JP4517337B2 - Preparation of 4-substituted quinazoline compounds - Google Patents
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Description
本発明は、2-アシルアニリン化合物から4-置換キナゾリン化合物を製造する方法に関する。4-置換キナゾリン化合物は、医薬や農薬等の合成中間体又は原料として有用な化合物である The present invention relates to a method for producing a 4-substituted quinazoline compound from a 2-acylaniline compound. 4-Substituted quinazoline compounds are useful as synthetic intermediates or raw materials for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
従来、4-置換キナゾリン化合物を製造する方法としては、例えば、三フッ化ホウ素の存在下、o-アミノフェニルアルキル/アラルキルケトン化合物に、ホルムアミドを反応させる方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、催奇性のあるホルムアミドや禁水性の三フッ化ホウ素を用いなければならない上に、目的物である4-置換キナゾリン化合物の収率が低い等の問題があり、4-置換キナゾリン化合物の工業的製造方法としては有効ではなかった。
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、取り扱い易い試薬を用い、簡便な方法によって、2-アシルアニリン化合物から4-置換キナゾリン化合物を高収率で製造出来る、工業的に好適な4-置換キナゾリン化合物の製法を提供することである。 The object of the present invention is to solve the above-mentioned problems, use a reagent that is easy to handle, and can produce a 4-substituted quinazoline compound from a 2-acylaniline compound in a high yield by a simple method, which is industrially suitable. It is to provide a process for preparing 4-substituted quinazoline compounds.
本発明の課題は、カルボン酸アンモニウムの存在下、一般式（１） The subject of this invention is general formula (1) in presence of ammonium carboxylate.
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は互いに異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、あるいは置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシル基、アルキルチオ基、カルボニル基、もしくはカルボキシル基を示すが、Ｒ 4 はカルボキシル基であることはない。Ｒ5は、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。なお、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに結合して環を形成していても良い。）
で示される２−アシルアニリン化合物と、一般式（２）
(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different from each other , and may have a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, or a substituent. A good alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, alkoxyl group, alkylthio group, carbonyl group or carboxyl group, but R 4 is not a carboxyl group, R 5 has a substituent; An alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group or an aryl group, which may be bonded to each other, and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a ring.)
A 2-acylaniline compound represented by the general formula (2)
（式中、Ｒ6は、水素原子又は炭化水素基を示し、Ｒ7は、水素原子又は置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基もしくはアリール基を示す。）
で示される有機酸化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（３）
(In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group, and R 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group or aryl group .)
A reaction with an organic acid compound represented by general formula (3):
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、前記と同義である。）
で示される4-置換キナゾリン化合物の製法
(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are as defined above.)
Preparation of 4-substituted quinazoline compounds represented by
本発明により、取り扱い易い試薬を用い、簡便な方法によって、2-アシルアニリン化合物から4-置換キナゾリン化合物を高収率で製造出来る、工業的に好適な4-置換キナゾリン化合物の製法を提供することが出来る。 According to the present invention, there is provided an industrially suitable process for producing a 4-substituted quinazoline compound capable of producing a 4-substituted quinazoline compound from a 2-acylaniline compound in a high yield by a simple method using an easy-to-handle reagent. I can do it.
本発明において使用する2-アシルアニリン化合物は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていても良く、置換基を有していても良い、反応に関与しない基であるが、具体的には、例えば、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、アミノ基（Ｒ１を除く）又はカルボキシル基（Ｒ４を除く）を示す。なお、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して環を形成していても良い。 The 2-acylaniline compound used in the present invention is represented by the general formula (1). In the general formula (1), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and may have a substituent which is a group not involved in the reaction. For example, a hydrogen atom, alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, halogen atom, hydroxyl group, alkoxyl group, alkylthio group, nitro group, cyano group, carbonyl group, amino group (excluding R 1 ) or an carboxyl group (except for R 4). R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a ring.
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, and a decyl group. These groups include various isomers.
前記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。 Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 Examples of the aralkyl group include a benzyl group, a phenethyl group, and a phenylpropyl group. These groups include various isomers.
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 Examples of the aryl group include a phenyl group, a p-tolyl group, a naphthyl group, and an anthranyl group. These groups include various isomers.
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
前記アルコキシル基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 As said alkoxyl group, a methoxyl group, an ethoxyl group, a propoxyl group etc. are mentioned, for example. These groups include various isomers.
前記アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 Examples of the alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group. These groups include various isomers.
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシル基、アルキルチオ基又はアミノ基（Ｒ１を除く）は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。 The alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, alkoxyl group, alkylthio group or amino group (excluding R 1 ) may have a substituent. Examples of the substituent include a substituent formed through a carbon atom, a substituent formed through an oxygen atom, a substituent formed through a nitrogen atom, a substituent formed through a sulfur atom, and a halogen atom.
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環式アルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 Examples of the substituent formed through the carbon atom include alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, and hexyl group; cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and cyclobutyl. A cycloalkyl group such as a group; an alkenyl group such as a vinyl group, an allyl group, a propenyl group, a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, and a cyclopentenyl group; a heterocyclic alkenyl group such as a pyrrolidyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, and a thienyl group; Aryl groups such as phenyl group, tolyl group, xylyl group, biphenyl group, naphthyl group, anthryl group, phenanthryl group; formyl group, acetyl group, propionyl group, acryloyl group, pivaloyl group, cyclohexylcarbonyl group, benzoyl group, naphthoyl group, Tolu oil group A carboxyl group; an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group; an aryloxycarbonyl group such as a phenoxycarbonyl group; a halogenated alkyl group such as a trifluoromethyl group; Groups. These groups include various isomers.
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 Examples of the substituent formed through the oxygen atom include a hydroxyl group; an alkoxyl group such as a methoxyl group, an ethoxyl group, a propoxyl group, a butoxyl group, a pentyloxyl group, a hexyloxyl group, a heptyloxyl group, and a benzyloxyl group; Aryloxyl groups such as phenoxyl group, toluyloxyl group, naphthyloxyl group and the like can be mentioned. These groups include various isomers.
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロへキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の第一アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 Examples of the substituent formed through the nitrogen atom include a primary amino group such as a methylamino group, an ethylamino group, a butylamino group, a cyclohexylamino group, a phenylamino group, or a naphthylamino group; a dimethylamino group, diethylamino Groups, dibutylamino groups, methylethylamino groups, methylbutylamino groups, diphenylamino groups and other secondary amino groups; morpholino groups, piperidino groups, piperazinyl groups, pyrazolidinyl groups, pyrrolidino groups, indolyl groups, etc. An imino group. These groups include various isomers.
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基；チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 Examples of the substituent formed through the sulfur atom include a mercapto group; a thioalkoxyl group such as a thiomethoxyl group, a thioethoxyl group, and a thiopropoxyl group; a thiophenoxyl group, a thiotoluyloxyl group, and a thionaphthyloxyl group. Thioaryloxyl group and the like. These groups include various isomers.
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
又、Ｒ５は、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基であるが、具体的には、前記のＲ１〜Ｒ４で示したものと同義である。その置換基についても、前記のＲ１〜Ｒ４で示したものと同義である。 R 5 is an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group or an aryl group, which may have a substituent, and specifically has the same meaning as that described above for R 1 to R 4. It is. The substituents are also synonymous with those shown for R 1 to R 4 above.
本発明の反応において使用する有機酸化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ６は、水素原子又は炭化水素基であるが、炭化水素基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントラニル基等のアリール基を示すが、好ましくはアルキル基、更に好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 The organic acid compound used in the reaction of the present invention is represented by the general formula (2). In the general formula (2), R 6 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group. Specific examples of the hydrocarbon group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, Hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and other alkyl groups; cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and other cycloalkyl groups; benzyl, phenethyl Aralkyl groups such as phenylpropyl group; aryl groups such as phenyl group, p-tolyl group, naphthyl group, anthranyl group, etc., preferably alkyl groups, more preferably methyl groups, ethyl groups. These groups include various isomers.
又、Ｒ７は、水素原子又は前記のＲ５で示される基と同義である。 R 7 has the same meaning as a hydrogen atom or the group represented by R 5 described above.
前記有機酸化合物の使用量は、2-アシルアニリン化合物1モルに対して、好ましくは1.0〜30モル、更に好ましくは1.1〜10モルである。 The amount of the organic acid compound used is preferably 1.0 to 30 mol, more preferably 1.1 to 10 mol, per 1 mol of the 2-acylaniline compound.
本発明の反応において使用するカルボン酸アンモニウムとしては、例えば、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム等の脂肪族カルボン酸アンモニウム類；安息香酸、ジクロロ安息香酸等の芳香族カルボン酸アンモニウム類が挙げられるが、好ましくは脂肪族カルボン酸アンモニウム、更に好ましくはギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、特に好ましくは酢酸アンモニウムである。なお、これらのカルボン酸アンモニウムは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 Examples of the ammonium carboxylate used in the reaction of the present invention include aliphatic ammonium carboxylates such as ammonium formate, ammonium acetate, and ammonium propionate; and aromatic ammonium carboxylates such as benzoic acid and dichlorobenzoic acid. Are preferably aliphatic ammonium carboxylates, more preferably ammonium formate and ammonium acetate, and particularly preferably ammonium acetate. In addition, you may use these ammonium carboxylates individually or in mixture of 2 or more types.
前記カルボン酸アンモニウムの使用量は、2-アシルアニリン化合物1モルに対して、好ましくは1.0〜10.0モル、更に好ましくは1.1〜4.5モルである。 The amount of the ammonium carboxylate used is preferably 1.0 to 10.0 mol, more preferably 1.1 to 4.5 mol, per 1 mol of the 2-acylaniline compound.
本発明の反応は溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノールが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 The reaction of the present invention is carried out in the presence or absence of a solvent. The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, t-butyl alcohol; N, N-dimethylformamide, N Amides such as methylpyrrolidone; Ureas such as N, N'-dimethylimidazolidinone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene; Methylene chloride, chloroform, dichloroethane Halogenated aliphatic hydrocarbons and the like; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; and ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, preferably alcohols, more preferably methanol and ethanol. The These solvents may be used alone or in combination of two or more.
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、2-アシルアニリン化合物1gに対して、好ましくは0〜50g、更に好ましくは0〜20g、特に好ましくは0〜5gである。 The amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction solution, the stirring ability, etc., but is preferably 0 to 50 g, more preferably 0 to 20 g, particularly preferably 0 to 0, per 1 g of 2-acylaniline compound. 5g.
本発明の反応は、例えば、カルボン酸アンモニウム、2-アシルアニリン化合物、有機酸化合物及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは40〜200℃、更に好ましくは50〜150℃であり、反応圧力は特に制限されない。
なお、最終生成物である4-置換キナゾリン化合物は、反応終了後、例えば、濃縮、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
The reaction of the present invention is carried out, for example, by a method of mixing and stirring ammonium carboxylate, 2-acylaniline compound, organic acid compound and solvent. The reaction temperature at that time is preferably 40 to 200 ° C., more preferably 50 to 150 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
The 4-substituted quinazoline compound as the final product is isolated and purified by a general method such as concentration, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography and the like after completion of the reaction.
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
実施例１（4-フェニルキナゾリンの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのガラス製容器に、2-アミノベンゾフェノン1.97g(10mmol)、オルトギ酸メチル4.24g(40mmol)、酢酸アンモニウム3.08g(40mmol)及びメタノール20mlを加え、攪拌しながら65℃で23時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮物に酢酸エチル30ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液30mlを加えた後、有機層を分液して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、淡黄色固体として、4-フェニルキナゾリン2.10gを得た(単離収率：93％)。
4-フェニルキナゾリンの物性値は以下の通りであった。
Example 1 (Synthesis of 4-phenylquinazoline)
To a glass container having an internal volume of 50 ml equipped with a stirrer and a thermometer, add 1.97 g (10 mmol) of 2-aminobenzophenone, 4.24 g (40 mmol) of methyl orthoformate, 3.08 g (40 mmol) of ammonium acetate and 20 ml of methanol, and stir The reaction was allowed to proceed at 65 ° C. for 23 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, and 30 ml of ethyl acetate and 30 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution were added to the concentrate, and then the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2.10 g of 4-phenylquinazoline as a pale yellow solid (isolated yield: 93%).
The physical properties of 4-phenylquinazoline were as follows.
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；7.56〜7.64(4H,m)、7.77〜7.81(2H,m)、7.89〜7.95(1H,m)、8.11〜8.16(2H,m)、9.39(1H,s)
CI-MS(m/e)；207(M+1)
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 7.56 to 7.64 (4H, m), 7.77 to 7.81 (2H, m), 7.89 to 7.95 (1H, m), 8.11 to 8.16 (2H, m), 9.39 (1H, s)
CI-MS (m / e); 207 (M + 1)
実施例２（4-フェニルキナゾリンの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積10mlのステンレス製耐圧容器に、2-アミノベンゾフェノン986mg(5mmol)、オルトギ酸メチル1.59g(15mmol)、酢酸アンモニウム1.16g(15mmol)及びメタノール4mlを加え、攪拌しながら130℃で8時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮物に酢酸エチル30ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液30mlを加えた後、有機層を分液して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、淡黄色固体として、4-フェニルキナゾリン950mgを得た(単離収率：92％)。
Example 2 (Synthesis of 4-phenylquinazoline)
To a stainless steel pressure vessel having an internal volume of 10 ml equipped with a stirrer and a thermometer, 2-aminobenzophenone 986 mg (5 mmol), methyl orthoformate 1.59 g (15 mmol), ammonium acetate 1.16 g (15 mmol) and methanol 4 ml were added and stirred. The reaction was carried out at 130 ° C. for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, and 30 ml of ethyl acetate and 30 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution were added to the concentrate, and then the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 950 mg of 4-phenylquinazoline as a pale yellow solid (isolated yield: 92%).
実施例３（5-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)キナゾリンの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積10mlのステンレス製耐圧容器に、2-アミノ-5-クロロ-2'-フルオロベンゾフェノン1.25g(5mmol)、オルトギ酸メチル1.59g(15mmol)、酢酸アンモニウム1.16g(15mmol)及びメタノール4mlを加え、攪拌しながら150℃で8時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮物に水100mlを加えると結晶が析出したので濾過した。得られた結晶を乾燥させ、白色結晶として、5-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)キナゾリン1.07gを得た(単離収率：83％)。
5-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)キナゾリンの物性値は以下の通りであった。
Example 3 (Synthesis of 5-chloro-4- (2-fluorophenyl) quinazoline)
In a stainless steel pressure vessel with an internal volume of 10 ml equipped with a stirrer and a thermometer, 1.25 g (5 mmol) of 2-amino-5-chloro-2′-fluorobenzophenone, 1.59 g (15 mmol) of methyl orthoformate, 1.16 g of ammonium acetate (15 mmol) and 4 ml of methanol were added and reacted at 150 ° C. for 8 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, and when 100 ml of water was added to the concentrate, crystals were precipitated and filtered. The obtained crystals were dried to obtain 1.07 g of 5-chloro-4- (2-fluorophenyl) quinazoline as white crystals (isolation yield: 83%).
The physical properties of 5-chloro-4- (2-fluorophenyl) quinazoline were as follows.
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；7.27〜7.41(2H,m)、7.56〜7.76(2H,m)、7.79〜7.88(2H,m)、8.08(1H,d,J=9.0Hz)、9.42(1H,s)
CI-MS(m/e)；259(M+1)
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 7.27 to 7.41 (2H, m), 7.56 to 7.76 (2H, m), 7.79 to 7.88 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.42 (1H, s)
CI-MS (m / e); 259 (M + 1)
本発明は、2-アシルアニリン化合物から4-置換キナゾリン化合物を製造する方法に関する。4-置換キナゾリン化合物は、医薬や農薬等の合成中間体又は原料として有用な化合物である The present invention relates to a method for producing a 4-substituted quinazoline compound from a 2-acylaniline compound. 4-Substituted quinazoline compounds are useful as synthetic intermediates or raw materials for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
Claims (3)
で示される２−アシルアニリン化合物と、一般式（２）
で示される有機酸化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（３）
で示される４−置換キナゾリン化合物の製法。 In the presence of ammonium carboxylate, general formula (1)
A 2-acylaniline compound represented by the general formula (2)
A reaction with an organic acid compound represented by general formula (3):
The manufacturing method of 4-substituted quinazoline compound shown by these.
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