JP2012520334A - エナミノカルボニル化合物の新規な製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明はエナミノカルボニル化合物の製造方法に関する。該方法において、式（ＩＩ）

の化合物はブレンステッド酸の存在下で式（ＩＩＩ）

の化合物と反応し、式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＺの基は本記載で言及される通りに定義
される。

Description

本発明は、エナミノカルボニル化合物の調製方法に関する。

特定の置換エナミノカルボニル化合物は、ＥＰ ０ ５３９ ５８８ Ａ１から殺虫活性化合物として知られている。さらに、国際特許出願ＷＯ ２００７／１１５６４４、ＷＯ ２００７／１１５６４３およびＷＯ ２００７／１１５６４６にも対応する殺虫活性エナミノカルボニル化合物が記載されている。

一般に、エナミノカルボニル化合物は、下記のスキーム１に従って、テトロン酸およびアミンから合成される。この手順は、例えば、ＥＰ ０ ５３９ ５８８ Ａ１およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｖｏｌ．２７，８，１９０７−１９２３頁（１９８８）に記載されている。

スキーム１

この方法の特別な不利点は、無水テトロン酸が出発化合物として必要である点であり、無水テトロン酸の調製は不便であり費用がかかる。

例えば、テトロン酸は、一般に、エチルアセトアセテートから出発して、臭素化、続いて水素化によって調製される（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１１（５），３８５−３９０頁（１９８１）を参照。）。エチルアセトアセテートから出発したテトロン酸の全収率は４０％未満であり、この方法が産業的観点からあまり魅力的でないことを意味する。

Ｓｗｉｓｓ ｐａｔｅｎｔ ５０３ ７２２には更なるテトロン酸の調製方法が記載されている。これはエチル４−クロロアセトアセテートと芳香族アミンと反応し、３−アリールアミノクロトノラクトンを生成した後、テトロン酸が鉱酸処理により放出される。この方法の不利点はテトロン酸の単離が高真空昇華によってのみ可能である点であり、この方法も産業的観点からあまり魅力的でないことを意味する。

テトロン酸の更なる調製方法は、ＥＰ ０ １５３ ６１５ Ａに記載され、２，４−ジクロロアセトアセテートから出発する。これも同様に多段階で複雑な方法であり、同様に６５％の中程度の全収率でのみ所望の化合物を得られる。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，２６８３および２６８４頁（１９７４）には、テトロン酸および対応するエナミノカルボニル化合物の調製が記載されている。この文献に記載される合成は下記のスキーム２で再現される。使用される反応物質はジメチルアセチレンジカルボキシレートである。

スキーム２

この方法の不利点は、僅か３０％の低い全収率であり、例えば試薬として水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）などの高価な反応物質を使用する要件である。

さらに、テトロン酸メチルから出発してエナミノカルボニル化合物を調製する方法が先行技術から知られている（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２１，１７５３（１９８４））。この方法では、使用される出発物質は高価な４−ブロモ−３−メトキシブト−３−エネカルボン酸エステルである。

更なる方法は４−クロロアセト酢酸エステルから出発し、アミンと反応させる（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．２７，８，１９８８，１９０７−１９２３頁）。アミノフランを生成する反応は一段階で実施される。これは、アミンと氷酢酸をエチル４−クロロアセトアセテートのベンゼン溶液に添加する工程、および得られる混合物を還流下で数時間加熱する工程を伴う。この合成における４−メチルアミノ−２（５Ｈ）−フラノンの収率は僅か４０％である。

ＥＰ ０ １２３ ０９５ Ａは、テトロンアミドが３−アミノ−４−アセトキシクロトン酸エステルから調製される方法を開示する。３−アミノ−４−アセトキシクロトン酸エステルは調製するのに高価で不都合であり、従って、採算の合う合成はこの方法では不可能である。

マロン酸エステルおよび塩化クロロアセチルから出発するテトロン酸の更なる調製方法は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｄａｎｓ．１（１９７２），９／１０，ｐａｇｅｓ １２２５−１２３１頁から知られている。この方法では僅か４３％の収率で所望の標的化合物が得られる。

ＷＯ ２００７／１１５６４４には、例えば、４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンと３−ブロモ−１，１−ジクロロプロプ−１−エンとの反応により４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（３，３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンの調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｅｘａｍｐｌｅ，Ｍｅｔｈｏｄ ２，Ｅｘａｍｐｌｅ（３）を参照。）など、エナミノカルボニル化合物の調製が記載されている。ＷＯ ２００７／１１５６４４には、例えば、４−［（２−フルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンと２−クロロ−５−クロロメチルピリジンとの反応により４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２−フルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンの調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｅｘａｍｐｌｅ，Ｍｅｔｈｏｄ ３，Ｅｘａｍｐｌｅ（４）を参照。）など、エナミノカルボニル化合物の調製も記載されている。この反応は、リチウムまたはナトリウムの水素化物で実施されることが好ましい。この基質は一般に高価であり、同時に安全上の理由から取り扱いが困難である。

Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｐａｔｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ０７１１６６３９の優先権を主張するＷＯ ２００９／０３６８９９において、エナミノカルボニル化合物は、例えば４−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オールおよびアミンから出発して調製される。

スキーム３

式中、
Ｒ^１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルキルオキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｚは、水素、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属であり；ならびに
Ａは、ピリド−２−イルもしくはピリド−４−イルであり、または場合によりフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより６−置換されるピリド−３−イルであり、または場合により塩素もしくはメチルにより６−置換されるピリダジン−３−イルであり、またはピラジン−３−イルであり、または２−クロロピラジン−５−イルであり、または場合により塩素もしくはメチルにより２−置換される１，３−チアゾル−５−イルであり、またはピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルもしくは１，２，５−チアジアゾリルであって、場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（場合によりフッ素および／もしくは塩素により置換される。）、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルチオ（場合によりフッ素および／もしくは塩素により置換される。）、もしくはＣ_１−Ｃ_３−アルキルスルホニル（場合によりフッ素および／もしくは塩素により置換される。）により置換されるものであり、または

式中、Ｘは、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、ならびにＹは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジドまたはシアノである。

欧州特許第０ ５３９ ５８８号明細書 国際公開第２００７／１１５６４４号 国際公開第２００７／１１５６４３号 国際公開第２００７／１１５６４６号 スイス特許第５０３ ７２２号明細書 欧州特許第０ １５３ ６１５号明細書 欧州特許第０ １２３ ０９５号明細書 国際公開第２００９／０３６８９９号

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｖｏｌ．２７，８，１９０７−１９２３頁（１９８８） Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１１（５），３８５−３９０頁（１９８１） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，２６８３および２６８４頁（１９７４） Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２１，１７５３（１９８４） Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９７２），９／１０，１２２５−１２３１頁

この先行技術から進展して、本発明は、好ましくは実施が易しく安価なエナミノカルボニル化合物の代替調製方法を提供することを目的とする。この所望の方法により得られるエナミノカルボニル化合物は、好ましくは高収率および高純度で得られるべきである。より具体的には、所望の方法では、複雑な精製方法を必要とせずに所望の標的化合物が得られるべきである。

本目的は、一般式（Ｉ）

のエナミノカルボニル化合物の新規な調製方法により達成され、本発明の方法は、一般式（ＩＩ）

の化合物が一般式（ＩＩＩ）

のアミンと反応することを特徴とし、式中、個々の基は下記の通りに定義される：
Ｒ^１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルキルオキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ^２は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルオキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｚは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^１ＣＨ_２Ａから選択され、式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_２−１２−アルキニル、Ｃ_６−８−アリール、Ｃ_７−１９−アリールアルキルまたはＣ_７−１９−アルキルアリール基から選択されるものであって、それぞれが、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’_２、−ＳｉＲ’_３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ_２’よりなる群から選択される１以上の基により置換されてもよく、Ｒ’は水素またはＣ_１−１２−アルキル基であり；
Ａは、ピリド−２−イルもしくはピリド−４−イルであり、または場合によりフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより６−置換されるピリド−３−イルであり、または場合により塩素もしくはメチルにより６−置換されるピリダジン−３−イルであり、またはピラジン−３−イルであり、または２−クロロピラジン−５−イルであり、または場合により塩素もしくはメチルにより２−置換される１，３−チアゾル−５−イルであり、またはピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルもしくは１，２，５−チアジアゾリルであって、場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（場合によりフッ素および／もしくは塩素により置換される。）、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルチオ（場合によりフッ素および／もしくは塩素により置換される。）、もしくはＣ_１−Ｃ_３−アルキルスルホニル（場合によりフッ素および／もしくは塩素により置換される。）により置換されるものであり、または

であり、
式中、
Ｘは、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、ならびに
Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジドまたはシアノである。

従って、本発明に従って、所望する式（Ｉ）のエナミノカルボニル化合物は、式（ＩＩ）に相当する化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとの反応により調製されることが想定される。所望する式（Ｉ）のエナミノカルボニル化合物は、以下に詳細に明記される反応条件下において高収率で高純度に得られ、これは、本発明の方法が既知の方法の不利点を克服することを意味する。所望の化合物は、一般に、直接の反応産物の広範囲な作業を必要としない純度で得られる。

上記一般式の（Ｉ）および（ＩＩＩ）に示されるＡおよびＲ^１基の好ましい、特に好ましい、ならびに特に非常に好ましい定義は、以下に示される。

Ａは、６−フルオロピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−メチルピリド−３−イル、６−トリフルオロメチルピリド−３−イル、６−トリフルオロメトキシピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、６−メチル−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾル−５−イル、または２−メチル−１，３−チアゾル−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、５，６−ジフルオロピリド−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−フルオロピリド−３−イル、５−ヨード−６−フルオロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、５，６−ジクロロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリド−３−イル、５−ヨード−６−クロロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリド−３−イル、５，６−ジブロモピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ヨードピリド−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリド−３−イル、５−ブロモ−６−ヨードピリド−３−イル、５−メチル−６−フルオロピリド−３−イル、５−メチル−６−クロロピリド−３−イル、５−メチル−６−ブロモピリド−３−イル、５−メチル−６−ヨードピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−フルオロピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−クロロピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−ブロモピリド−３−イルおよび５−ジフルオロメチル−６−ヨードピリド−３−イルよりなる群から選択されることが好ましい。

Ｒ^１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択されることが好ましい。

Ａは、６−フルオロピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾル−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、５，６−ジクロロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリド−３−イル、５，６−ジブロモピリド−３−イル、５−メチル−６−クロロピリド−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリド−３−イル、および５−ジフルオロメチル−６−クロロピリド−３−イルよりなる群から選択されることがより好ましい。

Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルおよび２−フルオロシクロプロピルよりなる群から選択されることがより好ましい。

Ａは、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾル−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、および５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イルよりなる群から選択されることが最も好ましい。

Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−プロプ−２−エニル、ｎ−プロプ−２−イニル、シクロプロピル、メトキシエチル、２−フルオロエチル、および２，２−ジフルオロエチルよりなる群から選択されることが最も好ましい。

上記の一般式（ＩＩ）に示されるＺおよびＲ^２基の好ましい、特に好ましい、ならびに特に非常に好ましい定義は、以下に示される。

Ｚは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３よりなる群から選択されることが好ましく、式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_２−１２−アルキニル、Ｃ_６−８−アリール、Ｃ_７−１９−アリールアルキルまたはＣ_７−１９−アルキルアリール基から選択されるものであって、それぞれが−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’よりなる群から選択される１以上の基により置換されてもよく、式中、Ｒ’は水素またはＣ_１−１２−アルキル基であり；
Ｒ^２は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルキル、アルキルオキシアルキル、またはアリールアルキルよりなる群から選択されることが好ましい。

Ｚは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３よりなる群から選択されることがより好ましく、式中、Ｒ^３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはブチルから選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−１２−アルキルよりなる群から選択されることがより好ましい。

Ｚは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３よりなる群から選択されることが最も好ましく、式中、Ｒ^３は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ^２は、エチル、イソプロピルおよびブチルよりなる群から選択されることが最も好ましい。

好ましい実施形態において、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発化合物は本発明の方法で使用され、式中、置換基のＡ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ上記の好ましい定義を有し、好ましい、特に好ましい、ならびに特に非常に好ましい定義の置換基を組み合わせることは可能である。

本発明の特に好ましい実施形態において、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発化合物は本発明の方法で使用され、式中、置換基のＡ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ上記の特に好ましい定義を有し、好ましい、特に好ましい、ならびに特に非常に好ましい定義の置換基を組み合わせることは可能である。

本発明の特に非常に好ましい実施形態において、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発化合物は本発明の方法で使用され、式中、置換基のＡ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ上記の特に非常に好ましい定義を有し、好ましい、特に好ましい、ならびに特に非常に好ましい定義の置換基を組み合わせることは可能である。

別段の言及がない限り、「アルキル」という用語は、単独で、または、例えば、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルなどの更なる用語と組み合わせて、本発明の文脈において、１から１２の炭素原子を有し分岐または非分岐であり得る飽和脂肪族炭化水素基の基を意味すると理解される。Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルである。これらのアルキル基の中で、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基が特に好ましい。Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、とりわけメチルおよびエチルがとりわけ好ましい。

別段の言及がない限り、「アルケニル」という用語は、単独で、または更なる用語と組み合わせて、本発明に従って、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐のＣ_２−Ｃ_１２−アルケニル基を意味すると理解され、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルおよび１，４−ヘキサジエニルである。これらの中で、Ｃ_２−６−アルケニル基が優先され、Ｃ_２−４−アルケニル基が特に優先される。

別段の言及がない限り、「アルキニル」という用語は、単独で、または更なる用語と組み合わせて、本発明に従って、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分岐のＣ_２−Ｃ_１２−アルキニル基を意味すると理解され、例えば、エチニル、１−プロピニルおよびプロパルギルである。これらの中で、Ｃ_３−Ｃ_６−アルキニル基が優先され、Ｃ_３−Ｃ_４−アルキニル基が特に優先される。アルキニル基は少なくとも１つの二重結合も有し得る。

別段の言及がない限り、「シクロアルキル」という用語は、単独で、または更なる用語と組み合わせて、本発明に従って、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル基を意味すると理解され、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルである。これらの中で、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基が優先される。

別段の言及がない限り、「アリール」という用語は、本発明に従って、６から１４の炭素原子を有する芳香族基を意味すると理解され、好ましくはフェニルである。

別段の言及がない限り、「アリールアルキル」という用語は、本発明に従って定義される「アリール」および「アルキル」の基の組み合わせを意味すると理解され、基は一般にアルキル基を介して結合する。この例は、ベンジル、フェニルエチル、またはα−メチルベンジルであり、ベンジルが特に優先される。

別段の言及がない限り、「ハロゲンで置換された基」という用語は、例えば、ハロアルキル、置換基の最大可能数までモノハロゲン化またはポリハロゲン化された基を意味すると理解される。ポリハロゲン化の場合、ハロゲン原子は同一または相違し得る。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、とりわけフッ素、塩素または臭素である。

別段の言及がない限り、「アルコキシ」という用語は、単独で、または、例えばハロアルコキシなどの更なる用語と組み合わせて、文脈において、ｏ−アルキル基を意味すると理解され、「アルキル」という用語は上記で定義された通りである。

場合により置換される基は一置換または多置換であり、多置換の場合では置換基は同一または相違し得る。

一般式（ＩＩ）の化合物の幾つかは、先行技術から知られており（Ｒ．Ａｎｓｃｈｕｔｚ，Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９１２，４５，２３７４；Ｅ．Ｂｅｎａｒｙ，Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９１２，４５，３６８２；Ｋｕｏ，Ｓｈｅｎｇ Ｃｈｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，２６（３），６０５−８）、または同様に調製できる。

本発明は、式（ＩＩ）

の化合物をさらに提供し、式中、ＺおよびＲ^２の基は、Ｒ^２がエチルまたはフェニルでないという条件で、それぞれ上記で定義された通りである。

本発明は、下記のスキーム４に従って、例えば、塩基の存在下でクロロアセチルクロリドを用いて一般式（ＩＶ）のマロン酸誘導体から出発し、一般式（ＩＩ）の化合物の対応する修飾された誘導体を合成する方法も提供する。

スキーム４

式中、ＺおよびＲ^２はそれぞれ上記で定義された通りである。

反応物質として使用される一般式（ＩＶ）のマロン酸エステルは、市販されており、または先行技術から知られる方法により調製できる。

本発明の反応に必要な一般式（ＩＩＩ）のアミンは、市販されており、または文献の方法（例えば、Ｓ．Ｐａｔａｉ「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ｇｒｏｕｐ」，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８を参照。）により調製できる。

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとの反応は、溶媒（希釈剤）の存在下で実施できる。溶媒は、反応混合物が全行程を通して効率的に攪拌できるような量で使用されると好都合である。本発明の方法を実施するのに有用な溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒を含む。

例には、ハロ炭化水素、とりわけ、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、メチレンクロライド、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンなどの塩化炭化水素；エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテルなどのエーテル；メチル−ＴＨＦおよびエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル；ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼン、ｏ−ニトロトルエンなどのニトロ炭化水素；アセトニトリル、メチルニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、フェニルニトリル、ｍ−クロロベンゾニトリルなどのニトリル、ならびに二酸化テトラヒドロチオフェン、およびジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソアミルスルホキシドなどの化合物；ジメチル、ジエチル、ジプロピル、ジブチル、ジフェニル、ジヘキシル、メチルエチル、エチルプロピル、エチルイソブチルおよびペンタメチレンスルホンなどのスルホン；ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ノナンなどの脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素であって、例えば４０℃から２５０℃の範囲の沸点をもつ成分、シメン、７０℃から１９０℃までの沸点範囲内の石油画分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンを含む揮発油として知られるもの；メチル、エチル、ブチルおよびイソブチルアセテート、およびジメチル、ジブチルおよびエチレンカーボネートなどのエステル；ヘキサメチレンホスホルアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジン、オクチルピロリドン、オクチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−２−イミダゾリンジオン、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−１，４−ジホルミルピペラジンなどのアミド；ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどの脂肪族アルコールが含まれる。

本発明反応は、ジオキサン、ブチロニトリル、プロピオニトリル、アセトニトリル、ＤＭＥ、トルエン、メチル−ＴＨＦ、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ｎ−ヘプタン、イソブタノール、ｎ−ブタノール、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、およびこれらの混合物よりなる群から選択される溶媒中で実施されることが好ましい。

場合により、出発物質に応じて、物質中で、即ち溶媒を添加せずに、反応を実施することも可能である。

本反応は水の存在下でも実施できる。

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとの反応はブレンステッド酸の存在下で実施するのが好ましい。

ブレンステッド酸および式（ＩＩＩ）のアミンのモル比は変動し得る。ブレンステッド酸と式（ＩＩＩ）のアミンの比は、約１０：０．６から約１：１．５の範囲、特に約５：０．９から１：１．２の範囲、さらに特に約２：１から約１：１．１の範囲にあることが好ましい。

有機または無機のブレンステッド酸を使用することが可能である。例えば、リン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、または硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ_４）などの無機酸を使用することが優先される。個々の酸は、無水形態、または例えば８５％リン酸または３７％塩酸としての水和形態で、即ち、さらに特に前記酸が市販である形態で使用できる。適切な有機酸の例は、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸である。上記酸の中で、リン酸、硫酸、硫酸水素カリウムおよびトリフルオロ酢酸がとりわけ好ましい。

式（Ｉ）の化合物を調製する反応は、一般に、減圧下、標準気圧、または高圧下で実施できる。採用温度は、使用する基質に応じて同様に変動してもよく、当業者による日常試験により決定が容易である。例えば、式（Ｉ）の化合物を調製する反応は、２０℃から２００℃、好ましくは２０℃から１５０℃の温度で実施できる。

使用する式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発化合物の化学量論は、広範囲に変動してもよく、一般に特定の制限を受けない。使用する式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発化合物の適切な化学量論は、当業者による日常試験により容易に決定できる。例えば、一般式（ＩＩ）の化合物と使用する一般式（ＩＩＩ）のアミンのモル比は、例えば０．５から１０、特に１から６、とりわけ１．０５から２であり得る。より多い量の式（ＩＩＩ）の化合物の使用は原理上は可能であるが、経済的理由で不都合である。

反応の終わりに、反応水は溶媒の蒸留部分により共沸混合物として取り出すことができる。高沸点溶媒の場合、これは減圧下で行える。この操作のおかげで、定量的変換が一般に達成される。

反応が溶媒中で実施される場合、溶媒は反応終了後に蒸留により除去できる。これは、標準気圧または減圧下で室温または昇温で行える。

所望する式（Ｉ）の化合物は例えば結晶化によっても単離できる。

本発明は、続く実施例により詳細に説明されるが、実施例は本発明を限定するような様式で解釈されるべきでない。

調製の実施例

４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンの調製
４６ｇのエチル２−エトキシ−４，５−ジヒドロ−４−オキソフラン−３−カルボキシレートおよび３９．３ｇのＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエチルアミンの７０５ｍｌのブチロニトリル懸濁液に３１．２ｇの硫酸水素カリウムを室温で添加する。混合物は５時間加熱還流した。続いて、室温まで冷却し、８９０ｍｌの水で洗浄した。溶媒は減圧下で除去した。これにより、５１ｇの４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンを得た（これは９３％の収率に相当する。）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２９８Ｋ）δ：３．５３（ｔｄ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｔｔ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）

イソプロピル２−イソプロポキシ−４，５−ジヒドロ−４−オキソフラン−３−カルボキシレートの調製
最初に２０ｇのマロン酸ジイソプロピルを１７３ｇのトルエンに加えた。続いて、１２ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを室温で少しずつ添加した。２時間後、溶媒は減圧下で除去し、再び１７３ｇのトルエンと混合した。０℃で、６ｇの塩化クロロアセチルを滴下し、反応混合物は次に室温で攪拌した。続いて、５０ｇの氷および１００ｍｌの水を添加し、該混合物は１０分間攪拌した。有機相を取り出し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去した後、イソプロピル２−イソプロポキシ−４，５−ジヒドロ−４−オキソフラン−３−カルボキシレート（４５％の収率）とマロン酸ジイソプロピルの１：１混合物が得られた。従って、混合物は次の段階で使用できた。カラムクロマトグラフィーを活用して、イソプロピル２−イソプロポキシ−４，５−ジヒドロ−４−オキソフラン−３−カルボキシレートが単離された。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２９８Ｋ）δ：１．３ ｄ（６Ｈ）、１．５０ ｄ（６Ｈ）、４．６３ ｓ（２Ｈ）、５．１４ ｍ（１Ｈ）、５．２９ ｍ（１Ｈ）、８．５６ ｓ（１Ｈ）、８．７５ ｄ（１Ｈ）

４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンの調製
１．０ｇのイソプロピル２−イソプロポキシ−４，５−ジヒドロ−４−オキソフラン−３−カルボキシレートおよび０．８５ｇのＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエチルアミンの１５．８ｇのブチロニトリル懸濁液に０．６ｇの硫酸水素カリウムを室温で添加した。混合物は５時間加熱還流した。続いて、室温まで冷却し、１０ｍｌの水で洗浄した。溶媒は減圧下で除去した。これにより、１ｇの４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンを得た（これは９５％の収率に相当する。）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２９８Ｋ）δ：３．５３（ｔｄ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｔｔ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）

Claims (9)

1. 式（Ｉ）
   

   

   の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）
   

   

   の化合物が式（ＩＩＩ）
   

   

   のアミンとブレンステッド酸の存在下で反応することを特徴とする方法であって、式中、
   Ｒ^１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルキルオキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、またはアリールアルキルであり；
   Ｒ^２は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルオキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
   Ｚは、化学部分の（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^１ＣＨ_２Ａから選択され、式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_２−１２−アルキニル、Ｃ_６−８−アリール、Ｃ_７−１９−アリールアルキルまたはＣ_７−１９−アルキルアリール基から選択されるものであって、それぞれが−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’_２、−ＳｉＲ’_３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ_２’から選択される１以上の基により置換されてもよく、式中、Ｒ’は水素またはＣ_１−１２−アルキル基であり；
   Ａは、ピリド−２−イルもしくはピリド−４−イルであり、または場合によりフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより６−置換されるピリド−３−イルであり、または場合により塩素もしくはメチルにより６−置換されるピリダジン−３−イルであり、またはピラジン−３−イルであり、または２−クロロピラジン−５−イルであり、または場合により塩素もしくはメチルにより２−置換される１，３−チアゾル−５−イルであり、またはピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルもしくは１，２，５−チアジアゾリルであって、場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、場合によりフッ素および／もしくは塩素により置換されるＣ_１−Ｃ_４−アルキル、場合によりフッ素および／もしくは塩素により置換されるＣ_１−Ｃ_３−アルキルチオ、もしくは場合によりフッ素および／もしくは塩素により置換されるＣ_１−Ｃ_３−アルキルスルホニルにより置換されるものであり、または
   

   

   であり、式中、
   Ｘは、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、ならびに
   Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジドまたはシアノである方法。
2. ブレンステッド酸がＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＫＨＳＯ_４、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ハロアルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_２−１２−ハロアルケニル、Ｃ_２−１２−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキルＣ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−８−ハロシクロアルキル、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−アルキルオキシアルキル、Ｃ_３−８−ハロシクロアルキルＣ_１−１２−アルキル、またはＣ_６−１４−アリールＣ_１−１２−アルキルであり；
   Ｒ^２が、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ハロアルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_２−１２−ハロアルケニル、Ｃ_２−１２−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキルＣ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−８−ハロシクロアルキル、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−アルキルオキシアルキル、Ｃ_３−８−ハロシクロアルキルＣ_１−１２−アルキル、またはＣ_６−１４−アリールＣ_１−１２−アルキルであり；
   Ｚが、化学部分の（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^１ＣＨ_２Ａから選択され、式中、Ｒ^３が、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_２−１２−アルキニル、Ｃ_６−８−アリール、Ｃ_７−１９−アリールアルキルまたはＣ_７−１９−アルキルアリール基から選択されるものであって、それぞれが−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’_２、−ＳｉＲ’_３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ_２’から選択される１以上の基により置換されてもよく、式中、Ｒ’が水素またはＣ_１−１２−アルキルであり；
   Ａが、ピリド−２−イルもしくはピリド−４−イルであり、または場合によりフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより６−置換されるピリド−３−イルであり、または場合により塩素もしくはメチルにより６−置換されるピリダジン−３−イルであり、またはピラジン−３−イルであり、または２−クロロピラジン−５−イルであり、または場合により塩素もしくはメチルにより２−置換される１，３−チアゾル−５−イルであり、またはピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルもしくは１，２，５−チアジアゾリルであって、場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、場合によりフッ素および／もしくは塩素により置換されるＣ_１−Ｃ_４−アルキル、場合によりフッ素および／もしくは塩素により置換されるＣ_１−Ｃ_３−アルキルチオ、もしくは場合によりフッ素および／もしくは塩素により置換されるＣ_１−Ｃ_３−アルキルスルホニルにより置換されるものであり、または
   

   

   であり、式中、
   Ｘが、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、Ｃ_１−１２−アルキルまたはＣ_１−１２−ハロアルキルであり、ならびに
   Ｙが、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、Ｃ_１−１２−アルキルまたはＣ_１−１２−ハロアルキル、Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ、アジドまたはシアノである、請求項１または２に記載の方法。
4. Ａが、６−フルオロピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾル−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、５，６−ジクロロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリド−３−イル、５，６−ジブロモピリド−３−イル、５−メチル−６−クロロピリド−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリド−３−イル、または５−ジフルオロメチル−６−クロロピリド−３−イルであり；
   Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルおよび２−フルオロシクロプロピルであり；
   Ｚが、化学部分（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３であり、式中、Ｒ^３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはブチルであり；ならびに
   Ｒ^２が、Ｃ_１−１２−アルキルである、請求項１または２に記載の方法。
5. Ａが、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾル−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、または５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イルであり；
   Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−プロプ−２−エニル、ｎ−プロプ−２−イニル、シクロプロピル、メトキシエチル、２−フルオロエチルまたは２，２−ジフルオロエチルであり；
   Ｚが、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＯ_２ＣＨ_３であり、ならびに
   Ｒ^２が、エチル、イソプロピルまたはブチルである、請求項１または２に記載の方法。
6. 反応が、ジオキサン、ブチロニトリル、プロピオニトリル、アセトニトリル、ＤＭＥ、トルエン、メチル−ＴＨＦ、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ｎ−ヘプタン、イソブタノール、ｎ−ブタノール、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、およびこれらの混合物から選択される溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
7. 反応が２０℃から１５０℃までの温度範囲で実施されることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
8. 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物のモル比が１から６であることを特徴とする、請求１から７のいずれかに記載の方法。
9. 式（ＩＩ）
   

   

   の化合物であって、Ｒ^２がエチルまたはフェニルではないという条件で、式中、ＺおよびＲ^２基がそれぞれ請求項１、３および４のいずれかで定義される通りである化合物。