JP2012522758A - 5−ht受容体調節化合物 - Google Patents
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Abstract
Lは、リンカー成分である]の化合物が請求される。特定の好ましいHT基の例は、(a)(b)である。特定の好ましいL基の例は、式(VI)及び(VII)成分を含んで成る。酸成分の例は、-C(O)-OR1、-OP(O)(OR2)2、-P(O)(OR2)2、-SO2OR2、-SO3H、-OSO3H 、-P(O)(OH)2である。
Description
HT-L-A (I)
[式中、HTは、塩基性窒素原子を含む5−HT受容体調節成分(5−HTファーマコフォア)であり;
Aは、酸成分であり;そして
Lは、前記塩基性窒素原子及び前記酸成分を、少なくとも0.4nm、好ましくは少なくとも0.5nm、より好ましくは少なくとも0.6nm、特に少なくとも0.65nm、例えば2nmまで分離して維持するよう作用するリンカー成分である]で表される5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)受容体調節化合物、又はそのプロドラッグ形又は塩を提供する。
1つの態様においては、式Iの化合物は、HT-CH2-p-フェニレン-A以外である。
好ましい態様においては、HTは、5-HT4受容体サブグループに対する親和性を有する成分、例えば5-HT4受容体−特異的成分、特に好ましくは5-HT4拮抗活性を有する成分を示す。
Ar-(C(O))n-(E)m-(G)p-BN- (II)
[式中、Arは、非芳香族の任意に置換された炭素環式環;非芳香族複素環式環、炭素環式芳香族環;及び複素芳香族環から選択された1又は複数の環により任意に融合される、任意に置換されたアリール環であり;
nは、O又は1、好ましくは1であり;
mは、O又は1、好ましくは1であり;
Eは、O又はNHであり;
pは、O又は1、好ましくは1であり;
Gは、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル 又は C3-7-シクロアルキル-C1-6- アルキル基であり;そして
Ar-C(O)-E-G-BN- (III )
[式中、Arは、単環式又は多環式芳香族又は複素芳香族であり;
Eは、O及びNHから成る群から選択され;
Gは、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル 及びC3-7-シクロアルキル-C1-6- アルキル基から成る群から選択され;そして
BNは、本明細書に定義されるような塩基性窒素成分であり;又は
G-BNが一緒にC3-7-ヘテロアルキル又はC1-6-アルキル−C3-7-ヘテロアルキル基を形成する]の基を含んで成る。
R16は、H, ハロゲン、OH、 O−C1-6-アルキル及びC1-6-アルキルから成る群から選択される]を有する基を有するピボセロイドの誘導体である。
好ましくは、R13及びR16は両者ともHである。
Gは、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル 及びC3-7-シクロアルキル-C1-6- アルキル基から成る群から選択され;そして
BNは、本明細書に定義されるような塩基性窒素成分であり;又は
G-BNが一緒にC3-7-ヘテロアルキル又はC1-6-アルキル−C3-7-ヘテロアルキル基を形成し;
Xは、ハロゲンであり;
R8は、H及びC1-6-アルキルから独立して選択され;
R9及びR10は、H、O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから成る群から独立して選択され;又は
R9及びR10は一緒に、C3-7-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールを形成し;又は
NR8 2及びR10は一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成する]のそれらの基である。
適切なHT基の特定の例は、WO 2007/007072号、WO 2007/149929 号及び WO 2005/061483号(それらの記録の個々の内容が引用により本明細書に組込まれる)に記載される5−HTモジュレーターのファーマコフォアを包含する。インドール誘導体、及び3個の縮合された環系を含んで成る化合物、すなわち三環式誘導体が好ましい。オキサジノインドール誘導体、例えば例1に示されるそれらが特に好ましい。HT基がオキサジノ−インドール誘導体を含んで成る場合、基Lはベンジル誘導体、例えば-CH2-p-フェニレンであり得る。
HT-Lb-Ab (Ib)
[式中、HTは、前記に定義される通りであり、そして、Lbは、不在であるか、又はHT(5−HT受容体調節)及びAb(レニン−アンジオテンシンシステム調節活性)のファーマコフォアの機能を可能にする]で表される化合物、及びそのプロドラッグ及び塩を提供する。
本発明の化合物及び組成物についての投与経路は、経腸、例えば経口、直腸又は管による、鼻、舌下、注射又は注入による。
本発明の化合物を用いて特に容易に処理され得る泌尿系の疾患は、下部尿路の疾患である。
N−トリチル−5−[(4’−ブロモメチル)−ビフェニル−2−イル]テトラゾール(1.05g、3.0mモル)を、アセトン(30ml)中、N−(4−ピペリジルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジン[3,2−a]インドール−10−カルボキサミド(1.05g、3.0mモル)及びK2CO3(1.65g、12.0mモル)の撹拌された懸濁液に添加し、そして24時間、加熱還流した。その混合物を室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空下で蒸発し、そして残渣をCH2Cl2(50ml)に添加し、そして水(3×25ml)により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール、9:1)により分離し、中間体1を黄色の油状物(0.60g、25.3%)として得た。
化合物1(0.50g、0.63mモル)を、CH2Cl2/TFA/H2O(97:2:1、25ml)の混合物において室温で一晩、撹拌し、そして真空蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール、9:1)により分離し、遊離テトラゾール化合物2を白色固形物(0.31g、90.1%)として得た。1H NMR (DMSOd6): δ 11.07 (br s, 1 H), 8.61 (br s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.87-7.04 (m, 12 H), 6.91 (t, 1 H), 4.49 (t, 2 H), 4.27 (br s, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.34-3.24 (m, 2 H), 2.95-2.85 (m, 2 H), 2.28-2.23 (m, 2 H), 1.89-1.60 (m, 5 H)。MS (ES): 548.1 [M + H] +。
化合物1について概略される方法に従って、N−(4−ピペリジルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシレート(0.31g、0.88mモル)及びN−トリチル−5−[(4’−ブロモメチル)−ビフェニル−2−イル]テトラゾール(0.49g、0.88mモル)を、白色固形物(0.34g、48.7%)として中間体3に転換した。1H NMR (CDCl3): δ 7.93-7.88 (m, 2 H), 7.29-7.06 (m, 18 H), 6.89-6.84 (m, 6 H), 4.51 (t, 2 H), 4.17-4.05 (m, 4 H), 3.38 (br s, 2 H), 2.85-2.80 (m, 2 H), 2.37-2.26 (p, 2 H), 2.02-1.72 (m, 6 H) 1.71-1.50 (m, 2 H)。 MS (ES): 791.1 [M + H]+。
化合物2について概略される方法に従って、化合物3(0.24g、0.30mモル)のトリチル基を切除し、遊離テトラゾール化合物4を白色固形物(0.14g、85.3%)として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.70 (br s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.69- 7.67 (m, 2 H), 7.62-7.57 (m, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.19-7.08 (m, 4 H), 4.49 (t, 2 H), 4.27 (br s, 2 H), 4.13-3.94 (m, 4 H), 3.40-3.37 (m, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.28-2.23 (m, 2 H), 2.02, 1.90 (m, 3 H), 1.52-1.40 (m, 2 H)。MS (ES): 549.1 [M + H]+。
化合物1について概略される方法に従って、N−(4−ピペリジルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミド(1.05g、3.0mモル)及び4−ブロモメチル−(1,1−ビフェニル)−2−カルボン酸メチルエステル(0.91g、3.0mモル)を、化合物5に白色固形物(0.65g、40.3%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 8.31 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.53-7.10 (m, 16 H), 7.10-7.08 (m, 6 H), 6.89-6.84 (m, 6 H), 6.54 (t, 1 H), 4.51 (t, 2 H), 4.06 (t, 2 H), 3.40 (br s, 2 H), 3.30 (t, 2 H), 2.90-2.82 (m, 2 H), 2.37-2.26 (p, 2 H), 2.02-1.88 (m, 2 H) 1.71-1.50 (m, 2 H), 1.35-1.24 (m, 2 H)。MS (ES): 538.1 [M + H] +。
化合物5(0.40g、0.74mモル)を、2MのNaOH水溶液(1ml)及びメタノール(4ml)の混合物において撹拌し、そして12時間、加熱還流し、室温に冷却し、そして真空蒸発した。残渣を水(5ml)に再溶解し、そしてその溶液を、2Mの水性HClによりpH2に酸性化した。遊離カルボン酸6を、その溶液から沈殿し、沈殿物を濾過し、そして残渣をアセトンから再結晶化した(0.20g、51.6%)。1H NMR (DMSOd6): δ 8.04 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.58-7.34 (m, 7 H), 7.27 (d, 1 H), 7.08-7.03 (m, 2 H), 6.87 (t, 1 H), 4.54 (t, 2 H), 4.10 (t, 2 H), 3.96 (br s, 2 H), 3.20 (t, 2 H), 3.10 (d, 2 H), 2.52-2.48 (m, 2 H), 2.30-2.25 (m, 2 H), 1.77-1.70 (m, 3 H), 1.50-1.42 (m, 2 H)。MS (ES): 524.1 [M + H] +。
化合物1について概略される方法に従って、N−(4−ピペリジルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジン[3,2−a]インドール−10−カルボキシレート(1.05g、3.0mモル)及び4−ブロモメチル−(1,1−ビフェニル)−2−カルボン酸メチルエステル(0.91g、3.0mモル)を、化合物7に白色固形物(0.86g、53.0%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.49-7.10 (m, 10 H), 4.50 (t, 2 H), 4.17 (d, 2 H), 4.06 (t, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 2 H), 2.37-2.27 (m, 2 H), 2.06-1.79 (m, 5 H) 1.71-1.50 (m, 2 H), 1.49-1.41 (m, 2 H)。MS (ES): 539.1 [M + H]+。
化合物6について概略される方法に従って、例7からの化合物(1.51g、2.80mモル)を、遊離酸8に白色固形物(1.04g、71.5%)として転換した。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.81 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.42-7.28 (m, 8 H), 7.13-7.07 (m, 2 H), 4.49 (t, 2 H), 4.10 (t, 2 H), 4.04 (d, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 2.84 (d", 2 H), 2.28-2.22 (m, 2 H), 2.01 (t, 2 H), 1.74-1.70 (m, 3 H), 1.37-1.31 (m, 2 H)。 MS (ES): 525.1 [M + H]+。
DMF(40ml)中、4−アミノ−1−Boc−ピペリジン(2.0g、10.0mモル)、4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(2.01g、10.0mモル)及びNEt3(1.01g、10.0mモル)の混合物を、0℃で1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩(EDC)(1.91g、10.0mモル)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(1.35g、10.0mモル)に添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして真空下で濃縮した。得られる残渣を、CH2Cl2(100ml)に再溶解し、そして水性K2CO3(3×50ml)により抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空蒸発し、中間体4−アミノ−5−クロロ−2−メチル−N(1−Boc−4−ピペリジル)ベンズアミド9を白色固形物(3.93g、98.4%)として得た。
ジオキサン(25ml)中、4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(1−Boc−4−ピペリジル)ベンズアミド(3.93g、9.84mモル)の溶液を0℃に冷却し、そしてジオキサン中、4MのHCl溶液(2.0ml)を添加し、そして室温で4時間、撹拌した。その混合物を真空下で蒸発し、メタノール(20ml)を添加し、そして1時間、還流下で加熱した。その反応混合物を真空下で蒸発し、そして残渣をエタノールから再結晶化し、中間体4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−ピペリジル)ベンズアミド塩酸塩10を、白色の結晶性固形物(2.01g、62.8%)として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.19-9.13 (m, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.16 (br s, 3 H), 4.99 (br s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.23-3.19 (m, 2 H), 2.99-2.95 (m, 2 H), 2.01-1.97 (m, 2 H),. 1.78-1.67 (m, 2 H)。
化合物5について概略される方法に従って、4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−ピペリジル)ベンズアミド塩酸塩(1.60g、5.0mモル)及び4−ブロモメチル−(1,1−ビフェニル)−2−カルボン酸メチルエステル(1.52g、5.0mモル)を、化合物11に黄色の固形物(0.59g、23.2%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 8.07 (s, 1 H), 7.81-7.76 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.54-7.34 (m, 5 H), 7.31-7.22 (m, 3 H), 6.26 (s, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 4.11-3.97 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H), 2.85- 2.74 (m, 2 H), 2.28-2.18 (m, 2 H), 2.02-1.97 (m, 2 H), 1.63-1.48 (m, 4 H)。MS (ES): 508.2 [M + H]+。
化合物6について概略される方法に従って、例11からの化合物(0.51g、1.00mモル)を、遊離酸12に白色固形物(0.34g、69.3%)として転換した。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.68-7.54 (m, 3 H), 7.52-7.25 (m, 7 H), 6.49 (s, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.60 (s, 2 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 2.30-2.20 (m, 2 H), 1.90-1.80 (m, 2 H), 1.67-1.55 (m, 2 H)。MS (ES): 494.2 [M + H] +。
化合物1について概略される方法に従って、4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−ピペリジル)ベンズアミド塩酸塩(0.80g、2.50mモル)及びN−トリチル−5−[(4’−ブロモメチル)−ビフェニル−2−イル]テトラゾール(1.39g、2.5mモル)を、中間体13に白色の固形物(98mg、6.4%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 8.07 (s, 1 H), 7.85-7.80 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.51-7.30 (m, 4 H), 7.30-7.15 (m, 7 H), 7.06 (s, 4 H), 6.89-6.84 (m, 6 H), 6.26 (s, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 4.12-4.04 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.37 (s, 2 H), 2.77-2.66 (m, 2 H), 2.17-2.07 (m, 2 H), 1.94-1.90 (m, 2 H), 1.61-1.43 (m, 5 H)。
化合物2について概略される方法に従って、例13からの化合物(1.05g、1.38mモル)を、遊離テトラゾール14に白色固形物(0.43g、56.3%)として転換した。1H NMR (DMSO-d6): δ10.8 (br s, 1 H), 7.71-7.45 (m, 7 H), 7.16-7.12 (m, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 4.34-4.21 (m, 2 H), 3.95-3.80 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.31-3.20 (m, 2 H), 3.10-2.97 (m, 2 H), 2.04-1.80 (m, 4 H)。MS (ES): 518.2 [M + H]+。
化合物9について概略される方法に従って、4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(2.01g、10.0mモル)及び1−Boc−4−(アミノメチル)ピペリジンを、4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(1−Boc−4−メチルピペリジル)ベンズアミド15に、白色固形物(3.90g、94.8%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 8.11 (s, 1 H), 7.28 (s, 5 H), 6.31 (s, 1 H), 4.12 (d, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.33 (d, 2 H), 2.70 (t, 2 H), 1.81-1.66 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 1.26-1.12 (m, 2 H)。
化合物10について概略される方法に従って、4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(1−Boc−4−メチルピペリジル)ベンズアミド(3.90g、9.46mモル)を、中間体4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−メチルピペリジル)ベンズアミド塩酸塩16に白色固形物(2.35g、74.6%)として転換した。1H NMR (DMSOd6): δ 9.24 (d, 1
H), 9.03-8.96 (m, 1 H), 7.99 (t, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.22- 3.14 (m, 4 H), 2.83-2.72 (m, 2 H), 1.79-1.71 (m, 3 H), 1.45-1.33 (m, 2 H)。
化合物5について概略される方法に従って、4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−メチルピペリジル)ベンズアミド塩酸塩(1.67g、5.0mモル)及び4−ブロモメチル−(1,1−ビフェニル)−2−カルボン酸メチルエステル(1.52g、5.0mモル)を、化合物17に白色固形物(0.67g、25.6%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 8.08 (s, 1 H), 7.80-7.72 (m, 2 H), 7.53-7.20 (m, 8 H), 6.26 (s, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 3.31 (t, 2 H), 2.94-2.85 (m, 2 H), 2.02-1.92 (m, 2 H), 1.73-1.56 (m, 4 H), 1.43-1.20 (m, 2 H)。
化合物6について概略される方法に従って、化合物17(0.52g、1.00mモル)を、遊離酸18に白色固形物(0.29g、57.1%)として転換した。MS (ES): 508.1 [M + H]+。
化合物1について概略される方法に従って、4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−メチルピペリジル)ベンズアミド塩酸塩(1.67g、5.00mモル)及びN−トリチル−5−[(4’−ブロモメチル)−ビフェニル−2−イル]テトラゾール(2.78g、5.0mモル)を、中間体19に白色固形物(1.05g、29.1%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 8.07 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.00-7.98 (m, 1 H), 7.90-7.85 (m, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 7.44-7.16 (m, 11 H), 7.04 (s, 4 H), 6.89-6.84 (s, 6 H), 6.27 (s, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.34 (s, 2 H), 3.28 (t, 2 H), 2.85-2.77 (m, 2 H), 1.92-1.81 (m, 3 H), 1.64-1.54 (m, 3 H), 1.35- 1.23 (m, 2 H)。
化合物2について概略される方法に従って、化合物19(1.03g、1.33mモル)を、遊離テトラゾール化合物20に白色固形物(0.49g、64.9%)として転換した。1H NMR (DMSOd6): δ10.59 (br s, 1 H), 7.95 (t, 1 H), 7.80-7.49 (m, 6 H), 7.15-7.11 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 4.29-4.18 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.47-3.23 (m, 2 H), 3.20-3.01 (m, 3 H), 2.90-2.69 (m, 2 H), 1.80-1.43 (m, 4 H)。MS (ES): 532.2 [M + H]+。
クロロメチルビバレート(0.054g、0.36mモル)を、DMF(1.0ml)中、テトラゾール化合物4(0.158g、0.29mモル)及び炭酸セシウム(0.094g、0.29mモル)の混合物に添加した。その混合物を60℃に12時間、加熱し、室温に冷却し、そして真空蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, CH2Cl2:メタノール 9:1)により分離し、プロドラッグ21を白色固形物(0.030g、15.6%)として得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.97 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.26-7.10 (m, 7 H), 6.36 (s, 2 H), 4.54 (t, 2 H), 4.20 (d, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 3.49 (br s, 2 H), 2.95-2.88 (m, 2 H), 2.37-2.32 (m, 2 H), 2.04-1.82 (m, 5 H), 1.60-1.45 (m, 2 H), 1.17 (s, 9 H)。
化合物21について概略される方法に従って、化合物8(0.20g、0.38モル)及びクロロメチルビバレート(0.057g、0.38mモル)を、プロドラッグ22aに白色固形物として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 7.94 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.53-7.10 (m, 10 H), 5.74 (s, 2 H), 4.51 (t, 2 H), 4.18 (d, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 3.55 (br s, 2 H), 2.99-2.92 (m, 2 H), 2.37-2.25 (m, 2 H), 2.10-1.86 (m, 5 H), 1.49-1.44 (m, 2 H), 1.16 (s, 9 H)。
化合物21について概略される方法に従って、化合物8(0.20g、0.38モル)及びクロロメチルアセテート(0.041g、0.38mモル)を、プロドラッグ22bに白色固形物(0.040g、16.7%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 7.94 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.53- 7.11 (m, 10 H), 5.71 (s, 2 H), 4.52 (t, 2 H), 4.18 (d, 2 H), 4.09 (t, 2 H), 3.53 (br s, 2 H), 2.97-2.93 (m, 2 H), 2.38-2.26 (m, 2 H), 2.07-1.97 (m, 5 H), 1.86-1.80 (m, 3 H), 1.53-1.41 (m, 2 H)。
化合物21について概略される方法に従って、化合物8(0.10g、0.19モル)及びn-ブチルブロミド(0.035g、0.19mモル)を、プロドラッグ22cに白色固形物(0.028g、25.4%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 7.94 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.52- 7.11 (m, 10 H), 4.50 (t, 2 H), 4.18 (d, 2 H), 4.10-3.98 (m, 4 H), 3.52 (br s, 2 H), 2.97- 2.92 (m, 2 H), 2.36-2.25 (m, 2 H), 2.07-1.96 (m, 2 H), 1.85-1.80 (m, 3 H), 1.53-1.25 (m, 4 H), 1.14-1.02 (m, 2 H), 0.77 (t, 2 H)。
化合物21について概略される方法に従って、化合物8(0.20g、0.38モル)及び3−メチル−1−ブロモブタン(0.057g、0.38mモル)を、プロドラッグ22dに白色固形物(0.049g、21.7%)として転換した。その対応するメシル酸塩を調整した。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.46 (br s, 1 H), 7.76-7.74 (m, 2 H), 7.63-7.57 (m, 4 H), 7.54- 7.36 (m, 3 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.35-4.33 (m, 2 H), 4.11-4.07 (m, 4 H), 4.01 (t, 2 H), 3.51-3.47 (m, 2 H), 3.33-3.30 (m, 1 H), 3.14- 3.11 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2,27-2.23 (m, 2 H), 2.01-1.98 (m, 2 H), 1.55-1.52 (m, 2 H), 1.31-1.29 (m, 1 H), 1.25-1.22 (m, 2 H), 0.74 (d, 6 H)。
化合物21について概略される方法に従って、化合物8(0.20g、0.38モル)及び4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(0.056g、0.38mモル)を、プロドラッグ22eに白色固形物(0.039g、16.2%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.53-7.11 (m, 10 H), 4.78 (s, 2 H), 4.52 (t, 2 H), 4.18 (d, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 3.57 (br s, 2 H), 2.94-2.90 (m, 2 H), 2.35-2.29 (m, 2 H), 2.07-2.04 (m, 5 H), 1.86-1.81 (m, 3 H), 1.53-1.39 (m, 3 H)。
化合物21について概略される方法に従って、化合物8(0.20g、0.38モル)及び臭化ベンジル(0.065g、0.38mモル)を、プロドラッグ22fに白色固形物(0.044g、21.0%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 10.09 (br s, 1 H), 7.92 (d, 2 H), 7.45- 7.43 (m, 1 H), 7.37-7.28 (m, 6 H), 7.17-7.12 (m, 8 H), 5.12 (s, 2 H), 4.55 (t, 2 H), 4.28-4.24 (m, 4 H), 4.10 (t, 2 H), 3.65-3.61 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.71-2.69 (m, 2 H), 2.36-2.33 (m, 2 H), 2.00-1.95 (m, 4 H)。その対応する塩酸塩を調製した。
抗−3−オキソトリシクロ[2,2,1,02b]−ヘプタン−7−カルボン酸(0.12g、0.76mモル)を、無水メタノール(2.0ml)中、N−(4−ピペリジルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシレート(0.20g、0.64mモル)、NaCNBH3(1.65g、12.0mモル)及び分子節(4Å)の懸濁液に添加し、そして室温で24時間、撹拌した。その反応混合物を濾過し、真空蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール−9:1)により分離し、化合物23を白色固形物(0.17g、49.5%)として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 12.1 (br s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.14-7.07 (m, 2 H), 4.51 (t, 2 H), 4.10 (t, 2 H), 4.01 (d, 2 H), 3.06 (br d, 2 H), 2.91-2.85 (m, 2 H), 2.26-2.23 (p, 2 H), 2.13-2.02 (m, 2 H), 1.90-1.63 (m, 5 H), 1.39-1.13 (m, 6 H)。 MS (ES): 451.1 [M + H]+。
化合物23について概略される方法に従って、N−(4−ピペリジルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシレート(0.20g、0.64mモル)及び3−オキソ−1−シクロペンタンカルボン酸(0.090g、0.69mモル)を、化合物24に白色固形物(0.12g、44.1%)として転換した。1H NMR (DMSO-d6): δ 12.1 (br s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.15-7.06 (m, 2 H), 4.49 (t, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 4.01 (d, 2 H), 2.96 (br d, 2 H), 2.64-2.48 (m, 2 H), 2.28-2.23 (p, 2 H), 2.00-1.87 (m, 3 H), 1.78-1.58 (m, 8 H), 1.29-1.25 (m, 2 H)。MS (ES): 427.5 [M + H] +。
化合物23について概略される方法に従って、N−(4−ピペリジルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシレート(0.20g、0.64mモル)及び3−オキソ−1−シクロヘキサンカルボン酸(0.099g、0.69mモル)を、化合物25に白色固形物(0.11g、39.4%)として転換した。1H NMR (DMSO-d6): δ 12.1 (br s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.16-7.06 (m, 2 H), 4.50 (t, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 4.02 (d, 2 H), 2.89- 2.83 (m, 2 H), 2.61-2.12 (m, 5 H),1.97-1.36 (m, 8 H), 1.28-1.11 (m, 6 H)。MS (ES): 441.5 [M + H] +。
化合物1について概略される方法に従って、N−(4−ピペリジルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシレート(0.31g、0.88mモル)及びメチル−2−[4−(ブロモメチル)フェニル]プロパノエート(0.23g、0.88mモル)を、化合物26に白色固形物(0.26g、61.2%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 7.99 (d, 1 H), 7.30-7.15 (m, 7 H), 4.55 (t, 2 H), 4.21 (d, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.76-3.69 (q, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.49 (br s, 2 H), 2.92 (br d, 2 H), 2.39-2.34 (p, 2 H), 2.05-1.67 (m, 6 H), 1.51 (d, 3 H), 1.47-1.14 (m, 2 H)。
化合物6について概略される方法に従って、化合物26(1.10g、2.24mモル)を、遊離酸27に白色固形物(0.57g、53.5%)として転換した。1H NMR (DMSO- d6): δ 12.38 (br s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.33-7.14 (m, 3 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 4.50 (t, 2 H), 4.20-4.03 (m, 6 H), 3.76-3.70 (m 1 H), 3.12-3.01 (m, 3 H), 2.27- 2.24 (m, 2 H), 2.05- 2.00 (m, 3 H), 1.93-1.87 (m, 2 H), 1.36 (d, 3 H)。
化合物1について概略される方法に従って、N−(4−ピペリジルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシレート(0.47g、1.5mモル)及びメチル−2−[4−(ブロモメチル)フェニル]−2−メチルプロパノエート(0.40g、1.5mモル)を、化合物28に白色固形物(0.34g、44.9%)として転換した。1H NMR (CDCl3): δ 7.97-7.92 (m, 1 H), 7.25-7.10 (m, 7 H), 4.51 (t, 2 H), 4.17 (d, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.47 (s, 2 H), 2.92-2.86 (m, 2 H), 2.37-2.29 (p, 2 H), 2.02-1.92 (m, 2 H), 1.91-1.66 (m, 3 H). 1.55 (s, 6 H), 1.43-1.38 (m, 2 H)。
化合物6について概略される方法に従って、化合物27(0.34g、0.67mモル)を、遊離酸28に白色固形物(0.15g、45.4%)として転換した。1H NMR (DMSO- d6): δ 12.10 (br s, 1 H), 7.83-7.78 (m, 1 H), 7.31-7.13 (m, 5 H), 7.12-7.06 (m, 2 H), 4.48 (t, 2 H), 4.13-4.01 (m, 4 H), 3.70 (br s, 2 H), 2.84-2.80 (m, 2 H), 2.26- 2.21 (p, 2 H), 1.96 (t, 2 H), 1.91-1.72 (m, 3 H), 1.44 (s, 6 H), 1.32-1.22 (m, 2 H)。
4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(0.078g、0.53mモル)を、DMA(1.0ml)中、遊離酸化合物24(0.20g、0.40mモル)及びK2CO3(0.16g、1.22mモル)の混合物に添加した。その混合物を室温で12時間撹拌し、そして真空蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:メタノール−9:1)により分離し、プロドラッグ30を白色固形物(0.12g、50.0%)として得た。その対応する塩酸塩を調製した。1H NMR (DMSO-d6): δ 10.30 (br s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.37-7.28 (m, 2 H), 7.15-7.06 (m, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 4.50 (t, 2 H), 4.21 (d, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 4.04 (d, 2 H), 3.31 (br s, 2 H), 2.94-2.91 (m, 2 H), 2.26-2.22 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.93-1.89 (m, 3 H), 1.63-1.55 (m, 2 H), 1.51 (s, 6 H)。
材料及び方法:
ヒト5−HT 4(b) 受容体を安定して発現するHEK293細胞系の確立:
ヒト5−HT4(b)受容体を安定して発現するHEK293細胞系の開発は、これまでに記載されており、そして公開されている(Bachなど、2001)。手短には、HEK293細胞(ATCC)を、10%ウシ胎児血清、ペニシリン(100U/ml)及びストレプトマイシン(100μg/ml)と共にダルベッコ変性イーグル培地において増殖した。細胞を、SuperFect Transfection Reagent (QIAGEN)を用いて、その製造業者のプロトコールに従って、プラスミドDNA(ヒト5−HT4(b)受容体cDNAを含むpcDNA3.1(-))によりトランスフェクトした。
膜を、150mmの細胞培養皿上で培養され、そしてペニシリン(10U/ml)及び2mMのL−グルタミン(BioWhittaker)を含む血清フリー培地(UltraCULTURETM, BioWhittaker)において80%集密性まで増殖された、安定してトランスフェクトされた、HEK293細胞から調製した。細胞を10mlの氷冷却されたHBSSにより2度、洗浄し、10mlの氷冷却されたHBSSにおいてゴム製ポリスマンにより削り落とし、そして800gで4℃で5分間の遠心分離により集めた。細胞ペレットを、皿当たり1mlの氷冷却されたSTE緩衝液(27% (w/v)スクロース、50 mM のトリス-HCl、 pH 7.5 、20 °C、5 mMの EDTA)に再懸濁し、そしてバースト間での氷水での30秒の冷却を伴っての5回の10秒間のバーストを用いて、Ultra-Turrax(IKA)ホモジナイザーにより均質化した。
結合アッセイを、50 mMの トリス-HCl (pH 7.5 、 RT)、1 mMの EDTA、5 mM のEGTA、2 mMの MgCl2、1 mMの アスコルベート、0.1 % BSA 及び100 μMの GTPを含む結合緩衝液において、ラベルされていない競争リガンドを伴って又は伴わないで、示される濃度の[3H]GR113808を含む、50〜200μlの合計反応体積の96ウェル丸底マイクロタイタープレートにおいて、ヒト5−HT4(b)受容体(対照)を安定して発現するHEK293細胞のメンバーに対して実施した。
アデニリルシクラーゼ活性を、強く適合する乳棒による10回のストロークによる、Dounceガラス−ガラスホモジナイザーにおいて、上記のようにして増殖され、そして洗浄された細胞の均質化により、STEにおいて調製された膜における[α−32P]ATPから[32P]cATPへの転換を決定することにより、ヒト5-HT4(b)受容体(対照)を安定して発現するHEK293細胞の膜において測定した。膜は、アッセイの前、氷上で維持された。アデニリルシクラーゼ活性を、0.1 mMの [α-32P]ATP (1-2 x 106 cpm/アッセイ)、4 mMの MgCl2、20 μMの GTP、 1 mMの EDTA、1 mMの [3H]cAMP (約 10,000 cpm/アッセイ)、1 μM の3-イソブチル-l- メチルキサンチン(IBMX; Sigma)、20mMのクレアチンリン酸(Sigma)、0.2mg/mlのクレアチンホスホキナーゼ(Sigma)及び40U/mlのミオキナーゼ(Sigma)から成るヌクレオシド三リン酸再生システム、及びテキスト及び図に記載される添加剤の存在下で、50μlの最終体積で、10μlのアリコートにおいて測定した。
結合及びアデニリルシクラーゼデータを、下記等式を用いて、Solver add-inと共にMicrosoft Excelを用いて非直線回帰により分析した:
競争結合アッセイ−データは、次の等式に適合された:
Y=a+(b−a)/(1+x/c) [1]
式中、aは非特異的結合であり、bは競争体の不在下での合計結合であり、cはIC50であり、そしてxは競争体の濃度である。適切な場合、相対的結合データを、a=0及びb=100を用いてデータを再計算することにより得た。
Y=a+(b−a)x/(c+x) [2]
式中、aは基本アルデニリルシクラーゼ活性であり、bはアゴニストにより刺激された最大アデニリルシクラーゼ活性であり、cはEC50であり、そしてxはアゴニストの濃度である。
競争結合アッセイからのIC50値を、Cheng and Prusoff(1973)の方法によりKb値に転換した。
膜調製物におけるタンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミン(BSA)に用いて、Micro BCA Protein Assay Reagent Kit (Pierce, Rockford, IL, USA)により測定した。
[3H]GRl13808 (84 Ci/mモル)、[α-32P]ATP (400 Ci/mモル) 及び[3H]cAMP (30-50 Ci/mモル)は、Amersham (Buckinghamshire, England)からであった。
5−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩(5−HT, セロトニン)は、Sigma (St. Louis, MO, USA)からであった。GR113808(1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸、[1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−4−ピペリジニル]メチルエステル)マレエートは、Tocris (Avonmouth, UK)からであった。試験される他の化合物は、Drug Discovery Laboratories AS (DDL) (Oslo, Norway)により合成された。
この研究の目的は、適切なインビトロ試験システムにおけるhERGイオンチャネルに対する試験化合物の急性効果を試験することにより、hERG(ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子)末尾電流に対する上記化合物の効果を評価することであった。hERGイオンチャネルcDNAにより安定してトランスフェクトされたヒト胚腎細胞(HEK-293)は、この目的のために適切であると思われる調製物である。
化合物2 - 10 nM、1 μM、10 μM、30 μM及び50 μM;
化合物7 - 100 nM、1μM 及び10 μM;
化合物8 - 100 nM、1 μM、10 μM及び100 μM;
化合物24 -100 nM、1 μM、10 μM及び100 μM; 並びに
化合物27 -100 nM、1 μM、10 μM及び100 μM。さらに、ピークhERG末尾電流振幅を、同時ビークルデータ補正のために、ビークル(0.1%DMSO)への暴露の前及びその後、3細胞の別々のグループにおいて測定した。テルフェナジン(50nMの亜最大有効濃度で、n=3)、すなわちIKr電流の既知インヒビターを、正の対照化合物として使用した。
化合物2,7,8,24及び27についてのIC50値は、それぞれ27.5μM、131nM、47.5μM、209μM 及び25μMであることが計算された。
Claims (20)
- 下記式I:
HT-L-A (I)
[式中、HTは、塩基性窒素原子を含む5−HT受容体調節成分であり;
Aは、酸成分であり;そして
Lは、前記塩基性窒素原子及び前記酸成分を、少なくとも0.4nm、好ましくは少なくとも0.5nm、より好ましくは少なくとも0.6nm、特に少なくとも0.65nm、例えば2nmまで分離して維持するよう作用するリンカー成分である]で表される5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)受容体調節化合物、又はそのプロドラッグ形又は塩。 - 前記酸成分が、前記酸成分において、前記塩基性窒素原子から少なくとも0.6nm、前記リンカー成分により分離されて維持される、不安定プロトンを有するプロトン性酸性成分である、請求項1記載の化合物。
- 前記酸成分が、-C(O)-OR1、-OP(O)OR2OR2、-P(O)OR2OR2、-SO2OR2、-SO3H、-OSO3H 及び-PO3Hから成る群から選択され、ここでR1及びR2はH、M(Mは対イオンである)、C1-15-アルキル、C3-8-シクロアルキル、アリール及びR1,2(ここで、R1,2はR'-O-C(O)R"、R'-O-C(O)-O-R"、R'-C(0)-O-R"であり、ここでR’及びR’’はC1-15-アルキル、C3-8-シクロアルキル及びアリールから成る群から独立して選択される)から成る群から独立して選択される、請求項1記載の化合物。
- Lが、任意に置換された単−又は二−環式アリール又はヘテロアリール基;少なくとも1つの任意に置換されたC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、ヒドロキシ、アミド、クロリド又は、ヨージド基により、個々の炭素原子で独立して置換される線状C1-6-アルキル基;任意に置換されたC3-10-シクロアルキル又はC4-10-シクロアルケニル基;又は任意に置換された多環式アルキル又はアルケニル基、例えばステロイド主鎖を有する基を含んで成る、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- Lが、−CH2-p-フェニレン及び-CO-p-フェニレン以外である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- Lが、式-(CH2)n-Ar'-(CRaRb)m-(式中、nは0又は1、好ましくは1であり、Ar’は任意に置換されたアリール環又は複素芳香族環であり;Ra及びRbはそれぞれ独立して、H、又はより好ましくは、任意に置換されたC1-6-アルキル(好ましくは、C1-4-アルキル、例えばメチル)であり;そしてmはO又は1、好ましくは1である)の基を含んで成る、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- Lが、任意に置換された、任意に架橋されたC4-C10-シクロアルキル、好ましくはC5-C8-シクロアルキル、例えばC5-C7-シクロアルキル基である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- Aが、オキシ酸又はテトラゾール基、又は酸又はそのエステル又は塩である、請求項1〜7のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- HTが、下記式II:
Ar-(C(O))n-(E)m-(G)p-BN- (II)
[式中、Arは、非芳香族の任意に置換された炭素環式環;非芳香族複素環式環、炭素環式芳香族環;及び複素芳香族環から選択された1又は複数の環により任意に融合される、任意に置換されたアリール環であり;
nは、O又は1であり;
mは、O又は1であり;
Eは、O又はNHであり;
pは、O又は1であり;
Gは、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル 又は C3-7-シクロアルキル-C1-6- アルキル基であり;そして
BNは、塩基性窒素成分、好ましくはアミン基、アミド基、カルバメート又はカルバメート誘導体、ウレア又はウレア誘導体、カルバジミダミド、窒素含有複素環式環、窒素含有へテロアリール環及びアザビシクロ環から選択された塩基性窒素原子含有成分である]の基である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。 - HTが、下記式III :
Ar-C(O)-E-G-BN- (III )
[式中、Arは、単環式又は多環式芳香族又は複素芳香族であり;
Eは、O及びNHから成る群から選択され;
Gは、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル 及びC3-7-シクロアルキル-C1-6- アルキル基から成る群から選択され;そして
BNは、塩基性窒素成分であり;又は
G-BNが一緒にC3-7-ヘテロアルキル又はC1-6-アルキル−C3-7-ヘテロアルキル基を形成する]の基である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。 - HTが、下記式V:
Gは、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル 及びC3-7-シクロアルキル-C1-6- アルキル基から成る群から選択され;そして
BNは、塩基性窒素成分であり;又は
G-BNが一緒にC3-7-ヘテロアルキル又はC1-6-アルキル−C3-7-ヘテロアルキル基を形成し;
Xは、ハロゲンであり;
R8は、H及びC1-6-アルキルから独立して選択され;
R9及びR10は、H、O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから成る群から独立して選択され;又は
R9及びR10は一緒に、C3-7-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールを形成し;又は
NR8 2及びR10は一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成する]の基である、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。 - 下記式Ib:
HT-Lb-Ab (Ib)
[式中、HTは、5-HT受容体調節活性を有する基であり、そして請求項1に定義される通りであり;
Abは、レニン−アンジオテンシンシステム調節活性を有する基であり;そして
Lbは、不在であるか、又はHT及びAbのファーマコフォアの機能を可能にするリンカー]で表される化合物、又はそのプロドラッグ及び/又は塩。 - Abが、請求項13に定義されるような式VII の基を示す、請求項14記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項記載の5-HT受容体調節化合物、又は生理学的に許容できるそのプロドラッグ形又は塩、及び少なくとも1つの医薬キャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- 医薬への使用のための、請求項1〜15のいずれか1項記載の5-HT受容体調節化合物、又は生理学的に許容できるそのプロドラッグ形又は塩。
- 5-HT関連状態の処理、例えば心血管系、胃腸系又は泌尿器系の疾患の処理のための、請求項1〜15のいずれか1項記載の5-HT受容体調節化合物、又は生理学的に許容できるそのプロドラッグ形又は塩。
- 5-HT関連状態の処理、例えば心血管系、胃腸系又は泌尿器系の疾患の処理のための医薬の製造のためへの、請求項1〜15のいずれか1項記載の5-HT受容体調節化合物、又は生理学的に許容できるそのプロドラッグ形又は塩の使用。
- 有効量の請求項1〜15のいずれか1項記載の5-HT受容体調節化合物、又は生理学的に許容できるそのプロドラッグ形又は塩を、その必要な患者に投与することを含んで成る、心血管系、胃腸系又は泌尿器系の疾患の疾患の処理方法。
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