group Represents a straight or branched alkyl group.
本発明において、ハロゲン原子は、他に記載のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。 In the present invention, a halogen atom represents fluorine, chlorine, bromine or iodine unless otherwise stated.
本発明において、炭素数１〜６のアルコキシ基は、他に記載のない限り、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチロキシ基、イソブチロキシ基、ｓ−ブチロキシ基、ｔ−ブチロキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブチロキシ基、ネオペントキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブチロキシ基、２，２−ジメチルブチロキシ基、１，１−ジメチルブチロキシ基、１，２−ジメチルブチロキシ基、１，３−ジメチルブチロキシ基、２，３−ジメチルブチロキシ基、２−エチルブチロキシ基のような直鎖または分岐のアルコキシ基を表す。 In the present invention, unless otherwise specified, the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butyroxy group, an isobutyroxy group, an s-butyroxy group, a t-butyroxy group, Pentoxy group, isopentoxy group, 2-methylbutoxy group, neopentoxy group, 1-ethylpropoxy group, hexyloxy group, 4-methylpentoxy group, 3-methylpentoxy group, 2-methylpentoxy group, 1-methyl Pentoxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutyroxy group, 2 Represents a straight-chain or branched alkoxy group such as 1,3-dimethylbutyroxy group and 2-ethylbutyroxy group.
一般式（１）中のＸにおける「炭素数１〜６のアルキル基」は、好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基またはエチル基である。「炭素数１〜６のアルキル基」の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。置換基の数は、その化学構造において矛盾のない限り特に限定されることはなく、２個以上の置換基は、同一もしくは異なっていてもよい。したがって「ハロゲン原子および炭素数１〜６のアルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基」としては、好ましくは、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基などが挙げられる。 The “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” in X in the general formula (1) is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a methyl group or an ethyl group. The substituent of the “C 1-6 alkyl group” is preferably a halogen atom or a C 1-4 alkoxy group, more preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or an isopropoxy group. . The number of substituents is not particularly limited as long as there is no contradiction in the chemical structure, and two or more substituents may be the same or different. Therefore, as the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more substituents selected from a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms”, preferably a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, Examples thereof include a trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, methoxyethyl group, ethoxyethyl group and the like.
一般式（１）中のＸにおける「置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、炭素数１〜６のアルコキシ基を意味するか、またはハロゲン原子から選択される１個以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。 The “optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms” in X in the general formula (1) means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or one or more selected from halogen atoms. The C1-C6 alkoxy group substituted by the substituent is meant.
ここで、「炭素数１〜６のアルコキシ基」および「ハロゲン原子」は、前記と同義であるが、一般式（１）中のＸにおける「炭素数１〜６のアルコキシ基」は、好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。「炭素数１〜６のアルコキシ基」の置換基は、好ましくは、フッ素または塩素である。置換基の数は、その化学構造において矛盾のない限り特に限定されることはなく、２個以上の置換基は、同一もしくは異なっていてもよい。したがって「ハロゲン原子から選択される１個以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基」としては、好ましくは、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。 Here, the “C1-C6 alkoxy group” and the “halogen atom” have the same meaning as described above, but the “C1-C6 alkoxy group” in X in the general formula (1) is preferably , An alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or an isopropoxy group. The substituent of the “C 1-6 alkoxy group” is preferably fluorine or chlorine. The number of substituents is not particularly limited as long as there is no contradiction in the chemical structure, and two or more substituents may be the same or different. Therefore, as the “C1-C6 alkoxy group substituted with one or more substituents selected from halogen atoms”, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, 2, 2, Examples include 2-trifluoroethoxy group.
一般式（１）中のｎは０〜４の整数である。一般式（１）中のｎが２以上のときは、Ｘは同一もしくは異なっていてもよい。ｎが０のとき、一般式（１）で表わされる化合物は２−アミノベンズアルデヒドである。好ましくは、ｎが０、１または２であり、さらに好ましくはｎが０または１である。 N in General formula (1) is an integer of 0-4. When n in the general formula (1) is 2 or more, Xs may be the same or different. When n is 0, the compound represented by the general formula (1) is 2-aminobenzaldehyde. Preferably, n is 0, 1 or 2, and more preferably n is 0 or 1.
次いで、以下、一般式（２）で表されるアクリロニトリル誘導体の説明をする。
一般式（２）で表されるアクリロニトリル誘導体は、市販されているものか、または当業者に公知の方法に従い調製して使用することもできる。例えば、３−ジメチルアミノアクリロニトリルの場合には、市販のものを使用すればよい。市販されていないもの、例えば３−ヒドロキシアクリロニトリルのアルカリ金属塩については、特開２００９−２６９８７０に記載の方法に従い合成することが可能である。
Next, the acrylonitrile derivative represented by the general formula (2) will be described below.
The acrylonitrile derivative represented by the general formula (2) is commercially available, or can be prepared and used according to a method known to those skilled in the art. For example, in the case of 3-dimethylaminoacrylonitrile, a commercially available product may be used. Those not commercially available, for example, an alkali metal salt of 3-hydroxyacrylonitrile, can be synthesized according to the method described in JP-A-2009-269870.
一般式（２）中のＹは、−ＯＲ１または−ＮＲ２Ｒ３を表す。ここでＲ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくはアルカリ金属を表し、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素原子もしくは炭素数１〜４のアルキル基であるか、Ｒ２とＲ３は一緒になって、構造：−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表す。 Y in the general formula (2) represents —OR 1 or —NR 2 R 3 . Here, R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkali metal, and R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R 2 And R 3 together represent the structure: — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2 —O— (CH 2 ) 2 —.
ここで、「炭素数１〜４のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基またはｔ−ブチル基のような直鎖また又は分岐のアルキル基を表す。好ましくは、メチル基またはエチル基である。なおＲ２およびＲ３は、同一もしくは異なっていてもよい。 Here, the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” means a straight chain such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group or t-butyl group, or Represents a branched alkyl group. Preferably, it is a methyl group or an ethyl group. R 2 and R 3 may be the same or different.
また「アルカリ金属」とは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである。 The “alkali metal” is lithium, sodium or potassium.
また「Ｒ２およびＲ３は一緒になって、構造：−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表わす」とは、Ｒ２とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンのような５もしくは６員環を形成していることを意味する。 “R 2 and R 3 together represent the structure: — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2 —O— (CH 2 ) 2 —” Means that R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered ring such as pyrrolidine, piperidine or morpholine.
一般式（２）で表されるアクリロニトリル誘導体はシス体もしくはトランス体のいずれか一方であるか、または両者の任意の割合の混合物でよい。 The acrylonitrile derivative represented by the general formula (2) may be either a cis isomer or a trans isomer, or a mixture of both in any ratio.
また、一般式（２）で表されるアクリロニトリル誘導体のＹが−ＯＲ１であって、Ｒ１が水素原子またはアルカリ金属である場合、該アクリロニトリル誘導体は、シス体、トランス体、あるいは一般式（２′）：
（式中Ｒ１′は水素原子、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表す）
で表されるケト形のうちのいずれか一つであるか、または三者の任意の割合の混合物でよく、その構造は限定されない。
Further, when Y of the acrylonitrile derivative represented by the general formula (2) is —OR 1 and R 1 is a hydrogen atom or an alkali metal, the acrylonitrile derivative may be a cis isomer, a trans isomer, or a general formula ( 2 '):
(Wherein R 1 ′ represents a hydrogen atom, lithium, sodium or potassium)
Any one of the keto forms represented by the following formula, or a mixture of any ratio of the three, and the structure is not limited.
一般式（２）で表されるアクリロニトリル誘導体を公知の方法に従い調製した場合、得られた該アクリロニトリル誘導体は単離・精製することなくそのまま、例えば公知の方法にて使用した溶媒に溶解したものをそのまま、本発明の方法に使用してもよい。使用できる溶媒は、本発明の反応が進行する限りにおいて限定されることはないが、トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒や、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、水等が挙げられる。 When the acrylonitrile derivative represented by the general formula (2) is prepared according to a known method, the obtained acrylonitrile derivative is used as it is without being isolated or purified, for example, dissolved in a solvent used in a known method. You may use for the method of this invention as it is. Solvents that can be used are not limited as long as the reaction of the present invention proceeds, but benzene solvents such as toluene and xylene, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, and acetic acid. Examples thereof include ester solvents such as butyl, water and the like.
本反応は酸を必要とする。
使用する酸は、無機酸および／または有機酸であり、目的とする反応が進行する限りにおいて特に限定されることはない。無機酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等が例示され、好ましくは、硫酸またはリン酸である。有機酸としては、有機カルボン酸類、有機スルホン酸類等が挙げられる。有機カルボン酸類としては、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。有機スルホン酸類としては、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等が例示できる。有機スルホン酸類に位置異性がある場合は、いずれの位置でも有効である。
This reaction requires an acid.
The acid used is an inorganic acid and / or an organic acid, and is not particularly limited as long as the target reaction proceeds. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, and sulfuric acid or phosphoric acid is preferable. Examples of the organic acid include organic carboxylic acids and organic sulfonic acids. Examples of organic carboxylic acids include acetic acid and trifluoroacetic acid. Examples of the organic sulfonic acids include methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, xylenesulfonic acid, chlorobenzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and the like. When the organic sulfonic acids have positional isomerism, they are effective at any position.
一般式（３）中、Ｘおよびｎは、一般式（１）中のＸおよびｎと同義である。 In general formula (3), X and n are synonymous with X and n in general formula (1).
以下、一般式（２）で表されるアクリロニトリル誘導体と、一般式（１）で表されるアミノベンズアルデヒド誘導体を酸存在下で反応させ、一般式（３）で表される３−シアノキノリン誘導体を製造する方法について説明する。 Hereinafter, an acrylonitrile derivative represented by the general formula (2) and an aminobenzaldehyde derivative represented by the general formula (1) are reacted in the presence of an acid, and a 3-cyanoquinoline derivative represented by the general formula (3) is obtained. A manufacturing method will be described.
反応に使用する一般式（２）で表されるアクリロニトリル誘導体の量は、一般式（１）で表されるアミノベンズアルデヒド誘導体に対して１当量以上あればよく、目的とする反応が進行する限りにおいて、特に制限されることはない。好ましくは、１当量以上３当量以下である。 The amount of the acrylonitrile derivative represented by the general formula (2) used in the reaction may be 1 equivalent or more with respect to the aminobenzaldehyde derivative represented by the general formula (1), as long as the target reaction proceeds. There is no particular limitation. Preferably, it is 1 equivalent or more and 3 equivalents or less.
反応に使用する酸の量は、一般式（１）で表されるアミノベンズアルデヒド誘導体に対して１当量以上あればよく、目的とする反応が進行する限りにおいて、特に制限されることはない。好ましくは、１当量以上２０当量以下である。 The amount of the acid used for the reaction may be 1 equivalent or more with respect to the aminobenzaldehyde derivative represented by the general formula (1), and is not particularly limited as long as the target reaction proceeds. Preferably, it is 1 equivalent or more and 20 equivalent or less.
反応に使用する溶媒は、反応が進行する限りにおいて限定されることはないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒や、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のウレア系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の塩素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。単独、もしくは２種類以上を任意の割合で混合することが可能である。好ましくは、ベンゼン系溶媒と水の混合溶媒である。 The solvent used for the reaction is not limited as long as the reaction proceeds, but benzene solvents such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethyl, etc. Amide solvents such as formamide, urea solvents such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, chlorine solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diisopropyl ether, methyl Ether solvents such as t-butyl ether, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, ester solvents such as ethyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate, nitrile solvents such as acetonitrile, sulfos such as dimethyl sulfoxide Sid solvents, water and the like. It is possible to mix alone or two kinds or more in an arbitrary ratio. Preferably, it is a mixed solvent of a benzene solvent and water.
反応に使用する溶媒量は、反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、通常、一般式（１）で表されるアミノベンズアルデヒド誘導体に対して３重量倍以上５０重量倍以下である。 The amount of the solvent used for the reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but is usually 3 to 50 times by weight with respect to the aminobenzaldehyde derivative represented by the general formula (1). .
反応温度は、反応が進行する限りにおいて限定されることはないが、通常、４０℃以上２００℃以下もしくは溶媒の沸点以下である。 The reaction temperature is not limited as long as the reaction proceeds, but is usually 40 ° C. or higher and 200 ° C. or lower or the boiling point of the solvent or lower.
以下、反応の後処理について記載する。
反応終了後は、例えば、水を加えて析出する固体を濾取するか、適切な有機溶媒、および水もしくはアルカリ水溶液を加えて、分液操作をすることが可能である。加える溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒や、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等が例示される。使用するアルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を水に溶解したものである。また、分液操作を円滑にするために、溶媒を追加することも可能である。追加する溶媒としては、前記した溶媒等が例示される。こうして得られた一般式（３）で表される３−シアノキノリン誘導体を含む溶液は、必要に応じて、前記したアルカリ水溶液や水を用いて、分液操作を繰り返すことも可能である。分液の回数は特に制限を設けるものではない。分液後に溶媒を留去して、目的とする一般式（３）で表される３−シアノキノリン誘導体を得ることができる。溶媒を留去する際には、硫酸ナトリウムや硫酸マグネシウム等の乾燥剤で水を除くことが可能であるが、必須ではない。一般式（３）で表される３−シアノキノリン誘導体が、これらの操作の際に析出した場合は、適宜、濾取することができる。
Hereinafter, the post-treatment of the reaction will be described.
After completion of the reaction, for example, it is possible to perform a liquid separation operation by adding water and collecting a precipitated solid by filtration or adding an appropriate organic solvent and water or an aqueous alkali solution. As the solvent to be added, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl-t-butyl ether, diphenyl ether, benzene solvents such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, ethyl acetate, isopropyl acetate, acetic acid Examples include ester solvents such as butyl, hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, and cyclohexane, and halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform. As the alkaline aqueous solution to be used, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like are dissolved in water. In addition, a solvent can be added in order to facilitate the liquid separation operation. Examples of the solvent to be added include the aforementioned solvents. The solution containing the 3-cyanoquinoline derivative represented by the general formula (3) thus obtained can be repeatedly subjected to a liquid separation operation using the above-described alkaline aqueous solution or water as necessary. There are no particular restrictions on the number of separations. After separation, the solvent can be distilled off to obtain the desired 3-cyanoquinoline derivative represented by the general formula (3). When the solvent is distilled off, it is possible to remove water with a desiccant such as sodium sulfate or magnesium sulfate, but this is not essential. When the 3-cyanoquinoline derivative represented by the general formula (3) is precipitated during these operations, it can be appropriately filtered.
一般式（３）で表される３−シアノキノリン誘導体を抽出した溶液は、溶媒を留去した後に、前記の方法と同様に分液操作により、または洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの当業者に周知の方法にて精製して、一般式（３）で表される３−シアノキノリン誘導体を単離することができる。 The solution in which the 3-cyanoquinoline derivative represented by the general formula (3) is extracted is distilled off after the solvent is distilled off, or by washing, reprecipitation, recrystallization, column chromatography in the same manner as described above. The 3-cyanoquinoline derivative represented by the general formula (3) can be isolated by purification using a method well known to those skilled in the art.
一般式（１）で表されるアミノベンズアルデヒド誘導体と一般式（２）で表されるアクリロニトリル誘導体を反応させて、一般式（３）で表される３−シアノキノリン誘導体を得る製造方法は新規であり、毒性の高いシアン化物や、環境負荷の高い遷移金属を使用しない点から、その有用性も明らかである。
以上に示した本発明によって、一般式（３）で表される３−シアノキノリン誘導体の製造方法を提供することが可能になった。
The production method for obtaining the 3-cyanoquinoline derivative represented by the general formula (3) by reacting the aminobenzaldehyde derivative represented by the general formula (1) with the acrylonitrile derivative represented by the general formula (2) is novel. In addition, its usefulness is obvious from the fact that it does not use highly toxic cyanide or environmentally hazardous transition metals.
According to the present invention described above, it is possible to provide a method for producing a 3-cyanoquinoline derivative represented by the general formula (3).
以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。高速液体クロマトグラフィーをＨＰＬＣと称する。 The present invention will be illustrated in more detail by the following examples, but the present invention is not limited thereto. High performance liquid chromatography is referred to as HPLC.
［実施例１］３−シアノキノリンの合成
２−アミノベンズアルデヒド２００ｍｇ、３−ジメチルアミノアクリロニトリル１８１ｍｇ、トルエン２ｍｌおよび水１ｍｌの混合物に９５％硫酸０．３ｍｌを加えた。１００℃まで昇温した後、４時間撹拌した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた固体２５８．５ｍｇのうち１６５．３ｍｇを取り出しカラムクロマトグラフィーで精製したところ、３−シアノキノリンが白色固体として１４６．５ｍｇが得られた。収率９０％。
[Example 1] Synthesis of 3-cyanoquinoline
To a mixture of 200 mg of 2-aminobenzaldehyde, 181 mg of 3-dimethylaminoacrylonitrile, 2 ml of toluene and 1 ml of water, 0.3 ml of 95% sulfuric acid was added. After heating up to 100 degreeC, it stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added, and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added for liquid separation. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Of 258.5 mg of the obtained solid, 165.3 mg was taken out and purified by column chromatography to obtain 146.5 mg of 3-cyanoquinoline as a white solid. Yield 90%.
３−シアノキノリンの物質データ
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.91-7.90 (2H, m), 7.71 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz).
Material data for 3-cyanoquinoline
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 9.05 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.91-7.90 ( 2H, m), 7.71 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz).
［実施例２］３−シアノキノリンの合成
２−アミノベンズアルデヒド２００ｍｇ、３−ジメチルアミノアクリロニトリル１８１ｍｇ、トルエン２ｍｌの混合物に酢酸２０８μｌを加えた。１００℃まで昇温した後、４時間撹拌した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、３２３．５ｍｇの褐色オイルを得た。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて分析すると３−シアノキノリンが反応収率３９％で得られた。
[Example 2] Synthesis of 3-cyanoquinoline
208 μl of acetic acid was added to a mixture of 200 mg of 2-aminobenzaldehyde, 181 mg of 3-dimethylaminoacrylonitrile and 2 ml of toluene. After heating up to 100 degreeC, it stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added, followed by liquid separation. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 323.5 mg of a brown oil. When the obtained reaction mixture was analyzed by HPLC, 3-cyanoquinoline was obtained in a reaction yield of 39%.
［実施例３］３−シアノキノリンの合成
２−アミノベンズアルデヒド２００ｍｇ、３−ヒドロキシアクリロニトリルのナトリウム塩１５０．２ｍｇ、トルエン２ｍｌおよび水１ｍｌの混合物に９５％硫酸０．３ｍｌを加えた。１００℃まで昇温した後、４時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加えた後、不溶物を濾過した。得られた濾液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、１１７．８ｍｇの褐色固体を得た。得られた固体をＨＰＬＣにて分析すると３−シアノキノリンが反応収率３２％で得られた。
Example 3 Synthesis of 3-cyanoquinoline
To a mixture of 200 mg of 2-aminobenzaldehyde, 150.2 mg of sodium salt of 3-hydroxyacrylonitrile, 2 ml of toluene and 1 ml of water, 0.3 ml of 95% sulfuric acid was added. After heating up to 100 degreeC, it stirred for 4 hours. After cooling to room temperature and adding water, insolubles were filtered. Ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the obtained filtrate, followed by liquid separation. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain 117.8 mg of a brown solid. When the obtained solid was analyzed by HPLC, 3-cyanoquinoline was obtained in a reaction yield of 32%.
［実施例４］６−クロロ−３−シアノキノリンの合成
２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド２００ｍｇ、３−ジメチルアミノアクリロニトリル１２５ｍｇおよびトルエン２ｍｌの混合物にトリエチルアミン３３０μｌを加え、８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後３０％硫酸２ｍｌを加えた。１００℃まで昇温した後、４時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加えて析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた黄色固体を乾燥させ、２１０．２ｍｇの６−クロロ−３−シアノキノリンを得た。収率８７％。
[Example 4] Synthesis of 6-chloro-3-cyanoquinoline
To a mixture of 200 mg of 2-amino-5-chlorobenzaldehyde, 125 mg of 3-dimethylaminoacrylonitrile and 2 ml of toluene was added 330 μl of triethylamine, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, 2 ml of 30% sulfuric acid was added. After heating up to 100 degreeC, it stirred for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water. The obtained yellow solid was dried to obtain 210.2 mg of 6-chloro-3-cyanoquinoline. Yield 87%.
６−クロロ−３−シアノキノリンの物質データ
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.04 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz).
Material data of 6-chloro-3-cyanoquinoline
1 H-NMR (CDCl3) δ: 9.04 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, d , J = 2.1 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz).
本発明によると、産業廃棄物として問題となる試剤や遷移金属、高価な貴金属触媒等を使用することなく３−シアノキノリン誘導体を提供することができる。本法は簡便な操作で行えるため、工業的規模での生産が可能になり、産業上の利用価値は高い。 According to the present invention, a 3-cyanoquinoline derivative can be provided without using a reagent, a transition metal, an expensive noble metal catalyst, or the like, which is a problem as industrial waste. Since this method can be carried out by a simple operation, production on an industrial scale is possible, and the industrial utility value is high.
Claims (3)
（式中、Ｘはハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）
で表されるアミノベンズアルデヒド誘導体と、
一般式（２）：
（式中、Ｙは−ＯＲ１または−ＮＲ２Ｒ３を表し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくはアルカリ金属を表し、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素原子もしくは炭素数１〜４のアルキル基であるか、またはＲ２とＲ３は一緒になって、構造：−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表す）
で表されるアクリロニトリル誘導体とを酸存在下で反応させることを特徴とする、
一般式（３）：
（式中、Ｘおよびｎは前記と同義である。）
で表される３−シアノキノリン誘導体の製造方法。 General formula (1):
(In the formula, X represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 4)
An aminobenzaldehyde derivative represented by:
General formula (2):
Wherein Y represents —OR 1 or —NR 2 R 3 , R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkali metal, and R 2 and R 3 each independently represent hydrogen It is an atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R 2 and R 3 are combined to form a structure: — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2. Represents -O- (CH 2 ) 2- )
Characterized by reacting with an acrylonitrile derivative represented by
General formula (3):
(Wherein X and n are as defined above.)
The manufacturing method of 3-cyano quinoline derivative represented by these.
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN103333106A (en) * | 2013-07-02 | 2013-10-02 | 扬州大学 | New method for synthesis of substituted quinoline through reaction of acrylonitrile and substituted phenyl Schiff base |
| WO2016035609A1 (en) * | 2014-09-01 | 2016-03-10 | 日本曹達株式会社 | Method for producing 2-amino-substituted benzaldehyde compound |
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103333106A (en) * | 2013-07-02 | 2013-10-02 | 扬州大学 | New method for synthesis of substituted quinoline through reaction of acrylonitrile and substituted phenyl Schiff base |
| WO2016035609A1 (en) * | 2014-09-01 | 2016-03-10 | 日本曹達株式会社 | Method for producing 2-amino-substituted benzaldehyde compound |
| KR20170023158A (en) | 2014-09-01 | 2017-03-02 | 닛뽕소다 가부시키가이샤 | Method for producing 2-amino-substituted benzaldehyde compound |
| CN106573874A (en) * | 2014-09-01 | 2017-04-19 | 日本曹达株式会社 | Method for producing 2-amino-substituted benzaldehyde compound |
| JPWO2016035609A1 (en) * | 2014-09-01 | 2017-04-27 | 日本曹達株式会社 | Process for producing 2-amino substituted benzaldehyde compounds |
| CN106573874B (en) * | 2014-09-01 | 2018-06-12 | 日本曹达株式会社 | The method for manufacturing 2- amino substituted benzoyl aldehyde compounds |
| US10047037B2 (en) | 2014-09-01 | 2018-08-14 | Nippon Soda Co., Ltd. | Method for producing 2-amino-substituted benzaldehyde compound |
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