JP2012533560A - 細胞における取り込みが制御可能なペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年7月15日出願の米国仮出願第61/225,872号の利益を主張する。この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国防総省認可番号W81XWH−05−1−0183、および米国立衛生研究所認可番号NIBIB−K08EB008122に基づく政府の支援により行われた。政府は本発明に対し一定の権利を有する。
細胞膜は細胞外部との境界を定め、細胞内に出入りする輸送を調節する。膜は、主に脂質およびタンパク質からできていて、疎水性の内側を取り囲む形で親水性の表面を提供し、物質は細胞に入る前にそこを通過しなければならない。多くの小さい親油性化合物は細胞膜を受動的に通過可能であるが、大抵の化合物、粒子および物質は、能動的機構を頼りにして生細胞中に入らなければならない。
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸はアスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している。
Lは、脂質または脂質コート治療薬または造影剤を含み;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸は、アスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
nは、1〜20の整数であり;かつ
ここでLは、Bとの結合により(A−X−B)成分に結合している。
Dは、デンドリマーであり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸は、アスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
nは、1〜20の整数であり;かつ
ここでDは、Bとの結合により(A−X−B)成分に結合している。
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸は、アスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している。
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸は、アスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している。
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸は、アスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している。
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸は、アスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している。
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸は、アスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している。
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸は、アスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している。
選択的輸送分子は、治療薬および/または造影剤の特定細胞および/または組織を標的にした送達を可能にする。選択的輸送分子は、(a)分子輸送配列(B部)、(b)B部に結合した積荷(CまたはD部)および(c)細胞への取り込みを抑制または防ぐのに有効である酸性のA部を含む。B部からA部の分離を可能にするリンカーXの切断は、B部および付随する積荷を細胞中に取り込ませるのに有効である。しかし、選択的輸送分子は、短い血漿中半減期、広範囲への分布、および特異的および非特異的取り込みを有する複数の組織からの遅い洗い流しを伴った急速な薬物動態学的送達にさらされる可能性がある。このように、インビボ循環の増加および血管外漏出選択性の調節がなされた選択的輸送分子に対するニーズが存在する。
下記の用語は、特に他に定めがなければ、そこに記された意味を持つ。
細胞内へのおよび外への輸送の調節は細胞の生存継続のために重要である。例えば、細胞膜は、多くの重要な物質の膜透過を促進することができるイオンチャネル、ポンプ、および交換体を含む。しかし、膜貫通輸送は選択的である:所望の物質の細胞内への侵入を促進し、他のものの退出を促進することに加えて、細胞膜の主要な役割は、物質の無制御な細胞内への侵入を防ぐことである。この細胞膜のバリア機能が、マーカー、薬剤、核酸、および他の外部発生材料の細胞への送達を困難にしている。
本明細書で開示される、選択的輸送分子は、例えば、固相ペプチド合成を含む固相合成等の任意の適切な方法により合成される。Fmocを使ったペプチド合成の例を下記の実施例1に示す。例えば、従来のペプチド合成の固相法は、結晶化形態で調製されるか、または溶液中で新しく調製され、N末端での連続的アミノ酸付加に使われるN−アルファ保護アミノ酸無水物から始めてもよい。各残基追加時に、成長しているペプチド(固体支持上の)を酸処理して、N−アルファ保護基を除去し、数回洗浄して残っている酸を除去し、ペプチド末端の反応媒体に対するアクセシビリティーを良くする。次にペプチドを活性化N−保護アミノ酸対称無水物と反応させ、固体支持体を洗浄した。各残基付加ステップで、合わせて2つまたは3つの別々の付加反応に対し、アミノ酸付加反応を繰り返し、成長中のペプチド分子の到達%を増やすことができる。典型的には、1〜2反応サイクルを使って最初の12残基付加を行い、2〜3反応サイクルで残りの残基の付加を行う。
本明細書の特定の実施形態で、本明細書記載の選択的輸送分子をコードしたポリヌクレオチドが開示される。用語の「ポリヌクレオチド」は、少なくとも10塩基長さのヌクレオチドの重合体を指す。ヌクレオチドには、リボヌクレオチド、デオキシヌクレオチド、またはどちらかのタイプのヌクレオチドの修飾物が含まれる。この用語には、1本鎖および2本鎖型のDNAが含まれる。従って、この用語には、例えば、ベクター、例えば、発現ベクター;自律的に複製するプラスミドまたはウイルス;または原核生物もしくは真核生物のゲノムDNA、中に組み込まれる、または他の配列とは無関係な別の分子(例えば、cDNA)として存在する、組換えDNAが含まれる。
本明細書中の特定の実施形態では、インビボで循環を増加させた選択的輸送分子が開示される。
本明細書中の特定の実施形態では、インビボ循環の増加した選択的輸送分子が開示される。
本明細書中の特定の実施形態では、インビボ循環の増加した選択的輸送分子が開示される。
一部の実施形態では、Xは、切断可能なリンカーである。
一部の実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸から成るリンカーが、ペプチド配列A(細胞中への取り込みを防ぐように設計された配列)およびペプチド配列B(すなわち、MTS)を結合するために使用される。一般的に、ペプチドリンカーは、分子を結合させる、または分子間のある程度の最小距離または他の空間的関係を保持することの他に特異的生物活性を持たない。しかし、リンカー成分のアミノ酸は、影響一部の分子特性、例えば、折り畳み構造、正味電荷、または疎水性に影響を与えるように選択可能である。
、ここでC(Et)はS−エチルシステイン(チオールに結合したエチル基を有するシステイン)を示し、「−」は、この配列および以降の配列の典型的切断部位を示す);
、ここで「f」はD−フェニルアラニンを示し、「Pip」はピペリジン−2−カルボン酸(ピペコリン酸、6員環を持つプロリン類似体)を示す;DEVD(配列番号42);GWEHD−G(配列番号43);またはこれらの組み合わせ。
健常細胞では、構造A−X−BまたはA−X−B−Cの無傷の化合物は、A部が存在するため、細胞中に入ることができないであろう。従って、A部が、細胞への取り込みを妨害して、細胞中に取り込まれず、細胞内の酵素にアクセスできないので、健常細胞中でこのような酵素により効果的に切断されないことから、Xを切断するための厳密な細胞間プロセスは、健常細胞中ではXを切断するには有効ではないであろう。しかし、細胞が傷付いたり、または病気である場合(例えば、癌細胞、低酸素性の細胞、虚血性細胞、アポトーシス性細胞、壊死の細胞)は、このような細胞内の酵素が細胞から漏出し、Aの切断が起こり、B部またはB−Cの細胞内への侵入を可能とし、B部または積荷成分Cの隣接細胞への標的化送達をもたらすであろう。一部の実施形態では、Xは細胞外空間で切断される。
本明細書の特定の実施形態では、インビボ循環の増加した選択的輸送分子が開示される。一部の実施形態では、本明細書で開示される選択的輸送分子は、式(A−X−B−C)−Mを有し、式中、Cは積荷成分であり;Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸は、アスパルタートおよびグルタマートから選択され;Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;Xは、リンカーであり;かつMは、高分子キャリアである。
本明細書の特定の実施形態では、選択的輸送分子が開示される。一部の実施形態では、本明細書で開示される選択的輸送分子は、式(A−X−B)n−Dを有し、Dは、デンドリマーであり;Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸は、アスパルタートおよびグルタマートから選択され;Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;Xは、リンカーであり;かつnは1〜20の整数であり;Dは、Bとの結合により(A−X−B)成分と結合している。一部の実施形態では、Dは、ポリアルギニン末端との結合により(A−X−B)成分と結合している。一部の実施形態では、Dは少なくとも1つの積荷成分を含む。ペプチドのデンドリマーとの共役化の方法に付いては、実施例1を参照のこと。
本明細書の特定の実施形態では、インビボ循環の増加した選択的輸送分子が開示される。
積荷成分は、どのような位置でも配向ででもBに付加される。積荷成分を、リンカーXの反対側のB部末端に配置する必要はない。Xが切断された後にその付加部が残される限りは、積荷成分のBへの付加の位置はどこであっても許容される。例えば、図2Aおよび2Bに示すように、B部の反対側末端に結合したリンカーXを有するB部の末端またはその近くに付加してもよい。また、積荷成分を、B部の同じ側の末端またはその近くに結合したリンカーXを有するB部の末端またはその近くに付加してもよい。
(A−X−B)−D−積荷。
一部の実施形態では、積荷成分は蛍光分子、例えば、フルオレセインである。蛍光積荷成分は、蛍光顕微鏡または未固定培養細胞のフローサイトメトリーの測定を容易にする。
一部の実施形態では、積荷成分は治療薬、例えば、癌、虚血組織、または壊死組織の治療に有用な化合物である。
;NF−kB活性化阻害剤(6−アミノ−4−(4−フェノキシフェニルエチルアミノ)キナゾリン);NF−kB活性化阻害剤II(4−メチル−N1−(3−フェニルプロピル)ベンゼン−1,2−ジアミン);NF−kB活性化阻害剤III(3−クロロ−4−ニトロ−N−(5−ニトロ−2−チアゾリル)−ベンズアミド);NF−kB活性化阻害剤IV((E)−2−フルオロ−4'−メトキシスチルベン);NF−kB活性化阻害剤V(5−ヒドロキシ−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−1H−イソインドール−1,3−ジオン);NF−kBSN50
;オリドニン;パルテノライド;PPM−18(2−ベンゾイルアミノ−1,4−ナフトキノン);Ro106−9920;スルファサラジン;TIRAP阻害剤ペプチド
;ウィタフェリンA;ウォゴニン;BAY11−7082((E)3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2−プロペンニトリル);BAY11−7085((E)3−[(4−t−ブチルフェニル)スルホニル]−2−プロペンニトリル);(E)−カプサイシン;金チオリンゴ酸(ATMまたはAuTM);エボジアミン;ヒポエストキシド;IKK阻害剤III(BMS−345541);IKK阻害剤VII;IKK阻害剤X;IKK阻害剤II;IKK−2阻害剤IV;IKK−2阻害剤V;IKK−2阻害剤VI;IKK−2阻害剤(SC−514);IkBキナーゼ阻害剤ペプチド;IKK−3阻害剤IX;ARRY−797(Array BioPharma);SB−220025(5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ピペリジンリル)イミダゾール);SB−239063(トランス−4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メトキシ−4−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−1−イル]シクロヘキサノール);SB−202190(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−ピリジル)1H−イミダゾール);JX−401(−[2−メトキシ−4−(メチルチオ)ベンゾイル]−4−(フェニルメチル)ピペリジン);PD−169316(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−5−(4−ピリジル)−1H−イミダゾール);SKF−86002(6−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−5−(4−ピリジニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾールジヒドロクロリド);SB−200646(N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−N'−3−ピリジニル尿素);CMPD−1(2'−フルオロ−N−(4−ヒドロキシフェニル)−[1,1'−ビフェニル]−4−ブタンアミド);EO−1428((2−メチルフェニル)−[4−[(2−アミノ−4−ブロモフェニル)アミノ]−2−クロロフェニル]メタノン);SB−253080(4−[5−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン);SD−169(1H−インドール−5−カルボキサミド);SB−203580(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルフィニルフェニル)−5−(4−ピリジル)1H−イミダゾール);TZP−101(Tranzyme Pharma);TZP−102(Tranzyme Pharma);GHRP−6(成長ホルモン放出ペプチド−6);GHRP−2(成長ホルモン放出ペプチド−2);EX−1314(Elixir Pharmaceuticals);MK−677(Merck);L−692,429(ブタンアミド、3−アミノ−3−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−2−オキソ−1−((2'−(1H−テトラゾール−5−イル)(1,1'−ビフェニル)−4−イル)メチル)−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−、(R)−);EP1572(Aib−DTrp−DgTrp−CHO);ジルチアゼム;ジルチアゼムの代謝物;BRE(脳および生殖器官発現タンパク質);ベラパミル;ニモジピン;ジルチアゼム;オメガコノトキシン;GVIA;アムロジピン;フェロジピン;ラシジピン;ミベフラジル;NPPB(5−ニトロ−2−(3−フェニルプロピルアミノ)安息香酸);フルナリジン;エリトロポイエチン;ピペリン;ヘミン;ブラジリン;z−VAD−FMK(ベンジルオキシカルボニル−Val−Ala−Asp(OMe)−フルオロメチルケトン);z−LEHD−FMK(ベンジルオキシカルボニル−Leu−Glu(OMe)−His−Asp(OMe)−フルオロメチルケトン);B−D−FMK(boc−アスパルチル(Ome)−フルオロメチルケトン);Ac−LEHD−CHO(N−アセチル−Leu−Glu−His−Asp−CHO);Ac−IETD−CHO(N−アセチル−Ile−Glu−Thr−Asp−CHO);z−IETD−FMK(ベンジルオキシカルボニル−Ile−Glu(OMe)−Thr−Asp(OMe)−フルオロメチルケトン);FAM−LEHD−FMK(ベンジルオキシカルボニルLeu−Glu−His−Asp−フルオロメチルケトン);FAM−LETD−FMK(ベンジルオキシカルボニルLeu−Glu−Thr−Asp−フルオロメチルケトン);Q−VD−OPH(キノリン−Val−Asp−CH2−O−Ph);XIAP;cIAP−1;cIAP−2;ML−IAP;ILP−2;NAIP;サバイビン;Bruce;IAPL−3;ホルチリン;ロイペプチン;PD−150606(3−(4−ヨードフェニル)−2−メルカプト−(Z)−2−プロペン酸);MDL−28170(Z−Val−Phe−CHO);カルペプチン;アセチルカルパスタチン;MG132(N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−ロイシル−N−[(1S)−1−ホルミル−3−メチルブチル]−L−ロイシンアミド);MYODUR;BN82270(Ipsen);BN2204(Ipsen);AHLi−11(Quark Pharmaceuticals)、mdm2タンパク質、ピフィスリン−α(1−(4−メチルフェニル)−2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2−イミノ−3(2H)−ベンゾチアゾリル)エタノン);トランス−スチルベン;シス−スチルベン;リスベラトロール;ピセタノール;ラポンチン;デオキシラポンチン;ブテイン;カルコン;イソリキルチゲン;ブテイン;4,2' ,4'−トリヒドロキシカルコン;3,4,2' ,4' ,6'−ペンタヒドロキシカルコン;フラボン;モリン;フィセチン;ルテオリン;ケルセチン;ケンフェロール;アピゲニン;ゴッシペチン;ミリセチン;6−ヒドロキシアピゲニン;5−ヒドロキシフラボン;5,7,3' ,4' ,5'−ペンタヒドロキシフラボン;3,7,3' ,4' ,5'−ペンタヒドロキシフラボン;3,6,3' ,4'−テトラヒドロキシフラボン;7,3' ,4' ,5'−テトラヒドロキシフラボン;3,6,2' ,4'−テトラヒドロキシフラボン;7,4'−ジヒドロキシフラボン;7,8,3' ,4'−テトラヒドロキシフラボン;3,6,2' ,3'−テトラヒドロキシフラボン;4'−ヒドロキシフラボン;5−ヒドロキシフラボン;5,4'−ジヒドロキシフラボン;5,7−ジヒドロキシフラボン;ダイゼイン;ゲニステイン;ナリンゲニン;フラバノン;3,5,7,3' ,4'−ペンタヒドロキシフラバノン;ペラルゴニジン塩化物;シアニジン塩化物;デルフィニジン塩化物;(−)−エピカテキン(水酸基部位:3、5、7、3'、4');(−)−カテキン(水酸基部位:3、5、7、3'、4');(−)−ガロカテキン(水酸基部位:3、5、7、3'、4'、5')(+)−カテキン(水酸基部位:3、5、7、3'、4');(+)−エピカテキン(水酸基部位:3、5、7、3'、4');ヒノキチオール(b−ツジャプリシン;2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2,4,6−シクロヘプタトリエン−1−オン);L−(+)−エルゴチオネイン((S)−a−カルボキシ−2,3−ジヒドロ−N、N、N−トリメチル−2−チオキソ−1H−イミダゾール4−エタンアミニウム内塩);カフェー酸フェニルエステル;MCI−186(3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン);HBED(N,N'−ジ−(2−ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン−N,N'−ジ酢酸・H2O);アンブロキソール(トランス−4−(2−アミノ−3,5−ジブロモベンジルアミノ)シクロヘキサン−HCl;およびU−83836E((−)−2−((4−(2,6−ジ−1−ピロリジニル−4−ピリミジニル)−1−ピペルザイニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−6−オール・2HCl);β−1'−5−メチルニコチンアミド−2'−デオキシリボース;β−D−1'−5−メチルニコチンアミド−2'−デオキシリボフラノシド;β−1'−4,5−ジメチルニコチンアミド−2'−デオキシリボース;β−D−1'−4,5−ジメチルニコチンアミド−2'−デオキシリボフラノシド;1−ナフチルPP1(1−(1,1−ジメチルエチル)−3−(1−ナフタレニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン);ラベンズスチンA(5−[[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル][(2−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸);MNS(3,4−メチレンジオキシ−b−ニトロスチレン);PP1(1−(1,1−ジメチルエチル)−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン);PP2(3−(4−クロロフェニル)1−(1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン);KX−004(Kinex);KX−005(Kinex);KX−136(Kinex);KX−174(Kinex);KX−141(Kinex);KX2−328(Kinex);KX−306(Kinex);KX−329(Kinex);KX2−391(Kinex);KX2−377(Kinex);ZD4190(AstraZeneca;N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−アミン);AP22408(Ariad Pharmaceuticals);AP23236(Ariad Pharmaceuticals);AP23451(Ariad Pharmaceuticals);AP23464(Ariad Pharmaceuticals);AZD0530(Astra Zeneca);AZM475271(M475271;Astra Zeneca);ダサチニブ(N−(2−クロロ−6−メチルフネイル(methylphneyl))−2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド);GN963(トランス−4−(6,7−ジメトキシキノキサリン−2イルアミノ)シクロヘキサノール硫酸塩);ボスチニブ(4−((2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ)−6−メトキシ−7−(3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−3−キノリンカルボニトリル);またはこれらの組み合わせ。
本明細書の特定の実施形態では、選択的輸送分子が開示される。一部の実施形態では、本明細書で開示される選択的輸送分子は、式(A−X−B)n−Lを有し、Lは脂質であり;Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸は、アスパルタートおよびグルタマートから選択され;Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;Xは、リンカーである。脂質でカプセル化した治療薬を積荷として使用する効果の詳細分析については実施例4を参照のこと。
組織の標識化
本明細書の特定の実施形態では、それを必要としている患者に本明細書記載の選択的輸送分子の投与することにより組織の標識化(例えば、腫瘍切除用の外科的縁を決めるために)を行う方法が開示される。一部の実施形態では、組織は腫瘍である。一部の実施形態では、組織は虚血性組織である。一部の実施形態では、組織は低酸素性の組織である。一部の実施形態では、組織は壊死の組織である。一部の実施形態では、組織はアシドーシス性組織である。一部の実施形態では、組織は病気の組織(例えば、感染病原体に感染した組織、有毒な薬剤に接触した組織、自己免疫障害に罹っている組織、炎症性組織)である。
本明細書の特定の実施形態では、標的化薬剤送達の方法が開示される。一部の実施形態では、本明細書記載の選択的輸送分子は薬剤を特定の標的(例えば、1個の細胞または複数の細胞)に送達する。一部の実施形態では、本明細書記載の選択的輸送分子は薬剤を腫瘍に送達する。一部の実施形態では、本明細書記載の選択的輸送分子は薬剤を虚血性組織に送達する。一部の実施形態では、本明細書で開示の選択的輸送分子は薬剤を低酸素性組織に送達する。一部の実施形態では、本明細書記載の選択的輸送分子は薬剤を壊死の組織に送達する。一部の実施形態では、本明細書記載の選択的輸送分子は薬剤をアシドーシス性組織に送達する。一部の実施形態では、本明細書記載の選択的輸送分子は薬剤を病気の組織(例えば、感染病原体に感染した組織、有毒薬剤に接触した組織、自己免疫障害に罹っている組織、炎症性組織)に送達する。
;NF−kB活性化阻害剤(6−アミノ−4−(4−フェノキシフェニルエチルアミノ)キナゾリン);NF−kB活性化阻害剤II(4−メチル−N1−(3−フェニルプロピル)ベンゼン−1,2−ジアミン);NF−kB活性化阻害剤III(3−クロロ−4−ニトロ−N−(5−ニトロ−2−チアゾリル)−ベンズアミド);NF−kB活性化阻害剤IV((E)−2−フルオロ−4'−メトキシスチルベン);NF−kB活性化阻害剤V(5−ヒドロキシ−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−1H−イソインドール−1,3−ジオン);NF−kBSN50
;オリドニン;パルテノライド;PPM−18(2−ベンゾイルアミノ−1,4−ナフトキノン);Ro106−9920;スルファサラジン;TIRAP阻害剤ペプチド
;ウィタフェリンA;ウォゴニン;BAY11−7082((E)3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2−プロペンニトリル);BAY11−7085((E)3−[(4−t−ブチルフェニル)スルホニル]−2−プロペンニトリル);(E)−カプサイシン;金チオリンゴ酸(ATMまたはAuTM);エボジアミン;ヒポエストキシド;IKK阻害剤III(BMS−345541);IKK阻害剤VII;IKK阻害剤X;IKK阻害剤II;IKK−2阻害剤IV;IKK−2阻害剤V;IKK−2阻害剤VI;IKK−2阻害剤(SC−514);IkBキナーゼ阻害剤ペプチド;IKK−3阻害剤IX;ARRY−797(Array BioPharma);SB−220025(5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ピペリジンリル)イミダゾール);SB−239063(トランス−4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メトキシ−4−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−1−イル]シクロヘキサノール);SB−202190(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−ピリジル)−1H−イミダゾール);JX−401(−[2−メトキシ−4−(メチルチオ)ベンゾイル]−4−(フェニルメチル)ピペリジン);PD−169316(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−5−(4−ピリジル)−1H−イミダゾール);SKF−86002(6−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−5−(4−ピリジニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾールジヒドロクロリド);SB−200646(N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−N'−3−ピリジニル尿素);CMPD−1(2'−フルオロ−N−(4−ヒドロキシフェニル)−[1,1'−ビフェニル]−4−ブタンアミド);EO−1428((2−メチルフェニル)−[4−[(2−アミノ−4−ブロモフェニル)アミノ]−2−クロロフェニル]メタノン);SB−253080(4−[5−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン);SD−169(1H−インドール−5−カルボキサミド);SB−203580(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルフィニルフェニル)−5−(4−ピリジル)1H−イミダゾール);TZP−101(Tranzyme Pharma);TZP−102(Tranzyme Pharma);GHRP−6(成長ホルモン放出ペプチド−6);GHRP−2(成長ホルモン放出ペプチド−2);EX−1314(Elixir Pharmaceuticals);MK−677(Merck);L−692,429(ブタンアミド、3−アミノ−3−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−2−オキソ−1−((2'−(1H−テトラゾール−5−イル)(1,1'−ビフェニル)−4−イル)メチル)−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−、(R)−);EP1572(Aib−DTrp−DgTrp−CHO);ジルチアゼム;ジルチアゼムの代謝物;BRE(脳および生殖器官発現タンパク質);ベラパミル;ニモジピン;ジルチアゼム;オメガコノトキシン;GVIA;アムロジピン;フェロジピン;ラシジピン;ミベフラジル;NPPB(5−ニトロ−2−(3−フェニルプロピルアミノ)安息香酸);フルナリジン;エリトロポイエチン;ピペリン;ヘミン;ブラジリン;z−VAD−FMK(ベンジルオキシカルボニル−Val−Ala−Asp(OMe)−フルオロメチルケトン);z−LEHD−FMK(ベンジルオキシカルボニル−Leu−Glu(OMe)−His−Asp(OMe)−フルオロメチルケトン);B−D−FMK(boc−アスパルチル(Ome)−フルオロメチルケトン);Ac−LEHD−CHO(N−アセチル−Leu−Glu−His−Asp−CHO);Ac−IETD−CHO(N−アセチル−Ile−Glu−Thr−Asp−CHO);z−IETD−FMK(ベンジルオキシカルボニル−Ile−Glu(OMe)−Thr−Asp(OMe)−フルオロメチルケトン);FAM−LEHD−FMK(ベンジルオキシカルボニルLeu−Glu−His−Asp−フルオロメチルケトン);FAM−LETD−FMK(ベンジルオキシカルボニルLeu−Glu−Thr−Asp−フルオロメチルケトン);Q−VD−OPH(キノリン−Val−Asp−CH2−O−Ph);XIAP;cIAP−1;cIAP−2;ML−IAP;ILP−2;NAIP;サバイビン;Bruce;IAPL−3;ホルチリン;ロイペプチン;PD−150606(3−(4−ヨードフェニル)−2−メルカプト−(Z)−2−プロペン酸);MDL−28170(Z−Val−Phe−CHO);カルペプチン;アセチルカルパスタチン;MG132(N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−ロイシル−N−[(1S)−1−ホルミル−3−メチルブチル]−L−ロイシンアミド);MYODUR;BN82270(Ipsen);BN2204(Ipsen);AHLi−11(Quark Pharmaceuticals)、mdm2タンパク質、ピフィスリン−α(1−(4−メチルフェニル)−2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2−イミノ−3(2H)−ベンゾチアゾリル)エタノン);トランス−スチルベン;シス−スチルベン;リスベラトロール;ピセタノール;ラポンチン;デオキシラポンチン;ブテイン;カルコン;イソリキルチゲン;ブテイン;4,2' ,4'−トリヒドロキシカルコン;3,4,2' ,4' ,6'−ペンタヒドロキシカルコン;フラボン;モリン;フィセチン;ルテオリン;ケルセチン;ケンフェロール;アピゲニン;ゴッシペチン;ミリセチン;6−ヒドロキシアピゲニン;5−ヒドロキシフラボン;5,7,3' ,4' ,5'−ペンタヒドロキシフラボン;3,7,3' ,4' ,5'−ペンタヒドロキシフラボン;3,6,3' ,4'−テトラヒドロキシフラボン;7,3' ,4' ,5'−テトラヒドロキシフラボン;3,6,2' ,4'−テトラヒドロキシフラボン;7,4'−ジヒドロキシフラボン;7,8,3' ,4'−テトラヒドロキシフラボン;3,6,2' ,3'−テトラヒドロキシフラボン;4'−ヒドロキシフラボン;5−ヒドロキシフラボン;5,4'−ジヒドロキシフラボン;5,7−ジヒドロキシフラボン;ダイゼイン;ゲニステイン;ナリンゲニン;フラバノン;3,5,7,3' ,4'−ペンタヒドロキシフラバノン;ペラルゴニジン塩化物;シアニジン塩化物;デルフィニジン塩化物;(−)−エピカテキン(水酸基部位:3、5、7、3'、4');(−)−カテキン(水酸基部位:3、5、7、3'、4');(−)−ガロカテキン(水酸基部位:3、5、7、3'、4'、5')(+)−カテキン(水酸基部位:3、5、7、3'、4');(+)−エピカテキン(水酸基部位:3、5、7、3'、4');ヒノキチオール(b−ツジャプリシン;2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2,4,6−シクロヘプタトリエン−1−オン);L−(+)−エルゴチオネイン((S)−a−カルボキシ−2,3−ジヒドロ−N、N、N−トリメチル−2−チオキソ−1H−イミダゾール4−エタンアミニウム内塩);カフェー酸フェニルエステル;MCI−186(3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン);HBED(N,N'−ジ−(2−ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン−N,N'−ジ酢酸・H2O);アンブロキソール(トランス−4−(2−アミノ−3,5−ジブロモベンジルアミノ)シクロヘキサン−HCl;およびU−83836E((−)−2−((4−(2,6−ジ−1−ピロリジニル−4−ピリミジニル)−1−ピペルザイニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−6−オール・2HCl);β−1'−5−メチルニコチンアミド−2'−デオキシリボース;β−D−1'−5−メチルニコチンアミド−2'−デオキシリボフラノシド;β−1'−4,5−ジメチルニコチンアミド−2'−デオキシリボース;β−D−1'−4,5−ジメチルニコチンアミド−2'−デオキシリボフラノシド;1−ナフチルPP1(1−(1,1−ジメチルエチル)−3−(1−ナフタレニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン);ラベンズスチンA(5−[[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル][(2−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸);MNS(3,4−メチレンジオキシ−b−ニトロスチレン);PP1(1−(1,1−ジメチルエチル)−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン);PP2(3−(4−クロロフェニル)1−(1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン);KX−004(Kinex);KX−005(Kinex);KX−136(Kinex);KX−174(Kinex);KX−141(Kinex);KX2−328(Kinex);KX−306(Kinex);KX−329(Kinex);KX2−391(Kinex);KX2−377(Kinex);ZD4190(AstraZeneca;N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−アミン);AP22408(Ariad Pharmaceuticals);AP23236(Ariad Pharmaceuticals);AP23451(Ariad Pharmaceuticals);AP23464(Ariad Pharmaceuticals);AZD0530(Astra Zeneca);AZM475271(M475271;Astra Zeneca);ダサチニブ(N−(2−クロロ−6−メチルフネイル)−2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド);GN963(トランス−4−(6,7−ジメトキシキノキサリン−2イルアミノ)シクロヘキサノール硫酸塩);ボスチニブ(4−((2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ)−6−メトキシ−7−(3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−3−キノリンカルボニトリル);またはこれらの組み合わせ。
一部の実施形態では、積荷成分が造影剤およびガドリニウムである選択的輸送分子が転移を画像化するのに使用される。一部の実施形態では、積荷成分が造影剤およびガドリニウムである選択的輸送分子が長期的実験に使われ、炎症が顕性転移の前に発生するのか、またはその直後なのか判断される(図40)。一部の実施形態では、積荷成分が造影剤およびガドリニウムである選択的輸送分子がMMPが重要な役割を果たし、MMPおよび炎症の可視化が疾患(例えば、腸疾患、関節リウマチ、または多発性硬化症)過程の理解を改善するために有用である障害の画像化に使用される。選択的輸送分子をデンドリマーナノ粒子に共役し、さらにナノ粒子がガドリニウムにも共役している効果の詳細分析については、実施例40を参照のこと。
本明細書の特定の実施形態では、本明細書で開示の選択的輸送分子を含む医薬組成物が開示される。本明細書の医薬組成物は、医薬剤として使われる製剤中への活性薬剤の処理を促進する賦形剤および補助薬を含む1つまたは複数の生理学的に受容可能な担体と共に処方される。適切な処方は選択される投与経路に依存する。医薬組成物に関する概要が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(レミントン:薬学の科学と実践、第19版)(Easton、Pa.:Mack Publishing Company、1995);Hoover、John E.、Remington's Pharmaceutical Sciences(レミントンの薬学)、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975;Liberman、H.A.and Lachman、L.、Eds.、Pharmaceutical Dosage Forms(医薬品の剤形)、Marcel Decker、NewYork、N.Y.、1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(医薬品の剤形と薬剤デリバリーシステム、第7版)(Lippincott Williams & Wilkins、1999)に記述されている。
細胞による取り込みを調節できると思われる多くのペプチドを合成した。次の記号が使われている場合は、示された意味を有する:Fl=フルオレセイン;aca=ahx=X=アミノカプロン酸リンカー(−HN−(CH2)5−CO−)、C=L−システイン、E=L−グルタマート、R=L−アルギニン、D=L−アスパルタート、K=L−リジン、A=L−アラニン、r=D−アルギニン、c=D−システイン、e=D−グルタマート、P=L−プロリン、L=L−ロイシン、G=グリシン、V=バリン、I=イソロイシン、M=メチオニン、F=フェニルアラニン、Y=チロシン、W=トリプトファン、H=ヒスチジン、Q=グルタミン、N=アスパラギン、S=セリン、およびT=トレオニン。
Suc−e8−(Aop)−PLGC9Me)AG−r9−c−NH2を標準的Fmoc固相ペプチド合成法により合成した。樹脂上にあるうちに、コハク酸無水物を使った反応により、N末端スクシニル基をペプチドに付加した。室温で標準的混合物(チオアヌソール、トリイソプロピルシランおよびエタンジチオール各2%を含むトリフルオロ酢酸)中で一晩置いてペプチドを樹脂から切断した。トリフルオロ酢酸の大部分をロータリーエバポレーターで除去し、50%ヘキサンのジエチルエーテル溶液を添加し、ペプチドを遠心分離により回収した。集めた固形物を50%ヘキサンのエーテル溶液で3回洗浄し一晩真空乾燥した。ペプチドをHPLCで15%〜30%アセトニトリルの水および0.05%TFA中溶液を使って精製し、粗製ペプチドからの30%収率を得た。正確な生成物をエレクトロスプレー質量分析により確認した:計算値3271.5Da、測定値3271.8Da。
25mgのペプチド1をN2中で2mLDMSOに溶解し2.3mgの2−ニトロ−4−スルホフェニル6−マレイミドヘキサノアートナトリウム塩および20μLのN−メチルモルホリンと反応させた。室温で3時間攪拌後、反応混合物のLC−MS分析により90%超反応が完了していることが示された。反応混合物を0℃に冷却し、150mgのPAMAMデンドリマーおよび2mlの1Mヘペス緩衝液(pH7.8)を添加して5℃で2日間攪拌した(以降、反応混合物2と呼ぶ)。
1.2mg Cy5モノ(N−ヒドロキシスクシンイミド)を反応混合物2に添加し、5℃で一晩攪拌した(以降、反応混合物3と呼ぶ)。
166mgのMeO(CH2CH2O)3CH2CH2CO−(N−ヒドロキシスクシンイミド)エステルを5℃で反応混合物3に添加し、その温度で3日間攪拌した。粗製生成物を10mLの水で希釈し、10kDa分画分子量の膜で8回濾過して低分子量混入物を除去した。サイズ排除カラムを使ったHPLCにより純度99%で収率72%の結果が得られた。既知の重量の精製した最終生成物を水に溶解し、250,000M−1cm−1の消衰係数を仮定した650nmのCy5吸光度の測定では、デンドリマー当たり平均3個のフルオロフォアであった。785nmの静的多角度光散乱では、見かけの分子量が72.9kDaであった。785nmの静的光散乱では4.6nmの流体力学的半径が得られた。
30当量のDOTAモノ−N−ヒドロキシスクシニムドエステルのヘペス緩衝液溶液を反応混合物3と反応させ、5℃で一晩攪拌した(以降、反応混合物5と呼ぶ)。
反応混合物5を950当量のmPEG4NHSと反応させ、5℃で3日間攪拌した。粗製生成物をキャップしたCy5およびペプチド標識デンドリマー4の記載と同様に精製後、凍結乾燥した。収率は78%であった。
25mgのキャップしたDOTA、Cy5およびペプチド標識デンドリマー6を1mLの0.5M酢酸アンモニウムおよび1mLの水に溶解した。反応混合物を100μLの0.5GdCl3と混合し、光遮断下、室温で3日間攪拌した。5回の水洗により小分子を除去した。過剰の水を10kDa分画分子量の膜フィルターを通した遠心分離により除去した。最終的に、Gd添加生成物7を一晩凍結乾燥し、青色のふわふわした固体を得た。純粋な生成物を秤量し、水に再溶解して200μM溶液を得た。秤量した少量分量を0.5mLの濃硝酸と2時間混合した。誘導結合プラズマ質量分析によりGdの定量測定を行い、デンドリマー当たり平均15Gdの結果を得た。650nmの吸光度に基づいて、デンドリマー当たりのCy5標識の数は3であることが確認された。
ペプチドの合成
遊離N末端およびC末端システインを有するペプチドを固相合性により合成した。ペプチド配列e9−oPLGC(me)AG−r9−c−NH2を切断可能なペプチド(oは5−アミノ−3−オキサペンタノイルリンカー、C(me)はS−メチルシステインである)として、またe9−(Peg2)2−r9−cを切断不可能ペプチドとして合成した。HPLCで切断および精製後、ペプチドをNMM添加DMF中で過剰のCy5−モノマレイミドと反応させた。反応完了後、ペプチドを同条件下、予備反応としてマレイミドプロピオン酸−PFPエステとさらに反応させた。HPLC質量分析で反応をモニターし、HPLCで精製した。DOTA標識ペプチドを作るために、ペプチドペプチドのN末端およびペプチドのC末端上のアルギニンとシステインの間のk(Dota)に(Peg4)を固相合成により付加した。これら2つの二重標識ペプチドの配列は、切断可能なペプチドはMal−Peg4−e9−oPLG(Cme)AG−r9−k(DOTA)−c(Cy5)であり、切断不可能ペプチドはmal−Peg4−e9−Peg4−r9−k(DOTA)−c(Cy5)である。
最初、マレイミドペプチドをマウス血清アルブミン(Sigma)40mg/mLまたは新しい凍結マウス血漿と1時間反応させた。試料をトリシン緩衝10〜20%ポリアクリルアミドゲルに供し、UVPゲルイメージャーでCy5蛍光を調べるために画像化した。酵素切断アッセイのために、Cy5−モノマレイミドおよび切断可能なマレイミドペプチド2nmolを40mg/mLのマウス血清アルブミンと25mMヘペス緩衝液中で反応させた。次にストックを50nMの組換え型MMP−9(EMD Biosciences)で1:10に希釈し5mMにして、4時間20分消化させた後、トリシンゲルにかけCy5を調べるために画像化した。
ヌードマウスの左#2乳房脂肪パッドに2X06HT1080ヒト線維肉腫細胞を注入した。注入後5〜7日に実験を行った。ポリオーマミドルTマウス(PyMT)をLesley Elliesから入手し、中から大の大きさの腫瘍が各乳房脂肪パッドにある場合、9〜12週齢にペプチドをIV注入した。百万個のマウス乳房腺癌4T1.2細胞(Robyn Anderson、University of Melbourneから入手)をヌードマウス(図4および7)とBalb/cマウス(図8および9)の左乳房脂肪パッドに注入し、5〜20日後ペプチドを注入し、画像化した。
腫瘍細胞の注入後5〜20日で腫瘍が十分な大きさになった場合は、ペプチドをIV注入し、Maestro小動物イメージャー(CRI)で画像化した。動物をイソフルランの過剰投与により屠殺後解剖した。肺転移を調べるため、肺をOCT凍結保護物質で満たし、小動物イメージャーで画像化した。屠殺時点で尾部静脈から出血させて血液測定を行い、毛細管に集めた。次に、この管をCy5蛍光ペプチドの存在下、小動物イメージャーを使って画像化した。ゲル濾過アッセイ用の組織処理として、30mgの組織を1%SDSトリス緩衝液中でホモジナイズ後、80℃で10分間加熱し、遠心分離した。次に上清を1:10に希釈し、トリシンゲルに供し蛍光画像化した。
各マウス由来の腫瘍と肺を冷凍型に入れOCT媒質中で凍結後、10μmの凍結切片を切り出した。Cy5蛍光を使って、組織を蛍光解剖顕微鏡上で画像化した。次に、同じ切片または連続切片をヘマトキシリンとエオシン(H&E)で染色した。
3.6nmolの切断可能および切断不可能マレイミド選択的輸送分子を1.2mCi111Inと10mM NaOAc pH7.0中、40℃で1時間反応させた。反応後、100nmolの非放射性InC13を添加し、さらに1時間インキュベートし、未反応DOTAとキレート形成させた。インキュベーション後、ペプチドストック反応物を5kDaアミコンカラム(amicon column)を通して遠心分離し、未反応の非放射性および放射性Inを洗い流した。反応混合物のゲル濾過アッセイを行い、蛍光イメージャーを使って露光し、全ての111Inがペプチドと反応したことを確認した。カラム濾過後、放射能の1/3が回復した。次に、3匹のマウスに約50μCiの0.3nmolペプチドをIV注入した。次に、マウスをプラナーガンマ画像化および光学的画像化(Optix、GE heathcare)を使って48時間まで画像化した後、安楽死させた。マウス組織を採取し、シンチレーションバイアル中に入れ、秤量と計数カウントを行ってID/g%を測定した。比較のため、ID/g%の比を計算し、共同研究者のEdmund Wongがデンドリマーを使って行った以前の同様の実験のレベルと比較した。
アルブミン反応性選択的輸送分子の合成には、標準的遊離ペプチド合成を凌ぐ、1段反応および精製が要求される。スクシニルキャップe8N末端ではなく、NH2−e9−切断部位−r9−c(Cy5)−NH2としてペプチドを合成した。次に、ヘテロ二官能性リンカーを、マレイミド型のN末端上の遊離アミンおよびNHSエステルと反応させることができる。リンカーは、短い親水性のpeg鎖、またはより高い疎水性の炭素鎖を含みうる。最初の合成時に、マレイミドプロプリオン酸PFPエステル、マレイミドPeg8スクシンイミジルエステル、およびマレイミドPeg24スクシンイミジルエステルが全て作られる。PFPエステルは、古典的なPegスクシンイミジルエステルに比べ、反応が著しく速く、収率も高い。Peg8およびPeg24を精製するのは困難で、反応は非効率的であったので、我々は、プロピオン酸リンカーに注力した。最終的配列:mal−e9−oPLG(Cme)AG−r9−c(cy5)が得られている模式的ペプチド構造を図1Aと1Bに示す。親水性が高く、xPLGLAG.53よりもうまく動作するという理由で、ペプチドはoPLG(Cme)AGの切断部位を有するように作られた。
マレイミド選択的輸送分子をマウス血清アルブミンおよび血漿と水性の条件下で反応させ、ペプチドがアルブミンと試験管中で反応することを確認した。これらのデータは、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法(PAGE)の結果によれば、ペプチドとアルブミンの混合の1時間の間に大部分のペプチドがMSAまたは血漿アルブミンと反応することを示している(図1C)。血漿の方が完遂度が幾分高く反応が進むように見える。マレイミドCy5とマレイミド選択的輸送分子のアルブミンへの予備的反応後、共役体をMMP−9で処理し、r9−c(Cy5)ペプチドが効果的にアルブミンから切断されることを確認した。これは、選択的輸送分子は生理学的条件下でアルブミンと反応するのみならず、MMPによって切断されうることを示唆している(図1D)。
検証されたインビトロ機序を使って、HT1080ヒト線維肉腫担腫瘍マウスにペプチドを注入し、前のバージョンの選択的輸送分子と比較して優れた腫瘍標的化能があるのかどうかを調べた。マレイミドペプチドが遊離の選択的輸送分子と構造的に類似であるため、最初の実験では、10nmolの用量を使用した。このペプチドは、遊離ペプチドに比べ、遙かに長い半減期およびすっと大きな動物への取り込みを有することが明らかになった。そのため、用量を3nmolに減らした(データは示していない)。各2匹のマウスに切断可能なマレイミドペプチドを注入し、2匹のマウスに、切断不可能選択的輸送分子Mal−e9−(Peg2)2−r9−c(Cy5)を注入した。マウスを24時間まで画像化した。各ペプチドに対し、皮膚をつけたまま、および皮膚を除去した後の2匹のマウスの画像を図2Aに示す。切断可能なペプチドでは、切断不可能なペプチドに比べ取り込みが遙かに大きかった。次に、腫瘍および筋肉をホモジナイズし、上清に対しゲル濾過アッセイを行い、ペプチドが切断されたのか、切断されないのか、非切断でアルブミンに結合しているのかを判定した(図2B)。予想されるように、切断可能なペプチドを注入したマウスの腫瘍中に切断およびアルブミン結合ペプチドがみとめられ、切断不可能ペプチドを注入したマウス中では、非切断遊離ペプチドおよびアルブミン結合ペプチドが認められた。筋肉中には、検出可能なペプチドは認められなかった。低用量時のアルブミン反応遊離ペプチドとしてのこれの取り込みレベルは、遊離ペプチドよりも極めて大きかった。動物に3nmolのSuc−e8−xPLGLAG−r9−c(Cy5)を注入した場合、注入24時間後に腫瘍取り込みを検出するのは困難であった(図2C)。PyMTマウスの入手可能性が限られているため、これは2匹のマウスのみの結果であるが、2匹のPyMT遺伝子導入マウスに切断可能および切断不可能ペプチドを注入した場合、取り込みは大きく、識別可能であった(図2D)。
アルブミン反応性ペプチドを4T1.2同系乳房腺癌腫瘍モデルに注入した。この腫瘍モデルは、いかに良好に選択的輸送分子が転移を標的化できるかを判定するのに使用可能である肺および硬骨を含む離れた組織に4T1.2細胞が生来的に転移するという事実を含む多くの利点がある。最初に、3nmolの切断可能および切断不可能ペプチドを、各3匹ずつのマウスに注入した。腫瘍がずっと大きくなり、コントラストが大きな腫瘍でも残存するかどうか、また肺その他への転移が検出できるかどうか判断できるようになった場合に、1セットのマウスで実験を行った。24時間後、マウスを屠殺して、切断可能および切断不可能腫瘍の蛍光の間に明らかな差を認めた(図4)。図3のHT1080腫瘍のように腫瘍を凍結後切片化し、この4T1.2モデルでさらに差が大きいことを示した。切断可能なペプチドを注入したマウスでは、HT1080と異なり、腫瘍全体にわたり明るい蛍光取り込みがあり、また、間質浸潤の領域ではさらに明るい取り込みが認められた(図5A)。遊離ペプチドとは異なり、低倍率像でラベル表示されているように、壊死の腫瘍細胞中での取り込みはずっと小さかったが、これは古典的遊離ペプチドとは異なる。切断不可能ペプチド注入の腫瘍では、拡散した取り込みがあり、この取り込みは切断可能なペプチドより少なく、また明瞭でもなかった(7.5B)。
アルブミン反応性ペプチドは、以前設計された選択的輸送分子よりも同等なのか、さらに良いのかを判定するために、1セットのマウスをそれらの最適の時間と用量を用いて並べて試験した。4T1.2細胞をヌードマウスに注入し、腫瘍が約6mmのサイズの場合は、動物にSuc−e8−xPLGLAG−r9−c(Cy5)遊離ペプチド(10nmol)、G5−PAMAM(選択的輸送分子)6(Cy5)3デンドリマー(2nmol)、53−およびMal−e9−oPLG(Cme)AG−r9−c(Cy5)(3nmol)を注入した。遊離ペプチド注入マウスを画像化し、6時間後、デンドリマーの場合は48時間で、マレイミドの場合は24時間で安楽死させた。皮膚剥がさない場合と剥がした場合の各マウスの画像を最大輝度にして図7に示す。この図は、種々の組織の相対的コントラストとバックグラウンド取り込みを示す。これらのデータは、アルブミン反応性およびマレイミドペプチドが特に良好に作用し、一方、遊離ペプチドは良好であるが、他の組織中でも大きな取り込みがあることを示している。
マレイミドペプチドの体内分布を調べる際、血漿とのインサイチュー反応のための遊離ペプチドとして注入した場合、注入後、ほとんどのペプチドは腎臓へ行くことが明らかになった。予備反応が血漿中半減期を延長し、おそらく腫瘍取り込みを増加させることを考えて、我々は、最初にマウス血清アルブミンとの予備反応を試みた。直感に反して、このことがさらに短い血漿半減期と低い腫瘍取り込みの原因であることが明らかになった。我々は、市販のマウス血清アルブミンは、ゲル電気泳動から明らかなように、マウス血液からより速く排出されるであろう他の分子に対してある種の化学状態にあるオリゴマーを含むのであろうと仮定をした。新鮮凍結マウス血漿がマウス血清アルブミンよりもペプチドと速く反応する(図1C)ことを観察した後で、我々は、新鮮凍結血漿と予備反応させたペプチドを注入することに決めた。2匹のマウスに未反応または血漿予備反応ペプチドのそれぞれを注入し、血液を3、24および48時間後に採取した。驚いたことに、予備反応させたペプチドを注入したマウスの全ての時点で、マレイミドを注入したマウスより高い血漿中ペプチドレベルが得られた(図8A)。動物を画像化し、48時間後に屠殺したとき、予備反応させたマウスの腫瘍で、明らかに大きな量の腫瘍中取り込みが認められた(図8B)。この一連の実験の一環として、蛍光非選択的輸送分子アルブミンのための対照としてCy5−モノマレイミドを注入した。このマウスの蛍光画像化では、腫瘍の蛍光が有意に少なく、コントラストがEPR効果のみでなく、選択的輸送分子の存在にも関係していることを示唆している(図8C)。
アルブミン反応性選択的輸送分子で達成されるコントラストのレベルが臨床的画像化に十分かどうかを判断するために、DOTA標識マレイミドペプチドを合成し、ペプチドが111Inとキレートを作ることができるようにした。ペプチドは、Cy5およびDOTAの両方を含み、二重のモダリティの画像化を行うことができる。ペプチドを水性の条件下111Inで標識付けし50μCiのペプチドを、血漿との予備反応をせずに、0.3nmolの用量(光学的画像化に使用した用量よりも10倍少ないペプチド用量)で各動物に注入した。次にマウスをプラナーガンマカメラおよび光学的イメージャーで画像化し、48時間までの種々の時点で放射能と蛍光の両方を検出した。図9Aは、切断可能および切断不可能ペプチドを注入し、48時間後の2匹のマウスである。黒色矢印は腫瘍を指し、際だったコントラストがよくわかる。また、青色の矢印は腎臓を指し、最大量の取り込みを示す臓器である。光学的画像化で、検出可能な唯一の器官は腫瘍であり、腎臓と肝臓は、蛍光浸透の限界のため、インタクトマウスでは認識できなかった(図9B)。治療当たり3匹のマウスから摘出した組織の体内分布を図9Cに示す。この図は、切断可能なペプチドでは、8%ID/gまでの選択的輸送分子が腫瘍に送達されたことを示す。予想外に、切断不可能なペプチドは、切断可能なペプチドより統計的に取り込みが少なくはなかったが、差は存在する。腫瘍コントラストが過去に試験した他の選択的輸送分子構築物と比較してどの程度良好かの感触を得るために、我々は、これらのアルブミン反応性選択的輸送分子およびPAMAMデンドリマーに対する、重要な近くの組織を比較した腫瘍のコントラスト取り込み比を計算した。アルブミン反応性マレイミドペプチドの腫瘍の血液、皮膚、および筋肉に対する比は、我々が放射標識を使って過去に試験した全てのデンドリマーより優れている(図9D)。しかし、切断可能と切断不可能のコントラスト比はそれほど強い印象を与えるものではない。この理由の多くは、マレイミドおよびデンドリマーの両配置に対するEPR効果に起因するものであろう。
ポドフィロトキシン動物実験
選択的輸送分子ポドフィロトキシン(選択的輸送分子−podo)共役体をpodo−ss−ピリジンとSuc−e8−xPLGLAG−r9−cを反応させて合成後、HPLCで精製し、質量分析で確認した。ペプチドをTFA塩として貯蔵し、収率を質量分析で測定した。動物実験のため、無胸腺のヌードマウスの乳房脂肪パッドに1X106HT1080ヒト線維肉腫細胞を注入した。1週間後、腫瘍が30〜50mm3になったときに、マウスに一日おきに1回、合計3回、10μmol/kgのポドフィロトキシン、選択的輸送分子単独、または選択的輸送分子−podoをIP注入した。治療群あたり3匹のマウスを定期的に秤量し、腫瘍を測定した。選択的輸送分子および選択的輸送分子−podo治療群の著しい重量減少のために、10日後マウスを安楽死させた。
表面にドキソルビシンが結合したPAMAMデンドリマーを使用した。簡単に述べれば、リンカーを合成し、G5PAMAMデンドリマーの表面に反応させた。最後に、ドキソルビシンをデンドリマーに反応させ、Amicon遠心分離カラムで精製した。収率を重量と消衰係数として11,500/(M・cm)を使って計算したドキソルビシン濃度から求めた。チオエーテルおよび3つの異なるヒドラゾンデンドリマーリンカーを図11に示す(図中、チオエーテル、芳香族、尿素、またはPegリンカーと表示した)。デンドリマーからのドキソルビシンの加水分解に関し試験した全てのデンドリマーをPBSpH7.4または50mM酢酸ナトリウムpH5に入れて18〜22時間かけて希釈し、トリシン緩衝SDSゲルに供した。その後、ゲルを488nm励起および600nm発光のUVPイメージャーで画像化した。選択的輸送分子ドキソルビシンデンドリマーをデンドリマー当たり6ドキソルビシンおよび6選択的輸送分子を使って合成した。選択的輸送分子の構造は、Suc−e8−oPLGC(me)AG−r9−cとしたが、理由はこれが高速切断MMP基質であり、チオールを介してデンドリマーと反応したからである。さらなる精製のために、デンドリマーを凍結乾燥後、50%プロピレングリコールおよび50%20mMトリス緩衝液中で再懸濁した。デンドリマーを0.2μmナイロンフィルターを通して遠心分離し、全ての凝集物を除去した。濾過前後の試料をゲル濾過アッセイに供し、精製を確認したが、驚いたことに、この精製により大量の遊離ドキソルビシンおよび高分子量凝集物が除去された。
複数の実験のなかで、HT1080含有ヌードマウスには特異的単回用量のドキソルビシンデンドリマーを注入した。ドキソルビシン/デンドリマーの注入、用量、数および治療/対照%を、この実験のそれぞれについて表4に示す。マウス重量と腫瘍容量を定期的に測定した。尿素およびPegヒドラゾンデンドリマーに対しては、注入7日目にマウスを分光的に画像化した。Maestro(CRI)スペクトルデコンボルーションシステムおよびソフトウェアを使って、ドキソルビシン蛍光(赤)を自発蛍光(緑)から分離した。腫瘍を取り出し、スペクトルデコンボルーションおよび明視野で画像化した。芳香族とチオエーテルデンドリマーに対しては、各治療群あたり4匹のマウスの割り当てであったが、デンドリマー合成収率が限られているため、尿素とPegヒドラゾンデンドリマーには、2匹のマウスのみとなった。選択的輸送分子デンドリマー実験に対しては、治療あたり4匹のマウスに、各マウスへの単回用量として2mg/kgのドキソルビシンを注入した。この実験用として、各マウスは2つの腫瘍を有し、治療群あたり合計8腫瘍になる。pDox−デンドリマー実験に対しては、治療あたり3匹のマウスに単回用量を注入し、各マウスは2つの腫瘍を有する。pDoxデンドリマーマウスの注入後11日目にmaestro小動物イメージャーで画像化し、デンドリマーマウス中のCy5標識を検出した。これにより、実質的な量の蛍光がマウス中に残されていることが明らかになった。マウス中でCy5が全身にわたり非常に多量に分布したため、皮膚が青色に見えた。
遊離ペプチド薬剤共役体の成功の見込みは低かったが、我々は、少なくとも1つの共役体を調査する価値はあると判断した。そのため、Suc−e8−xPLGLAG−r9−c(ss−ポドフィロトキシン)を合成し、細胞培養試験を行った。このペプチドが細胞に対しマイクロモル以下の毒性を有することが分かり、また、ペプチド合成が非常に難しいということはなかったので、動物で試験する価値があると判断した。そのため、選択的輸送分子を図10Aに示すように合成した。最終構造を図10Bに示す。出発用量を決めるために、ポドフィロトキシン自体を試験し、腫瘍収縮のための有効量を測定した。治癒はしないが腫瘍成長を大きく遅らせるためには、44μmol/kgの一日おき3回注入で十分であることがわかった。ポドフィロトキシンによる明らかな毒性の兆候はなかった(データは示さず)。これらの結果は、48〜100μmol/kgポドフィロトキシンの多数回投与後、極わずかな毒性が認められたとする文献中のデータと類似していた。最初の選択的輸送分子実験のために、44μmol/kgの用量の選択的輸送分子−podoを試みることにしたが、この用量では急性毒性であることがわかった。この用量で、まさに選択的輸送分子による大きな毒性があると判断された(4章で考察するように)。そのため、マウスに有毒でない値まで用量を減らす必要が生じた。
治療送達用に最も有望であると考えた選択的輸送分子配置は、薬剤のG5PAMAMデンドリマーへの直接結合であった。r9−薬剤共役体の課題およびヒドラジンが作用しうるというヒントから、最初は、ドキソルビシンに付加した安定なチオエーテルリンカーまたは種々の酸不安定ヒドラゾンリンカーを有する共役体に的を絞ることにした。このことが、我々がこれらのタイプの共役体を有する動物の治療活性があるかどうか判断することを可能にした。前に考察したように、ヒドラゾンリンカーの利益は、ネイティブな薬剤がリンカーの加水分解により放出されることである。合成した4つのリンカーの構造を安定なチオエーテルリンカーおよび次の3つのドラゾンリンカーに関する図11Aに示す。これらのリンカーをG5PAMAMデンドリマーと反応させ、最終ステップとして、ドキソルビシンをリンカーと反応させた。純度および酸感受性を試験するため、デンドリマー共役体を酢酸ナトリウムpH5またはリン酸塩緩衝食塩水pH7.4中で決められた時間インキュベートした。これらの実験は同時には行わなかったが、定性的差異は明らかで、pegリンカーが最も加水分解感受性が高いことを示した。尿素と芳香族リンカーは、酸処理に対し感受性が特に高くはないが、尿素リンカーの方がやや安定性が高いようであった。チオエーテルは明らかに最も安定で、最低量の遊離ドキソルビシン混入物が認められた(図11B)。不幸にも、我々はこれらのうちのいずれの分子も、遊離ドキソルビシン混入物の完全にない状態で得ることが出来ていないが、その割合は小さかったのでマウス中のこれらの分子の試験を続行した。
デンドリマー上で最も良く作動するヒドラゾンリンカーを選別後、新しいバッチの表面に結合した選択的輸送分子を有するデンドリマーを合成した。我々は、中程度の数であれば、以前Cy5含有デンドリマーであった溶解度の問題をもたらさないであろうことを期待して、6選択的輸送分子および6ドキソルビシンを有するG5PAMAMデンドリマーを合成した。原理的には、100を超える薬剤を表面に付加することは可能であるが、我々は、MRI調査用の30ガドリニウム分子を有するデンドリマーで見られたような著しい溶解度の問題を予想したため、この選択肢を避けた。我々は、PAMAMデンドリマー上の全ての未反応アミノ基をキャッピングしてさらに溶解度を高めるためにPeg8またはPeg4−OHキャップを有する2つの異なるデンドリマーを合成した。これは、キャッピング剤としてPeg4を使った光学的およびMRIデンドリマーとも異なる。他の調査でのPeg4に比較して、Peg8およびPeg4−OHでさらに凝集が少ないことが認められた(データは示さず)。最初に、デンドリマーを凍結乾燥後プロピレングリコールに懸濁させた。この画分は多くの量の遊離ドキソルビシンおよび凝集物を有しており、そのため0.2μmフィルターを通して濾過し、凝集物と遊離ドキソルビシンの両方が減少したが完全ではなかった(10.4A)。次に、各デンドリマー、Peg8doxデンドリマー単独、Peg8選択的輸送分子doxデンドリマー、およびPeg4−OH選択的輸送分子doxデンドリマーをpH5およびpH7.4で一晩インキュベートし、ドキソルビシンの加水分解を検出した。これらのデンドリマーのそれぞれで、低いpHの場合はドキソルビシンの加水分解が増加したが、これらのデータは劇的なものではなかった(10.4B)。条件が極めて酸性であったことが理由で、トリス緩衝液の添加前のプロピレングリコールへの再懸濁中に多くのドキソルビシンを失った、と考えている。幾分落胆したが、供給および溶解度上の制約から、1mg/kgのドキソルビシン当量をマウスに注入することにした。これらのデンドリマーは、おそらく遊離ドキソルビシンとしてさえ有効ではない低用量が理由で、腫瘍成長に対して顕著な効果が無いことがわかった(図13C)。
選択的輸送分子コートデンドリマーに付随する溶解度と凝集問題が主要な問題であることが認識された。凝集の原因となると思われる複数の変数があり、その内最も重要な2つは、表面上の選択的輸送分子の数および結合した薬剤の数であると思われる。そのため、我々は、選択的輸送分子の数をデンドリマーあたりおよそ4に減らすことにした。さらに、ドキソルビシンをやめて500倍強力な2−ピロリノドキソルビシン(pDox)を使うことにした。これらの共役体は治療の活性のために注入が必要なデンドリマーの量を減らし、より少ない薬剤でのデンドリマーのコーティングを可能にし、またはこのような高濃度が必要でないようにし、最終的に溶解度の問題を少なくするであろう。最後に、我々はデンドリマーの凝集減少がデンドリマー表面上の負に帯電したCy5に役立っていることを見出したが、そのため、Cy5をpDoxデンドリマーに添加した。このようにして、3つのCy5、1つのpDoxを有し、さらに4つの選択的輸送分子が存在するまたは存在しない、G5デンドリマーを作製した。
ナノ粒子のための選択的輸送分子ペプチド合成
選択的輸送分子をアブラキサンと反応させるために、次のペプチドを前の章で記載したように固相合成により合成した:c−e9−oPLG(Cme)AG−r9−k。次に、DMFおよびNMM中で粗製ペプチドのN末端システインにCy5−モノマレイミドを反応させた。ペプチドをHPLCで精製し、DMFおよびNMM中でマレイミドプロピオン酸PFPエステルと反応させた。精製後、最終ペプチド構造は、c(Cy5)−e9−oPLG(Cme)AG−r9−k(CO(CH2)2−マレイミド)であった。DSPE−選択的輸送分子に対しては、−Cy5−e9−oPLG(Cme)AG−r9−cおよびe9−(Peg2)2−r9−cを固相化学およびHPLCを用いた精製によりペプチドを合成した。ペプチドをDMFおよびNMM中で1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[マレイミド(ポリエチレングリコール)−2000](DSPE−Peg(2000)−マレイミド)(Avanti Polar Lipids)と反応させ、次に、反応をHPLCでモニターした。反応完了近くで、Cy5−NHSエステルを添加し、この反応をHPLCでモニターした。合成完了後、DSPE−選択的輸送分子−Cy5をHPLCにより精製した。
Cy5−選択的輸送分子−マレイミドペプチドを、アルブミンに対し1および10%モルパーセントを生理食塩水中で再懸濁したアブラキサン懸濁液に入れ、混合した。反応管をバスソニケーター(bath sonicator)で30秒の超音波処理を3回行うか、または室温で触らずに30分または24時間放置する。最終時点で、トリシン試料緩衝液で反応を止め、90℃で10分間加熱する。次に、試料を10〜20%トリシン緩衝ゲルに供し、UVPゲルイメージャーでCy5蛍光を調べるために画像化を行った。酵素切断アッセイ用として、選択的輸送分子リポソームおよびアブラキサンを20mMトリス150mMNaCl中の50nM組換え型MMP−9(EMD)と共に特定の時間インキュベートし、トリシン試料緩衝液を添加して反応を停止させ、90℃で10分間加熱した。次に、試料を10〜20%トリシン緩衝ゲルに供し、UVPゲルイメージャーで蛍光による画像化を行った。
リポソームとアブラキサンの調製試料を合成した濃縮物から2mg/mLのヒスチジンpH6.5で緩衝した300mMショ糖溶液中に1:100に希釈した。次に、試料をZetasizer(Malvern)を使って動的光散乱により測定した。平均10回の測定から2〜3の測定値を採取しサイズを強度と容量の関数として測定した。次に、容量%とサイズ(nm)で結果をプロットし試料が単分散ガウス分布のサイズを持つのか、または凝集しているかを示した。
水素添加大豆ホスファチジルコリン:コレステロール:1,2−ジステアロイル−sn−グリセロール−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000](DSPE−Peg(2000)(Avanti Polar lipids)が11:7:1の割合で前の調査と同様に合計30μmolの脂質で脂質ケーキを作ることによりリポソームを合成した。リポソーム含有選択的輸送分子として、DSPE−選択的輸送分子−Cy5のDSPE−Peg(2000)に対するモル比率の異なるものをケーキ形成の前に混合した。250mM硫酸アンモニウムおよび50mMショ糖ヒスチジン緩衝液0.33mg/mLを使って加熱とバス超音波処理することにより脂質ケーキを水和した。多重層リポソーム(小胞)を60℃に加熱し、プローブソニケータ(probe sonicator)を使って2分間超音波処理し小単層リポソーム(小胞)(SUV)を作った。次に、SUVを60℃でheat block mini−extruder(Avanti Polar Lipids)を使って最初0.2μm、次に0.1μm膜フィルター(Whatman)を通して20回押出を行った。押出後、セファデックスG25(Sigma−Aldrich)カラムを使って、リポソームをpH6.5の300mMショ糖2mg/mLショ糖緩衝液へ緩衝液交換を行って、全てのリポソーム外硫酸アンモニウムを除去した。その後、リポソームを15mgのドキソルビシンと共に60℃で1時間インキュベートし、次に、セファロースCL−4Bカラム(Sigma−Aldrich)を通して濾過後、4℃で貯蔵した。濃度測定のため、リポソームを1.5%トリトン−X溶液で破壊し、バス超音波処理機で超音波処理して、11,500M−1cm−1を消衰係数として使って吸光度により総ドキソルビシン濃度を測定した。
HT1080細胞を96ウエルのカバーグラス底プレートに蒔き、種々のリポソーム製剤で25分間、無血清の状態で治療した。次に、細胞を30分かけて3回洗浄し、共焦点顕微鏡(Zeiss、LSM 5 Live)で488nmレーザーと550LP発光フィルターを使ってドキソルビシン蛍光を調べるために画像化を行った。治療後、細胞に対し、正常成長培地中にある間および画像化間のインキュベーションの間、72時間までの画像化を行った。
ヌードマウスの右または/および左乳房脂肪パッドに1X106細胞を皮下注入し異種移植組織を作製した。1週間後の腫瘍が50〜250mm3に成長後、マウスに、賦形剤、ドキソルビシンリポソーム、または選択的輸送分子コートドキソルビシンリポソームを約3mg/kgのドキソルビシンの量で静脈内(IV)注入した。マウス腫瘍測定および体重測定を定期的な間隔を置いて実施した。一部の実験マウスに対しては、第2の用量を注入した。腫瘍体積が最大近くになると、動物を屠殺し、腫瘍を秤量して画像化した。全動物プロトコルは、UCSD IACUCの承認を受けた。治療群を増やし、さらに大きなn数にするには、より多くのリソースが必要であったため、図20の実験はExplora Biolabsで行った。
ナノ粒子を標的にするために選択的輸送分子を使う1つの方法は、アルブミンパクリタキセル懸濁物の表面をペプチドでコートすることである。7章で考察したものに類似の、アルブミンと反応可能な選択的輸送分子を合成した。この設計の配列は、(Cy5)c−e9−oPLG(Cme)AG−r9−k−マレイミドであり(図16A)、マレイミドがアルブミン上のC34と反応し、次に、切断時にCy5c−e9がアブラキサンから切り離されるであろうことを狙っている。合成と精製後、アルブミン分子に対し1%および10%モル当量の選択的輸送分子を、新たに懸濁させたアブラキサンと、動物への注入に適した高濃度で混合した。30分および24時間後、並発反応を停止し、一部は超音波処理を行った。驚いたことに、超音波処理にもかかわらず、生理食塩水(注入緩衝液)中で反応は30分未満に完結するまで進行したことがわかった(ゲル電気泳動法(図16B))。1%および10%の出発選択的輸送分子に対し、それぞれ84%および70%の選択的輸送分子がアルブミンと反応したことが明らかになった。これは、遊離ペプチドとして残ったものに対するアルブミンと反応したものの蛍光累積強度により測定した。ペプチドがアブラキサンと反応後、0.3%、1%、3%選択的輸送分子を含む、および選択的輸送分子を含まない反応混合物の動的光散乱測定によりナノ粒子が非凝集で約130nmのz−平均を有することが示された(図16C)。アブラキサンと反応した選択的輸送分子をMMP−9酵素と共にインキュベートすると、Cy5c−e9がナノ粒子から容易に切断された(ゲル電気泳動法による検出(図16D))。これらの明瞭で単純な結果から、次の実験シリーズは、これらの共役体の動物中の治療活性を試験することになる。
図17Aに示すように選択的輸送分子を表面に有するリポソームを合成するために、選択的輸送分子が結合したリン脂質を最初に合成する必要があった。このため、次のペプチドを合成した:Cy5−e9−oPLG(Cme)AG−r9−c。この配列で、ペプチド上の遊離チオールは、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロール−3−ホスホエタノールアミン−N−[マレイミド(ポリエチレングリコール)−2000](DSPE−Peg(2000)マレイミド)と反応可能である。後の切断により、ガドリニウムデンドリマーが合成された方法では不可能であった事をインビトロで確認することが出来るという理由から、Cy5をN末端と反応させた53。反応するとすぐ、ペプチドをDSPE−選択的輸送分子−Cy5として精製し(構造図17B)、リポソームに組み込むために使用した(図17A)。最初、我々はDSPE−選択的輸送分子−Cy5を、あらかじめ作られた医薬グレードのドキシル(Doxil)中に組み込むつもりであったが、ドキシル単独に比べ腫瘍の収縮の点で不成功であった。後でわかったのだが、選択的輸送分子を組み込まれたことを確認する方法がない時点では、我々はあまりにも多くの選択的輸送分子をリポソーム中に組み込みすぎていた。
リポソームに組み込まれた選択的輸送分子の検証の後で、我々は、選択的輸送分子がドキソルビシンの培養中の細胞への取り込みを増やすかどうか知ることを望んだ。このため、HT1080ヒト線維肉腫細胞を種々の量の選択的輸送分子を含むリポソームと共にインキュベートした。1時間の長いインキュベーションの後の細胞内ドキソルビシンの量は、選択的輸送分子表面上のリポソーム量の増加と共に増えた(図18A)。多くの量のドキソルビシン取り込みがあったが、全処理のほとんどの薬剤は主にエンドソームの窪み中にある様に見えた。しかし、画像を明るくすると、細胞の核の内部で検出できることが明らかになった(図18A挿入図)。
これらの励みになるデータに基づいて、選択的輸送分子リポソームを担腫瘍マウスに注入し、選択的輸送分子でコートされたリポソームが非標的化リポソームよりも高い抗腫瘍効果を持ちうるがどうかを判断した。HT1080担腫瘍マウスの治療群あたり4マウスに3mg/kgドキソルビシン当量のリポソームを注入した。治療群あたりの主要数を増やす目的で、各マウスは2つの腫瘍を有した。腫瘍が50〜200mm3であるときに、マウスにDSPE−Peg(2000)リポソーム、非標的化ドキソルビシンリポソームおよび賦形剤単独(ショ糖緩衝液)に対し0.3、1、および3モル%の選択的輸送分子を単回IV注入した。注入後17日間定期的にマウス体重および腫瘍容量を定期的に測定した。腫瘍容量の%変化を時間に対しプロットし、最大の抗腫瘍活性が0.3%選択的輸送分子ドキソルビシンリポソームで得られたことが明らかになった。1%および非標的化リポソームは、抗腫瘍活性は類似しており、3%のものはずっと悪かった。これらのデータからは、より少ない数のリポソーム表面の選択的輸送分子が治療の活性を増加させることが示唆されるが、これは組織培養時の取り込みとは逆である(図18A、B)。10日目から17日目の0.3%および非標的化リポソームの間にはp値<0.02の両側t−検定で統計的有意差があった。全実験継続期間中、全実験でマウスは健常のまま残り、リポソームの毒性による有意な重量減もなかった(データは示さず)。
Amiconカラムを使った遠心分離により濃縮したとき、リポソームの凝集の問題が生じる場合があることが明らかになった。凝集があると治療効果は消滅する。おそらく複数のタイプの標的化ナノ粒子に付随する問題であることを理解した上で、この問題を明確にし避ける必要がある。そのため、2つのバッチの0.3%選択的輸送分子リポソームのサイズおよび分散を動的光散乱により測定した。凝集のあった遠心分離したバッチおよび新しい非濃縮バッチは正常分散であることが確認された(図19A)。光散乱の測定をしないでも、リポソームを0.2μm膜フィルターを通して室温で押出して、大きな抵抗があるかどうかを測定することで凝集は定量的に測定可能である。凝集に関する問題がなければ、リポソームは容易に押出可能であるが、凝集が存在すれば抵抗が増える。凝集が腫瘍成長抑制に影響を与えるかどうかを試験するため、2つのバッチのHT1080異種移植組織マウスに注入した。各2つの腫瘍を持つマウスに、分散0.3%選択的輸送分子リポソーム(4マウス)ならびに、残りの凝集0.3%選択的輸送分子リポソーム(3マウス)、非標的化リポソーム(4マウス)、および賦形剤対照(3マウス)の3mg/kgドキソルビシン当量を注入した。この実験により、前に示したように、分散リポソームは非常に効果的であるが、リポソームが凝集すると全ての治療活性が消滅することが確認された(図19B)。これらの結果から、効果が完全に消滅するので、全てのナノ粒子調製物の測定および凝集のないことの確認が重要であることが強調される。
選択的輸送分子標的化リポソームで得られた有望な結果により、2つのさらなる変数の試験に至った。1つ目は、表面の選択的輸送分子の数をさらに減らすことであり、2つ目は、強化された治療活性が選択的輸送分子の切断依存であるか否かを判定することであった。そこで、リポソームを0.1と0.3%表面上選択的輸送分子(それぞれ、表面に約9個と27個の選択的輸送分子)のMMP切断可能なペプチドおよび切断不可能なペプチド(Cy5−e9−(Peg2)2−r9−c)として再作製した。実験群を治療当たり8マウスに増やし、実験は起こりうるどのようなバイアスも除くために独立業務請負人に行わせた。それぞれ1つの腫瘍を有する8匹のHT1080担腫瘍マウスに3mg/kg当量のドキソルビシンリポソームを2回(8日目と22日目)注入し、薬剤処方間の差を強調するようにした(図20A)。驚くべきことに、0.1%選択的輸送分子治療がこの群では最も効果的で、非標的化リポソーム(21日目と28日目)に比べ平均腫瘍容量で4倍超減少を示した。切断可能な選択的輸送分子が非標的化リポソームより優れていることに加えて、切断可能選択的輸送分子は、切断不可能選択的輸送分子より効果的であった。類似の付加数の選択的輸送分子と比較して、両セットの切断可能な選択的輸送分子リポソームは、切断不可能ペプチドよりも小さいマウス中の腫瘍容量を示し、これらの差は複数の時点で有意であった(p値<0.05)(図20B)。実験の終わりまでに、全治療群のマウスは病気になり、体重減があったが、薬剤治療が原因である、または選択的輸送分子含有マウスが未治療および賦形剤対照マウスよりも全て悪いという証拠はなかった(図20C)。血小板数が0.1%の切断可能および切断不可能マウスで賦形剤単独治療群より少ないことを除いて、血液学的分析では、群間の有意差が無いことが明らかになった(データは示さず)。
構築物の合成
簡潔に述べれば、ペプチドをN末端チオアセトイミドC末端リジンを用いて合成した。リジンはNHSエステル経由でCy5に結合するために使われ、システインは示された高分子量キャリアにマレイミドリンカー経由で結合するために使われた。ストレプトアビジン結合分子を作るために、4個の選択的輸送分子をストレプトアビジンに直接結合させるために使用されるC末端のビオチンからペプチドを合成した。PAMAMデンドリマーベース構築物を除いて、種々の構築物をサイズ排除HPLCで精製し、純度を独立にトリシンゲル電気泳動法により評価した。2つの技術の間に、いくつかの矛盾が観察されたが、おそらく遊離ペプチドの高分子分子量キャリアに対する非特異的固着およびマレイミドリンカーの切断によると思われる。電気泳動技術を使ってさらなる精製をする努力がなされたがこれはほとんどは効果的でなかった。PAMAMデンドリマーベースの構築物を10kD分画分子量の膜を通して遠心分離により精製した。
MMTVプロモーターにより駆動されたポリオーマミドルT導入遺伝子(PyMT)を発現している動物をLesley Elliesから入手した。HT−1080異種移植組織を有するヌード動物を社内で作るか、またはExplora Biosciencesから入手した。どちらの場合も、3〜5cmの直径になるとすぐその腫瘍を使った。動物にケタミン/ミダゾラム(80mg/kg、40mg/kg)で麻酔をかけ、示された構築物を尾部静脈から注入した。例によって、動物を麻酔から覚める最初の1時間ずっと観察した。それらに再麻酔をかけ、6時間、12時間、24時間、および48時間の時点で必要に応じ画像化した。最後の画像化の後で、ハロタンの過剰投与により動物を屠殺した。使った画像化システムは時間と共に進化した。ペグ化されているほとんどの共役体に対しては、簡単なライトボックスが使われるが、示されたイメージは、スペクトルデコンボリューションイメージャーで最初に得られたそのものである。アルブミン、デキストランおよびPAMAMデンドリマー共役体を620/20励起フィルターを使い、680nmで画像を集めて試験した。ストレプトアビジン共役体を640/48励起フィルターを使い、700nmで画像を集めて試験した。
標準化取り込み値を最初は組織特異的較正をしないで測定し、後で組織特異性および光源の変化を考慮するための再調整を行った。簡潔に述べれば、前に述べたように、30mgの組織をSDS緩衝液(20mMトリスpH7.6、1%SDS)中でホモジナイズした。管を凍結し、Maestroマウスイメージャー(ex=620/20または640/48、em=680nmまたは700nm)を使って画像化した。較正は両セットのフィルターに対し別々に行った。画像分析をAdobe Photoshopを使って行った。
凍結切片を10μmに切り出し、蛍光解剖顕微鏡(cy5:ex620/60、em640/48)を使って解析した。FITCタグ付きF−480抗体(1Nヤギ血清で15分間ブロッキングし、1:50で1%ヤギ血清のPBS溶液(Caltag)中へ希釈し、4℃で一晩処理)を使って氷冷アセトン中、10分間固定した組織に対し抗体染色を行った。
動物にイソフルランで麻酔をかけ(誘導3%、維持1〜1.5%)、磁場中にいる間、呼吸のモニタリングシステムを使ってモニターした。UCSDの7T磁石とGEインターフェイスを使って画像化を行った。各動物に対し数回のスキャンを行った:脂肪抑制T1強調スピンエコー(Tr=400ms、Te=8ms、スライス厚さ0.3mm、マトリックス512x512、10NEX)、T2アナトミカル(Tr=3000ms、Te=20ms、スライス厚さ0.3mm、マトリックス512x512)、1NEX、およびT1シリーズ(Tr=150ms、250ms、500ms、1000ms、4000ms、Te=12ms)。
予想したように、血液中半減期はキャリアのサイズとともに変化し、遊離ペプチドおよび5kD PEG共役体の数分からPEG−4キャップ第5世代PAMAMデンドリマーに結合した選択的輸送分子の10時間以上まで広がっている。デキストランおよびアルブミン共役体は中位にあり、血液中半減期はそれぞれ2〜3時間および6〜7時間であった。一般的に、高分子量共役体は主要不純物として遊離ペプチドを含んでいるので、血漿中半減期測定を、多くの場合、注入の約30分後に開始した(図21)。
遊離ペプチドのように、シュラプネルベースのペプチド共役体の取り込みは、MMTVプロモーターにより駆動されたポリオーマミドルT抗原を含む遺伝子導入マウス中のストローマに局在化した。抗体の染色により、このストローマ取り込みはMMP−2の存在と共存することが示された。一部の動物、特にiNOS−/−遺伝子型の動物では、扁平上皮異形成のMMP−9発現領域が、特に、アルブミン結合プローブで強調された。これらの領域は活性のMMPを含むことがインサイチュー酵素電気泳動によって確認された。
ポリグルタマート経由で高分子量キャリアに結合した選択的輸送分子の48時間後の免疫適格性マウスのリンパ節への取り込みがあるということが早期に観察されている。従来、第5世代PAMAMデンドリマーならびに70kDデキストラン、ストレプトアビジンおよびアルブミンで、これが観察されたことがなかった。全d−アミノ酸対照ペプチドを注入した動物では、PyMTマウス中への腫瘍への取り込みが減少した(図22)。また、このことは、非担腫瘍動物中ではすっと少ない程度で発生し、これが腫瘍依存性プロセスであることを示唆している。r9−FITCおよびe9−XPLGLAG−r9−cy5の皮下同時注入がリンパ節中の同時染色をもたらさなかったので、ペプチドの切断もリンパ節自体で発生しているようである。フロイント完全アジュバントの事前注入による全身性活性炎症のある動物が、動物における腫瘍と類似の方式でペプチドを取り込んだが、このことは、選択的輸送分子を活性化しているリンパ節中の活性化したマクロファージに関係があることを示唆している。結局のところ、リンパ節への浸潤のある動物のセンチネルリンパ節中で、浸潤のない動物より多くの取り込みがあるが、取り込みはF−480発現マクロファージと共存し、従って、これは単純に浸潤腫瘍存在下のより多くのマクロファージの活性化が原因であるとすることが可能である(図23)。
5kD PEGおよび12kD PEGに結合したペプチドをHT−1080異種移植組織を有するヌードマウスに、動物あたり6nmolの用量で注入した(図24)。通常、5kD PEG共役体は約5分の血液中半減期を有し、遊離ペプチドに類似した挙動を行うが、l2kD PEG共役体は約20分のさらに長い半減期を有する。対照として、スクランブルバージョンのPLGLAG切断可能配列(LALGPGと表記)およびd−アミノ酸バージョンPLGLAG配列(plglagと表記)も注入した。2つの陰性対照はHT−1080異種移植組織で類似の標準的取り込み値を示したが、我々はd−アミノ酸バージョンを以降の実験で使用することにした。そのときの入手の都合上、ポリオーマ遺伝子導入マウスを野生型およびiNOS−/−バックグラウンドで試験した。得られた値が大きく違わなかったので、以下に示した取り込み値は両方のタイプのPyMTマウスプールに対するものとした。当時は組織特異的較正の必要性に気付かなかったので、これらのデータは単純に肝臓と腎臓組織からの較正を使ってはじめから処理した。表3のペグ化ペプチドのデータは、後で組織特異的較正を受けており、2つの因子により腫瘍値を減らし、2つの因子で脾臓値を増やして、Maestroを使って集めた他のデータと大体同様のこれらのデータを得た。肝臓および腎臓は両方とも遊離ペプチドに比べ取り込み減少を示す。これは、約50%の注入ペプチドが1時間までに尿排出されたことによると思われる。
次に、MMP切断可能選択的輸送分子およびその全d−アミノ酸対照ペプチドをアルブミン(正常な生理学的条件下で糸球体の濾液から排出されるタンパク質)と結合させた(図25)。ペプチドはHPLCで純粋であるように見えたが、ゲル電気泳動法では、50%ものcy5が不純物に結合している可能性があることが示された。それでも、これらのペプチドをnNOS−/−バックグラウンド中のポリオーママウス専用として試験した。遺伝的背景は、その時点ですぐに入手可能であることを基準にして選択したが、後でnNOS−/−および野生型マウスからの腫瘍を酵素電気泳動像ゲルを使って比較したとき、腫瘍MMP活性化は大きく違わなかった。皮膚に対する腫瘍の最大コントラストは36時間付近であったが、動物を4〜6nmolペプチドを注入48時間後屠殺した。ペグ化ペプチドと同様に、アルブミンペプチドに対する較正も、最初は単純に肝臓および腎臓基準を使って行い、他のペプチドと比較を行うため、後で調整する必要があった。アルブミンは試験した中で良好なキャリアの1つであった;しかし、当時の化学合成プロセスでは、DOTAキレート剤にガドリニウムを挿入するのに加熱ステップが必要であった。アルブミンはタンパク質であるため、この加熱ステップはアルブミンを変性する可能性があり、T1 MRI薬剤設計のためのその可能性を制約する。
次に、MMP切断可能および全d−アミノ酸対照ペプチドを70kDデキストランに結合し、野生型バックグラウンドのPyMTマウスで試験した。デキストラン合成を目指していくつかの試みを行ったが、精製をHPLC保持時間のカットオフにより行った。電気泳動法で解析すると、合成が信頼できるものかどうか確かではなかった。典型的例としては、ゲルのトップ部にスメアがあるもの(紫の矢印)が、遊離ペプチドと同様にゲルの底部にスミアがあるもの(緑の矢印)および遊離ペプチドのおよそ2倍の大きさのスミアがあるもの(ピンクの矢印)があった。各合成物は、比率は異なるが同じ3つの成分を含んでいるように思われる。最良のマウス画像は、図26に示すように、高分子量種が多いバッチ由来のものであった。次のミドルターコイズ種が大部分であるインジウム標識バージョンはインビトロでMMP−9によりうまく切断されず、低分子量種は遊離ペプチドに結合していないと思われる。表3の取り込み値は、PLGLAGおよびplglagの最初のバッチで得たものである。
3つめの試験したキャリアはストレプトアビジンであった。このスキームでは、ビオチン化ペプチドが容易にストレプトアビジンに結合でき、その結果、構築物合成が大きく促進される。しかし、SUV値は期待はずれで、注入液中での析出物は、ビオチン化選択的輸送分子の沈殿によると思われる極めて問題となるものであった。
高分子量キャリアシリーズの最後の分子として、1725は2つのMMP切断可能選択的輸送分子に結合した第5世代PAMAMデンドリマーとした。残りの126結合部位はスクシニル基でキャップした。その前身物質の多くより純粋であるが、(遊離ペプチドを主要不純物としてゲル電気泳動法で60%)、10分未満のオーダーの第一相および10〜15時間オーダーの第2相という2相性の血液中半減期を有するように見えた。トリシンゲル電気泳動法で、72時間までペプチドが腫瘍中に蓄積するように思われ(図27)、その時点で腫瘍中に存在するほとんどのペプチドが切断されていることを示している。比較的合成が容易であることおよび有望なインビボで特性のため、第5世代PAMAM−(e9−XPLGLAX−r9−k(cy5))2(succ)126を合成した。例によって、HPLC分析は分子が純粋である事を示したが、ゲル電気泳動法は注入液中に遊離ペプチドの存在を示した。電気泳動的技術および塩濃度を使った試料をさらに精製する努力は成功しなかった。この分子をHT−1080担腫瘍ヌード遺伝子導入PyMTマウスに種々の濃度で注入した。SUV値は低濃度で上昇したが、我々の分子検出能力は低下した。最良の使用濃度は、3nmol注入液または1.5nmol注入液であるように見え、動物を24時間後に屠殺した。ゲル電気泳動法は、腫瘍と器官中のほとんどのペプチドが切断され、どの器官にも出発物質が特定されないことを示した。
高速切断配列を使った効果を試験するために、スクシナートキャップを有する2つのデンドリマーを合成した。1つ目は標準的MMP配列PLGLAXを利用し、2つ目には、P1部位でLをチエニルアラニン(ThA)残基で置換した類似の配列を含めた。この変形により、肝臓への取り込みが2倍に増え腫瘍への取り込みが2.5倍減少した。
別の実験で、PLGLAXを、PEG4キャップを有するPLGLAGおよびPLG−C(me)−AGと比較した。これらの分子はゲル電気泳動法で約90%の純度であった。PLGLAG配列の使用は、類似の肝臓への取り込みと同様に、PLGLAXに比べて腫瘍取り込み低下の原因であると思われた。ロイシンをメチルシステイン(MeC)の置換により肝臓への取り込みに2倍の減少が生じたが、腫瘍への取り込みはPLGLAXと同様であった。腫瘍の取り込みはPLGLAXおよびPLG−C(me)−AGの間で同じままであったが、肝臓への取り込みは2倍減少した。従って、PLG−C(me)−AGは、高分子量キャリアに対する使用に優れた基材であると見なされる(図28)。
最後に、大用量注入時にキャリア結合選択的輸送分子がMRIで見ることが出来る十分な積荷を送達可能かどうかを試験するために、いくつかのバージョンのデキストラン結合ガドリニウム標識選択的輸送分子を合成した。DOTAキレート化基中にガドリニウムを挿入するために必要な加熱ステップに耐えることができる最大の取り込みが可能なキャリアであるという理由で、デキストランを選んだ。次に、これらの分子を動物に注入し、7T MRIスキャナを使って画像化した。エコー時定数を保持しておき、いくつかの緩和時間で画像を撮っていくつかの組織のT1値を算出した。腫瘍と筋肉平均のシグナルを腫瘍容量に対する強度を、Amiraソフトウェアを使って平均化することにより決定した。この手順で進めていて、我々は7Tでの水ファントムのT1値が、文献値の約3sに比べ、2.6±0.4s(n=21)であることを見出した。差は水の中のイオンの存在によると思われ、この水は2重に蒸留していないこと、および主に経時的な磁石の安定性を得るために使われていることから、このことはありうることである。スキャナは少し経時的な不整合があり、しばしば実験の途中でクラッシングしたので、毎日、水ファントムのT1値に対して腫瘍のT1値を正規化した。脂肪抑制画像から計算した強度値も同様に処理した。
この実施例は、キャッピング基のデンドリマーの薬物動態学に与える効果を調査する。ここでは、いくつかの異なるキャッピング基を使ってキャッピングのマウス中の血漿中半減期、腫瘍取り込みおよび腫瘍浸透に与える効果を試験した。
2つのタイプの動物をこれらの実験に使用した。(a)注入時約5〜7mmサイズのHT−1080異種移植組織を有する無胸腺のヌードマウスおよび(b)PyMTマウス。
大凡の血漿中半減期を得るために、約10μLの血液を、30分、1時間、2時間および6時間の時点でヘパリン添加毛細管に集めた。血液をMaestroで画像化し、強度をImage Jを使って計算した。自然対数を取って強度を線形化した。血漿中半減期=0.693/m;式中、mはラインの傾斜。
我々は、最初、アセチル、スクシニル、3−ヒドロキシプロピオニル、2−スルホベンゾイル、グリシジル、PEG−2、PEG−4、PEG−8およびPEG−12、を含む「純粋な」キャップを有する分子で試験した。HPLCを使って分子を精製し、純度をトリシンゲル電気泳動法で確認した(図30)。動物への注入に際しては、プローブはいくつかのパターンのうちの1つに当てはまる挙動をした。3−ヒドロキシプロピオニル、2−スルホベンゾイル、およびグリシドール、を含む一部は、注入後最初の5分の間に血流から急速に除去された(図31)。これらの分子では、取り込みはほとんど肝臓であり、それらは、程度の差はあれ、次の48時間までに除去された。より少ないが、腎臓、唾液腺でも、限定的には腫瘍にも取り込まれている。
この実施例では、我々は、いくつかの選択的輸送分子をデンドリマーに結合させることにより、インビボでプロテアーゼ活性を検知し標的化することができる標的化二重標識プローブを設計し、動物全身の光学的、MRIおよび組織像的手法の両方を使ってそれらのマウス中の浸潤性腫瘍を強調する能力を試験した。
簡単に述べれば、ペプチドをC末端システインと合成し、マレイミド結合を介してPAMAMデンドリマーに結合した。ペプチドに結合後、およそ3つのcy5分子または15〜20のDOTAをアミド結合を介してデンドリマーに結合させた。最後に、残っているアミノ基をPEG−4でキャップした。cy5のない構築物のために、ガドリニウムのキレート化をグリシン緩衝液(pH6)中、80℃で3時間行った。2重標識を有する構築物のために、ガドリニウムの冷温キレート化が必要であった(酢酸アンモニウム緩衝液、pH6一晩)。全ての3つのケースで、精製を10kD分画分子量の膜を通して遠心分離により行った。cy5標識構築物のために、デンドリマーの濃度を化合物の合計重量により評価した。デンドリマーの濃度をCy5の吸光度と比較してデンドリマーに対するCy5の数を評価した。ガドリニウム標識構築物のために、また合成直後と注入時に、デンドリマーの濃度を重量により評価し、誘導結合高周波プラズマ質量分析法によりガドリニウムの濃度を評価した。可能なときはいつでも、トリシンゲル電気泳動法により別々に純度を評価し、100%に近いことがわかった。
HT−1080腫瘍(3〜8mm)含有ヌードマウスおよび遺伝子導入PyMTマウスを使用した。
動物に80mg/kgのケタミンと40mg/kgのミダゾラムで麻酔をかけた。1〜3nmolの各プローブを静脈内に注入した。動物をMaestroスペクトルデコンボリューションイメージャー(700nm)で640/48励起フィルター(CRI、Boston、MA)を使って最初の注入後1時間まで、1sおよび3sで画像化した。画像化後、動物をケージに戻し、デルタフェーズパッドを使って暖めた。6時間、24時間および48時間で、動物に再麻酔をかけ画像化した。48時間後、動物を屠殺し、器官を採取し組織を凍結した。
凍結組織を解凍し、蛍光誘導のない状況下で代表的30mg試料を切り出した。PyMT腫瘍のように異種起源であるとわかっている一部の腫瘍に対しては、2〜3つのこのような30mg試料を別々に処理し平均化した。次に、各30mg組織切片を100μL SDS溶解緩衝液(1%SDS、20mMトリス緩衝液、pH7.6)に添加し、使い捨て乳棒を使って粉砕後、80℃で10分加熱した。次に、細胞溶解を確実にするため、試料を4秒間ずつ、2回レンジ加熱した。試料の均等の処置を確実にするため、管を10分遠心分離し、凍結して、凍結している間にMaestroスペクトルデコンボリューションイメージャーを使って画像化した。積算強度をImage Jを使って計算した。デンドリマーあたりのcy5標識数の変動のため、各共役体別々に2点の較正を行った。標準試料として非注入動物由来の腫瘍、肝臓、腎臓および筋肉から30mg試料を切り出して調製し、それに100nMの最終濃度の注入ペプチドを注入して、前記のように処理した。共役体の1つからの濃度曲線に基づいて、濃度に対する信号の直線性を仮定した。標準化取り込み値(SUV)を(cy5 nmol/30mg組織)/(合計注入nmol/合計動物重量)として定義した。
HT1080およびPyMT腫瘍から20μm、およびPyMT転移から25μmの切片を切り出し、Zeiss Lumar解剖顕微鏡(露光時間5〜15秒、ex620/60、em700/75)を使って調べた。インサイチュー酵素電気泳動用として、DQゼラチンをEMDから入手し、メーカーのインストラクションに従って処理した。標準のヘマトキシリンおよびエオシン手続きを使って連続切片を染色した。
動物に麻酔をかけ、光学的画像化で記載したように注入した。48時間で、動物をUCSDの7T磁石に入れ、イソフルオラン(3%初期量、1%維持用量)を使って麻酔をかけ、T1強調RARE(Tr=2595ms、Te=7.5ms、NEX=10、スライス厚さ0.3mm、収集マトリックス256x256)、T1強調MSME(Tr=498ms、Te=8ms、10NEX、スライス厚さ0.3mm、収集マトリックス128x256)およびTru−FISP(シングルショット、スライス厚さ0.5mm、Tr=3、Te=1.5ms、4NEX、収集マトリックス128x128)を使って画像化し、T1値を得た。MR画像化データをParavision(Brucker)またはAmira4.1.1(Mercury)を使って処理した。
48時間の画像化実行後、動物を屠殺し、組織を取り出して凍結した。その後、これらを解凍、秤量、硝酸への溶解後、West Coast Analytical Services(Santa Fe Springs、California)へ送付し、ICP−MSを使ってガドリニウムの定量分析を行った。2μLの注入液を同様に処理し、定量分析のため同所に送付した。標準化取り込み値(SUV)を、(ガドリニウムnmol/組織重量)/(合計注入nmol/合計動物重量)と定義した。
キャリア結合選択的輸送分子が腫瘍中で選択的に切断される能力を保持しているかどうかを判定するため、2つの構築物を合成し、HPLCと蛍光ゲル電気泳動法を使って純度を評価した。1つ目は、マレイミドリンカーを介してペプチドC末端で切断可能なペプチドに結合したデンドリマーで、2つ目は、対照として使用する全d−アミノ酸ペプチドを有する類似の化合物である(図35a)。デンドリマーナノ粒子に結合し新しい選択的輸送分子をヌード異種移植動物に注入した場合は、皮膚蛍光が大幅に減少し、また関節取り込みがほとんど消滅し、胸郭に対する腫瘍の比率が劇的に増加して、ときには6倍にも達した(図35b〜d)。さらに、蛍光は48時間も残存し、一方、その時間までにほとんどの遊離選択輸送分子が洗い流された(図35d)。この新しい分子の血漿中半減期は、遊離ペプチドベースプローブの10分未満に対して、約9時間に増えた。定量分析およびd−アミノ酸対照ペプチドとの比較により、現れた約半分のシグナルは、血管透過性・滞留性亢進のみによることが示された(切断可能ペプチドの腫瘍SUVは1.8±0.6、n=8であったのに対し切断不可能ペプチドでは0.9±0.3、n=5であった)。対照的に、切断可能遊離ペプチド(suc−e8−OPLG−C(me)−AG−r9−c(cy5))の6時間目の腫瘍SUVはすでに0.2±0.0(n=3)まで低下していた(両方の場合とも、6時間後、p<0.05(図35f))。
我々は、次に、デンドリマーナノ粒子に結合した選択的輸送分子をPyMT乳癌モデルで試験した。HT−1080異種移植組織を有するヌード動物はうまくカプセル化された腫瘍を有していたが、さらに浸潤性の高いPyMTモデルにより、われわれのプローブが、腫瘍減量後筋肉に浸潤した残存腫瘍の小さい領域でも検出可能かどうかを判定する機会が得られた(図36a〜c)。図36dは、胸筋筋肉のすぐ隣の200μmの残存腫瘍片の組織分析を示す。前の実験のように、ほとんどの取り込みは腫瘍と筋肉の間のストローマ界面で起きている。最終的には、我々は、標準的取り込み値を使って、取り込みの約33%は切断に起因し、残りの66%は血管透過性・滞留性亢進に起因することを示すことができた(切断可能プローブの1.5±0.3、n=6に対し切断不可能プローブで1.0±0.3、n=5、p<0.05)(図36e)。MMP−2およびMMP−9の両方に対し1体のMMTV−PyMT同種接合ヌル動物により腫瘍標準化取り込み値0.9が得られ、MMP−2および−9が切断の原因である可能性があることを示している(データは示さず)。
我々の新規光学的プローブが現在使用されている技術を改善するかどうかを試験するために、我々のデンドリマーナノ粒子に結合した選択的輸送分子の取り込みと、通常使用されている脱消光プローブ(Prosense、VisEn Medical)の取り込みと脱消光とを同じPyMT動物モデルで比較した。我々のプローブがより少ない肝臓蛍光を使ってより強力な全体シグナルを発することのみならず(図37a〜c)、我々は、PyMTマウスにおいて統計的に有意な筋肉対腫瘍比の改善を示すこともできた(図37d)。さらに、肺の転移の画像化では、我々のプローブは小さい(<200μm)転移を容易に検出でき、約半分のシグナルは微小転移周辺の明るいマクロファージ由来であり、残りの半分のシグナルは微小転移それ自身由来であった(図37e〜g)。対照的に、Prosenseは転移の中央部を主に染色し、端部をほとんど未染色のまま残し、さらに小さい転移をほとんど染色しなかった(図37h〜j)。肺の定量結果を図37HとLに示す。Prosenseはカテプシンを標的にするため、我々は、細胞外のMMPを標的にする類似のプローブにも着目した。MMP検知に関する文献の結果を再現することは出来たが、露光時間がProsenseまたはデンドリマーナノ粒子に結合した選択的輸送分子よりも5倍長く、また、PyMTモデルで得られたコントラストはProsenseより質が悪いことがわかった(データは示さず)。
デンドリマーナノ粒子に結合した選択的輸送分子の理論的利点の1つは、異なるペイロード分子に結合する能力である。溶解度に関する潜在的懸念に対処するために、我々は、デンドリマーあたり15〜30ガドリニウム分子のみを結合させ、より可溶性の高いポリエチレングリコール成分を加えた。PyMTマウスの大きく変動する腫瘍の問題に対処するため、HT−1080異種移植組織に切り替えた。一連のファントムを添加し、スキャン間の変動を抑えた。定量化のために、全強度を隣接水ファントムに対し正規化した。我々は、組織中に存在するガドリニウムによって、非注入対照に対しガドリニウム注入マウス由来腫瘍の強度の増加に相関があるT1の減少が認められることを期待した。実際、48時間で腫瘍のT1が22%低下し、強度が15%上昇した(図38a〜d)。この結果は、誘導結合高周波プラズマ質量分析法を使って別に測定した腫瘍中の30〜40μMのガドリニウムの存在と合致した。対照的に、全d−アミノ酸陰性対照を注入した動物中のガドリニウム濃度は顕著に低かった(図38e、p<0.05)。これらの変化は大きくないが、シグナル強度の統計的に有意な増加とT1の減少およびガドリニウムの存在との相関により、この差は本当であり、前に仮定したようにプローブが腫瘍を標的化していることが確認される。
切断可能プローブを注入した動物のMRI画像の、時折発生するのであるが顕著な1つの特徴は、腫瘍周辺の明るいエッジの存在で、ときには隣の実質中へ潜り込んでいた。これらの明るいエッジが意味のあることなのかどうかを判断するために、ガドリニウムおよびcy5の両方を有する二重標識プローブを合成し、HT−1080担腫瘍動物に注入した。この動物をMRIと蛍光で画像化し(図39aとb)、屠殺後、小片の明るい領域を取り出し組織像用に凍結した。組織像では、2つのタイプの取り込みが存在することが明らかであった。予想されたように、腫瘍実質全体に拡散取り込みが起こった。しかし、腫瘍が筋肉に浸潤している領域での非常に明るいスポットの存在のために、MR上で認められるものに対する組織的相関の観点からは、この取り込みの多くは不明瞭である(図39c)。インサイチュー酵素電気泳動およびヘマトキシリンエオシン染色を使ってこれらの明るいスポットの原因を調査したが、予想したように、それらはMMP産生マクロファージの存在と相関関係があった(図39d〜f)。よりうまくカプセル化され、浸潤性も少ない腫瘍中では、蛍光画像化およびT1強調MRIの両方を使って調べて、これらの明るいスポットは無かった。
この実施例では、選択的輸送分子を使って、手術の間にさらに客観的に可視化可能かどうかを調査する。我々は、選択的輸送分子の誘導のある場合と無い場合の手術に対する、外科床(surgical bed)での残存腫瘍細胞および無腫瘍生存を比較した。
HT1080ヒト線維肉腫細胞(ATCC)またはMDA−MB435ヒト黒色腫細胞を有する異種移植組織を使用した。8119マウス乳房腺癌細胞およびB16F10マウス黒色腫細胞を有する同種移植組織を実験室で作製した。1x106細胞(8119またはB16F10)を白子C57BL/6マウスの左脇腹に筋肉内注入した。腫瘍最大直径サイズが約1cmになるまで(約7〜10日)、腫瘍同種移植組織をモニターした。
蛍光光学画像化を、蛍光解剖顕微鏡(Lumar、Zeiss(GFP:露光時間0.5〜1秒、ex470/40nm;em525/50nm;Cy5:露光時間0.5〜1秒、ex620/60nm;em700/75nm))またはOV100小動物イメージングシステム(オリンパス(GFP:露光時間0.5〜1秒、ex475/40;em530/50;Cy5:露光時間1.5〜3秒、ex620/60nm;em700/75nm)で行った。
簡単に述べると、30mgの組織をホモジナイズし、SDS緩衝液中で加熱し、凍結後、蛍光で画像化した。SUV値((モル/g組織)/(注入モル/動物重量))の蛍光実験値を同様に処理したペプチド注入組織から得た検量線と比較することにより測定した。
上記で詳述した8110細胞またはB16F10細胞を有する同種移植組織で生存手術を行った。動物に80mg/kgのケタミンと40mg/kgのダゾラムで麻酔をかけた。脱毛クリーム剤で毛を除去後、動物に準備処置をして、滅菌した布で包んだ。腫瘍上の皮膚切開後、皮膚弁を大きく展開後、収縮させた。白色光照明を用いて、解剖顕微鏡(Lumar、Zeiss)下で顕微手術器具を使用して腫瘍切除を行った。止血を手持ち型焼灼器(Accu−Temp、Medtronic)で行った。白色光照明で判断して、完全な腫瘍除去後、動物をCy5蛍光誘導治療群または分子誘導なしの標準手術治療群に無作為に割り付けた。選択的輸送分子誘導治療群に入っている動物に、Cy5標識デンドリマー選択的輸送分子(2nmol)を腫瘍切除開始48時間前に注入した。初期手術の間の偏りを除くために、手術外科医を動物が初期腫瘍除去後に受ける治療群に関し半盲検とした。このケースで半盲検は、手術外科医が、動物が後で受ける予定になっている治療群を特定しないように意識的努力をすることを意味する。しかし、尾部静脈注入により選択的輸送分子で動物を治療した人が腫瘍切除を行った人と同じ人であることが時折あったという理由で、個別の動物の視認特徴による動物の特定が避けられない場合もあった。
手術後の残存腫瘍細胞の定量化を前に詳述したように作製したHT1080の異種移植組織に対し行った。動物に80mg/kgのケタミンおよび40mg/kgのミダゾラムを使って麻酔をかけた。皮膚切開と収縮後、腫瘍を解剖顕微鏡(Zeiss、Lumar)を使った顕微手術の技術により除去した。
上述のように、HT1080異種移植組織を作製した。マウスの手術前MR画像化を行った。次に、マウスに麻酔をかけ、上述のように蛍光誘導下、腫瘍を取り出した。腫瘍除去完了後、マウスをMR画像化室に運び、手術後のMRスキャン像を得た。Amiraソフトウェア(Mercury、Carlsbad、CA)を使って腫瘍容量を手動で3次元的に定量化した。手術前および手術後の画像を使って腫瘍容量定量化を別の人による盲検方式で行った。
選択的輸送分子が腫瘍および正常組織間で区別をつけて取り込まれるかどうかを試験するために、遺伝子導入マウス(ライン8119、MMTV−PyMT)中の自然発生乳腺癌由来の同種移植組織および免疫コンピテントマウス中に移植されたマウス黒色腫細胞株B16F10、ならびにヌードマウスに異種移植されたヒト癌細胞株(MDA−MB435黒色腫およびHT1080線維肉腫)、にCy5標識選択的輸送分子を静脈内注入して、切断不可能選択的輸送分子を除去するのに十分な時間後、画像化した。赤外領域近傍での組織による吸収が少ないことから、Cy5を標識マーカーとして選択した。我々は、単離選択的輸送分子ペプチド(遊離選択的輸送分子)およびPAMAMデンドリマーに結合した選択的輸送分子ペプチド(デンドリマー選択的輸送分子)の両方を試験した。正常組織または切断不可能ペプチドで治療したどちらの組織よりも多い状態で、全腫瘍がCy5標識遊離選択的輸送分子およびデンドリマー選択的輸送分子を保持していることがわかった。さらに、全腫瘍タイプで、正常組織に対する腫瘍の比率は、選択的輸送分子に比べ、デンドリマー選択的輸送分子の方が大きいことがわかった(表2)。
正常および腫瘍組織間のマージンの輪郭を描く選択的輸送分子の能力を評価するために、腫瘍の外科的切除の前に、GFP形質移入細胞株MDA−MB435を異種移植したヌードマウスにCy5標識遊離選択的輸送分子を静脈内注入した。腫瘍がうまくカプセル化されている場合は、選択的輸送分子誘導のない標準的外科的技術で完全な腫瘍除去ができ(GFP蛍光および組織分析からも明らかなように)、選択的輸送分子誘導が外科的切除の有効性を改善しないことが明らかになった(データは示さず)。しかし、腫瘍が周辺の組織への浸潤性がある場合は、選択的輸送分子誘導により、白色光では明瞭でない(他の組織の下に埋もれている、または腫瘍の外観が周辺の正常組織とは容易には区別できないために)腫瘍の領域を可視化する能力がもたらされた。
遊離選択的輸送分子とデンドリマー選択的輸送分子の蛍光画像化誘導に対する腫瘍切除手術の間の有用性を評価するために、どちらかのバージョンのCy5蛍光標識ペプチドをGFP形質移入MDA−MB435を異種移植したマウスに注入した。遊離選択的輸送分子およびデンドリマー選択的輸送分子のバックグラウンドに対するその腫瘍の目視蛍光コントラストおよびインビボ手術の間の使用し易さを比較した(各条件n=16)。遊離選択的輸送分子に比べて、デンドリマー選択的輸送分子のバックグラウンド蛍光に対する腫瘍のより高いコントラスト、および注入フルオロフォアの量で正規化したときの、デンドリマー選択的輸送分子のより強い絶対腫瘍蛍光が明らかになった。デンドリマー選択的輸送分子による治療で、皮膚と軟骨によるより少ない非特異的取り込みと共に、腫瘍によるより多い蛍光取り込みが生ずることが示された(表2)。我々は、癌細胞の存在に依存しないリンパ節ならびに脂肪組織への遊離およびデンドリマー選択的輸送両分子の限られた蛍光取り込みに言及しなかった。これは、これら両組織中に豊富に存在するマクロファージによる非特異的取り込みに起因すると思われる。
選択的輸送分子誘導による腫瘍切除の有効性を定量化するために、我々は、Alu PCRを使い外科的切除後に腫瘍床中に残されている残存ヒト(癌)細胞数を測定した。ヒトAlu配列定量化により1x106マウス細胞中の1つのヒト腫瘍細胞と等価物を検出することができることが示された。そのため、ヒトAlu PCRを使って腫瘍縁を感度良く検出可能である。標準的な方法で行った非誘導手術による残存腫瘍細胞数(log[DNA]=4.63±0.82、n=10、両側スチューデントt−検定、p=0.005)に比べて、デンドリマー選択的輸送分子誘導による残存腫瘍細胞数(log[DNA]=3.67±0.47、n=10)が手術部位で10倍少なくなったこと(すなわち、残存癌細胞の90%減少)が明らかになった。対照的に、切除を誘導するために癌細胞に固有のGFP蛍光を使った手術(log[DNA]=4.0±1.4、n=7)または遊離選択的輸送分子を使った手術(log[DNA]=4.67±0.33、n=6)では、標準的非誘導手術(log[DNA]=4.63±0.82、n=10、それぞれ、p=0.26および0.91)に比べて、有効性の改善が示されなかった。異種移植組織内の細胞が選択圧のためにGFP発現が損なわれ、そのため腫瘍床のGFP蛍光調査中に一部の癌細胞が検出からはずれた可能性があり、結果的に不完全な腫瘍切除になったという仮説を立てている。さらに、GFP蛍光は生きている動物中の組織とヘモグロビンにより吸収されるため、手術床の表面にない腫瘍は見逃される可能性がある。遊離選択的輸送分子誘導による癌除去有効性の改善の無いことは、腫瘍組織による少ない遊離選択的輸送分子取り込みを反映していると思われ、これにより、デンドリマー選択的輸送分子における腫瘍と隣接正常組織との間のコントラスト(4.46倍)に比べ、遊離選択的輸送分子におけるコントラスト(2.45倍)が低下した。この観察と整合性があるが、遊離選択的輸送分子誘導を使った場合と比べて、デンドリマー選択的輸送分子誘導によって残存腫瘍細胞が有意に減少している(両側スチューデントt−検定、p=0.0005)。
多い蛍光取り込みと悪性細胞の存在の間の相関を定量化するため、我々は、個別ACPP誘導切除試料の組織学的解析を行った。デンドリマー選択的輸送分子プローブは、93.33%の特異性割合である(すなわち、H&E組織学的解析により、デンドリマー選択的輸送分子誘導切除から得られた15試料中の14試料で癌細胞が認められた)。
標準的比誘導手術に対するデンドリマー選択的輸送分子誘導手術後の残存腫瘍容量を比較するために、Cy5およびガドリニウムキレートの両方を含むデンドリマー選択的輸送分子で治療したHT1080細胞を異種移植したマウスのMR画像化を行った。腫瘍容量を蛍光選択的輸送分子誘導腫瘍切除の前後でMR画像を使って盲検方式により定量化した。MRIスキャンの容量分析によると、標準的非誘導手術(0.016±0.008mm3(n=2))に比べて、Cy5選択的輸送分子蛍光誘導による手術(0.003±0.002mm3(n=2))により約5倍の残存腫瘍減少がもたらされたことがわかった。この結果からは、標本数が小さいことが原因と思われる理由で統計的有意性は得られなかったが(片側スチューデントt−検定、p=0.08)、残存腫瘍細胞減少を示すAlu PCR定量化による上記の結果と一致している。
手術が選択的輸送分子誘導によりなされた場合、腫瘍再発が影響を受けるかどうかを試験するために、Cy5標識デンドリマー選択的輸送分子を、遺伝子導入マウス中の自然発生腫瘍(ライン8119、MMTV−PyMT)由来、または黒色腫細胞株(B16F10)由来の細胞を同種移植した免疫適格性マウスに注入した。腫瘍がうまくカプセル化されている場合は、選択的輸送分子誘導があっても無くても完全な腫瘍切除が行えるため、選択的輸送分子誘導では、何らのさらなる生存のための恩恵が得られなかった(データは示さず)。しかし、腫瘍が周辺の組織へ浸潤している場合には、デンドリマー選択的輸送分子誘導なしで腫瘍を摘出したマウスに比べ、デンドリマー選択的輸送分子誘導により腫瘍を摘出したマウスでは、無腫瘍生存が改善されることが明らかになった。黒色腫細胞株B16F10を同種移植したマウスでは、デンドリマー選択的輸送分子誘導手術により無腫瘍生存の2倍の改善が短期間でもたらされ(手術後8週後で20%に対する40%)、また、長期間では50%の無腫瘍生存がもたらされた(24週後で22%に対し33%、ウィルコクソン検定、p=0.05)。遺伝子導入8119乳癌細胞株で同種移植したマウスでは、標準的手術に比べて、デンドリマー選択的輸送分子誘導による手術により長期間(24週)で5倍の無腫瘍生存改善が得られた(手術後20週で10%に比べ50%、ウィルコクソン検定、p=0.03)。
Claims (76)
- 構造(A−X−B−C)−Mの分子であって、
式中、
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸はアスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している、
前記分子。 - Aが5〜9個の連続したグルタマートを含む配列を有する、請求項1記載の分子。
- Bが5〜12個の連続したアルギニンを含む配列を有する、請求項1記載の分子。
- Bが9個の連続したアルギニンを含む配列を有する、請求項1記載の分子。
- (a)Aが8〜9個の連続したグルタマートを含む配列を有し、かつ(b)Bが9個の連続したアルギニンを含む配列を有する、請求項1記載の分子。
- AおよびBがD−アミノ酸を含む、請求項1記載の分子。
- Xが切断可能なリンカーである、請求項1記載の分子。
- Xがペプチド結合を含む、請求項1記載の分子。
- Xが6−アミノヘキサノイル、5−アミノ−3−オキサペンタノイル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1記載の分子。
- Xがジスルフィド結合を含む、請求項1記載の分子。
- Xが約6〜約30原子の長さである、請求項1記載の分子。
- XがpH感受性リンカーである、請求項1記載の分子。
- Xが細胞外空間で切断される、請求項1記載の分子。
- Xがプロテアーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、またはそれらの組み合わせにより切断される、請求項1記載の分子。
- Xが還元剤により切断される、請求項1記載の分子。
- Xが、
PLGLAG、xが任意のアミノ酸であるPLGLAx、PLG−C(me)−AG、ESPAYYTA、およびRLQLKL、AND RLQLK(AC)
から選択される、請求項1記載の分子。 - Mが、デンドリマー、デキストラン、PEGポリマー、またはアルブミンから選択される高分子キャリアである、請求項1記載の分子。
- MがPEGポリマーである、請求項1記載の分子。
- Cが造影剤、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1記載の分子。
- Cが、蛍光成分、発光成分、リン光成分、蛍光消光成分、放射性成分、放射線不透過性成分、常磁性成分、コントラスト剤、またはそれらの組み合わせから選択される造影剤を含む、請求項1記載の分子。
- Cが、化学療法剤、放射線増感剤、アポトーシスを調節する薬剤、および細胞周期を調節する薬剤、シグナル伝達カスケードを調節する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬を含む、請求項1記載の分子。
- 積荷がインドカルボシアニン染料である、請求項1記載の分子。
- 積荷がインドカルボシアニン染料、Cy5、Cy5.5、Cy7、IRDYE800CW、ALEXA647、またはそれらの組み合わせである、請求項1記載の分子。
- 積荷がMRIコントラスト剤である、請求項1記載の分子。
- 積荷が[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ−1−イル]アセチルのGd錯体である、請求項1記載の分子。
- 構造(A−X−B)n−Lの分子であって、
式中、
Lは、脂質または脂質コート治療薬または造影剤を含み;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸はアスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Nは、1〜20の整数であり;かつ
ここでLは、Bとの結合により(A−X−B)成分に結合している、
前記分子。 - Aが5〜9個の連続したグルタマートを含む配列を有する、請求項26記載の分子。
- Bが5〜12個の連続したアルギニンを含む配列を有する、請求項26記載の分子。
- Bが9個の連続したアルギニンを含む配列を有する、請求項26記載の分子。
- (a)Aが8〜9個の連続したグルタマートを含む配列を有し、かつ(b)Bが9個の連続したアルギニンを含む配列を有する、請求項26記載の分子。
- AおよびBがD−アミノ酸を含む、請求項26記載の分子。
- Xが切断可能なリンカーである、請求項26記載の分子。
- Xがペプチド結合を含む、請求項26記載の分子。
- Xが6−アミノヘキサノイル、5−(アミノ)−3−オキサペンタノイル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項26記載の分子。
- Xがジスルフィド結合を含む、請求項26記載の分子。
- Xが約6〜約30原子の長さである、請求項26記載の分子。
- XがpH感受性リンカーである、請求項26記載の分子。
- Xが細胞外空間で切断される、請求項26記載の分子。
- Xがプロテアーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、またはそれらの組み合わせにより切断される、請求項26記載の分子。
- Xが還元剤により切断される、請求項26記載の分子。
- Xが、
PLGLAG、xが任意のアミノ酸であるPLGLAx、PLG−C(me)−AG、ESPAYYTA、およびRLQLKL、AND RLQLK(AC)
から選択される、請求項26記載の分子。 - 脂質がペグ化されている、請求項26記載の分子。
- 脂質がPEG(2K)−ホスファチジルエタノールアミンである、請求項26記載の分子。
- 治療薬が疎水性である、請求項26記載の分子。
- 治療薬が化学療法剤、放射線増感剤、アポトーシスを調節する薬剤、および細胞周期を調節する薬剤、シグナル伝達カスケードを調節する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項26記載の分子。
- 治療薬がドキソルビシンまたはパクリタキセルである、請求項26記載の分子。
- 構造(A−X−B)n−Dの分子であって、
式中、
Dは、デンドリマーであり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸はアスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
nは、1〜20の整数であり;かつ
ここでDは、Bとの結合により(A−X−B)成分に結合している、
前記分子。 - Dが少なくとも1つの積荷成分を含む、請求項47記載の分子。
- 少なくとも1つの積荷成分が造影剤、治療薬、またはそれらの組み合わせである、請求項47記載の分子。
- 少なくとも1つの積荷成分が、蛍光成分、発光成分、リン光成分、蛍光消光成分、放射性成分、放射線不透過性成分、常磁性成分、コントラスト剤、またはそれらの組み合わせから選択される造影剤である、請求項47記載の分子。
- 少なくとも1つの積荷成分が、化学療法剤、放射線増感剤、アポトーシスを調節する薬剤、および細胞周期を調節する薬剤、シグナル伝達カスケードを調節する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬である、請求項47記載の分子。
- 少なくとも1つの積荷成分がインドカルボシアニン染料である、請求項47記載の分子。
- 少なくとも1つの積荷成分がインドカルボシアニン染料、Cy5、Cy5.5、Cy7、Alexa647、IRDYE800CW、またはそれらの組み合わせである、請求項47記載の分子。
- 少なくとも1つの積荷成分がMRIコントラスト剤である、請求項47記載の分子。
- 少なくとも1つの積荷成分が[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ−1−イル]アセチルのGd錯体である、請求項47記載の分子。
- Aが5〜9個の連続したグルタマートを含む配列を有する、請求項47記載の分子。
- Bが5〜12個の連続したアルギニンを含む配列を有する、請求項47記載の分子。
- Bが9個の連続したアルギニンを含む配列を有する、請求項47記載の分子。
- (a)Aが8〜9個の連続したグルタマートを含む配列を有し、かつ(b)Bが9個の連続したアルギニンを含む配列を有する、請求項47記載の分子。
- AおよびBがD−アミノ酸を含む、請求項47記載の分子。
- Xが切断可能なリンカーである、請求項47記載の分子。
- Xがペプチド結合を含む、請求項47記載の分子。
- Xが6−アミノヘキサノイル、5−(アミノ)−3−オキサペンタノイル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項47記載の分子。
- Xがジスルフィド結合を含む、請求項47記載の分子。
- Xが約6〜約30原子の長さである、請求項47記載の分子。
- XがpH感受性リンカーである、請求項47記載の分子。
- Xが細胞外空間で切断される、請求項47記載の分子。
- Xがプロテアーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、またはそれらの組み合わせにより切断される、請求項47記載の分子。
- Xが還元剤により切断される、請求項47記載の分子。
- Xが、
PLGLAG、xが任意のアミノ酸であるPLGLAx、PLG−C(me)−AG、ESPAYYTA、およびRLQLKL、AND RLQLK(AC)
から選択される、請求項47記載の分子。 - 構造(A−X−B−C)−Mの分子を患者に投与した後に腫瘍を画像化することを含む、患者の腫瘍を画像化する方法であって、
式中、
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸はアスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している、
前記方法。 - 腫瘍の画像化を、それを必要としている患者において行うための構造(A−X−B−C)−Mの分子の使用であって、
式中、
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸はアスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している、
前記使用。 - 構造(A−X−B−C)−Mの分子を患者に投与した後に外科的縁を画像化することを含む、患者の腫瘍切除または組織切除のための外科的縁を画像化する方法であって、
式中、
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸はアスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している、
前記方法。 - 腫瘍切除または組織切除のための外科的縁の画像化を、それを必要としている患者において行うための構造(A−X−B−C)−Mの分子の使用であって、
式中、
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸はアスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している、
前記使用。 - 構造(A−X−B−C)−Mの分子を患者に投与した後に腫瘍を除去することを含む、患者の腫瘍を除去する方法であって、
式中、
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸はアスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;かつ
ここでMは、AまたはBに結合している、
前記方法。 - 腫瘍の除去を、それを必要としている患者において行うための構造(A−X−B−C)−Mの分子の使用であって、
式中、
Cは、少なくとも1つの造影剤であり;
Aは、5〜9個の連続した酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり、該アミノ酸はアスパルタートおよびグルタマートから選択され;
Bは、5〜20個の連続した塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり;
Xは、リンカーであり;かつ
Mは、高分子キャリアであり;
ここでMは、AまたはBに結合している、
前記使用。
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