JP4178793B2

JP4178793B2 - Process for producing quinazolin-4-one derivative

Info

Publication number: JP4178793B2
Application number: JP2002007014A
Authority: JP
Inventors: 繁栄西野; 健二弘津; 秀好島; 崇司原田; 広行小田
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 2002-01-16
Filing date: 2002-01-16
Publication date: 2008-11-12
Anticipated expiration: 2022-01-16
Also published as: JP2003212862A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アントラニル酸誘導体からキナゾリン-4-オン誘導体を製造する方法に関する。キナゾリン-4-オン誘導体は、医薬や農薬等の合成中間体又は原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、アントラニル酸誘導体からキナゾリン-4-オン誘導体を製造する方法としては、以下の方法が知られている。
▲１▼EP 1029853には、5-ヨードアントラニル酸と酢酸ホルムアミジンとをエタノール中で20時間反応させて、6-ヨードキナゾリン-4-オンを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、反応時間が長い上に、高価な酢酸ホルムアミジンを過剰に使用しなければならないという問題があった。
▲２▼Chem.Pharm.Bull.,46,1926(1998)には、アントラニル酸とホルムアミドとを反応させて、キナゾリン-4-オンを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、催奇性のあるホルムアミドを過剰に使用しなければならないという問題があった。
以上、いずれの方法も種々の問題を含んでおり、キナゾリン-4-オン誘導体の工業的製法としては有効ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法によって、アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩からキナゾリン-4-オン誘導体を高収率で製造出来る、工業的に好適なキナゾリン-4-オン誘導体の製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、アンモニアの存在下、一般式（１）
【０００５】
【化４】

【０００６】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なっていても良く、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基又はアミノ基を示す。ただし、Ｒ ¹ がアミノ基であることはない。）で示されるアントラニル酸誘導体のアンモニウム塩とオルトギ酸エステルとを反応させることを特徴とする、一般式（２）
【０００７】
【化５】

【０００８】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、前記と同義である。）
で示されるキナゾリン-4-オン誘導体の製法によって解決される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明において使用するアントラニル酸誘導体のアンモニウム塩は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なっていても良く、置換基を有していても良い、反応に関与しない基であるが、具体的には、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基又はアミノ基（Ｒ¹を除く）を示す。
【００１０】
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１１】
前記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００１２】
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１３】
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１４】
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１５】
前記アルコキシル基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１６】
前記アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシル基、アルキルチオ基又はアミノ基（Ｒ^１を除く）は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１８】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環式アルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２０】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロへキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の第一アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２１】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基；チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２２】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２３】
なお、アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩は、例えば、アントラニル酸誘導体に、過剰量のアンモニアガス、液体アンモニア、アンモニア水又はアンモニアの有機溶媒溶液（例えば、アンモニアメタノール溶液、アンモニアジオキサン溶液等）を接触させることによって容易に得ることが出来る化合物である（後の参考例１〜４に記載）。
【００２４】
本発明の反応において使用するオルトギ酸エステルとしては、例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等が挙げられるが、好ましくはオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルが使用される。
【００２５】
前記オルトギ酸エステルの使用量は、アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩１molに対して、好ましくは１．０〜１０mol、更に好ましくは１．１〜３．０molである。
【００２６】
本発明の反応は溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、ニトリル類、更に好ましくはメタノール、エタノール、アセトニトリルが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２７】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩1gに対して、好ましくは0〜50g、更に好ましくは0〜20g、特に好ましくは0〜5gである。
【００２８】
本発明の反応は、例えば、アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩、オルトギ酸エステル及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは４０〜２００℃、更に好ましくは５０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２９】
なお、最終生成物であるキナゾリン-4-オン誘導体は、反応終了後、例えば、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【００３０】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
参考例１（アントラニル酸アンモニウムの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのガラス製容器に、アントラニル酸5.0g(36.5mmol)及び15質量％アンモニアメタノール溶液20ml(156mmol)を加え、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、白色固体として、アントラニル酸アンモニウム5.0gを得た(単離収率：94％)。
なお、アントラニル酸アンモニウムの物性値は以下の通りであった。
【００３２】
融点(昇華)；145〜146℃
¹H-NMR(DMSO-d₆，δ(ppm))；6.37〜6.43(1H,m)、6.56(1H,dd,J=1.2,8.1Hz)、6.95(6H,brs)、6.98〜7.04(1H,m)、7.69〜7.72(1H,dd,J=1.8,7.8Hz)
【００３３】
実施例１（キナゾリン-4-オンの合成）
内容積2mlのステンレス製耐圧容器に、参考例１と同様な方法で合成したアントラニル酸アンモニウム280mg(1.8mmol)、オルトギ酸メチル400mg(3.6mmol)及びメタノール1.5mlを加え、120℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、キナゾリン-4-オンが214mg生成していた(反応収率：81％)。
【００３４】
参考例２（4-クロロアントラニル酸アンモニウムの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのガラス製容器に、4-クロロアントラニル酸5.0g(29.1mmol)及び15質量％アンモニアメタノール溶液20ml(156mmol)を加え、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、白色固体として、4-クロロアントラニル酸アンモニウム5.0gを得た(単離収率：95％)。
なお、4-クロロアントラニル酸アンモニウムは以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００３５】
融点(昇華)；232〜233℃
¹H-NMR(DMSO-d₆，δ(ppm))；6.43(1H,dd,J=2.4,8.4Hz)、6.69(1H,d,J=2.4Hz)、7.0(3H,brs)、7.69(1H,d,J=8.4Hz)、11.0(3H,brs)
【００３６】
実施例２（7-クロロキナゾリン-4-オンの合成）
内容積2mlのステンレス製耐圧容器に、参考例２と同様な方法で合成した4-クロロアントラニル酸アンモニウム340mg(1.8mmol)、オルトギ酸メチル400mg(3.6mmol)及びメタノール1.5mlを加え、120℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、7-クロロキナゾリン-4-オンが176mg生成していた(反応収率：54％)。
【００３７】
参考例３（5-クロロアントラニル酸アンモニウムの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのガラス製容器に、5-クロロアントラニル酸5.0g(29.1mmol)及び15質量％アンモニアメタノール溶液20ml(156mmol)を加え、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、淡黄色固体として、5-クロロアントラニル酸アンモニウム5.0gを得た(単離収率：95％)。
なお、5-クロロアントラニル酸アンモニウムは以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００３８】
融点(昇華)；161〜162℃
¹H-NMR(DMSO-d₆，δ(ppm))；6.57(1H,d,J=8.4Hz)、6.99(1H,dd,J=2.7,8.4Hz)、7.0(3H,brs)、7.65(1H,d,2.7Hz)、11.0(3H,brs)
【００３９】
実施例３（6-クロロキナゾリン-4-オンの合成）
内容積2mlのステンレス製耐圧容器に、参考例３と同様な方法で合成した5-クロロアントラニル酸アンモニウム340mg(1.8mmol)、オルトギ酸メチル400mg(3.6mmol)及びメタノール1.5mlを加え、120℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、6-クロロキナゾリン-4-オンが307mg生成していた(反応収率：94％)。
【００４０】
実施例４（6-クロロキナゾリン-4-オンの合成）
内容積2mlのステンレス製耐圧容器に、参考例３と同様な方法で合成した5-クロロアントラニル酸アンモニウム340mg(1.8mmol)、オルトギ酸メチル400mg(3.6mmol)及びアセトニトリル1.5mlを加え、120℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、6-クロロキナゾリン-4-オンが303mg生成していた(反応収率：93％)。
【００４１】
参考例４（5-ヨードアントラニル酸アンモニウムの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積200mlのガラス製容器に、5-ヨードアントラニル酸10.0g(38mmol)及び15質量％アンモニアメタノール溶液100ml(780mmol)を加え、室温で3時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、淡赤色固体として、5-ヨードアントラニル酸アンモニウム9.0gを得た(単離収率：85％)。
なお、5-ヨードアントラニル酸アンモニウムは以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００４２】
融点(分解)；160℃
¹H-NMR(DMSO-d₆，δ(ppm))；6.45(1H,d,J=8.7Hz)、6.5(3H,brs)、7.25(1H,dd,J=2.4,8.7Hz)、7.96(1H,d,J=2.4Hz)、11.0(3H,brs)
【００４３】
実施例５（6-ヨードキナゾリン-4-オンの合成）
内容積2mlのステンレス製耐圧容器に、参考例４と同様な方法で合成した5-ヨードアントラニル酸アンモニウム530mg(1.9mmol)、オルトギ酸メチル403mg(3.8mmol)及びメタノール1.5mlを加え、120℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、6-ヨードキナゾリン-4-オンが402mg生成していた(反応収率：77％)。
【００４４】
実施例６（6-ヨードキナゾリン-4-オンの合成）
還流冷却器を備えた内容積2mlのガラス製容器に、参考例４と同様な方法で合成した5-ヨードアントラニル酸アンモニウム530mg(1.9mmol)、オルトギ酸メチル403mg(3.8mmol)及びn-ブチルアルコール1.5mlを加え、120℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、6-ヨードキナゾリン-4-オンが350mg生成していた(反応収率：67％)。
【００４５】
【発明の効果】
本発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩からキナゾリン-4-オン誘導体を高収率で製造出来る、工業的に好適なキナゾリン-4-オン誘導体の製造法を提供することが出来る。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a quinazolin-4-one derivative from an anthranilic acid derivative. A quinazolin-4-one derivative is a compound useful as a synthetic intermediate or raw material for drugs, agricultural chemicals, and the like.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, the following method is known as a method for producing a quinazolin-4-one derivative from an anthranilic acid derivative.
(1) EP 1029853 discloses a process for producing 6-iodoquinazolin-4-one by reacting 5-iodoanthranilic acid and formamidine acetate in ethanol for 20 hours. However, this method has a problem that a long reaction time and an excessive amount of expensive formamidine acetate must be used.
(2) Chem. Pharm. Bull., 46 , 1926 (1998) discloses a method for producing quinazolin-4-one by reacting anthranilic acid with formamide. However, this method has a problem that teratogenic formamide must be used in excess.
As described above, any of these methods has various problems and is not effective as an industrial production method for quinazolin-4-one derivatives.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and to produce a quinazolin-4-one derivative from an ammonium salt of an anthranilic acid derivative in a high yield by a simple method under mild conditions. The present invention provides a method for producing a novel quinazolin-4-one derivative.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The subject of this invention is general formula (1) in presence of ammonia.
[0005]
[Formula 4]

[0006]
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different, and are a hydrogen atom, alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, halogen atom, hydroxyl group, alkoxyl group, An alkylthio group, a nitro group, a cyano group, a carbonyl group, or an amino group, provided that R ¹ is not an amino group, and an ammonium salt of an anthranilic acid derivative represented by Characteristic, general formula (2)
[0007]
[Chemical formula 5]

[0008]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above.)
This is solved by a method for producing a quinazolin-4-one derivative represented by the following formula.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The ammonium salt of the anthranilic acid derivative used in the present invention is represented by the general formula (1). In the general formula (1), R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different and may have a substituent which is a group not involved in the reaction. Represents a hydrogen atom, alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, halogen atom, hydroxyl group, alkoxyl group, alkylthio group, nitro group, cyano group, carbonyl group or amino group (excluding R ¹ ). .
[0010]
Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, and a decyl group. These groups include various isomers.
[0011]
Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
[0012]
Examples of the aralkyl group include a benzyl group, a phenethyl group, and a phenylpropyl group. These groups include various isomers.
[0013]
Examples of the aryl group include a phenyl group, a p-tolyl group, a naphthyl group, and an anthranyl group. These groups include various isomers.
[0014]
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0015]
As said alkoxyl group, a methoxyl group, an ethoxyl group, a propoxyl group etc. are mentioned, for example. These groups include various isomers.
[0016]
Examples of the alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group. These groups include various isomers.
[0017]
The alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, alkoxyl group, alkylthio group or amino group (excluding R ¹ ) may have a substituent. Examples of the substituent include a substituent formed through a carbon atom, a substituent formed through an oxygen atom, a substituent formed through a nitrogen atom, a substituent formed through a sulfur atom, and a halogen atom.
[0018]
Examples of the substituent formed through the carbon atom include alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, and hexyl group; cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and cyclobutyl. A cycloalkyl group such as a group; an alkenyl group such as a vinyl group, an allyl group, a propenyl group, a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, and a cyclopentenyl group; a heterocyclic alkenyl group such as a pyrrolidyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, and a thienyl group; Aryl groups such as phenyl group, tolyl group, xylyl group, biphenyl group, naphthyl group, anthryl group, phenanthryl group; formyl group, acetyl group, propionyl group, acryloyl group, pivaloyl group, cyclohexylcarbonyl group, benzoyl group, naphthoyl group, Tolu oil group A carboxyl group; an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group; an aryloxycarbonyl group such as a phenoxycarbonyl group; a halogenated alkyl group such as a trifluoromethyl group; Groups. These groups include various isomers.
[0019]
Examples of the substituent formed through the oxygen atom include a hydroxyl group; an alkoxyl group such as a methoxyl group, an ethoxyl group, a propoxyl group, a butoxyl group, a pentyloxyl group, a hexyloxyl group, a heptyloxyl group, and a benzyloxyl group; Aryloxyl groups such as phenoxyl group, toluyloxyl group, naphthyloxyl group and the like can be mentioned. These groups include various isomers.
[0020]
Examples of the substituent formed through the nitrogen atom include a primary amino group such as a methylamino group, an ethylamino group, a butylamino group, a cyclohexylamino group, a phenylamino group, or a naphthylamino group; a dimethylamino group, diethylamino Groups, dibutylamino groups, methylethylamino groups, methylbutylamino groups, diphenylamino groups and other secondary amino groups; morpholino groups, piperidino groups, piperazinyl groups, pyrazolidinyl groups, pyrrolidino groups, indolyl groups, etc. An imino group. These groups include various isomers.
[0021]
Examples of the substituent formed through the sulfur atom include a mercapto group; a thioalkoxyl group such as a thiomethoxyl group, a thioethoxyl group, and a thiopropoxyl group; a thiophenoxyl group, a thiotoluyloxyl group, and a thionaphthyloxyl group. Thioaryloxyl group and the like. These groups include various isomers.
[0022]
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0023]
In addition, the ammonium salt of the anthranilic acid derivative is obtained, for example, by contacting an anthranilic acid derivative with an excess amount of ammonia gas, liquid ammonia, ammonia water, or an organic solvent solution of ammonia (for example, ammonia methanol solution, ammonia dioxane solution, etc.). (It is described in Reference Examples 1 to 4 later).
[0024]
The orthoformate ester used in the reaction of the present invention, for example, methyl orthoformate, although ethyl orthoformate and the like, and preferably methyl orthoformate, ethyl orthoformate is used.
[0025]
The amount of the orthoformate used is preferably 1.0 to 10 mol, more preferably 1.1 to 3.0 mol, with respect to 1 mol of the ammonium salt of the anthranilic acid derivative.
[0026]
The reaction of the present invention is carried out in the presence or absence of a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, t-butyl alcohol; N, N-dimethylformamide, N Amides such as methylpyrrolidone; Ureas such as N, N'-dimethylimidazolidinone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene; Methylene chloride, chloroform, dichloroethane Halogenated aliphatic hydrocarbons such as: Nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane are preferable, but alcohols and nitriles are preferable, and methanol and ethanol are more preferable. , Acetonitrile It is use. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
[0027]
The amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, but is preferably 0 to 50 g, more preferably 0 to 20 g, and particularly preferably 0 to 1 g of the ammonium salt of the anthranilic acid derivative. ~ 5g.
[0028]
The reaction of the present invention is carried out, for example, by a method of mixing and stirring an ammonium salt of anthranilic acid derivative, orthoformate ester and a solvent. The reaction temperature at that time is preferably 40 to 200 ° C., more preferably 50 to 150 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
[0029]
The final product, the quinazolin-4-one derivative, is isolated and purified by a general method such as concentration, distillation, recrystallization, column chromatography or the like after completion of the reaction.
[0030]
【Example】
Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[0031]
Reference Example 1 (Synthesis of ammonium anthranilate)
To a glass container having an internal volume of 50 ml equipped with a stirrer and a thermometer, 5.0 g (36.5 mmol) of anthranilic acid and 20 ml (156 mmol) of 15% by mass ammonia methanol solution were added and reacted at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 5.0 g of ammonium anthranilate as a white solid (isolated yield: 94%).
The physical properties of ammonium anthranilate were as follows.
[0032]
Melting point (sublimation): 145-146 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , δ (ppm)); 6.37 to 6.43 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 6.95 (6H, brs), 6.98 to 7.04 ( 1H, m), 7.69-7.72 (1H, dd, J = 1.8,7.8Hz)
[0033]
Example 1 (Synthesis of quinazolin-4-one)
Add 280 mg (1.8 mmol) of ammonium anthranilate, 400 mg (3.6 mmol) of methyl orthoformate and 1.5 ml of methanol synthesized in the same manner as in Reference Example 1 to a stainless steel pressure vessel with an internal volume of 2 ml, and react at 120 ° C for 2 hours. I let you. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantitative method). As a result, 214 mg of quinazolin-4-one was produced (reaction yield: 81%).
[0034]
Reference Example 2 (Synthesis of ammonium 4-chloroanthranilate)
To a glass container having an internal volume of 50 ml equipped with a stirrer and a thermometer, 5.0 g (29.1 mmol) of 4-chloroanthranilic acid and 20 ml (156 mmol) of 15% by mass ammonia methanol solution were added and reacted at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 5.0 g of ammonium 4-chloroanthranilate as a white solid (isolation yield: 95%).
In addition, ammonium 4-chloroanthranilate is a novel compound represented by the following physical property values.
[0035]
Melting point (sublimation): 232-233 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , δ (ppm)); 6.43 (1H, dd, J = 2.4,8.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.0 (3H, brs), 7.69 (1H, d, J = 8.4Hz), 11.0 (3H, brs)
[0036]
Example 2 (Synthesis of 7-chloroquinazolin-4-one)
To a stainless steel pressure vessel with an internal volume of 2 ml, add 340 mg (1.8 mmol) of ammonium 4-chloroanthranilate, 400 mg (3.6 mmol) of methyl orthoformate and 1.5 ml of methanol synthesized in the same manner as in Reference Example 2 at 120 ° C. The reaction was performed for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantitative method). As a result, 176 mg of 7-chloroquinazolin-4-one was produced (reaction yield: 54%).
[0037]
Reference Example 3 (Synthesis of ammonium 5-chloroanthranilate)
To a glass container having an internal volume of 50 ml equipped with a stirrer and a thermometer, 5.0 g (29.1 mmol) of 5-chloroanthranilic acid and 20 ml (156 mmol) of 15% by mass ammonia methanol solution were added and reacted at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 5.0 g of ammonium 5-chloroanthranilate as a pale yellow solid (isolation yield: 95%).
Note that ammonium 5-chloroanthranilate is a novel compound represented by the following physical property values.
[0038]
Melting point (sublimation): 161-162 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , δ (ppm)); 6.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.0 (3H, brs), 7.65 (1H, d, 2.7Hz), 11.0 (3H, brs)
[0039]
Example 3 (Synthesis of 6-chloroquinazolin-4-one)
To a stainless steel pressure vessel with an internal volume of 2 ml, add 340 mg (1.8 mmol) of ammonium 5-chloroanthranilate, 400 mg (3.6 mmol) of methyl orthoformate and 1.5 ml of methanol synthesized in the same manner as in Reference Example 3 at 120 ° C. The reaction was performed for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantitative method). As a result, 307 mg of 6-chloroquinazolin-4-one was produced (reaction yield: 94%).
[0040]
Example 4 (Synthesis of 6-chloroquinazolin-4-one)
To a stainless steel pressure vessel with an internal volume of 2 ml, 340 mg (1.8 mmol) of ammonium 5-chloroanthranilate synthesized in the same manner as in Reference Example 3, 400 mg (3.6 mmol) of methyl orthoformate and 1.5 ml of acetonitrile were added at 120 ° C. The reaction was performed for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantitative method). As a result, 303 mg of 6-chloroquinazolin-4-one was produced (reaction yield: 93%).
[0041]
Reference Example 4 (Synthesis of ammonium 5-iodoanthranilate)
To a glass container having an internal volume of 200 ml equipped with a stirrer and a thermometer, 10.0 g (38 mmol) of 5-iodoanthranilic acid and 100 ml (780 mmol) of a 15% by mass ammonia methanol solution were added and reacted at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 9.0 g of ammonium 5-iodoanthranilate as a pale red solid (isolation yield: 85%).
In addition, ammonium 5-iodoanthranilate is a novel compound represented by the following physical property values.
[0042]
Melting point (decomposition): 160 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , δ (ppm)); 6.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.5 (3H, brs), 7.25 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.4Hz), 11.0 (3H, brs)
[0043]
Example 5 (Synthesis of 6-iodoquinazolin-4-one)
To a stainless steel pressure vessel with an internal volume of 2 ml, add 530 mg (1.9 mmol) of ammonium 5-iodoanthranilate, 403 mg (3.8 mmol) of methyl orthoformate and 1.5 ml of methanol synthesized in the same manner as in Reference Example 4 at 120 ° C. The reaction was performed for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantitative method). As a result, 402 mg of 6-iodoquinazolin-4-one was produced (reaction yield: 77%).
[0044]
Example 6 (Synthesis of 6-iodoquinazolin-4-one)
In a glass container equipped with a reflux condenser and having an internal volume of 2 ml, 530 mg (1.9 mmol) of ammonium 5-iodoanthranilate synthesized in the same manner as in Reference Example 4, 403 mg (3.8 mmol) of methyl orthoformate and n-butyl alcohol 1.5 ml was added and reacted at 120 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantitative method). As a result, 350 mg of 6-iodoquinazolin-4-one was produced (reaction yield: 67%).
[0045]
【The invention's effect】
According to the present invention, an industrially suitable method for producing a quinazolin-4-one derivative capable of producing a quinazolin-4-one derivative in high yield from an ammonium salt of an anthranilic acid derivative by a simple method under mild conditions. Can be provided.

Claims

General formula (1)

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different, and are a hydrogen atom, alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, halogen atom, hydroxyl group, alkoxyl group, An alkylthio group, a nitro group, a cyano group, a carbonyl group, or an amino group, provided that R ¹ is not an amino group, and an ammonium salt of an anthranilic acid derivative represented by Characteristic, general formula (2)

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meanings as described above), and a method for producing a quinazolin-4-one derivative.

The method for producing a quinazolin-4-one derivative according to claim 1, wherein the orthoformate is methyl orthoformate or ethyl orthoformate.