JP2013224334A - ドデカヒドロ−ナフト−フラニル−カルバミン酸エステル中間体調製のための高純度合成プロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年10月24日に出願された米国仮出願第61/000,164号に基づき、そしてその優先権を主張する。この仮出願はその全体が参照により本明細書中で援用される。
本出願は、例えば、薬学的に活性なヒンバシン(himbacine)類似化合物の調製における中間体としての有用性を有する式Iaのフラニル−カルバミン酸エステルを高純度で調製する新規プロセスを開示する。
本出願中のこの項、またはいずれの項において、任意の刊行物を特定することは、そのような刊行物が本発明の従来技術であるとの承認ではない。
グラフに記載されるように、多段階合成を用いて達成されている。例えば、’450公開は、8ページに、スキーム1に合致した式Iaの化合物の調製を記載する。
前述を考慮すると、必要とされるものは、高純度の式Iaの中間体化合物、例えば、式Iの化合物を常に調製するための方法である。さらに、必要とされるものは、式Iaの化合物を提供するプロセスであり、そのプロセスにおいて、生成物の純度は前駆体原料の純度により敏感でなく、そして、そのプロセスは式Iaの化合物を高純度で常に提供するための再結晶工程の必要性を最小化する。必要とされるものはまた、商業スケールでの調製に適したバッチサイズにも適用可能な、式Iの化合物を提供するプロセスである。これらの、および他の目的および/または利点は本発明により提供される。
(a)実質的にアセトンまたは2−メチル−テトラヒドロフラン(2−Me−THF)を含む溶媒中に、第一の温度(ここで、第一の温度とは、周囲の温度より高く、そして式Iの化合物の結晶を含む懸濁液を形成するのに適した範囲内であるように選択されるものである)で式Iの化合物を含む飽和溶液を提供し、そして、その混合物を、必要に応じて撹拌しながら、その溶液を上記の第一の温度で、式Iの化合物の懸濁液を形成するのに十分な時間保持すること;
(b)必要に応じて、工程「a」において形成した懸濁液の温度を第二の温度まで下げること。ここで上記第二の温度とは周囲の温度より低い温度である;
(c)必要に応じて、工程「b」からの懸濁液を撹拌すること。この間、その懸濁液は、約3.0モル%未満の、好ましくは約2.0モル%未満の不純物を有し、そして工程「a」において提供される溶液中に最初に存在する式Iの化合物を少なくとも約80%含む結晶生成物を析出させるために十分な時間、上記の第二の温度で保持する;および
(d)必要に応じて、工程「c」において析出した結晶生成物を単離すること。
を含む。
H NMR (CDCl3)δ 7.25−7.55(m,10H),4.89(m,1H),4.51(bs,1H),4.09(d,J=6.98Hz,2H),3.49(brs,1H),2.41(m,2H),2.25(m,1H),2.19(s,6H,アセトン),2.06(d,J=10.8Hz,2H),1.96(d,J=10.9Hz,1H),1.83(ddd,J=13.5,6.09,2.51Hz,1H),1.63(m,1H),1.52(d,J=5.8Hz,3H),1.23(m,5H),1
.17(q,J=11.5Hz、2H),0.92(q,J=11.5Hz,1H)。
H NMR (CDCl3)δ 7.25−7.55(m,10H),4.89(m,1H),4.51(bs,1H)4.09(d,J=6.98Hz,2H),3.98−3.86(m,2H,2−Me−THF),3.73−3.68(m,1H,2−Me−THF),3.49(brs,1H),2.41(m,2H),2.25(m,1H),2.06(d,J=10.8Hz,2H),1.96(d,J=10.9Hz,1H),1.92−1.79(m,3H,2−Me−THF),1.83(ddd,J=13.5,6.09,2.51Hz,1H),1.63(m,1H),1.52(d,J=5.8Hz,3H),1.45−1.36(m,1H,2−メチル−THF),1.23(m,5H),1.22(d,3H,2−Me−THF),1.17(q,J=11.5Hz,2H),0.92(q,J=11.5Hz,1H)。
(i)式Ibの化合物のTHF溶液を提供すること;
(ii)工程「i」からのTHF溶液を初めクロロギ酸エチルで処理し、そしてトリエチルアミンをその後加えることにより提供される反応混合物中で式Iaのアミドを形成すること;
(iii)同じ体積の水およびメチル−tert−ブチルエーテル(MTBE)を加え
、そして、その後得られた有機相および水相を分離することにより工程「ii」の反応混合物の後処理すること;
(iv)工程「iii」からの分離された有機相と、同じ体積の水および炭酸塩基溶液のアリコートとを混合させること;
(v)工程「iv」において提供された混合物のpHを、水性の酸を用いて約pH6から約pH7.5までのpHに調節し、そして、上記の混合物の水相および有機相を分離すること;
(vi)以下の工程;
a)工程「v」において得られる、分離された有機相と精製用溶媒とを混合させること。ここで、精製用溶媒はアセトンまたは2−Me−THFである;
b)上記の混合物が濃縮されるまで、この混合物を共沸させること;および
c)上記混合物中の溶媒が実質的に上記の精製用溶媒になるまで、工程「a」および「b」を繰り返すこと;
を含むプロセスにより、工程「v」において得られる、分離された有機相中の溶媒を修飾すること;および
(vii)工程「vii」において提供される相を冷却し、これにより式Iaの化合物の実質的に純粋な溶媒和物の形態を析出させること
上記プロセスのいくつかの実施形態において、式Iaの化合物が、式Iの化合物であることが好ましく、したがって式Ic、IbおよびIaの化合物各々の存在におけるR1およびR2はフェニルである。
−テトラヒドロフラン一溶媒和物の形態またはアセトン一溶媒和物の形態である、いくつかの実施形態において、好ましくは、上記第一の温度は約45℃から約60℃までの温度であり、そして上記第二の温度は、好ましくは約(−5℃)から約(+10℃)までの温度である。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
式I
の化合物の精製され、析出した形態を提供するためのプロセスであって、
(a)実質的にアセトンまたは2−メチル−テトラヒドロフラン(2−Me−THF)を含む溶媒中に、第一の温度で(ここで、該第一の温度とは、周囲の温度より高く、そして該式Iの化合物の結晶を含む懸濁液を形成するのに適した範囲内であるように選択されるものである)、式Iの化合物を含む飽和溶液を提供し、そして、必要に応じて該混合物を撹拌しながら、該溶液を該第一の温度で、該式Iの化合物の懸濁液を形成するのに十分な時間保持する、工程;
(b)必要に応じて、工程「a」において形成した該懸濁液の温度を第二の温度まで下げる工程であって、ここで該第二の温度とは周囲の温度より低い温度である、工程;
(c)必要に応じて、工程「b」からの該懸濁液を撹拌する工程であって、工程「a」において提供される溶液中に最初に存在する式Iの化合物を少なくとも約80%含み、かつ約3.0モル%未満の不純物を有する結晶生成物を析出させるために十分な時間、該該懸濁液を第二の温度で保持しながら撹拌する、工程;および
(d)必要に応じて、工程「c」において析出した該結晶生成物を単離する、工程;
を包含する、プロセス。
(項目2)
請求項1に記載のプロセスであって、ここで、工程「c」が実行されるとき、第二の温度で、そして約2.0モル%未満の不純物を有する結晶生成物を析出させるのに十分な時間、工程「c」が実行される、プロセス。
(項目3)
請求項2に記載のプロセスであって、ここで、前記第一の温度が約45℃から約60℃までの温度である、プロセス。
(項目4)
請求項3に記載のプロセスであって、ここで、前記第二の温度が約(−5)℃から約(+10)℃までの温度である、プロセス。
(項目5)
請求項4に記載のプロセスであって、ここで、工程「a」における前記溶液が前記第一の温度で約1時間保持される、プロセス。
(項目6)
請求項5に記載のプロセスであって、ここで、工程「b」において、前記温度が前記第一の温度から前記第二の温度に下げられる前記時間が約3時間の時間である、プロセス。
(項目7)
請求項6に記載のプロセスであって、ここで、アセトンまたは2−メチル−テトラヒドロフランである精製用溶媒を、式Iの化合物、メチル第三級ブチルエーテル、およびテトラ
ヒドロフランを含む溶液に加え、そして残留する前記溶媒が本質的に該精製用溶媒になるまで揮発物を留去することにより、工程「a」における前記溶液が提供される、プロセス。
(項目8)
式Ia
の化合物の合成のためのプロセスであって、
(a)式Ib
の化合物のTHF溶液を提供する工程;
(b)工程「a」からの該THF溶液を初めクロロギ酸エチルで処理し、そしてトリエチルアミンをその後加えることにより提供される反応混合物中で式Iaの該アミドを形成する工程;
(c)同じ体積の水およびメチル−tert−ブチルエーテル(MTBE)を加え、そして、その後得られた有機相および水相を分離することにより、工程「b」からの該反応混合物を後処理する工程;
(d)工程「c」からの該分離された有機相と、同じ体積の水および炭酸塩基溶液のアリコートとを混合させる工程;
(e)工程「d」において提供された混合物のpHを、水性の酸を用いて約pH6から約pH7.5までのpHに調節し、そして、該混合物の水性部分および有機部分を分離する工程;
(f)以下の工程:
(i)工程「e」において得られる、該分離された有機相と精製用溶媒とを混合させる工程であって、ここで、該精製用溶媒はアセトンまたは2−Me−THFである工程;
(ii)該混合物が濃縮されるまで、工程「f(i)」からの該混合物を共沸蒸留する工程;および
(iii)工程「f(ii)」における該混合物中の該溶媒が実質的に該精製用溶媒に含むまで、工程「f(i)」および「f(ii)」を繰り返す工程;
を包含するプロセスにより、工程「e」において得られる該分離された有機相中の該溶媒を修飾する、工程;および
(g)工程「f(iii)」において提供される該相を冷却し、これにより式Iaの化合物の実質的に純粋な溶媒和物の形態を析出させる工程:
を包含する、プロセス。
(項目9)
請求項8に記載のプロセスであって、ここで、パラジウム触媒および水/THF混合反応
媒体を用いて、
式Ic
の化合物を水素添加することにより、式Ibの化合物が提供される、プロセス。
(項目10)
請求項9に記載のプロセスであって、ここで、それぞれの出現におけるR 1 およびR 2 がフェニルであり、そして、したがって形成する前記式Iaの化合物は
式I
の化合物である、プロセス。
(項目11)
請求項10に記載のプロセスであって、ここで、工程「d」において、前記炭酸塩基溶液が5%重炭酸ナトリウム水溶液である、プロセス。
(項目12)
請求項11に記載のプロセスであって、ここで、工程「e」において、前記溶液のpHを調節するために用いられる、前記水性の酸が硫酸水溶液である、プロセス。
(項目13)
請求項12に記載のプロセスであって、ここで、工程「f」における前記精製用溶媒を加える前に、溶媒を留去することにより、工程「e」において形成される前記分離された有機部分が濃縮される、プロセス。
(項目14)
請求項13に記載のプロセスであって、ここで、前記冷却工程である工程「g」が:
(i)工程「f」において調製される前記修飾された有機相の温度を第一の温度へと調節する工程であって、ここで該第一の温度は周囲より高い温度であり、かつ式Iaの化合物を含む懸濁液の形成を可能にするように選択され、そして該修飾された有機相を、該第一の温度で、該式Iaの化合物を含む懸濁液を形成するのに十分に長い時間保持する工程;および
(ii)工程「i」において形成された該懸濁液の温度を第二の温度へと調節する工程であって、ここで、該第二の温度は周囲より低く、そして工程「f」において調製された該修飾された有機相に最初に存在する該式Iaの化合物の少なくとも約80%を含み、かつ約2.0モル%未満の不純物を有する結晶生成物を生成するのに十分な時間、その温度で該懸濁液を静置する工程;
を包含する、プロセス。
(項目15)
請求項14に記載のプロセスであって、ここで、前記第一の温度が約45℃から約60℃までの温度である、プロセス。
(項目16)
請求項15に記載のプロセスであって、ここで、工程「g(i)」の間、前記懸濁液が撹拌される、プロセス。
(項目17)
請求項16に記載のプロセスであって、工程「g(ii)」からの前記析出した固体を単離することをさらに包含する、プロセス。
(項目18)
請求項16に記載のプロセスであって、ここで、前記第二の温度が約(−5℃)から(+10)℃である、プロセス。
(項目19)
請求項18に記載のプロセスであって、ここで、工程「g(ii)」において前記懸濁液の温度が前記第一の温度から前記第二の温度に約3時間の時間をかけて調節される、プロセス。
(項目20)
請求項19に記載のプロセスにより調製される化合物であって、ここで、前記精製用溶媒がアセトンであり、そして該生成物が以下の特徴を有する重クロロホルム中のNMRスペクトル: 1 H NMR (CDCl 3 )δ 7.25−7.55(m,10H),4.89(m,1H),4.51(bs,1H),4.09(d,J=6.98Hz,2H),3.49(brs,1H),2.41(m,2H),2.25(m,1H),2.19(s,H アセトン),2.06(d,J=10.8Hz,2H),1.96(d,J=10.9Hz,1H),1.83(ddd,J=13.5,6.09,2.51Hz,1H),1.63(m,1H),1.52(d,J=5.8Hz,3H),1.23(m,5H),1.17(q,J=11.5Hz、2H),0.92(q,J=11.5Hz,1H)を与える、化合物。
(項目21)
請求項19に記載のプロセスにより調製される化合物であって、ここで、前記精製用溶媒が2−メチル−テトラヒドロフランであり、そして該生成物が以下の特徴を有する重クロロホルム中のNMRスペクトル: 1 H NMR (CDCl 3 )δ 7.25−7.55(m,10H),4.89(m,1H),4.51(bs,1H)4.09(d,J=6.98Hz,2H),3.98−3.86(m,2H,2−Me−THF),3.73−3.68(m,1H,2−Me−THF),3.49(brs,1H),2.41(m,2H),2.25(m,1H),2.06(d,J=10.8Hz,2H),1.96(d,J=10.9Hz,1H),1.92−1.79(m,3H,2−Me−THF),1.83(ddd,J=13.5,6.09,2.51Hz,1H),1.63(m,1H),1.52(d,J=5.8Hz,3H),1.45−1.36(m,1H,2−メチル−THF),1.23(m,5H),1.22(d,3H,2−Me−THF),1.17(q,J=11.5Hz,2H),0.92(q,J=11.5Hz,1H)を与える、化合物。
式Iの化合物を提供するためプロセスは、’450公開の実施例7に記載され、その記載は本明細書中で参照により援用される。上記スキームIに対する参照とともに、’450公開は、パラジウム触媒上での水素添加により式Icの化合物から式Ibの化合物を調製すること(ここで、それぞれの例において、R1およびR2はそれぞれフェニルである)、および、続いてそれにより形成されたアミン中間体を、クロロギ酸エステルとを反応させ、式Iのカルバミン酸エステル化合物を提供することを記載する。’450公開の実施例7の教示に従って、反応後に反応混合物をエタノール/水混合物で処理することにより得られる混合物から式Iの化合物を析出させ、続いて上記混合物を共沸させることで、クロロギ酸エステル反応を後処理するとき、上述で言及されるように、’450公開に記載のプロセスは、式Iの中間体化合物における高い不純物水準を提供する。
(例えば、式Iの化合物の結晶性一アセトン溶媒和物)の形成が始まる温度(第一結晶化温度)まで下げられ、所望の式Iaの化合物の結晶性一溶媒和生成物を含む結晶懸濁液または析出生成物を形成する。式Iの化合物の一アセトン溶媒和物の形態を提供するプロセスのいくつかの実施形態において、上記濃縮物の温度は、約45℃から約60℃である第一結晶化温度に保持されることが好ましい。
満の、不純物の水準を提供する。いくつかの実施形態において、本発明のプロセスが使用され、式Iaの化合物において約2.0モル%未満の、不純物の水準を提供し、到達する不純物の水準は、後処理される反応混合物中の不純物の水準、上記プロセスが実行される、選択された温度の管理、および上記プロセスから得られる固体と精製用溶媒との間の接触時間に依存する。式Iの化合物を提供する反応混合物の後処理において、他の精製用溶媒が用いられるとき、望まれるならば、他の公知の手法により上記析出生成物はまた、さらに精製され得ることは理解される。
撹拌した。HPLCにより反応が完了したと判断した後、上記反応混合物を20℃に冷却し、そして、60mLの25%硫酸を加えることにより、その反応混合物のpHがpH1からpH2の間になるまで、そのpHを調製した。上記反応混合物のpHを調製した後、反応混合物にTHF(200mL)を加え、そして、その混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、上記の触媒を除いた。上記フラスコをTHF(300mL)、水(300mL)および25%H2SO4(1.5mL)の混合物のアリコートを用いてリンスした。このリンス液を上記のCeliteおよび触媒のケーキに通した。この合わせた反応混合物溶液を清浄なフラスコ中へと戻し入れ、そしてその溶液を10℃未満へと冷却した。その溶液の温度を10℃未満の温度に保持し、そして、30mLの25%NaOHを加えることにより、溶液のpHをpH9に調節し、この間上記の温度を保持した。pH調節に続いて、その後150gのNaClを上記溶液へと加え、そして、それを20℃まで加温し、そして二相を分離した。その水相を400mLのTHFで抽出し、そして上記有機相と合わせた。合わせた有機物をブライン溶液(200mLの水中に、40gのNaCl)を用いて洗浄した。その有機相を冷却し、そして0℃と10℃の間に保持し、その後クロロギ酸エチル(30ml)を上記の合わせた有機物に加えた。クロロギ酸エチルの添加が完了した後、56mLのトリエチルアミンをゆっくりと上記反応混合物に加え、この間、温度を0℃〜10℃の間の保持した。反応混合物の温度を0℃と10℃の間に保ちながら、上記混合物を30分間撹拌した。HPLCにより、反応が完了したと判断したとき、200mlのMTBEおよび200mlの水を、反応混合物に加え、そして二相を分離した。その有機相に別の200mlの水および30mlの5%重炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物の温度を15℃と25℃の間に保ちながら、その混合物を1時間撹拌した。1時間の撹拌の最後において、上記混合物のpHがpH6とpH7.5の間になるまで、25%水性硫酸を混合物に加え、そして二相を分離した。分離した有機層を常圧で300mLまで濃縮し、そしてアセトン(1000mL)を濃縮した有機層に加えた。得られた溶液を共沸蒸留させ、300mLの体積にした。追加のアセトン(800mL)を濃縮溶液に加え、そして得られた溶液を450mLの体積まで常圧で濃縮した。その溶液を冷却し、そして、析出物を観測するまで(約1時間)、温度を45℃と60℃の間に保持し、続いて3時間かけて(−5℃)から(+10℃)までの温度へとその溶液を冷却することにより、濃縮したアセトン溶液から式Iの化合物が析出した。得られたスラリーの温度を(−5℃)と(+10℃)の間に保ち、そしてさらに1〜2時間撹拌した。冷却撹拌期間が完了後、析出した固体を減圧ろ過により単離した。そのろ過ケーキを、(−5℃)と(+10℃)の間の温度に保持した250mlのアセトンで洗浄した。固体生成物を減圧下、15℃と25℃の間に保持した温度で、6時間乾燥し、式Iの化合物の一アセトン溶媒和物の形態を、白色から黄色がかった白色の粉末(90g、84モル%収率、99.3面積%純度)として与えた。融点134℃〜139℃;1HH NMR (CDCl3)δ 7.25−7.55(m,10H),4.89(m,1H),4.51(bs,1H),4.09(d,J=6.98Hz,2H),3.49(brs,1H),2.41(m,2H),2.25(m,1H),2.19(s,H アセトン),2.06(d,J=10.8Hz,2H),1.96(d,J=10.9Hz,1H),1.83(ddd,J=13.5,6.09,2.51Hz,1H),1.63(m,1H),1.52(d,J=5.8Hz,3H),1.23(m,5H),1.17(q,J=11.5Hz、2H),0.92(q,J=11.5Hz,1H)。
製
反応生成物の後処理後に、式Iの化合物を析出させるために2−メチル−テトラヒドロ
フラン精製用溶媒を用い、実施例1に概説される反応の二度目を実行した。従って、撹拌機、温度計および窒素導入口を装備した三ツ口フラスコ中に、式Ic’の化合物(100g)、THF(600ml)、10%パラジウム−炭素(50%湿、35g)および水(400ml)を連続して加えた。その混合物を室温で約10分間撹拌し、そしてその後5
0℃に加熱した。ギ酸(70ml)をゆっくりと加え、この間、温度を45℃と55℃の間に保持した。その後、この温度範囲を保持しながら、この反応混合物を4時間撹拌した。HPLCにより、反応が完了したと判断した後、上記反応混合物を20℃に冷却し、そして、60mLの25%H2SO4を添加し、そのpHをpH1とpH2の間のpHへと調節した。上記反応混合物のpHを調製した後、反応混合物にTHF(200mL)を加え、その後、その混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、上記の触媒を除いた。THF(300mL)、水(300mL)および25%H2SO4(1.5mL)の混合溶液を用いて上記フラスコおよび触媒をリンスし、そして上記のCeliteに通した。式Ib’の化合物を含む、合わせた溶液を清浄なフラスコ中へと戻し入れ、そして、その
混合物を10℃未満へと冷却した。反応混合物の温度を10℃未満に保持しながら、30mLの25%水性NaOH(30mL)を添加して、そのpHをpH9に調節した。
反応生成物の後処理後に、式Iの化合物を析出させるためにエタノール/水精製用溶媒を用い、実施例1に概説される反応の三度目を実行した。従って、撹拌機、温度計および窒素導入口を装備した三ツ口フラスコ中に、式Ic’の化合物(100g)、THF(600ml)、10%パラジウム−炭素(50%湿、35g)および水(400ml)を連続して加えた。その混合物を室温で約10分間撹拌し、そしてその後50℃に加熱した。ギ酸(70ml)をゆっくりと加え、この間、温度を45℃と55℃の間に保持し、その後、この温度範囲を保持しながら、この反応混合物を4時間撹拌した。HPLCにより反応が完了したと判断した後、上記反応混合物を20℃に冷却し、そして、60mLの25%H2SO4を添加し、そのpHをpH1とpH2の間のpHへと調節した。反応混合物にTHF(200mL)を加え、その後、その混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、上記の触媒を除いた。THF(300mL)、水(300ml)および25%H2SO4(1.5mL)の混合溶媒を用いて、上記のフラスコおよび触媒をリンスし、そして上記のCeliteを通してろ過した。式Ib’の化合物を含む、合わせた溶液を、清浄なフラスコ中へと戻し入れ、そして、その混合物を10℃未満へと冷却した。30mLの25%水性NaOH(30mL)を添加し、そのpHをpH9へと調節し、この間、この反応混合物の温度を10℃未満に保持した。反応混合物の上記温度を保持しながら、150gのNaClを加えた。その反応混合物を20℃まで加温し、そして二相を分離した。その水相をTHF(400mL)で抽出した。その抽出物および上記の有機相を合わせ、そしてブライン溶液(200mLの水中40gのNaCl)で洗浄した。得られた有機相を分離し、そして5℃まで冷却した。上記の有機相の温度を保持しながら、56mLのトリエチルアミンを上記の冷有機相に加え、続いて、23.6mLのクロロギ酸エチルをゆっくりと添加した。クロロギ酸エチルの添加が完了したとき、上記の混合物を20℃まで加温し、そして30分間撹拌した。HPLCにより反応が完了したと判断した後、200mLのMTBEおよび100mLの水をその反応混合物に加え、続いて100mLの25%H2SO4をゆっくりと加えた。得られた有機相を分離し、そして70℃と80℃の間の温度で、この有機相から揮発物を留去することにより、300mLの体積へと濃縮した。この濃縮物に1000mLのエタノールを加え、そしてこの混合物を常圧蒸留により300mLの体積へと濃縮した。この濃縮物に別の800mLのエタノールを加え、そして常圧蒸留を繰り返し、300mL体積の濃縮物を与えた。一般に、THFの含有量がGCにより5%規格化面積未満であると観測するまで、エタノールの添加およびその後の蒸留による濃縮を繰り返す。
物に加えた。その混合物を55℃と65℃の間の温度に冷却し、そして種結晶を用いて、混合物から式Iの化合物を析出させた。1時間の撹拌そして上記濃縮物の温度を55℃と
65℃の間の温度に保持した後、150mlの水をこの温度で加え、そしてその混合物を、55℃と65℃の間の温度で一時間静置した。その後、その混合物を冷却し、そして15℃と25℃の間の温度で保持してさらに3時間の撹拌を伴い、そしてその後減圧濾過により、生成物を濃縮物から分離し、そしてエタノール−水で洗浄した。その生成物を50℃〜60℃で乾燥し、黄色がかった白色固体(86g、収率:85%)を与えた、融点188.2℃ 1H NMR(CDCl3) δ 7.25−7.55(m,10H),4.89(m,1H),4.51(bs,1H),4.09(d,J=6.98Hz,2H),3.49(brs,1H),2.41(m,2H),2.25(m,1H),2.06(d,J=10.8Hz,2H),1.96(d,J=10.9Hz,1H),1.83(ddd,J=13.5,6.09,2.51Hz,1H),1.63(m,1H),1.52(d,J=5.8Hz,3H),1.23(m,5H),1.17(q,J=11.5Hz,2H),0.92(q,J=11.5Hz,1H)。MS(ESI) M+Hに対して計算値491 実測値:491。
実施例1および実施例1aに記載される、式Iの化合物の一アセトン溶媒和物および一
(2−メチル−テトラヒドロフラン)溶媒和物それぞれの調製のための手順、および実施例2に記載される、エタノール/水から析出する結晶性物質の調製のための手順を繰り返した。繰り返した各々の手順に対して、各手順の試料中に存在する不純物の水準は、HPLC法により評価した。その結果は以下の表1中に示される。
ことを示す。
Claims (1)
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