JP2012528824A

JP2012528824A - アルファ−炭酸脱水酵素アイソフォームにより媒介される哺乳動物の障害の処置

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Publication number: JP2012528824A
Application number: JP2012513590A
Authority: JP
Inventors: クラウディウ・スプラン; セッポ・パーキラ
Original assignee: Tampereen Yliopisto
Current assignee: Tampereen Yliopisto
Priority date: 2009-06-02
Filing date: 2010-06-01
Publication date: 2012-11-15
Also published as: WO2010139678A1; EP2437745A1; US20120088776A1; TWI565466B; JP2016020375A; WO2010141427A1; EP2437745B1; TW201102069A; TW201102068A; US9623025B2; JP2017203037A

Abstract

本発明は、眼圧亢進症（緑内障）、てんかん、レノックス・ガストー症候群、高山病、頭痛、神経障害および肥満症から選択されるα−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のための、４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドもしくはその医薬上許容される塩、または４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドもしくはその医薬上許容される塩に関する。

Description

本発明は、α−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のための４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミド（「イマチニブ」［国際一般的名称］としても知られている）および４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド（「ニロチニブ」［国際一般的名称］としても知られている）またはそれぞれの医薬上許容される塩、α−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置におけるイマチニブおよびニロチニブまたはそれぞれの医薬上許容される塩の使用、およびα−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害に罹患しているヒトを含む哺乳動物の処置方法に関する。

炭酸脱水酵素（ＣＡ）の阻害剤は、眼圧亢進症（緑内障)、てんかん、レノックス・ガストー症候群、高山病、片頭痛、頭痛、胃十二指腸潰瘍、神経障害および骨粗鬆症の処置に用いられる（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。トピラマートおよびゾニサミドのようなＣＡ阻害剤は、抗肥満症薬としても有効であるが、それらは、現在、このような使用について承認されていない（非特許文献４）。

イマチニブ（メシル酸塩として、Ｇｌｉｖｅｃ^TM／Ｇｌｅｅｖｅｃ^TM）は、Ｂｃｒ−Ａｂｌオンコプロテインおよび細胞膜貫通型チロシンキナーゼ受容体ｃ−Ｋｉｔの活性をブロックする。Ｇｌｉｖｅｃ^TMは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置を含むいくつかの適応症について承認されている。ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ^TM）は、第二世代タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（ＰＴＫＩ）であり、２００７年に、イマチニブを含む従来の処置に対して耐性または不耐性の、慢性期および移行期フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）ＣＭＬの成人患者の処置について承認された。この化合物は、また、ＧＩＳＴ患者の処置について検討されている。

この度、驚くべきことに、イマチニブメシル酸塩およびニロチニブ塩酸塩・一水和物が、４ｎＭ〜２０μＭの範囲のＫ_Iをもって、１３種類の触媒活性哺乳類アイソフォームＣＡＩ〜ＸＶの全てを阻害することが立証された。ＣＡＩおよびＣＡＩＩは、最も強力に阻害されるアイソフォームである（４〜３２ｎＭのＫ_I）。

さらに詳しくは、ＰＴＫＩであるイマチニブおよびニロチニブは、４.１〜３１.９ｎＭの範囲の阻害定数をもって、２つのＣＡアイソザイム、すなわち、ヒトＣＡＩ（ｈＣＡＩ）およびＩＩ（ｈＣＡＩＩ）の非常に強力な阻害剤として作用する。この２つの化合物に対して最も高い親和性を有するアイソフォームは、遍在する生理学的に優勢なｈＣＡＩＩである。実際に、非常に優れた臨床的に使用されるスルホンアミド系阻害剤であるアセタゾラミドは、ｈＣＡＩＩに対して、ニロチニブ（４.１ｎＭのＫ_I）とイマチニブ（３０.２ｎＭのＫ_I）の中間である１２ｎＭのＫ_Iを有する。第２の細胞質アイソフォームであるｈＣＡＩもまた両方の化合物に対して高い親和性（２９.３〜３１.９ｎＭのＫ_I）を示すが、このＫ_I値は、アセタゾラミドのものよりも桁数が小さい。重要なことには、これらの結果は、ニロチニブがイマチニブよりも僅かに優れたｈＣＡＩおよびＩＩ阻害剤であることを示している。

細胞質アイソフォームｈＣＡＶＩＩ、腫瘍関連膜貫通型酵素ｈＣＡＩＸ、および膜アンカー酵素ｍＣＡＸＶに対してもイマチニブおよびニロチニブによる有効な阻害が見られる（表１）。これらのアイソフォームは、４１.９〜１０９ｎＭの範囲のＫ_Iをもって、この２つの化合物によって阻害される。この２つのＰＴＫＩは、主に脳に関連するｈＣＡＶＩＩに対して９９〜１０９ｎＭのＫ_Iを示し、アセタゾラミド（２.５ｎＭのＫ_I）よりも低い活性を有する。ｈＣＡＩＸは、このグループおよび他のグループによって最近示されたように、最も有望な新規抗癌薬ターゲットの１つである（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。このアイソザイムを標的とする薬剤の開発は、ＣＡＩＸが一般に過剰発現される低酸素性腫瘍の管理にとって臨床的および診断的意義を有し得る（非特許文献１２）。イマチニブおよびニロチニブは、４１.９〜７５.７ｎＭの阻害定数をもって、このアイソフォームを有意に阻害した。

ｈＣＡＩＩＩ（細胞質）、ＶＩ（唾液および乳汁中に分泌される）、ＸＩＩ（その他の組織の中でいくつかの腫瘍中に存在する、膜貫通型）およびＸＩＶ（膜貫通型）を包含する第３のグループのＣＡアイソザイムは、２２３〜９８０ｎＭの範囲のＫ_Iをもって、イマチニブおよびニロチニブによって適度に阻害される。膜結合型ｈＣＡＩＶは、ニロチニブによって適度に（４４６ｎＭのＫ_I）阻害されるが、イマチニブによってほとんど阻害されない（４５５３ｎＭのＫ_I、下記表１）。

Supuran, C.T., Scozzafava, A., Conway, J. (Eds): Carbonic anhydrase - Its inhibitors and activators, CRC Press, Boca Raton (FL), USA, 2004, pp. 1-363 Supuran, C.T., Scozzafava, A., Carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic potential, Expert Opin. Ther. Pat., 2000, 10, 575-600 Supuran, C.T., Scozzafava, A., Casini, A., Carbonic anhydrase inhibitors. Med. Res. Rev. 2003, 23, 146-189 Supuran, Nature Rev Drug Discov 2008 Supuran, C.T. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 168 Supuran, C.T. et al, Med. Res. Rev. 2003, 23, 146 Maresca, A. et al, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3057 Svastova, E. et al, FEBS Lett. 2004, 577, 439 Dubois, L.; et al, Radiother. Oncol. 2007, 83, 367 Hilvo, M. et al, J. Biol. Chem. 2008, 283, 27799 Chiche, J. et al, J. Cancer Res. 2009, 69, 358 Ebbesen, P. et al, J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2009, 24 Suppl 1, 1-39

したがって、本発明は、α−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のための、イマチニブおよびニロチニブ、またはそれぞれの医薬上許容される塩に関する。

本明細書で使用される場合、「α−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害」という語句は、（ａ）眼圧亢進症（緑内障）、てんかん、レノックス・ガストー症候群、高山病、片頭痛、頭痛、胃十二指腸潰瘍、神経障害、肥満症および骨粗鬆症、ならびに（ｂ）ＣＡＩＩ、ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩを過剰発現する癌、特に低酸素性の腫瘍および他の癌を示す。

一の実施態様では、本発明は、眼圧亢進症（緑内障）の処置に関する。

第２の実施態様では、本発明は、ＣＡＩＩが発現される癌に関する。ＧＩＳＴ（Parkkila, S. et al. 2009, unpublished results）およびＣＭＬ（Leppilampi, M. et al. Clin. Cancer. Res. 2002, 8, 2240）に加えて、ＣＡＩＩ発現は、髄膜腫（Korhonen, K. et al. J. Neurosurg. 2009, Feb 13. [Epub ahead of print]）のような様々な良性腫瘍、および膵癌（Parkkila, S. et al. Histochem. J. 1995, 27, 133）、神経膠腫（Haapasalo, J. et al. Neuro Oncol. 2007, 9, 308）、メラノーマ（Yoshiura, K. Clin. Cancer Res. 2005, 11, 8201）、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病（Leppilampi, M. et al. Clin. Cancer. Res. 2002）のような癌において報告されている。したがって、本発明は、また、ＧＩＳＴ、ＣＭＬ、髄膜腫、膵癌、神経膠腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病から選択される、ＣＡＩＩによって媒介される癌の処置のためのイマチニブまたはニロチニブまたはそれぞれの医薬上許容される塩を提供する。

さらなる実施態様では、本発明は、ＣＡＩＸおよび／またはＣＡＸＩＩが過剰発現される腫瘍、特に低酸素性腫瘍の処置に関する。

本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、治療的処置および予防的処置を意味する。

イマチニブの製造およびその使用、特に抗腫瘍剤としての使用は、欧州特許出願公開第０５６４４０９号および米国特許第５,５２１,１８４号（どちらも出典明示により本明細書の一部を構成する）の実施例２１に記載されている。

イマチニブの医薬上許容される塩は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸のような無機酸、または好適な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはシュウ酸のような脂肪族モノまたはジカルボン酸、またはアルギニンもしくはリジンのようなアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸もしくは４−アミノサリチル酸のような芳香族カルボン酸、マンデル酸もしくは桂皮酸のような芳香族−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸のようなヘテロ芳香族カルボン酸、メタン−、エタン−もしくは２−ヒドロキシエタン−スルホン酸のような脂肪族スルホン酸、またはベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはナフタレン−２−スルホン酸のような芳香族スルホン酸などとの医薬上許容される酸付加塩である。

イマチニブのモノメタンスルホン酸付加塩（「イマチニブメシル酸塩」としても知られている）およびその好ましい結晶形、例えばβ結晶形は、国際公開第９９／０３８５４号に記載されている。種、年齢、患者の状態、投与方法および問題の臨床像に応じて、体重約７０ｋｇの温血動物に、イマチニブの有効投与量、例えば約１００〜１０００ｍｇ、好ましくは２００〜６００ｍｇ、特に４００ｍｇの経口日用量が投与される。成人患者について、経口送達のためには、一日にイマチニブＩ遊離塩基４００ｍｇに相当する開始投与量が推奨され得る。

イマチニブまたはその医薬上許容される塩の有効量を含有する可能な医薬製剤もまた国際公開第９９／０３８５４号に記載されている。

ニロチニブおよびその製造方法は、国際公開第０４／００５２８１号（出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されている。ニロチニブの医薬上許容される塩は、特に、国際公開第２００７／０１５８７１号に記載されるものである。一の好ましい実施態様では、ニロチニブは、その塩酸塩・一水和物の形態で使用される。国際公開第２００７／０１５８７０号には、本発明に有用なニロチニブおよびその医薬上許容される塩のある種の多形が記載されている。ニロチニブの好ましい経口日用量は、２００〜１２００ｍｇ、例えば８００ｍｇであり、１回投与として、または複数回の分割投与（例えば、１日２回投与）として投与される。

一の態様では、本発明は、α−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のための薬剤の製造のための４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドもしくはその医薬上許容される塩、または４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドもしくはその医薬上許容される塩に関する。

特に、本発明は、α−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のための、４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドまたはその医薬上許容される塩、特にメシル酸塩に関する。

また、特に、本発明は、α−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のための、４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたはその医薬上許容される塩、特に塩酸塩・一水和物に関する。

さらに詳しくは、本発明は、眼圧亢進症（緑内障）、てんかん、レノックス・ガストー症候群、高山病、頭痛、神経障害および肥満症から選択される、α−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のための、４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドもしくはその医薬上許容される塩、または４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドもしくはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明は、また、イマチニブまたはニロチニブまたはそれぞれの医薬上許容される塩の医薬上有効量を、α−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害を有する哺乳動物、ヒト対象体に投与する方法に関する。

さらなる実施態様では、本発明は、以下の組み合わせ、およびα−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のためのそれらの使用に関する：
（１）（ａ）イマチニブまたはその医薬上許容される塩、および（ｂ）本明細書に記載の障害の１つの治療に適している少なくとも１つのさらなる化合物を含む組み合わせ、
（２）（ａ）ニロチニブまたはその医薬上許容される塩、および（ｂ）本明細書に記載の障害の１つの治療に適している少なくとも１つのさらなる化合物を含む組み合わせ、
（３）（ａ）イマチニブまたはその医薬上許容される塩、および（ｂ）ニロチニブまたはその医薬上許容される塩を含む組み合わせ、ならびに
（４）（ａ）イマチニブまたはその医薬上許容される塩、（ｂ）ニロチニブまたはその医薬上許容される塩、および（ｃ）本明細書に記載の障害の１つの治療に適している少なくとも１つのさらなる化合物を含む組み合わせ。

さらに詳しくは、本発明は、（ａ）４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドもしくはその医薬上許容される塩または（ｂ）４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドもしくはその医薬上許容される塩、および（ｃ）眼圧亢進症（緑内障）、てんかん、レノックス・ガストー症候群、高山病、頭痛、神経障害および肥満症の治療に適している少なくとも１つのさらなる化合物を含む組み合わせに関する。

本明細書に記載の組み合わせにおいて使用される組み合わせのパートナーが単剤として市販されている形態で適用される場合、これらの投与量および投与方法は、本明細書において他に記載されない場合には、個々の市販薬の説明書において提供される情報に従って行われ得る。

イマチニブまたはニロチニブまたはそれぞれの医薬上許容される塩が、α−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の有効な予防または好ましくは処置をもたらすことは、既存の試験モデルおよび臨床試験によって立証され得る。関連技術分野の当業者は、本明細書に記載の治療適応症における有益な効果を立証するのに適した試験モデルを選択することができる。以下の実施例は、上記の本発明を説明するが、如何なる場合も本発明の範囲を限定しようとするものではない。

実施例１：触媒活性哺乳類ＣＡアイソフォームＣＡＩ〜ＸＶのイマチニブおよびニロチニブによる阻害
Khalifah, R. G., J. Biol. Chem. 1971, 246, 2561に記載の方法に従ってＣＡ触媒ＣＯ₂水和反応活性をアッセイするために、ＡｐｐｌｉｅｄＰｈｏｔｏｐｈｙｓｉｃｓ（Oxford、UK）ストップトフロー装置を使用した。簡単に説明すれば、フェノールレッド（０.２ｍＭの濃度）を指示薬として使用し、ＣＡ触媒ＣＯ₂水和反応に従って、５５７ｎｍの最大吸光度で、緩衝液として１０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）を用い、０.１ＭＮａ₂ＳＯ₄（イオン強度を一定に保持するため）を用いて行う。ＣＯ₂濃度は、運動パラメーターおよび阻害定数の決定のために１.７〜１７ｍＭの範囲である。各阻害剤について、初速度を決定するために反応の最初の５〜１０％の少なくとも６つのトレースを使用する。同様に無触媒率を決定し、観察された全体の率から差し引く。５〜１０％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ（これらの濃度では阻害しない）を含む蒸留脱イオン水を用いて阻害剤の貯蔵液（１０ｍＭ）を調製し、その後、蒸留脱イオン水により０.１ｎＭまでの希釈を行う。Ｅ−Ｉ複合体を形成させるために、阻害剤の溶液および酵素の溶液をアッセイ前に室温で１５分間一緒にプレインキュベートする。阻害定数は、ＰＲＩＳＭ３を使用して非線形最小二乗法によって得られ、少なくとも３つの異なる測定からの平均を表す。ＣＡアイソザイムは、以下の文献によって以前に報告されたように得られる組換え体である：（ａ）Pastorekova, S. et al, J. Enz. Inhib. Med. Chem. 2004, 19, 199;（ｂ）Supuran, C.T., Scozzafava, A. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 4336;（ｃ）Nishimori, I. et al, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 7229;（ｄ）Vullo, D. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 971;（ｅ）Nishimori, I. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3828;（ｆ）Vullo, D. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 963。

^* ｈ＝ヒトのアイソザイム；ｍ＝ネズミのアイソザイム
^** 触媒ドメイン
^# ３つの異なるアッセイからの平均値、±５％の範囲の誤差

Claims

眼圧亢進症（緑内障）、てんかん、レノックス・ガストー症候群、高山病、頭痛、神経障害および肥満症から選択されるα−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のための、４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドもしくはその医薬上許容される塩、または４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドもしくはその医薬上許容される塩。
眼圧亢進症（緑内障）、てんかん、レノックス・ガストー症候群、高山病、頭痛、神経障害および肥満症から選択されるα−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のための、４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
眼圧亢進症（緑内障）、てんかん、レノックス・ガストー症候群、高山病、頭痛、神経障害および肥満症から選択されるα−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のための、メシル酸塩の形態の、請求項２記載の化合物。
眼圧亢進症（緑内障）、てんかん、レノックス・ガストー症候群、高山病、頭痛、神経障害および肥満症から選択されるα−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のための、４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
眼圧亢進症（緑内障）、てんかん、レノックス・ガストー症候群、高山病、頭痛、神経障害および肥満症から選択されるα−炭酸脱水酵素アイソフォームによって媒介される障害の処置のための、塩酸塩・一水和物の形態の、請求項４記載の化合物。
（ａ）４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドもしくはその医薬上許容される塩、または（ｂ）４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドもしくはその医薬上許容される塩、および（ｃ）眼圧亢進症（緑内障）、てんかん、レノックス・ガストー症候群、高山病、頭痛、神経障害および肥満症の処置に適している少なくとも１つのさらなる化合物を含む組み合わせ。