JP2013172737A - クラスiiiセマフォリン/ニューロピリン複合体のペプチドアンタゴニスト - Google Patents
クラスiiiセマフォリン/ニューロピリン複合体のペプチドアンタゴニスト Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】ニューロピリン-1、ニューロピリン-2、プレキシン-A1、プレキシン-A2、プレキシン-A3、プレキシン-A4、Nr-CAM、L1-CAM、インテグリンβ1及びインテグリンβ2からなる群から選ばれるタンパク質の膜貫通ドメインに由来するアミノ酸配列を含み、少なくとも1のGxxxGモチーフを含み、最終的に異種配列へと融合させることによる。
【選択図】図2
Description
ニューロピリン-1(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)、
ニューロピリン-2(配列番号2:ILITIIAMSSLGVLLGATCAGLLLY)、
プレキシンA1(配列番号3:LLTLPAIVGIGGGGGLLLLVIVAVLIA)、
プレキシンA2(配列番号4:LLTLPAIISIAAGGSLLLIIVIIVLIAY)、
プレキシンA3(配列番号5:LTLPAMVGLAAGGGLLLLAITVVLVAY)、
プレキシンA4(配列番号6:LSLPAIVSIAVAGGLLIIFIVAVLIA)、
Nr−CAM(配列番号7:GWFIGLMCAVALLILILLIVCF)、
L1−CAM(配列番号8:GWFIAFVSAIILLLLILLILCFI)、
インテグリンβ1(配列番号9:IIPIVAGVVAGIVLIGLALLLIW)、及び
インテグリンβ2(配列番号10:VAAIVGGTVVGVVLIGVLLLVIW)
で表される膜貫通ドメインを示す。「GxxxGモチーフ」という用語は、SENESら(上記、2000)に同定されるモチーフに関し、これは図1に示される(下線)。潜在的な「GxxxG」モチーフも示される(点線)。
以下のヒトの:
ニューロピリン-1(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)、
ニューロピリン−2(配列番号2:ILITIIAMSSLGVLLGATCAGLLLY)、
プレキシンA1(配列番号3:LLTLPAIVGIGGGGGLLLLVIVAVLIA)、
プレキシンA2(配列番号11:LLTLPAIVSIAAGGSLLLIIVIIVLIAY)、
プレキシンA3(配列番号12:LTLPAMMGLAAGGGLLLLAITAVLVA)、
プレキシンA4(配列番号6:LSLPAIVSIAVAGGLLIIFIVAVLIA)、
Nr−CAM(配列番号7:GWFIGLMCAVALLILILLIVCFI)、
L1−CAM(配列番号13:GWFIGFVSAIILLLLVLLIL)、
インテグリンβ1(配列番号9:IIPIVAGVVAGIVLIGLALLLIW)及び
インテグリンβ2(配列番号14:IAAIVGGTVAGIVLIGILLLVIW)
についての同じ膜貫通ドメインを示す。
ガルス・ガルス(配列番号14: ILITIIAMSALGVLLGAICGVVL)、及び
ゼブラフィッシュ(配列番号15:ILITIIAMSALGVFLGAICGVVL)、並びに
ガルス・ガルス由来のニューロピリン-2膜貫通ドメイン(配列番号16:ILVTIIAMSSLGVLLGATCAGLLLY)
を引用することができる。これらは、ヒトニューロピリン-1およびニューロピリン-2膜貫通ドメインとそれぞれ90%超の同一性を有する。
ニューロピリン-1(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)、
ニューロピリン−2(配列番号2:ILITIIAMSSLGVLLGATCAGLLLY)、
プレキシンA1(配列番号3:LLTLPAIVGIGGGGGLLLLVIVAVLIA)、
プレキシンA2(配列番号11:LLTLPAIVSIAAGGSLLLIIVIIVLIAY)、
プレキシンA3(配列番号12:LTLPAMMGLAAGGGLLLLAITAVLVA)、
プレキシンA4(配列番号6:LSLPAIVSIAVAGGLLIIFIVAVLIA)、
Nr−CAM(配列番号7:GWFIGLMCAVALLILILLIVCFI)、
L1−CAM(配列番号13:GWFIGFVSAIILLLLVLLIL)、
インテグリンβ1(配列番号9:IIPIVAGVVAGIVLIGLALLLIW)、及び
インテグリンβ2(配列番号14:IAAIVGGTVAGIVLIGILLLVIW)
からなる群から選ばれるタンパク質の膜貫通ドメインに由来し、そして少なくとも1のGxxxGモチーフを含むアミノ酸配列を含み、場合により異種配列に融合されるクラスIIIセマフォリン/ニューロピリン複合体のペプチド性アンタゴニストに関する。
ニューロピリン-1(配列番号1、ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)又は
ニューロピリン-2(配列番号2、ILITIIAMSSLGVLLGATCAGLLLY)膜貫通ドメインに由来するアミノ酸配列を含み、場合により異種配列に融合される。
ニューロピリン-1(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL),
インテグリンβ1(配列番号9:IIPIVAGVVAGIVLIGLALLLIW)及び
インテグリンβ2(配列番号14:IAAIVGGTVAGIVLIGILLLVIW)
の膜貫通ドメインからなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、場合により異種配列に融合される。
プレキシンA1(配列番号3:LLTLPAIVGIGGGGGLLLLVIVAVLIA)、
プレキシンA2(配列番号11:LLTLPAIVSIAAGGSLLLIIVIIVLIAY)、
プレキシンA3(配列番号12:LTLPAMMGLAAGGGLLLLAITAVLVA)、
プレキシンA4(配列番号6:LSLPAIVSIAVAGGLLIIFIVAVLIA)、
Nr-CAM(配列番号7:GWFIGLMCAVALLILILLIVCFI)、
L1-CAM(配列番号13:GWFIGFVSAIILLLLVLLIL)、
インテグリンβ1(配列番号9:IIPIVAGVVAGIVLIGLALLLIW)及び、
インテグリンβ2(配列番号14:IAAIVGGTVAGIVLIGILLLVIW)
の膜貫通ドメインからなる群から選ばれるアミノ酸配列又はその誘導体からなり、場合により異種配列に融合される。
ニューロピリン-1(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)、
ニューロピリン-2(配列番号2:ILITIIAMSSLGVLLGATCAGLLLY)、
プレキシンA1(配列番号3:LLTLPAIVGIGGGGGLLLLVIVAVLIA)、
プレキシンA2(配列番号11:LLTLPAIVSIAAGGSLLLIIVIIVLIAY)、
プレキシンA3(配列番号12:LTLPAMMGLAAGGGLLLLAITAVLVA)、
プレキシンA4(配列番号6:LSLPAIVSIAVAGGLLIIFIVAVLIA)、
Nr-CAM(配列番号7:GWFIGLMCAVALLILILLIVCFI)、
L1-CAM(配列番号13:GWFIGFVSAIILLLLVLLIL)、
インテグリンβ1(配列番号9:IIPIVAGVVAGIVLIGLALLLIW)又は
インテグリンβ2(配列番号14:IAAIVGGTVAGIVLIGILLLVIW)
の膜貫通ドメイン「に由来する」又は「の誘導体である」アミノ酸配列は、当該膜貫通ドメイン又はその断片と60%長の同一性、例えば70%超又は80%超、好ましくは85%超、最も好ましくは90%超、及び有利な実施態様では95%超の同一性を有するアミノ酸配列に関する。
RUSS及びENGELMAN(Proc. Natl. Acad. Sex. USA, vol. 96, p: 863-8, 1999)により記載されるToxCatシステムから得られたToxLucシステムは、NRP1膜貫通ドメイン媒介性の二量化を調査するために使用された。このシステムは、E.coli細胞内膜中での膜貫通へリックス-へリックス・オリゴマー化を計測することを可能にする。NRP1の膜貫通ドメイン(配列番号1、ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)の二量化能力は、EGF受容体(配列番号17、SIATGMVGALLLLLVVALGIGLFM)、Erb-2タンパク質(配列番号18、SIISAVVGILLVVVLGVVFGILI)及びグリコプロテインA(配列番号19、ITLIIFGVMAGVIGTILLISYGI)のうちの膜貫通ドメインの二量化能力と比較される。
Sema3Aの軸索成長の阻害性性質が、成長円錐の崩壊を誘導する能力に関連すると示唆されている。Sema3A機能性質へのpTM-NRP1ペプチドの効果を調査するために、皮質ニューロンの成長を、Sema3の存在下又は不存在下で、そしてpTM-NRP1又はpTM-NRP1mut(3個のG→V突然変異を有するNRP1 TM)ペプチドの存在下又は不存在下で分析した。
・Sema3Aを安定的に発現するHEK293細胞の条件培地から調製された精製Sema3A(100ng/ml)(ここで、抗-Flagシステム(Sigma)を用いることにより精製を行った。)
・pTM-NRP1(10-8、10-9、10-10、及び10-11M)
・10-8MのmpTM-NRP1
・10-8MのpTM-ErbB2w(配列番号18)
を直接培養培地に2時間加えた。
COS細胞は、セマフォリン受容体を発現しておらず、そしてその結果これらのガイダンスシグナルにもともと感受性ではない。それにもかかわらず、COS細胞にNRP1及びプレキシン-A1を人工的に発現させることは、Sema3Aの細胞崩壊を引き起こさせる。pTM-NRP1ペプチドのSema3A機能性質についての効果を調査するために、NRP1及びプレキシン-A1を発現するCOS細胞の形を、Sema3A及びpTM-NRP1又はpTM-NRP1mutペプチドの有無について分析した。
GxxxGxxxGモチーフの重要な役割を確認するために、突然変異ペプチドとして、全長NRP1のTMドメインに突然変異を導入して、3個全てのグリシン残基をバリンに置き換えた(NRP1mut)。
受容体複合体形成の観点で、TM-NRP1の生物化学的な帰結をさらに調査するために、発明者らは、PC12神経細胞モデルにおいて複合体形成を分析した。興味深いことに、Sema3Aは、NGFから独立した経路を介してこれらの細胞において神経突起の成長を促進することが示された(Schwambornら、J.Biol.Chem., Vol.279(30), P:30923-6, 2004)。
図8Bは、各条件について分化した細胞の割合を示す。
NRP1-クラスIIIセマフォリンの結合におけるNRP1膜貫通ドメインの役割を調査するため、神経膠腫細胞上にある受容体NRP1へのリガンドSema3Aの結合を、NRP1の膜貫通ドメインペプチド (pTM-NRP1ペプチド;配列番号1)又は変異ペプチド(mpTM-NRP1;配列番号20、ILITIIAMSALVVLLVAVCVVVLYRKR)の存在下又は不存在下で計測した。 これらのpTM-NRP1ペプチドは、自動化ペプチド合成機(Fmoc化学反応、Applied System)により合成した。ペプチド純度を、RP-HPLC(BECKMAN)により90%超として見積もった。
NRP1受容体複合体の形成において、NRP1受容体の膜貫通ドメインの役割をさらに調査するために、NRP1複合体の形成を、NRP1の膜貫通ドメインペプチド(pTM-NRP1ペプチド)の存在下又は不存在下で、そしてリガンドSema3Aの存在下又は不存在下で、NRP1及びプレキシン-A1を発現するC6細胞上で測定された。
ヒト神経膠腫の優れたモデルであるラットC6神経膠腫細胞株(DAI及びHOLLAND、Biochim. Biophys. Acta, vol.1551, p: M19-27, 2001)は、発明者らのペプチド戦略(pTM-NRP1)を用いることによるNRP1の阻害が、細胞移動及び播種をどれだけ妨げるかを調べるために使用された。
NRP1は、VEGFの受容体である(NEUFELDら、Adv. Exp. Med. Biol., vol.515, p: 81-90, 2002)。その結果、本発明者は、pTM-NRP1がC6細胞においてVEGFシグナル伝達を拮抗作用できるということを確かめた。この目的を達成するために、前に記載されたように調製されたC6腫瘍細胞凝集体(BAGNARDら、1998;及びNASARREら、Neoplasia、Vol.7, p180-189, 2005)を3Dマトリックス(凝固血漿)中で増殖させ、そしてVEGF165で処理した。
Claims (22)
- クラスIIIセマフォリン/ニューロピリン複合体のペプチドアンタゴニストであって、ニューロピリン-1、ニューロピリン-2、プレキシン-A1、プレキシン-A2、プレキシン-A3、プレキシン-A4、Nr-CAM、L1-CAM、インテグリンβ1及びインテグリンβ2からなる群から選ばれるタンパク質の膜貫通ドメインに由来し、そして少なくとも1のGxxxGモチーフを含むアミノ酸配列を含み、場合により異種配列に融合される、前記ペプチドアンタゴニスト。
- 以下の:
ヒトニューロピリン-1(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)、
ニューロピリン-2(配列番号2:ILITIIAMSSLGVLLGATCAGLLLY)、
プレキシンA1(配列番号3:LLTLPAIVGIGGGGGLLLLVIVAVLIA)、
プレキシンA2(配列番号11:LLTLPAIVSIAAGGSLLLIIVIIVLIAY)、
プレキシンA3(配列番号12:LTLPAMMGLAAGGGLLLLAITAVLVA)、
プレキシンA4(配列番号6:LSLPAIVSIAVAGGLLIIFIVAVLIA)、
Nr-CAM(配列番号7:GWFIGLMCAVALLILILLIVCFI)、
L1-CAM(配列番号13:GWFIGFVSAIILLLLVLLIL)、
インテグリンβ1(配列番号9:IIPIVAGVVAGIVLIGLALLLIW)、及び
インテグリンβ2(配列番号14:IAAIVGGTVAGIVLIGILLLVIW)
からなる群から選ばれるタンパク質の膜貫通ドメインに由来し、そして少なくとも1のGxxxGモチーフを含むアミノ酸配列を含み、場合により異種配列に融合される、請求項1に記載のペプチドアンタゴニスト。 - ヒトニューロピリン-1(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)又はニューロピリン-2(配列番号2:ILITIIAMSSLGVLLGATCAGLLLY)の膜貫通ドメイン、好ましくはヒトニューロピリン-1膜貫通ドメイン(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)に由来するアミノ酸配列を含み、場合により異種配列に融合される、請求項2に記載のペプチドアンタゴニスト。
- 以下の:
ヒトのニューロピリン-1(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)、
インテグリンβ1(配列番号9:IIPIVAGVVAGIVLIGLALLLIW)、及び
インテグリンβ2(配列番号14:IAAIVGGTVAGIVLIGILLLVIW)の膜貫通ドメインを含む群から選ばれるタンパク質の膜貫通ドメインに由来し、そして少なくとも2のGxxxGモチーフを含むアミノ酸を含み、場合により異種配列に融合される、請求項2に記載されるペプチドアンタゴニスト。 - ヒトニューロピリン1膜貫通ドメイン(配列番号1、ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)に由来するアミノ酸配列を含み、場合により異種配列に融合される、請求項3又は4に記載のペプチドアンタゴニスト。
- 前記膜貫通ドメインに由来するアミノ酸配列が、10超のアミノ酸長であり、好ましくは14超のアミノ酸長である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドアンタゴニスト。
- ニューロピリン-1、ニューロピリン-2、プレキシン-A1、プレキシン-A2、プレキシン-A3、プレキシン-A4、Nr-CAM、Ll-CAM、インテグリンβ1及びインテグリンβ2からなる群から選ばれるタンパク質に由来するアミノ酸配列が、150未満のアミノ酸長、好ましくは100超のアミノ酸長である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のペプチドアンタゴニスト。
- 前記ペプチドアンタゴニストが、プレキシン-A1、プレキシン-A2、プレキシン-A3、プレキシン-A4、インテグリンβ1、インテグリンβ2、Nr-CAM及びL1-CAMからなる群から選ばれるタンパク質の膜貫通ドメインに由来し、ここで当該ペプチドアンタゴニストが、当該タンパク質のシグナル伝達経路と関連する細胞内ドメインを含まない、請求項1〜7のいずれか一項に記載のペプチドアンタゴニスト。
- 前記ペプチドアンタゴニストが、ニューロピリン-1及びニューロピリン-2からなる群から選ばれるタンパク質の膜貫通ドメインに由来し、そして当該ペプチドアンタゴニストが、当該タンパク質のクラスIIIセマフォリン誘導体と関連する細胞外ドメインを含まない、請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチドアンタゴニスト。
- 以下の:
ニューロピリン-1(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)、
ニューロピリン-2(配列番号2:ILITIIAMSSLGVLLGATCAGLLLY)、
プレキシンA1(配列番号3:LLTLPAIVGIGGGGGLLLLVIVAVLIA)、
プレキシンA2(配列番号11:LLTLPAIVSIAAGGSLLLIIVIIVLIAY)、
プレキシンA3(配列番号12:LTLPAMMGLAAGGGLLLLAITAVLVA)、
プレキシンA4(配列番号6:LSLPAIVSIAVAGGLLIIFIVAVLIA)、
Nr-CAM(配列番号7:GWFIGLMCAVALLILILLIVCFI)、
L1-CAM(配列番号13:GWFIGFVSAIILLLLVLLIL)、
インテグリンβ1(配列番号9:IIPIVAGVVAGIVLIGLALLLIW)及び
インテグリンβ2(配列番号14:IAAIVGGTVAGIVLIGILLLVIW)の膜貫通ドメインからなる群から選ばれるアミノ酸配列又はその誘導体からなり、場合により異種配列に融合される、請求項8に記載のペプチドアンタゴニスト。 - 以下の:
ニューロピリン-1(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)及び
ニューロピリン-2(配列番号2:ILITIIAMSSLGVLLGATCAGLLLY)の膜貫通ドメインからなる群から選ばれるアミノ酸配列又はその誘導体からなり、場合により異種配列に融合される、請求項10に記載のペプチドアンタゴニスト。 - 以下の:
ニューロピリン-1(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)、
インテグリンβ1(配列番号9:IIPIVAGVVAGIVLIGLALLLIW)及び
インテグリンβ2(配列番号14:IAAIVGGTVAGIVLIGILLLVIW)の膜貫通ドメインからなる群から選ばれるアミノ酸配列又はその誘導体からなり、場合により異種配列に融合される、請求項10に記載のペプチドアンタゴニスト。 - ニューロピリン-1(配列番号1:ILITIIAMSALGVLLGAVCGVVL)のアミノ酸配列又はその誘導体からなり、場合により異種配列に融合される、請求項11又は12に記載のペプチドアンタゴニスト。
- 前記アミノ酸配列が、前記膜貫通ドメイン又はその断片と60%超の同一性、好ましくは70%超の同一性を有する、請求項1又は13に記載のペプチドアンタゴニスト。
- 前記アミノ酸配列が、前記膜貫通ドメイン又はその断片と85%超、又は90%超の同一性を有する、請求項14に記載のペプチドアンタゴニスト。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載のペプチドアンタゴニストをコードする核酸。
- 請求項16に記載の核酸を含む核酸ベクター。
- 最終的に医薬として許容されるビヒクルと一緒にされ、請求項1〜15のいずれか一項に記載のペプチドアンタゴニスト、請求項16に記載の核酸、又は請求項17に記載の核酸ベクターを含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、10-12M超、好ましくは10-11M超の濃度でペプチドアンタゴニストを含むことを特徴とする、請求項18に記載の組成物。
- クラスIIIセマフォリン/ニューロピリン複合体シグナル伝達経路と関連する疾患を患う対象の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか一項に記載されるペプチドアンタゴニスト、請求項16に記載される核酸、又は請求項17に記載される核酸ベクターの使用。
- クラスIIIセマフォリン/ニューロピリン複合体シグナル伝達経路に関連する疾患が、神経変性疾患、癌、及び異常血管新生に関連する全ての疾患を含む群から選ばれることを特徴とする、請求項20に記載の使用。
- 前記医薬が、10-12M超、好ましくは10-11M超のペプチドアンタゴニストの濃度の放出を可能にする、請求項20又は21のいずれか一項に記載の使用。
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