JP2013170125A - レチノイドを有効成分とする脳内のフラクタルカイン(cx3cl1)産生を抑制するための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
本発明は、レチノイドの末梢からの投与によって脳内のフラクタルカイン(CX3CL1)産生を抑制できることを発見したことに基づく。本発明は、レチノイド又はその医薬として許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、脳内のフラクタルカイン受容体(CX3CR1)活性化に起因する統合失調症又は神経変性疾患の予防薬又は治療薬として有用である。
【選択図】図1
Description
「レチノイド」とは、核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属するレチノイン酸受容体(RAR又はRXR)に結合し、これらを活性化することができる化合物の総称である(非特許文献2)。本願発明の技術分野において、レチノイドは、見かけの化学構造に差異があっても、広くレチノイドと定義されている。レチノイドの例を挙げると、ビタミンA、ビタミンA誘導体、タミバロテン、及びタミバロテン誘導体などがある。
「フラクタルカイン受容体」とは、7回膜貫通Gタンパク質共役型受容体ファミリーの一種であり、免疫担当細胞やグリア細胞等で発現している受容体である。本明細書中において、フラクタルカイン受容体をCX3CR1とも記載する。
本発明は、レチノイド又はその医薬として許容し得る塩を有効成分とする、CX3CL1産生を抑制するための医薬組成物を提供する。レチノイドの例を挙げると、ビタミンA、ビタミンA誘導体、タミバロテン、及びタミバロテン誘導体などがある。
本発明において、レチノイドの一種であるビタミンA及びビタミンA誘導体は、下記式Iの構造式により表すことができる。
また、点線を含む結合部分が二重結合である場合、式Iの化合物は、以下を示す。
好ましくは、点線を含む結合部分は、単結合である。
レチノール;(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン-1-オール
レチナール;(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエナール
レチノイン酸;(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸
レチノイン酸メチル;(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸メチル
レチノイン酸アミド;(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸アミド
3-デヒドロレチノール;(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン-1-オール
3-デヒドロレチナール;(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエナール
3-デヒドロレチノイン酸;(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸
3-デヒドロレチノイン酸メチル;(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸メチル
3-デヒドロレチノイン酸アミド;(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸アミド。
13-シス-レチノイン酸;(2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸
11-シス-レチノイン酸;(2E,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸
9-シス-レチノイン酸;(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸
9,13-シス-レチノイン酸;(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸
11,13-シス-レチノイン酸;(2Z,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸
13-シス-レチノール;(2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン-1-オール
13-シス-レチナール;(2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエナール
13-シス-レチノイン酸メチル;(2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸メチル
13-シス-レチノイン酸アミド;(2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸アミド
13-シス-3-デヒドロレチノール;(2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン-1-オール
13-シス-3-デヒドロレチナール;(2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエナール
13-シス-3-デヒドロレチノイン酸;(2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸
13-シス-3-デヒドロレチノイン酸メチル;(2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸メチル
13-シス-3-デヒドロレチノイン酸アミド;(2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸アミド
11-シス-レチノール;(2E,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン-1-オール
11-シス-レチナール;(2E,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエナール
11-シス-レチノイン酸メチル;(2E,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸メチル
11-シス-レチノイン酸アミド;(2E,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸アミド
11-シス-3-デヒドロレチノール;(2E,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン-1-オール
11-シス-3-デヒドロレチナール;(2E,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエナール
11-シス-3-デヒドロレチノイン酸;(2E,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸
11-シス-3-デヒドロレチノイン酸メチル;(2E,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸メチル
11-シス-3-デヒドロレチノイン酸アミド;(2E,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸アミド。
9-シス-レチノール;(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン-1-オール
9-シス-レチナール;(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエナール
9-シス-レチノイン酸メチル;(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸メチル
9-シス-レチノイン酸アミド;(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸アミド
9-シス-3-デヒドロレチノール;(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン-1-オール
9-シス-3-デヒドロレチナール;(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエナール
9-シス-3-デヒドロレチノイン酸;(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸
9-シス-3-デヒドロレチノイン酸メチル;(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸メチル
9-シス-3-デヒドロレチノイン酸アミド;(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸アミド
9,13-シス-レチノール;(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン-1-オール
9,13-シス-レチナール;(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエナール
9,13-シス-レチノイン酸メチル;(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸メチル
9,13-シス-レチノイン酸アミド;(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸アミド
9,13-シス-3-デヒドロレチノール;(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン-1-オール
9,13-シス-3-デヒドロレチナール;(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエナール
9,13-シス-3-デヒドロレチノイン酸;(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸
9,13-シス-3-デヒドロレチノイン酸メチル;(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸メチル
9,13-シス-3-デヒドロレチノイン酸アミド;(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸アミド
11,13-シス-レチノール;(2Z,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン-1-オール
11,13-シス-レチナール;(2Z,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエナール
11,13-シス-レチノイン酸メチル;(2Z,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸メチル
11,13-シス-レチノイン酸アミド;(2Z,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸アミド
11,13-シス-3-デヒドロレチノール;(2Z,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン-1-オール
11,13-シス-3-デヒドロレチナール;(2Z,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエナール
11,13-シス-3-デヒドロレチノイン酸;(2Z,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸
11,13-シス-3-デヒドロレチノイン酸メチル;(2Z,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸メチル
11,13-シス-3-デヒドロレチノイン酸アミド;(2Z,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1,3-シクロヘキサジエニル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸アミド。
本発明において、レチノイドの一種であるタミバロテン及びタミバロテン誘導体は、下記式IIの構造式により表すことができる。
タミバロテン;4-[(1,1,4,4-テトラメチルテトラリン-6-イル)カルバモイル]安息香酸
タミバロテンアルコール体;4-[(1,1,4,4-テトラメチルテトラリン-6-イル)カルバモイル]ベンジルアルコール
タミバロテンメチルエステル体;4-[(1,1,4,4-テトラメチルテトラリン-6-イル)カルバモイル]安息香酸メチルエステル
タミバロテンアルデヒド体;4-[(1,1,4,4-テトラメチルテトラリン-6-イル)カルバモイル]ベンズアルデヒド
タミバロテンアミド体;4-[(1,1,4,4-テトラメチルテトラリン-6-イル)カルバモイル]ベンズアミド。
これらの化合物の構造式は以下である。
レチノール、レチナール、レチノイン酸、3-デヒドロレチノール、3-デヒドロレチナール及び3-デヒドロレチノイン酸は、当業者に公知であり、商業的に入手することができる。例えば、和光純薬株式会社から、品名all-trans-Retinoic Acid(コードNo.;186-01114、182-01116、182-01111)及びRetinoic acid(メーカーコード;0695)が市販されている。シグマ-アルドリッチ社から、レチノール(製品コード;R7632)、レチナール(製品コード;R2500)、及びレチノイン酸(製品コード;R2625)などが市販されている。トロントリサーチケミカル社から、3-デヒドロレチノール(カタログ#;D230100)及び3-デヒドロレチナール(カタログ#;D230075)などが市販されている。
レチノイドが少なくとも1個のキラル中心を有する場合、レチノイドは鏡像異性体として存在することができる。例えば、式Iの化合物は、シクロヘキセニル環のC3〜C5炭素上又はシクロヘキサジエニル環のC3炭素上に置換基が導入された場合に、鏡像異性体として存在し得る。また例えば、式IIの化合物は、テトラリン環上のC2又はC3炭素上に置換基が導入された場合に、鏡像異性体として存在し得る。また、リアロゾール塩酸塩も不斉炭素を有するため、鏡像異性体が存在する。鏡像異性体が存在する場合、レチノイドは、ラセミ体又は個々の鏡像異性体であってもよい。レチノイドが2個以上のキラル中心を有する場合、式Iの化合物はジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。鏡像異性体は、当業者に公知の方法、例えば、キラルカラムなどにより、分離することができる。これらの鏡像異性体も本発明に包含される。
レチノイドは、医薬として許容し得る塩として存在することができる。医薬として許容し得る塩は、制限されないが、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、又はナトリウム塩など、又は亜硫酸水素ナトリウムなどにより形成される塩、又は第四級アンモニウム塩などがある。
本発明は、CX3CL1産生を抑制するための医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分として治療的有効量のレチノイド又はその医薬として許容し得る塩と、1種以上の医薬として許容し得る担体とを含有する。本発明の医薬組成物は、1種以上の他の医薬又は神経変性疾患若しくは統合失調症の予防薬若しくは治療薬を含むこともできる。本発明の医薬組成物の調製方法は、特に制限されず、当業者に公知の方法であってよい。本発明の医薬組成物は、1種又は2種以上のレチノイドを含むこともできる。また、本発明の医薬組成物は、生体内においてレチノイドに変換される化合物を含んでもよい。例えば、そのような化合物として、生体内においてビタミンAに変換されるプロビタミンA、例えば、α-カロテン、β-カロテン、及びγ-カロテンなどがある。
本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、又はカプセル剤などの固体剤形、又は滅菌水性溶液、滅菌非水性溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ、エマルション又はエリキシルなどの液体剤形として提供することができる。剤形の種類は、特に制限されず、投与経路に応じて適宜選択される。本発明の医薬組成物は、液体剤形として、注射器又はカテーテルなどにより末梢に投与されることが好ましい。
本発明の医薬組成物の投与経路は、特に制限されず、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じて決定される。今回、本発明者らは、末梢に投与したレチノイドが血液脳関門を通過し、脳内に直接作用することができることを見出した。したがって、本発明の医薬組成物は、末梢に投与することが好ましい。さらに好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口、腹腔内、皮下、又は静脈内に投与される。最も好ましくは、本発明の医薬組成物は、腹腔内に投与される。末梢に投与するために、注射器又はカテーテルなどの機器を用いることができる。
本発明の医薬組成物は、脳内のCX3CR1活性化に起因する疾患の治療又は予防に有用である。脳内とは、特に海馬である。当該疾患には、統合失調症又は神経変性疾患がある。脳内のCX3CR1活性化に起因する神経変性疾患の例を挙げると、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多系統萎縮症(MSA)、進行性核上性麻痺(PSP)、脊髄小脳変性症(SCD)又は大脳皮質基底核変性症などがある。
以下に本発明の実施例及び製剤例を記載する。当該実施例及び製剤例は、本発明の特許請求の範囲に関する理解を深めるために記載しているものであり、本発明の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
妊娠15日目のウィスターラットの腹腔内に生理食塩水に溶解したPoly IC (Sigma社)を4mg/kgで投与し、正常分娩させ、神経変性モデル動物である母体免疫活性化モデルラット(Maternal immune activation model rat:MIAラット)を作成した。対照群として、別の妊娠15日目のウィスターラットの腹腔内に生理食塩水のみを同量投与し、正常分娩させ、コントロールラット(以下、当該ラットを「コントロール」ラット)を作成した。
ATRAを2週齢のMIAラットの腹腔内に一日一回、20mg/kgで、7日間投与する実験を行ったところ、4日目で2匹のMIAラットの死亡が確認され、さらに6日目で2匹のMIAラットの死亡が確認された(図2参照)。この結果から、レチノイドの投与量は、1日あたり20mg/kg体重以下と見積もった。
液体剤形:
レチノイド(6mg)、デキストロース一水和物(等張となるよう適量)、クエン酸一水和物(1.05mg)、水酸化ナトリウム(0.18mg)、及び注射用水(全体が1.0mLとなるよう適量)を、常法に従って混合する。
レチノイド(2mg)、乳糖(34mg)、トウモロコシデンプン(10.6mg)、トウモロコシデンプン糊状(5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.4mg)、及びヒドロキシプロピルセルロース(20mg)を、常法に従って混合し、打錠機により打錠する。
レチノイド(10mg)、ミツロウ、硬化油、及びダイズ油(適量)を常法に従って混合し、ゼラチンカプセルに封入する。
Claims (10)
- R1が-COOH、-CH2OH、又は-CHOである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記式Iにより表されるレチノイドが、レチノイン酸、レチノール、レチナール、又は3-デヒドロレチノールである、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 前記式Iにより表されるレチノイドが、レチノイン酸である、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 末梢に投与されるように用いられる、請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記末梢が腹腔内である、請求項5記載の医薬組成物。
- 前記有効成分が1日あたり1 mg/kg体重〜20 mg/kg体重の量で投与されるように用いられる、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 少なくとも7日間投与される、請求項7記載の医薬組成物。
- 脳内のCX3CR1活性化に起因する神経変性疾患を治療又は予防するための、請求項1〜8のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 脳内のCX3CR1活性化に起因する統合失調症を治療又は予防するための、請求項1〜8のいずれか1項記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
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JP2012033087A JP2013170125A (ja) | 2012-02-17 | 2012-02-17 | レチノイドを有効成分とする脳内のフラクタルカイン(cx3cl1)産生を抑制するための医薬組成物 |
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JPS63188622A (ja) * | 1987-01-16 | 1988-08-04 | アメリカ合衆国 | 精神病治療薬 |
JP2005500027A (ja) * | 2001-06-11 | 2005-01-06 | ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ | ドーパミン分泌細胞の生存を増加させる方法 |
US20080027031A1 (en) * | 2006-03-08 | 2008-01-31 | Kinemed, Inc. | Retinoids and Related Compounds for the Treatment of Neuroinflammatory Conditions, Diseases and Disorders |
-
2012
- 2012-02-17 JP JP2012033087A patent/JP2013170125A/ja active Pending
Patent Citations (3)
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JPS63188622A (ja) * | 1987-01-16 | 1988-08-04 | アメリカ合衆国 | 精神病治療薬 |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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JPN6016020887; Neurobiology of Disease Vol. 25, 2007, p. 446-454 * |
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