JP2012524099A - 髄膜炎菌と肺炎球菌との結合型ワクチン及びそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2009年4月16日付けで出願された米国特許出願第12/425,232号(その内容が参照により本明細書中に完全に援用される)の継続出願であり、その利益を主張するものである。
肺炎球菌は被包性のグラム陽性双球菌である。細菌細胞を取り囲む多糖類(PS)の層である莢膜は、肺炎球菌の主要な病原性因子である。肺炎球菌は、その構造及び莢膜多糖類に対する免疫応答の違いに基づき、90種を超える異なる血清型に分類することができる。莢膜多糖類は現在使用されているワクチンのベースとなっている。FDAはヒトへの使用に対して2つのタイプの肺炎球菌ワクチン(23価PSワクチン及び7価PS/タンパク質結合型ワクチン)を認可している。23価PSワクチンは、肺炎球菌の23種の異なる血清型(疾患の症例のほぼ89%を占める)から精製された莢膜多糖類からなる。PNEUMOVAX(登録商標)(Merck)は、このワクチン群の一例である。しかしながら、PSは型特異性抗体を惹起する。或る血清型に対して産生された抗体は、他の血清型の感染に対する保護をもたらさない。この23価ワクチンの効力は制限されている。さらに、PSは免疫記憶を伴わない短期免疫を誘導するため、2歳未満の小児においては有効でないT細胞非依存性抗原である(非特許文献1)。このワクチンは、高齢者及び基礎疾患を有する患者等といった高リスク群にしか推奨されていない。最近認可された肺炎球菌ワクチンは、ジフテリア毒素の非毒性かつ免疫学的に交差反応性の突然変異体であり(非特許文献2)、小児用DPT(ジフテリア・破傷風・百日咳毒素)ワクチンの成分であるキャリアタンパク質CRM197と共有結合した、個々に調製した7種の異なる莢膜多糖類の結合体の混合物である。キャリアタンパク質と結合すると、そうでなければT細胞非依存性であるPSは、このタンパク質の免疫学的特性を得ることでT細胞依存性の抗原となる(非特許文献3)。この結合体は免疫記憶を伴う長期にわたる免疫を誘導し、年少乳児において有効である。この7種の血清型は小児科疾患におけるそれらの罹患率から選択された。CRM197(Wyeth)との7種の肺炎球菌莢膜PSの結合型ワクチン(PCV7)は、唯一市販されているこの種のワクチンである。このワクチンは、その高いコスト及び限られた供給量から、小児侵襲性肺炎球菌疾患の予防に使用するためにしか処方されない。これら2種類のワクチンの欠点は、それぞれのワクチン製剤中に含まれる肺炎球菌の特異的な血清型による感染に対する保護しかもたらさないということである。
髄膜炎菌は被包性のグラム陰性双球菌である。少なくとも13種の異なる血清群が莢膜PSの構造に基づいて同定されているが、血清群A、B、C、Y及びW−135が疾患の症例のほとんどを占める。血清群Bの細菌(organisms)が全症例の46%を、血清群Cが全症例の45%を占め、血清群W−135及びY、並びに血清群に分類されない菌株が残りの症例の大半を占める。肺炎球菌と同様、髄膜炎菌ワクチンの主成分は莢膜PSである。そのワクチンは、莢膜PSワクチン及びPS−タンパク質結合型ワクチンという2種類に分類することができる。3つのバージョンのPSワクチンが市販されている。
多糖類は、免疫記憶をほとんど伴わない短期免疫を誘導するため、2歳未満の乳児においては有効でないT細胞非依存性(TI)抗原である。キャリアタンパク質と共有結合すると、得られる結合型ワクチン中のPS成分は、乳児及び若年小児においても免疫記憶を伴う長期の免疫を誘導するT細胞依存性(TD)抗原となる。
PsaAは309アミノ酸残基長を有する。免疫原性組成物中に使用されるrPsaAは、少なくとも配列番号1の21位〜319位にアミノ酸残基を含むことが好ましい。
多糖類はヒドロキシル基、場合によってはカルボキシル基及びアミノ基を含有し、タンパク質はアミノ基及びカルボキシル基を含有する。多糖類及びタンパク質はどちらも、天然型では互いに対する化学反応に活性を有しない。多糖類−タンパク質結合体を作製するためには、多糖類及びタンパク質の一方又は両方の適当な前処理又は活性化が、そうでなければ非反応性である分子を反応型に変換するのに必要とされる。タンパク質と多糖類とを結合する多くの方法が当該技術分野で既知である。多糖類を臭化シアンによって活性化して、ヒドラジド活性化タンパク質と反応するシアネート基を与えることができる(非特許文献3)。多糖類を臭化シアンによって活性化して、シアネート基を与えることができ、さらにジヒドラジドと反応し、その後EDCの存在下でタンパク質と結合する(Chu et al., Infect. Immun 1983; 40:245-256)。多糖類を部分的に加水分解し、還元末端にアミノ基を付加してもよい。二官能性リンカーをアミノ基に付加した後、活性化した多糖類をキャリアタンパク質と結合する(Costantino et al., Vaccine 1992; 10:691-8)。多糖類を1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレートで活性化して、キャリアタンパク質と反応するシアネート基を与えることができる(Lees A, Nelson BL, Mond JJ. Vaccine 1996; 14:190-198)。
本明細書で提供されるrPsaA/莢膜多糖類結合体は、抗原に対する免疫応答を誘導することが可能な被験体に投与することができる。rPsaA/莢膜多糖類結合体は、抗体反応を誘導するのに有効な量で被験体に投与される。「有効な量」とは、被験体が抗rPsaA抗体及び抗莢膜多糖類抗体の両方を産生するのを助けるrPsaA/莢膜多糖類結合体の量である。かかる抗体は肺炎球菌及び髄膜炎菌血清型Cによる感染を予防し得る。
psaA遺伝子のクローン化及び発現
組み換え肺炎球菌PsaA(rPsaA)タンパク質を調製するために、大腸菌における肺炎球菌psaA遺伝子のコード配列を、発現ベクターpET22b(+)(Novagen,Madison,WI)にクローン化した。配列分析により、psaAのコード配列がBamHI制限部位及びHindIII制限部位を含まないことが明らかになった。rPsaAタンパク質のクローン化、発現及び精製を目的として、PCR増幅用のプライマー対を以下のようにして設計した:1)PCR産物が5’末端及び3’末端にそれぞれBamHI部位及びHindIII部位を有する;2)クローン化psaAのリーディングフレームがベクターのリーディングフレームとインフレームとなる;及び3)作製されたrPsaAタンパク質がそのC末端にHisタグを有する。フォワードプライマー及びリバースプライマー(5’−GGGATCCTAGCGGAAAAAAAGATACA−3’(配列番号3)、5’−GCAAGCTTTGCCAATCCTTCAGCAATC−3’(配列番号4))はそれぞれ、psaAコード配列のヌクレオチド番号42からヌクレオチド番号921までの868bpの断片を増幅することを目的としていた。下線部のヌクレオチドは、これらのプライマーにおけるBamHI部位及びHindIII部位を示している。コードされたrPsaAタンパク質のアミノ残基数は331、予測分子量は36940ダルトンである。クローン化断片のヌクレオチド配列を図1に、rPsaAの予測アミノ酸配列を図2に示す。
rPsaAタンパク質を精製するために、粗細胞溶解物をHis−Bind Column(Novagen,Madison,WI)にロードした。樹脂を結合バッファー(50mMイミダゾールを含有するTNバッファー)及び洗浄バッファー(200mMイミダゾールを含有するTNバッファー)で洗浄して、過剰のタンパク質及び非特異的に結合したタンパク質を除去した。結合したタンパク質を溶出バッファー(1Mイミダゾールを含有するTNバッファー)で溶出し、上記に記載されるようなSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動及びモノクローナル抗ポリヒスチジン抗体に対するウエスタンブロットによって分析した。抗ポリヒスチジンモノクローナル抗体と反応するタンパク質を含有する画分を、精製rPsaAタンパク質として回収した(図3)。
rPsaAの活性化
rPsaAを使用前に30mM NaClに対して4℃で一晩透析した。透析したrPsaAを生理食塩水中の1M MES(pH6.5)、5Mヒドラジン(pH7.0)、1M EDC(Sigma-Aldrich)と、0.1M、0.5M及び20mMのそれぞれの最終濃度で混合した。室温で4時間インキュベートした後、1M NaOH(0.05mL)を添加して反応を中和し、その後3mM Na2CO3及び30mM NaClを含有する緩衝液に対して4℃で透析した。このタンパク質溶液を4℃で保管した。
髄膜炎菌血清型Cの莢膜PS(MCPS、10mg/ML)を、過ヨウ素酸ナトリウムと6mMの最終濃度で混合した。室温で4時間インキュベートした後、反応混合物を脱イオン水に対して一晩透析し、4℃で保管した。
一定分量の活性化rPsaA(0.25mg)を凍結乾燥し、25μlの水に再溶解した。一定分量の活性化MCPS(0.25mg)を凍結乾燥し、30mM EDTAを含有する25μlの0.2M HEPES(pH7.5)に再溶解した。これら2つの溶液を合わせた。室温で一晩インキュベートした後、5μlの1M NaBH4を添加し、さらに6時間継続してインキュベートした。150mM NaCl、10mM HEPES(pH7)、1mM EDTAに対して4℃で透析した後、結合体生成物を4℃で保管した。MCPSとrPsaAとの結合体を、WatersのUltrahydrogel Linearサイズ排除カラムを用いたHPLC分析によって評価し、206nm及び280nmの波長でモニタリングした。図4に示されているように、結合すると、タンパク質シグナルはクロマトグラムにおいて低分子量位置から高分子量位置までシフトした。
免疫原性
マウス(NIH−Swiss)に、マウス1匹当たり1μgの用量のrPsaA、MCPS又はPsaA−MCPS結合体のそれぞれで2週間毎に皮下免疫した。3回目の免疫の2週間後に血液を眼の静脈から採取し、抗体の力価を酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によって求めた。簡潔に述べると、マイクロタイタープレート(Dynatec、no.1)を、PBS(pH7.5)中の抗原、0.5μg/mLのrPsaA又は5μg/mLの天然MCPS及び5mg/mlのメチル化ヒト血清アルブミンからなる溶液100μlを添加することによってMCPSで被覆し、室温で少なくとも4時間インキュベートした。ウェルを0.05%Tween 20及び0.02%NaN3を含有するPBSで3回洗浄した(150μl/ウェル)。100μLの希釈剤(PBS中の5%ウシ血清及び0.02%NaN3)を各ウェルに添加し、希釈した(100倍)抗血清の2倍段階希釈物を調製した。標準血清(MCPS又はrPsaAに対するIgG 3200単位/mLと指定した)を同じプレート内で同様に処理した。室温で一晩インキュベートし、3回洗浄した後、100μlのアルカリホスファターゼ結合ヤギ抗マウスIgG Fc(3000倍希釈)を添加し、室温で3時間インキュベートした。ウェルを3回洗浄し、100μlの基質(0.3mM MgCl2を含有するIM Tris−HCl(pH9.8)中1mg/mLのp−ニトロフェニルリン酸)を添加した。プレートを室温で20分間(サンプル及び標準血清の発色に応じて異なる場合がある)インキュベートし、吸光度を405nmで測定した。MCPS及びrPsaAに対するそれぞれの標準血清を研究室で調製し、サンプル血清の抗体レベルを求めるために標準として使用した。結果を下記表Iに示す。
PsaAの能動免疫が、肺炎球菌感染から実験動物を保護するのに有効であることが実証された。保護をもたらすには、抗PsaAは全ての肺炎球菌細胞と相互作用する必要がある。生成した抗rPsaA抗体の交差反応性を、肺炎球菌の臨床分離株(血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7C、8、9A、10A、10B、11A、12A、14、15A、15C、16F、18A、18C、19A、19F、20、24、22A、23B、23F、23C及び35を含む)に対する免疫ドットブロット及びウエスタンブロットによって調べた。肺炎球菌の細胞を15mLのトッドヘヴィットブロス中、5%CO2の存在下で37℃で一晩培養し、遠心分離によって採取し、2mLのTNバッファー中に懸濁した。氷浴中でエネルギーレベル7、50%サイクル、5分間の超音波処理によって細胞を破壊した。10000×gで10分間の遠心分離の後、上清を回収し、肺炎球菌タンパク質の供給源として使用した。免疫ドットブロットについては、5μlの細胞溶解物をニトロセルロース紙にスポットした。ウエスタンブロットについては、無作為に選択した肺炎球菌細胞溶解物をSDS−PAGEによって分析し、ニトロセルロース紙に転写した。抗rPsaA抗体を使用した以外は上記に記載されるようにして紙を処理した。結果を図5A及び図5Bに示す。抗rPsaA抗体は試験した全ての血清型の細胞と交差反応し、PsaAの分子量に相当する見掛けの分子量を有する単一タンパク質と反応した。
誘導されたMCPS特異的抗体の生物学的機能を、髄膜炎菌血清群C(C11株)に対する殺菌アッセイによって決定した。簡潔に述べると、5%正常ウマ血清(NHS)を含有するブレインハートインフュージョン(BHI)寒天プレート上で細菌を一晩培養し、2日目に新たなプレートに移し、5時間培養した。この5時間培養物からの細菌を、530nmでの透過率が65%〜66%となるまでDPBSG(1×PBS(pH7.2)、0.5mM MgCl2、0.9mM CaCl2及び0.01%ゼラチン)中に懸濁した後、およそ4000cfu/mLの細菌を含有するように同じバッファーで10000倍に希釈した。マイクロタイタープレートのウェルに、試験血清及び対照血清の2倍希釈物をDPBSGで50μl調製し、25μlの細菌懸濁液及び25μlの幼齢ウサギ補体(Pel-Freez,Rogers,Arkansas)と混合した。37℃で60分間インキュベートした後、10μlの細菌懸濁液を各々のウェルから取り出し、BHI/NHSプレート上に塗り広げた。37℃、5%CO2で一晩インキュベートした後、コロニーを計数した。殺菌力価は、抗血清を含まず、補体を含有する対照ウェルと比較して50%のCFUの低下を生じたサンプルの最大希釈率の逆数とした。各々のマウス群の力価の幾何平均を算出した。結果は下記表IIに示す。
Claims (11)
- 肺炎球菌タンパク質と結合した髄膜炎菌に由来する莢膜多糖類を含むワクチン。
- 前記髄膜炎菌の莢膜多糖類が、血清群A、B、C、D、X、Y、Z、29E、W−135及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも1つの髄膜炎菌血清群に由来する、請求項1に記載のワクチン。
- 前記髄膜炎菌の莢膜多糖類が髄膜炎菌血清群Cに由来する、請求項2に記載のワクチン。
- 前記肺炎球菌タンパク質がPsaA、ニューモリシン、PspA、PspC、CbpA;PhtA、BVH11−3、PhtB、PhpA、BVH−11、PhtE、BVH−3、PhtD及びBVH−11−2からなる群から選択される肺炎球菌ヒスチジントライアドタンパク質、PcpA、PppA、Dpr、NanA、NanB、PiuA、PiaA、LytA、LytB、LytC、ClpP、PavA並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載のワクチン。
- 前記肺炎球菌タンパク質がPsaAである、請求項4に記載のワクチン。
- 個体において髄膜炎菌及び肺炎球菌に対する免疫応答を生じさせる方法であって、髄膜炎菌及び肺炎球菌の両方に対する免疫応答を生じさせるのに有効な量のワクチン組成物を前記個体に投与することを含み、該ワクチン組成物が肺炎球菌タンパク質と結合した髄膜炎菌の莢膜多糖類を含む、方法。
- 前記ワクチンを経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、経鼻経路、皮下経路、腹腔内経路及びそれらの組み合わせからなる群から選択される経路によって投与する、請求項6に記載の方法。
- 前記髄膜炎菌の莢膜多糖類が、血清群A、B、C、D、X、Y、Z、29E、W−135及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの髄膜炎菌血清群に由来する、請求項6に記載の方法。
- 前記髄膜炎菌の多糖類が髄膜炎菌血清群Cに由来する、請求項8に記載の方法。
- 前記肺炎球菌タンパク質がPsaA、ニューモリシン、PspA、PspC、CbpA;PhtA、BVH11−3、PhtB、PhpA、BVH−11、PhtE、BVH−3、PhtD及びBVH−11−2からなる群から選択される肺炎球菌ヒスチジントライアドタンパク質、PcpA、PppA、Dpr、NanA、NanB、PiuA、PiaA、LytA、LytB、LytC、ClpP、PavA並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記肺炎球菌タンパク質がPsaAである、請求項10に記載の方法。
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