JP2013076692A - リン脂質酸化体を用いた疲労の判定方法 - Google Patents
リン脂質酸化体を用いた疲労の判定方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013076692A JP2013076692A JP2012199233A JP2012199233A JP2013076692A JP 2013076692 A JP2013076692 A JP 2013076692A JP 2012199233 A JP2012199233 A JP 2012199233A JP 2012199233 A JP2012199233 A JP 2012199233A JP 2013076692 A JP2013076692 A JP 2013076692A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fatigue
- phospholipid
- acid
- oxidant
- metabolite
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 114
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 83
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 120
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 92
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 63
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 48
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 44
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 44
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 40
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 31
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 22
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 22
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 22
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 22
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 22
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 13
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 13
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 11
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 9
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 207
- 230000009183 running Effects 0.000 description 47
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 25
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IESVDEZGAHUQJU-ZLBXKVHBSA-N 1-hexadecanoyl-2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC IESVDEZGAHUQJU-ZLBXKVHBSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 13
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 12
- 241000894007 species Species 0.000 description 12
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical group 0.000 description 11
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- FAUYAENFVCNTAL-PFFNLMTBSA-N 1-octadecanoyl-2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC FAUYAENFVCNTAL-PFFNLMTBSA-N 0.000 description 8
- FORFDCPQKJHEBF-VPUSDGANSA-N 1-octadecanoyl-2-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FORFDCPQKJHEBF-VPUSDGANSA-N 0.000 description 8
- PSVRFUPOQYJOOZ-QNPWAGBNSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC PSVRFUPOQYJOOZ-QNPWAGBNSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 8
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 8
- 238000012549 training Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 7
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical group 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 6
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 4
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-M hydroperoxide group Chemical group [O-]O MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- -1 phosphate ester Chemical class 0.000 description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010073508 Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 2
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N octacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BEOUGZFCUMNGOU-UHFFFAOYSA-N tuberculostearic acid Chemical compound CCCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O BEOUGZFCUMNGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XSXIVVZCUAHUJO-AVQMFFATSA-N (11e,14e)-icosa-11,14-dienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O XSXIVVZCUAHUJO-AVQMFFATSA-N 0.000 description 1
- GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N (15Z)-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- UNSRRHDPHVZAHH-YOILPLPUSA-N (5Z,8Z,11Z)-icosatrienoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O UNSRRHDPHVZAHH-YOILPLPUSA-N 0.000 description 1
- HXQHFNIKBKZGRP-URPRIDOGSA-N (5Z,9Z,12Z)-octadecatrienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CC\C=C/CCCC(O)=O HXQHFNIKBKZGRP-URPRIDOGSA-N 0.000 description 1
- TWSWSIQAPQLDBP-CGRWFSSPSA-N (7e,10e,13e,16e)-docosa-7,10,13,16-tetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\CCCCCC(O)=O TWSWSIQAPQLDBP-CGRWFSSPSA-N 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUXYLFPMQMFGPL-UHFFFAOYSA-N (9Z,11E,13E)-9,11,13-Octadecatrienoic acid Natural products CCCCC=CC=CC=CCCCCCCCC(O)=O CUXYLFPMQMFGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRKSTAFYCRUMEE-HZJYTTRNSA-N (9z,12z)-octadeca-9,12-dieneperoxoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OO DRKSTAFYCRUMEE-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- HVGRZDASOHMCSK-UHFFFAOYSA-N (Z,Z)-13,16-docosadienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O HVGRZDASOHMCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AFDSETGKYZMEEA-HZJYTTRNSA-N 2-hydroxylinoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)C(O)=O AFDSETGKYZMEEA-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- UNSRRHDPHVZAHH-UHFFFAOYSA-N 6beta,11alpha-Dihydroxy-3alpha,5alpha-cyclopregnan-20-on Natural products CCCCCCCCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O UNSRRHDPHVZAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000010792 Chromogranin A Human genes 0.000 description 1
- 108010038447 Chromogranin A Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021292 Docosatetraenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021297 Eicosadienoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000608781 Eptesicus serotinus Species 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N Nervonic acid Natural products O=C(O)[C@@H](/C=C/CCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- HXQHFNIKBKZGRP-UHFFFAOYSA-N Ranuncelin-saeure-methylester Natural products CCCCCC=CCC=CCCC=CCCCC(O)=O HXQHFNIKBKZGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 description 1
- 235000021322 Vaccenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000004760 accelerator mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- TWSWSIQAPQLDBP-UHFFFAOYSA-N adrenic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCCC(O)=O TWSWSIQAPQLDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- AHANXAKGNAKFSK-PDBXOOCHSA-N all-cis-icosa-11,14,17-trienoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O AHANXAKGNAKFSK-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- CUXYLFPMQMFGPL-SUTYWZMXSA-N all-trans-octadeca-9,11,13-trienoic acid Chemical compound CCCC\C=C\C=C\C=C\CCCCCCCC(O)=O CUXYLFPMQMFGPL-SUTYWZMXSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N cis-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CVCXSNONTRFSEH-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC=CC=CC(O)=O CVCXSNONTRFSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGDANEVFLMAYGL-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O AGDANEVFLMAYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N 0.000 description 1
- PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCC=CCCCC(O)=O PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N gadoleic acid Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- NSEXTLCTTCFJCT-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O NSEXTLCTTCFJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KYYWBEYKBLQSFW-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KYYWBEYKBLQSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILMEHNWSRQIEH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O.CCCCCC(O)=O ZILMEHNWSRQIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- NHXTZGXYQYMODD-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O NHXTZGXYQYMODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001972 liquid chromatography-electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000010550 lymph gland swelling Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000002545 neutral loss scan Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BMQNWLUEXNQIGL-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCC(O)=O BMQNWLUEXNQIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 150000002922 oxidized glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- RPCVRJHLJLUWKN-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RPCVRJHLJLUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002541 precursor ion scan Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- ZTUXEFFFLOVXQE-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O ZTUXEFFFLOVXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N trans-vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000000539 two dimensional gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
【解決手段】被験体由来の生体試料における、リン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を分析及び/又は比較することを含む、疲労の程度を判定する方法。
【選択図】なし
Description
また、血漿中のtHODEは、短時間睡眠を伴う連続デスクワーク作業により増加し、精神的疲労評価指標であるフリッカー値と関係することが知られているが、アルツハイマー患者、血管性痴呆患者の血漿においても、著しい上昇が認められている。
さらに、これら多くの疲労の判定方法は精神機能に大きく影響され、単にエネルギー代謝を反映している場合もあり、疲労の程度を客観的に判定していないと考えられる。
従って、疲労の程度の判定などに有用な方法は、国民の健康維持・増進のためにも重要なものであり、医薬品などの疲労に対する有効性を判定するためにも必要である。
しかしながら、上述のように、疲労の程度の判定方法は提案されているが、客観的な判定方法としては極めて不十分であり、真に疲労の程度の判定に用いることが可能な判定方法は開発されていない。また、疲労状態を確実に治療できる医薬品も依然として開発途上にあり、学問上も大きな問題である。
即ち、本発明に係る疲労の程度の判定方法は、上記の課題を解決するために、被験体より容易に入手し得る生体試料を用い、特定のリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量の変動(発現変動)を指標として疲労の程度を判定することを特徴とする。
(2)被験体に被験物質を投与し、被験体由来の生体試料におけるリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を分析及び/又は比較することを含む、被験物質の疲労に対する有効性を判定する方法。
(3)被験体に被験物質を投与し、被験体由来の生体試料におけるリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を分析及び/又は比較し、当該リン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を変動させる物質を、疲労を回復、改善又は予防し得る候補物質として選択することを含む、疲労を回復、改善又は予防し得る物質を探索する方法。
(5)疲労が生理的疲労である、(1)から(4)のいずれか1項に記載の方法。
記載の方法。
(7)リン脂質酸化体及び/又はその代謝物が、ヒドロペルオキシド体、ヒドロキシ体、アルデヒド体及び/又はカルボン酸体である、(1)から(6)のいずれか1項に記載の方法。
(8)リン脂質酸化体及び/又はその代謝物のC1位脂肪酸がパルミチン酸及び/又はステアリン酸であり、リン脂質酸化体及び/又はその代謝物のC2位脂肪酸がリノール酸、アラキドン酸及び/又はドコサヘキサエン酸の酸化体である、(1)から(7)のいずれか1項に記載の方法。
(10)被験物質の疲労に対する有効性を判定するにおいて、被験物質の投与に伴って被験体由来の生体試料におけるリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量の増加及び/又は減少が低減している場合に、被験物質は疲労に対して有効であると判定することを特徴とする、(1)から(9)のいずれか1項に記載の方法。
本発明の実施の形態について以下に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
<疲労>
「末梢性疲労」とは、脳が主体となって疲労を感じている中枢性疲労の状態でなく、脳以外の末梢組織に起因する疲労を示す。
「病的疲労」とは、慢性疲労症候群、悪性腫瘍、細菌又はウイルス感染、糖尿病、うつ病などの疾病に伴う疲労を示す。
「薬剤由来の疲労」とは、抗ガン剤、免疫抑制剤、向精神剤などの薬剤の使用によって引き起こされる疲労を示す。
「肉体疲労」、「身体疲労」、「筋肉疲労」、「運動疲労」などは、日常生活における生理的疲労及び末梢性疲労に含まれる疲労を示す。
従って、「非疲労の状態」とは、十分な睡眠や休息が確保されており、栄養摂取量を満たしており、精神あるいは身体などへの負荷が少なく、日常的に適度な運動を行い、さらに、生理的疲労、中枢性疲労、末梢性疲労、病的疲労又は薬剤由来の疲労を呈していない状態を意味する。
<被験体、及び生体試料>
「非ヒト哺乳動物」とは、げっ歯類(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモットなど)、霊長類(例えば、サルなど)、並びにイヌなど、医薬品、食品又は被験物質などの薬理試験や毒性試験などに汎用される動物が好ましく、上記の中でもマウス及びラットが特に好ましい。
生体試料としては、血液、唾液、精液などの体液、肝臓、心筋、骨格筋などの組織や細胞が挙げられる。これらの試料は、倫理的な問題が生じないように採血、採取又はバイオプシーなどにより、被験体から分離されることが望ましい。好ましくは、生体試料は、血液、肝臓、心筋又は骨格筋であり、より好ましくは血液又は骨格筋であり、さらに好ましくは血液であり、特に好ましくは血漿である。
細胞としては、例えば、血液細胞、肝細胞、筋細胞、神経細胞、グリア細胞、骨髄細胞、繊維芽細胞、繊維細胞、間質細胞、又はこれら細胞の前駆細胞、幹細胞もしくはガン細胞などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。細胞は、好ましくは、筋細胞、肝細胞、血液細胞、又はそれらの前駆細胞もしくは幹細胞であり、ヒト由来の細胞であることがより好ましい。
<リン脂質>
リン脂質は、大きく分けて(1)グリセリンを骨格とするホスファチジン酸、ホスファチジルコリン (レシチン)、ホスファチジルエタノールアミン (セファリン、ケファリン)、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールなどのグリセロリン脂質と、(2)スフィンゴシンを骨格とするスフィンゴミエリンなどのスフィンゴリン脂質が存在する。
また、好ましいC1位の飽和脂肪酸は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸及び/又はステアリン酸であり、パルミチン酸及び/又はステアリン酸がより好ましい。
また、好ましいC2位の不飽和脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸及び/又はエイコサペンタエン酸であり、リノール酸、アラキドン酸及び/又はドコサヘキサエン酸がより好ましい。
<リン脂質酸化体>
また、本発明において好ましいリン脂質酸化体及び/又はその代謝物とは、C1位の飽和脂肪酸がパルミチン酸/又はステアリン酸であり、C2位の不飽和脂肪酸がリノール酸のヒドロペルオキシド体、リノール酸のヒドロキシ体、リノール酸のアルデヒド体、リノール酸のカルボン酸体、アラキドン酸のヒドロペルオキシド体、アラキドン酸のヒドロキシ体、アラキドン酸のアルデヒド体、アラキドン酸のカルボン酸体、ドコサヘキサエン酸のヒドロペルオキシド体、ドコサヘキサエン酸のヒドロキシ体、ドコサヘキサエン酸のアルデヒド体及び/又はドコサヘキサエン酸のカルボン酸体である。
<リン脂質酸化体の代謝物>
「リゾリン脂質」とは、好ましくは、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリンなどである。
「脂肪酸の酸化体」とは、好ましくは、リノール酸のヒドロペルオキシド体、リノール酸のヒドロキシ体、リノール酸のアルデヒド体又はリノール酸のカルボン酸体、アラキドン酸のヒドロペルオキシド体、アラキドン酸のヒドロキシ体、アラキドン酸のアルデヒド体又はアラキドン酸のカルボン酸体、ドコサヘキサエン酸のヒドロペルオキシド体、ドコサヘキサエン酸のヒドロキシ体、ドコサヘキサエン酸のアルデヒド又はドコサヘキサエン酸のカルボン酸体であり、それらの代謝物を含む。
また、リン脂質酸化体及び/又はその代謝物の多くは、代謝パスウェイにも登録されており、機能的情報を容易に得ることもできる。
<リン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量の測定>
試料導入部(試料を装置内に導入する部位)としては、高速液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動を用いることが可能である。また、オートサンプラーなどと組み合わせることもできる。
イオン源(試料物質に何らかの作用を行って電荷を持たせる部位)としては、目的に応じて、電子イオン化(EI)法、化学イオン化(CI)法、電界脱離(FD)法、高速原子衝突(FAB)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)法、大気圧化学イオン化(APCI)法、ペニングイオン化(DART)法、イオン付着 (IA) 法など、様々な手法を用いることが可能である。
分析部(イオン化された試料を分離する部位)としては、磁場偏向型、四重極型、イオントラップ型、飛行時間型、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴型、加速器質量分析型、タンデム型、などの方法が使い分けられる。
検出部としては、分析部で選別されたイオンを電子増倍管やマイクロチャンネルプレートで増感して検出する方法、ファラデーカップで検出してカウントする方法が挙げられる。
<リン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量の補正>
測定値の補正は、内部標準試料を用いて補正する方法、疲労の状態の有無において発現量などが大きく変動しない脂質などの測定値に基づいて、特定のリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量などの測定値を補正することにより行われる方法や、リン脂質、リン脂質酸化体及び/又はその代謝物の全測定値に基づいて補正する方法などがあり、その他にも公知の方法がある。
<疲労の程度の判定方法>
具体的には、被験体由来の生体試料における特定のリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量が非疲労の状態の被験体(健常対照体)における当該リン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量と比較して増加又は減少している場合に、被験体は疲労の状態であると判定することができる。
また、本発明にかかる疲労の程度の判定方法の一部あるいは全部をコンピューター等の従来公知の演算装置(情報処置装置)を利用して用いることも可能であることは、当業者には明らかである。
また、疲労の程度の判定のために用いる特定のリン脂質酸化体及び/又はその代謝物は、リン脂質非酸化体(リン脂質酸化前駆体)、コレステロール(HDLコレステロール、LDLコレステロール、酸化LDLコレステロール)、中性脂肪、遊離脂肪酸、ケトン体、他の脂質酸化ストレスマーカーなどや疾患診断のための諸種検査項目などと組み合わせて用いてもよい。
<被験物質の疲労に対する有効性の判定方法>
また、被験物質を投与する前に、疲労の状態である被験体を被験物質投与群と被験物質非投与群に分け、これらの群における特定のリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を比較し、被験物質を投与した群の発現量が、被験物質を投与しなかった群の発現量より減少又は増加している場合に、被験物質は疲労に対して有効であると判定することができる。
ここで、被験物質投与群においては、複数の投与用量又は複数の被験物質の疲労に対する有効性を判定するために、群の数を適宜増減してもよい。
ヒト又は非ヒト哺乳動物への被験物質の投与は、経口投与又は非経口投与のいずれでもよく、身体作業による身体への負荷と組み合わせる場合は、被験物質の特性に応じて、身体作業の前でも後でもよく、前後でもよく、投与の時期は特に限定されない。細胞培養培地への被験物質の添加においても、リン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を変動させる処置の前でも後でもよく、前後に添加してもよい。
ヒト又は非ヒト哺乳動物への被験物質の投与は、経口投与又は非経口投与のいずれでもよく、身体作業による身体への負荷と組み合わせる場合は、被験物質の特性に応じて、身体作業の前でも後でもよく、前後でもよく、投与の時期は特に限定されない。細胞培養培地への被験物質の添加においても、リン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を変動させる処置の前でも後でもよく、前後に添加してもよい。
本発明の疲労判定試薬又は疲労判定キットには、リン脂質酸化体及び/又はその代謝物に特異的な抗体、標識、標識二次抗体、担体、サンプル希釈液、酵素基質、反応停止液、標準物質、リン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量や特徴などから疲労の程度を判定するための資料などを含めてもよい。さらに必要に応じて、洗浄バッファー、保存剤、防腐剤などを加えることもできる。
本発明の疲労判定試薬又は疲労判定キットに含まれる抗体などは、1種のみでもよいし、2種以上を組み合わせてもよい。これらは、固体でも液体でもよく、単一又複数の固相上に固定されているもの、例えば、マイクロタイタープレートのようなプレートに個別に分注された状態となっていてもよい。
また、疲労判定キットの包装材に付されたラベル又は添付された文書に、生体試料におけるリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を指標として被験体の疲労の程度を判定するために使用できることを表示していてもよい。
さらに、本発明にかかる疲労判定キットは、コンピューターなどの従来公知の演算装置を用いてなるキットとなっていてもよい。
<疲労のバイオマーカー>
バイオマーカーは、疾患にかかった後の治療効果の判定だけでなく、疾患を未然に防ぐための日常的な指標として疾患の予防にも用いることができる。
身体作業による肉体疲労の状態としたマウス由来の骨格筋におけるリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を、脂質メタボローム解析により解析し、疲労の状態において発現量が増加又は減少するリン脂質酸化体及び/又はその代謝物を選定し、疲労の程度の判定方法を開発した。
実験には、安静(非疲労)マウス(2匹)、走行運動負荷直後マウス(2匹)、走行運動負荷1時間後マウス(2匹)、及び走行運動負荷24時間後マウス(2匹)を用いた。
走行運動の負荷は、マウス・ラット用トレッドミル走行装置(バイオリサーチセンター(株))を用いて行った。走行運動の負荷条件は、傾斜角度10度、走行開始速度9メートル/分、漸増ステップ3メートル/4分とし、高強度(高速)運動を負荷した。
走行訓練における走行時間は20分間とし、疲労を惹起させるための走行時間は40分間とした。
尚、走行訓練を3から4日間隔で4回実施し、疲労を惹起させる走行運動の負荷は最終走行訓練の3から4日後に実施した。走行訓練は全てのマウスに行った。
走行運動終了の直後、1時間後又は24時間後にマウスを安楽死させ、後肢骨格筋(速筋及び遅筋より構成されているヒフク筋部位)を採取した。安静(非疲労)マウスは運動負荷をすることなく安楽死させ、同様の方法を行った。
ヒフク筋を重量測定後、メタノール中でホモジナイズし、固相抽出法にて総脂質を抽出した。具体的には、酸性条件下、SEP-PAK C18にアプライし、水で洗浄後、ヘキサン(中性脂質)、ギ酸メチル(酸化脂肪酸)、メタノール(リン脂質、酸化リン脂質)でそれぞれ溶出し、メタノール画分を濃縮し、サンプルとした。
リン脂質酸化体の発現量は、網羅的解析手法及びフォーカスした解析手法を用いて分析した。具体的には、生体内の酸化リン脂質の測定には、LCを用いた三連四重極型の質量分析計を用い、プレカーサーイオンと特徴的なプロダクトイオンの組み合わせで分子特徴的に検出するマルチプル リアクション モニタリング法を用いた。
リン脂質としては、細胞膜の主なリン脂質であり、リン脂質の約60%を占めるホスファチジルコリン(PC)を選定した。
リン脂質の分子種としては、C1位に結合している飽和脂肪酸がパルミチン酸(16:0)又はステアリン酸(18:0)を選定し、C2位に結合している不飽和脂肪酸がリノール酸(18:2)、アラキドン酸(20:4)又はドコサヘキサエン酸(22:6)を選択し、計6分子種のリン脂質を分析の対象とした。
リン脂質酸化体としては、C2位に結合している不飽和脂肪酸の酸化体がヒドロペルオキシド体(−OOH)、ヒドロキシ体(−OH)、アルデヒド体(−CHO)、カルボン酸体(−COOH)を選択し、計4リン脂質酸化体を分析の対象とした。
リン脂質酸化体の解析は、サンプルを適宜濃縮し、LC−ESI−MS/MSにインジェクションし、次の測定条件にて実施した。
MS:4000Q−TRAP (ABI)
Pump:UPLC (Waters)
カラム:AQUITY UPLC BEH C18 1.7 m (1.0 x 150mm)
移動相A:アセトニトリル/メタノール/水 (2/2/1)、0.1%ギ酸 0.028% アンモニア水)
移動相B:イソプロパノール(0.1%ギ酸 0.028% アンモニア水)
(グラジエント)
流速:70μL/min
測定モード:negative ion mode、MRM (Multiple Reaction Monitoring)
PC(16:0/20:4)-CHO:PC(16:0/20:4)由来の5CHO酸化体を示す。
PC(16:0/22:6)-CHO:PC(16:0/22:6)由来の4CHO酸化体を示す。
PC(18:0/18:2)-CHO:PC(18:0/18:2)由来の9CHO酸化体を示す。
PC(18:0/20:4)-CHO:PC(18:0/20:4)由来の5CHO酸化体を示す。
PC(18:0/22:6)-CHO:PC(18:0/22:6)由来の4CHO酸化体を示す。
(*1) リン脂質酸化体の分子種 = PC(C1位飽和脂肪酸/C2位不飽和脂肪酸)-酸化体
PC=ホスファチジルコリン、16:0=パルミチン酸、18:0=ステアリン酸
18:2=リノール酸、20:4=アラキドン酸、22:6=ドコサヘキサエン酸
(*2) 各分子種の発現量は2サンプルの平均値とした。
PC(16:0/18:2)-COOH:PC(16:0/18:2)由来の9COOH酸化体を示す。
PC(16:0/20:4)-COOH:PC(16:0/20:4)由来の5COOH酸化体を示す。
PC(16:0/22:6)-COOH:PC(16:0/22:6)由来の4COOH酸化体を示す。
PC(18:0/18:2)-COOH:PC(18:0/18:2)由来の9COOH酸化体を示す。
PC(18:0/20:4)-COOH:PC(18:0/20:4)由来の5COOH酸化体を示す。
PC(18:0/22:6)-COOH:PC(18:0/22:6)由来の4COOH酸化体を示す。
変動率(%)={(走行運動負荷後の発現量/安静時の発現量)−1} x 100%
PC(16:0/20:4)-CHO:PC(16:0/20:4)由来の5CHO酸化体を示す。
PC(16:0/22:6)-CHO:PC(16:0/22:6)由来の4CHO酸化体を示す。
PC(18:0/18:2)-CHO:PC(18:0/18:2)由来の9CHO酸化体を示す。
PC(18:0/20:4)-CHO:PC(18:0/20:4)由来の5CHO酸化体を示す。
PC(18:0/22:6)-CHO:PC(18:0/22:6)由来の4CHO酸化体を示す。
(*1) リン脂質酸化体の分子種 = PC(C1位飽和脂肪酸/C2位不飽和脂肪酸)-酸化体
PC=ホスファチジルコリン、16:0=パルミチン酸、18:0=ステアリン酸
18:2=リノール酸、20:4=アラキドン酸、22:6=ドコサヘキサエン酸
(*2) 各分子種の変動率(%)={(走行運動負荷後の発現量/安静時の発現量)−1} x 100%
PC(16:0/18:2)-COOH:PC(16:0/18:2)由来の9COOH酸化体を示す。
PC(16:0/20:4)-COOH:PC(16:0/20:4)由来の5COOH酸化体を示す。
PC(16:0/22:6)-COOH:PC(16:0/22:6)由来の4COOH酸化体を示す。
PC(18:0/18:2)-COOH:PC(18:0/18:2)由来の9COOH酸化体を示す。
PC(18:0/20:4)-COOH:PC(18:0/20:4)由来の5COOH酸化体を示す。
PC(18:0/22:6)-COOH:PC(18:0/22:6)由来の4COOH酸化体を示す。
ホスファチジルコリンのヒドロペルオキシド体の走行運動後のマウス骨格筋における発現量(6分子種平均<6分子種の発現量補正後の平均値>)は、安静(非疲労)マウスと比較して、直後:117.2%(増加)、1時間後:32.5%(増加)、24時間後:−24.9%(減少)であった。
これらより、骨格筋におけるホスファチジルコリンのヒドロペルオキシド体は、運動による疲労時において著しく増加し、休息により低減することが認められた。
これらより、骨格筋におけるホスファチジルコリンのヒドロキシ体は、運動による疲労からの回復時において著しく減少することが認められた。
これらより、骨格筋におけるホスファチジルコリンのアルデヒド体は、運動による疲労からの回復時において減少することが認められた。
これらより、骨格筋におけるホスファチジルコリンのカルボン酸体は、運動による疲労時において著しく増加し、休息により低減することが認められた。
身体作業による肉体疲労の状態としたマウス由来の血漿におけるリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を、脂質メタボローム解析により解析し、疲労の状態において発現量が増加又は減少するリン脂質酸化体を特定した。
実験には、安静(非疲労)マウス(5匹)、走行運動負荷直後マウス(5匹)、及び走行運動負荷4時間後マウス(4匹)を用いた。
走行運動の負荷は、マウス・ラット用トレッドミル走行装置(バイオリサーチセンター(株))を用いて行った。走行運動の負荷条件は、傾斜角度10度、走行開始速度9メートル/分、漸増ステップ3メートル/4分とし、高強度(高速)運動を負荷した。
走行訓練における走行時間は20分間とし、疲労を惹起させるための走行時間は40分間とした。
尚、走行訓練を3から4日間隔で4回実施し、疲労を惹起させる走行運動の負荷は最終走行訓練の3から4日後に実施した。走行訓練は全てのマウスに行った。
走行運動終了の直後、又は4時間後に深麻酔条件下にて、EDTA-2K添加チューブを用いて採血し、遠心分離後に血漿を得た。安静(非疲労)マウスは運動負荷をすることなく、同様の方法にて採血した。
一定量の血漿にメタノール、クロロホルム、リン酸緩衝液、水を添加し、遠心分離後にクロロホルム層を回収し、酸化リン脂質画分の測定サンプルとした。
実施例1と同様の方法を用いて分析した。
リン脂質としては、細胞膜の主なリン脂質であり、リン脂質の約60%を占めるホスファチジルコリン(PC )を選定した。
リン脂質の分子種としては、C1位に結合している飽和脂肪酸がパルミチン酸(16:0)を選定し、C2位に結合している不飽和脂肪酸がリノール酸(18:2)、アラキドン酸(20:4)又はドコサヘキサエン酸(22:6)を分析の対象とした。
リン脂質酸化体としては、血漿中リン脂質酸化体として解析可能である、C2位に結合している不飽和脂肪酸の酸化体がヒドロキシ体(−OH)、カルボン酸体(−COOH)を分析の対象とした。
変動率(%)={(走行運動負荷後の発現量/安静時の発現量)−1} x 100%
(*1) リン脂質酸化体の分子種=PC(C1位飽和脂肪酸/C2位不飽和脂肪酸)-酸化体
PC=ホスファチジルコリン、16:0=パルミチン酸
18:2=リノール酸、20:4=アラキドン酸、22:6=ドコサヘキサエン酸
(*2) 各分子種の変動率(%)={(走行運動負荷後の発現量/安静時の発現量)−1} x 100%
PC(16:0/18:2)-11:1CO0H:PC(16:0/18:2)由来のPC(16:0/11:1CO0H)を示す。
PC(16:0/18:2)-13:2CO0H:PC(16:0/18:2)由来のPC(16:0/13:2CO0H)を示す。
PC(16:0/20:4)- 7:1CO0H:PC(16:0/20:4)由来のPC(16:0/7:1CO0H)を示す。
PC(16:0/20:4)-12:3CO0H:PC(16:0/20:4)由来のPC(16:0/12:3CO0H)を示す。
PC(16:0/22:6)-10:2CO0H:PC(16:0/22:6)由来のPC(16:0/10:2CO0H)を示す。
PC(16:0/22:6)-15:4CO0H:PC(16:0/22:6)由来のPC(16:0/15:4CO0H)を示す。
PC(16:0/22:6)-17:5CO0H:PC(16:0/22:6)由来のPC(16:0/17:5CO0H)を示す。
また、走行運動負荷4時間後において、リノール酸由来11:1カルボン酸体、リノール酸由来13:2カルボン酸体、アラキドン酸由来12:3カルボン酸体、ドコサヘキサエン酸由来15:4カルボン酸体、及びドコサヘキサエン酸由来17:5カルボン酸体の発現量は増加していた(表3−2)。特に13:2カルボン酸体(p<0.05)及び15:4カルボン酸体(p<0.05)は著しく増加していた。
しかし、走行運動負荷4時間後において、アラキドン酸由来7:1カルボン酸体の発現は減少していた。
これらにより、疲労の判定に用いることができる血漿中のホスファチジルコリンの酸化体及びその代謝物を特定することができた。
Claims (11)
- 被験体由来の生体試料におけるリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を分析及び/又は比較することを含む、疲労の程度を判定する方法。
- 被験体に被験物質を投与し、被験体由来の生体試料におけるリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を分析及び/又は比較することを含む、被験物質の疲労に対する有効性を判定する方法。
- 被験体に被験物質を投与し、被験体由来の生体試料におけるリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を分析及び/又は比較し、当該リン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を変動させる物質を、疲労を回復、改善又は予防し得る候補物質として選択することを含む、疲労を回復、改善又は予防し得る物質を探索する方法。
- 被験体由来の生体試料が、ヒト又は非ヒト哺乳動物由来の血液、肝臓、心筋、骨格筋又は細胞である、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 疲労が生理的疲労である、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- リン脂質酸化体及び/又はその代謝物が、ホスファチジルコリン酸化体及び/又はその代謝物である、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- リン脂質酸化体及び/又はその代謝物が、ヒドロペルオキシド体、ヒドロキシ体、アルデヒド体及び/又はカルボン酸体である、請求項1から6のいずれか1項に記載の方法。
- リン脂質酸化体及び/又はその代謝物のC1位脂肪酸がパルミチン酸及び/又はステアリン酸であり、リン脂質酸化体のC2位脂肪酸がリノール酸、アラキドン酸及び/又はドコサヘキサエン酸の酸化体である、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体由来の生体試料におけるリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量が非疲労状態の被験体と比較して増加及び/又は減少している場合に、被験体は疲労の状態であると判定することを特徴とする、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
- 被験物質の疲労に対する有効性を判定するにおいて、被験物質の投与に伴って被験体由来の生体試料におけるリン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量の増加及び/又は減少が低減している場合に、被験物質は疲労に対して有効であると判定することを特徴とする、請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の方法において上記リン脂質酸化体及び/又はその代謝物の発現量を分析及び/又は比較するための疲労判定試薬又は疲労判定キット。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012199233A JP6119150B2 (ja) | 2011-09-13 | 2012-09-11 | リン脂質酸化体を用いた疲労の判定方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011199081 | 2011-09-13 | ||
JP2011199081 | 2011-09-13 | ||
JP2012199233A JP6119150B2 (ja) | 2011-09-13 | 2012-09-11 | リン脂質酸化体を用いた疲労の判定方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013076692A true JP2013076692A (ja) | 2013-04-25 |
JP6119150B2 JP6119150B2 (ja) | 2017-04-26 |
Family
ID=48480258
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012199233A Active JP6119150B2 (ja) | 2011-09-13 | 2012-09-11 | リン脂質酸化体を用いた疲労の判定方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6119150B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015030211A1 (ja) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | 独立行政法人理化学研究所 | 疲労のバイオマーカーおよびその利用 |
WO2019235011A1 (ja) * | 2018-06-06 | 2019-12-12 | 株式会社島津製作所 | 分析方法および分析装置 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0359460A (ja) * | 1989-07-28 | 1991-03-14 | Tohoku Denshi Sangyo Kk | 過酸化脂質の高感度検出方法および検出用組成物 |
JP2002145789A (ja) * | 2000-11-02 | 2002-05-22 | Jungman Yoon | 過酸化脂質抑制剤 |
WO2005078448A1 (ja) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Soiken Inc. | 疲労度評価装置、疲労度評価方法及びその利用 |
JP2007114170A (ja) * | 2005-10-18 | 2007-05-10 | Sogo Ikagaku Kenkyusho:Kk | 疲労度評価方法およびその利用 |
JP2007192659A (ja) * | 2006-01-19 | 2007-08-02 | Sogo Ikagaku Kenkyusho:Kk | 疲労度評価方法およびその利用 |
JP2007330263A (ja) * | 2004-07-14 | 2007-12-27 | Virus Ikagaku Kenkyusho Inc | 疲労度評価方法およびその利用 |
WO2009104738A1 (ja) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | 国立大学法人 北海道大学 | 生体分子固定化担体および生体分子担体固定化方法 |
JP2010163403A (ja) * | 2009-01-19 | 2010-07-29 | Nagase Chemtex Corp | イソプラスタン低下剤 |
-
2012
- 2012-09-11 JP JP2012199233A patent/JP6119150B2/ja active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0359460A (ja) * | 1989-07-28 | 1991-03-14 | Tohoku Denshi Sangyo Kk | 過酸化脂質の高感度検出方法および検出用組成物 |
JP2002145789A (ja) * | 2000-11-02 | 2002-05-22 | Jungman Yoon | 過酸化脂質抑制剤 |
WO2005078448A1 (ja) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Soiken Inc. | 疲労度評価装置、疲労度評価方法及びその利用 |
JP2007330263A (ja) * | 2004-07-14 | 2007-12-27 | Virus Ikagaku Kenkyusho Inc | 疲労度評価方法およびその利用 |
JP2007114170A (ja) * | 2005-10-18 | 2007-05-10 | Sogo Ikagaku Kenkyusho:Kk | 疲労度評価方法およびその利用 |
JP2007192659A (ja) * | 2006-01-19 | 2007-08-02 | Sogo Ikagaku Kenkyusho:Kk | 疲労度評価方法およびその利用 |
WO2009104738A1 (ja) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | 国立大学法人 北海道大学 | 生体分子固定化担体および生体分子担体固定化方法 |
JP2010163403A (ja) * | 2009-01-19 | 2010-07-29 | Nagase Chemtex Corp | イソプラスタン低下剤 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
CHAUDHURI A: "IN VIVO MAGNETIC RESONANCE SPECTROSCOPY IN CHRONIC FATIGUE SYNDROME", PROSTAGLANDINS LEUKOT ESSENT FATTY ACIDS, vol. 71, no. 3, JPN6016024917, 2004, pages 181 - 183, XP002602614, ISSN: 0003507246, DOI: 10.1016/J.PLEFA.2004.03.009 * |
IMAI HIROTAKA: "NEW STRATEGY OF FUNCTIONAL ANALYSIS OF PHGPX KNOCKOUT MICE MODEL USING TRANSGENIC RESCUE METHOD AND", J CLIN BIOCHEM NUTR, vol. 46, no. 1, JPN6016024916, 2009, pages 1 - 13, ISSN: 0003507245 * |
KON MICHIRO: "REDUCING EXCERCISE-INDUCED MUSCULAR INJURY IN KENDO ATHLETES WITH SUPPLEMENTATION OF COENZYME Q10", BR J NUTR, vol. 100, no. 4, JPN6016024915, 2008, pages 903 - 909, ISSN: 0003507244 * |
MATSUKI N: "EXERCISE-INDUCED PHOSPHOLIPID DEGRADATION IN THE EQUINE SKELETAL MUSCLE AND ERYTHROCYTES", J VET MED SCI, vol. 53, no. 6, JPN6016024913, 1991, pages 1001 - 1007, ISSN: 0003348253 * |
MU Z: "赤血球膜脂質に対する運動の影響", 大阪大学医学雑誌, vol. VOL.46 NO.2/3, JPN6016024914, 1994, pages 113 - 123, ISSN: 0003348254 * |
今井浩孝: "運動疲労要因としての膜リン脂質酸化制御", 体力科学, vol. 64, no. 1, JPN6016024918, 1 February 2015 (2015-02-01), pages 22, ISSN: 0003507247 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015030211A1 (ja) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | 独立行政法人理化学研究所 | 疲労のバイオマーカーおよびその利用 |
JPWO2015030211A1 (ja) * | 2013-08-30 | 2017-03-02 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 疲労のバイオマーカーおよびその利用 |
WO2019235011A1 (ja) * | 2018-06-06 | 2019-12-12 | 株式会社島津製作所 | 分析方法および分析装置 |
JPWO2019235011A1 (ja) * | 2018-06-06 | 2021-06-17 | 株式会社島津製作所 | 分析方法および分析装置 |
JP7107368B2 (ja) | 2018-06-06 | 2022-07-27 | 株式会社島津製作所 | 分析方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6119150B2 (ja) | 2017-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Xuan et al. | Development of a high coverage pseudotargeted lipidomics method based on ultra-high performance liquid chromatography–mass spectrometry | |
Gonzalez-Riano et al. | Metabolomics studies in brain tissue: A review | |
Zhao | Metabolomics in chronic kidney disease | |
Senoo et al. | PGC-1α-mediated changes in phospholipid profiles of exercise-trained skeletal muscle | |
Hyötyläinen et al. | Lipidomics in nutrition and food research | |
JP6495902B2 (ja) | 健康的な加齢に関係する脂質バイオマーカー | |
JP6199952B2 (ja) | 健康的な老化のためのバイオマーカーとしてのフェニルアセチルグルタミン | |
Audano et al. | Gender-related metabolomics and lipidomics: From experimental animal models to clinical evidence | |
JP6251718B2 (ja) | 健康的な老化に関するバイオマーカーとしてのヒドロキシスフィンゴミエリン22:1 | |
JP6170128B2 (ja) | 健康的な老化のためのバイオマーカーとしてのp−クレゾール硫酸塩 | |
JP6280100B2 (ja) | 健康的な老化に関するバイオマーカーとしての9−オキソ−オクタデカジエン酸(9−オキソ−ode) | |
Yoon et al. | Proteomic Analysis of the Palmitate-induced Myotube Secretome Reveals Involvement of the Annexin A1-Formyl Peptide Receptor 2 (FPR2) Pathway in Insulin Resistance*[S] | |
Tuthill et al. | Tissue-specific analysis of lipid species in Drosophila during overnutrition by UHPLC-MS/MS and MALDI-MSI [S] | |
Shen et al. | Lipidomic fingerprint of almonds (Prunus dulcis L. cv Nonpareil) using TiO2 nanoparticle based matrix solid-phase dispersion and MALDI-TOF/MS and its potential in geographical origin verification | |
Alberici et al. | Distinct hepatic lipid profile of hypertriglyceridemic mice determined by easy ambient sonic-spray ionization mass spectrometry | |
Feng et al. | Metabonomics analysis of urine and plasma from rats given long-term and low-dose dimethoate by ultra-performance liquid chromatography–mass spectrometry | |
Lee et al. | Identification of altered metabolic pathways during disease progression in EAE mice via metabolomics and lipidomics | |
JP6208736B2 (ja) | 健康的な老化に関するバイオマーカーとしての1−o−アルキル−2−アシルグリセロホスホコリン(pc−o)40:1 | |
Tong et al. | Paraquat exposure induces Parkinsonism by altering lipid profile and evoking neuroinflammation in the midbrain | |
Kim et al. | Trial data of the anti-obesity potential of a high resistant starch diet for canines using Dodamssal rice and the identification of discriminating markers in feces for metabolic profiling | |
Saito | Application of comprehensive lipidomics to biomarker research on adverse drug reactions | |
JP6119150B2 (ja) | リン脂質酸化体を用いた疲労の判定方法 | |
Yin et al. | Status of metabolomic measurement for insights in Alzheimer’s disease progression—What is missing? | |
Sato et al. | Comparative lipidomics of mouse brain exposed to enriched environment [S] | |
Moreno et al. | Lipidomics as tools for finding biomarkers of intestinal pathology: From irritable bowel syndrome to colorectal cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150811 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160615 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160705 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160801 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161124 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170228 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170313 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6119150 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |