BRPI1009383B1

BRPI1009383B1 - método para fabricar compostos enaminocarbonila

Info

Publication number: BRPI1009383B1
Application number: BRPI1009383A
Authority: BR
Inventors: Heinrich Jens-Dietmar; Lui Norbert
Original assignee: Bayer Cropscience Ag; Bayer Ip Gmbh
Priority date: 2009-03-16
Filing date: 2010-03-12
Publication date: 2017-02-14
Also published as: MX2011009731A; US20120004416A1; BRPI1009383A8; CN102356078B; ES2428336T3; BRPI1009383A2; TWI491597B; US8680286B2; CN102356078A; WO2010105772A1; EP2230236A1; KR20110133488A; TW201036954A; KR101652734B1; JP2012520334A; DK2408764T3; JP5732034B2; IL215023A0; EP2408764A1; IL215023A

Description

“MÉTODO PARA FABRICAR COMPOSTOS ENAMINOCARBONILA” [001] A presente invenção se refere a um método para fabricação de compostos enaminocarbonila.

[002] Certos compostos enaminocarbonila substituídos são conhecidos, a partir da EP 0 539 588, como compostos inseticidas eficazes. Além disso, os pedidos de patente internacionais WO 2007/115644, WO 2007/115643 e WO 2007/115646 descrevem respectivos compostos enaminocarbonila eficazes como inseticidas.

[003] Em geral, compostos enaminocarbonila são sintetizados a partir do ácido tetrônico e de uma amina. de acordo com o esquema 1 a seguir. Esse método é descrito, por exemplo, em EP 0 539 588 A1, bem como em Heterocycles Vol. 27, Nr. 8, página 1907 até 1923(1988).

Esquema 1: [004] A desvantagem desse método é que. particularmente, se precisa de ácido tetrônico anídrico como composto de partida, cuja fabricação é demorada e custosa.

[005] Dessa forma, o ácido tetrônico é fabricado, geralmente, a partir de éster acetoacético sobre uma bromização e subseqüente hidrogenação (comparar com Synthetic Communication, 11(5), páginas 385 até 390 (1981)). O rendimento total do ácido tetrônico a partir de éster acetoacético é, ali, inferior a 40%, o que torna o método, sob o ponto de vista industrial, pouco atrativo.

[006] Na CH-PS 503 722 é descrito outro método para a fabricação do ácido tetrônico. Ali, o éster 4-cloroacetoacético é transformado com amina para 3-arilaminacrotolactona e, então, o ácido tetrônico é liberado através do tratamento com ácidos minerais. A desvantagem nesse método reside no fato de que o isolamento do ácido tetrônico é possível apenas por meio de sublimação de alto-vácuo, o que torna também esse método, sob o ponto de vista industrial, pouco atrativo.

[007] Um outro método para a fabricação do ácido tetrônico é descrito na EP 0 153 615 A, em que se parte de ésteres 2.4-dicloroacetoacéticos. Este método igualmente de vários estágios e dispendioso fornece o composto desejado também apenas com um rendimento global moderado de 65%.

[008] Nas Tetrahedron Letters, Nr. 31. páginas 2683 e 2684 (1974), é descrita a fabricação do ácido tetrônico e de um composto de enaminocarbonila correspondente. A síntese ali descrita é reproduzida no esquema 2 a seguir. Como reagente é empregado, nesse caso, dimetil éster de ácido acetileno carboxílico.

Esquema 2: [009] Desvantajoso nesse método é o baixo rendimento global de apenas 30%, bem como a exigência de precisar utilizar reagentes dispendiosos, por exemplo, o hidreto de alumínio e lítio (LiAlH-j).

[010] Além disso, é conhecido do estado da técnica um método para a fabricação de compostos enaminocarbonila a partir de tetronato de metileno (J. Heterocyclic Chem., 21, 1753 (1984)). Para esse método é utilizado, como material de partida, o dispendioso éster de ácido 4-bromo-3-metóxi-but-3-eno carboxílico.

[011] Um outro método parte de um éster 4-cloroacetoacético que é transformado com aminas (Heterocycles, Vol. 27, Nr. 8, 1988, páginas 1907 até 1923). A reação para aminofurano é conduzida em uma etapa. Assim, a amina é adicionada com ácido acético glacial a uma solução de éster 4-cloroacetoacético em benzeno e a mistura resultante é aquecida por várias horas sob refluxo. Os rendimentos em 4-metilamino-2(5H)-furanona. nessa síntese, são de apenas 40%.

[012] Da EP 0 123 095 A é conhecido um método em que a amida de ácido tetrônico é fabricada a partir de éster de ácido 3-amino-4-acetóxi-crotônico. O éster de ácido 3-amino-4-acetóxi-crotônico é dispendioso e custoso para se fabricar, de tal forma que uma síntese econômica com esse método não é possível.

[013] Um outro método para a fabricação de ácido tetrônico a partir de ésteres malônicos e cloreto cloroacetílico é conhecido de J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1972), Nr. 9/10, páginas 1225 até 1231. Esse método fornece o composto alvo desejado com um rendimento de apenas 43%.

[014] Em WO 2007/115644 é descrita a fabricação de compostos enaminocarbonila, por exemplo, de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](3,3-dicloroprop-2-em-1-il)amino]furan-2(5h)-ona por meio da transformação de 4-[[(6-cloropiridin-3- il)metil]amino]furan-2(5h)-ona com 3-bromo-1,1-dicloroprop-1-eno, (comparar exemplos de fabricação, método 2, exemplo (3)). WO 2007/115644 também descreve a fabricação de compostos enaminocarbonila. por exemplo, de 4-([(6-cloropiridin-3-il)metilJ(2-fluoretil)amina)furan-2(5H)-ona por meio da transformação de 4-[[(2-fluoretil)amina]furan-2(5H)-ona com 2-cloro-5-clorometil-piridin (comparar exemplos de fabricação, método 3, exemplo (4)). As reações são conduzidas, de preferência, com hidretos de litio ou sódio. Esses substratos são, em geral, dispendiosos e, ao mesmo tempo, por motivos de segurança, difíceis de manusear.

[015] Em WO 2009/036899, que reivindica a prioridade do pedido de patente europeu n° 07116639, são fabricados compostos enaminocarbonila, por exemplo, a partir de 4-(metóxicarbonila)-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ol e de uma amina.

Esquema 3: em que R1 significa hidrogênio, alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, cicloalquila. cicloalquilalquila, halocicloalquila, alcóxi, alquiloxialquila. halocicloalquilalquila ou arilalquila; Z significa hidrogênio, meatl alcalino ou metal alcalino terroso; e A significa pirid-2-il ou pirid-4-il, ou significa pirid-3-il. o qual é eventualmente substituído na posição 6 por flúor, cloro, bromo, metil, trifluormetil ou trifluormetóxi, ou significa piridazin-3-il, o qual é eventualmente substituído na posição 6 por cloro ou metil, ou significa pirazin-3-il, ou significa 2-cloro-pirazin-5-il, ou significa 1,3-tiazol-5-il, o qual é eventualmente substituído na posição 2 por cloro ou metil, ou significa pirimidinil, pirazolil, triofenil, oxazolil, isoxazolil, 1,2,4-oxadiazolil, isotiazolil, 1,2,4-triazolil ou 1,2,5-tiadiazolil, o qual é eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, Ci-C4-alquila (a qual é eventualmente substituída por flúor e/ou cloro), Ci-C3-alquiltio (o qual é eventualmente substituído por flúor e/ou cloro), ou C1-C3-alquilsulfonil (o qual é eventualmente substituído por flúor e/ou cloro, ou significa em que X significa halogênio, alquila ou haloalquila e Y significa halogênio, alquila, haloalquila haloalcóxi, azido ou ciano [016] A partir desse estado da técnica, resulta como tarefa da presente invenção prover um método alternativo para a fabricação de compostos enaminocarbonila, o qual, de preferência, é conduzido de modo simples e econômico. Os compostos enaminocarbonila disponíveis com este método objetivado devem ser obtidos, de preferência, com alto rendimento e alta pureza.

[017] Preferencialmente, o método objetivado deve possibilitar a obtenção dos compostos alvo desejados sem a necessidade de complexos métodos de purificação.

[018] Essa tarefa é solucionada por meio de um novo método para a fabricação de compostos enaminocarbonila da fórmula geral (I): em que o método de acordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula geral (II) com uma amina de fórmula geral (III) em que os radicais individuais possuem o seguinte significado: R1 significa hidrogênio, alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, cicloalquila. cicloalquilalquila, halocicloalquila, alquilóxialquila, halocicloalquilalquila ou arilalquila; R2 significa alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, halocicloalquila, alquilóxialquila, halocicloalquilalquila, arila ou arilalquila; Z é selecionado de (C=0)0R3 e (C=0)NR1CH2A, em que R3 é selecionado de grupos C1.12 alquila, C3-8 cicloalquila. C1.12 alquenila, C1.12 alquinila, Ce-e arila, C7-19 arilalquila ou C7.19 alquilarila, os quais podem, respectivamente, ser substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo constituído de -R', -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR'3, -COOR’, -(C=0)R\ -CN e -CONR2’, em que R' é hidrogênio ou um grupo C1-12 alquila; A significa pirid-2-il ou pirid-4-il ou significa pirid-3-il, o qual é eventualmente substituído na posição 6 por flúor, cloro, bromo, metil, trifluormetil ou trifluormetoxi ou significa piridazin-3-il, o qual é eventualmente substituído na posição 6 por cloro ou metil ou significa pirazin-3-il ou significa 2-cloro-pirazin-5-il ou significa 1,3-tiazol-5-il, o qual é eventualmente substituído na posição 2 por cloro ou metil. ou significa pirimidinil, pirazolil, tiofenil, oxazolil, isoxazolil, 1,2.4-oxadiazolil, isotiazolil, 1.2,4-triazolil ou 1,2,5-tiadiazolil, 0 qual é eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, (o qual é eventualmente substituído por flúor e/ou cloro), C1-C3 alquiltio, (o qual é eventualmente substituído por flúor e/ou cloro), ou C1-C3 alquilsulfonil, (o qual é eventualmente substituído por flúor e/ou cloro), ou significa em que X significa halogênio, alquila ou haloalquila e Y significa alquila, haloalquila, haloalcóxi, azido ou ciano.

[019] Pretende-se, portanto, de acordo com a invenção, que os compostos enaminocarbonila desejados da fórmula (I) sejam fabricados por meio de uma transformação dos compostos da fórmula (II) com aminas da fórmula (III). Os compostos enaminocarbonila desejados da fórmula (I) são obtidos sob as condições de reação melhor especificadas mais abaixo com bons rendimentos e alta pureza, em que 0 método de acordo com a invenção supera a desvantagem do método conhecido. Os compostos desejados são obtidos, assim, em uma pureza, a qual não faz necessária, em geral, uma renovação extensiva do produto imediato de reação.

[020] Significados preferenciais, especialmente preferenciais e muito especialmente preferenciais dos radicais AeR1 listados nas fórmulas gerais (I) e (II) citadas acima, são explicados a seguir.

[021] A é preferencialmente selecionado do grupo constituído por 6-fluor-pirid-3-il, 6-cloro-pirid-3-il. 6-bromo-pirid-3-il, 6-metil-pirid-3-il, 6-trifluormetil-pirid-3-il, 6-trifluormetóxipirid-3-il, 6-cloro-1,4-píridazin-3-il, 6-metil-1,4-piridazin-3-il, 2-trifluormetil-pirimidin-5-il, 5,6-difluor-pirid-3-il, 5-cloro-6-fluor-pirid-3-il, 5-bromo-6-fluor-pirid-3-il, 5-iodo-6- fluor-pirid-3-il, 5-fluor-6-cloro-pirid-3-il, 5,6-dicloro-pirid-3-il, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-il, 5-iodo-6-cloro-pirid-3-il, 5-fluor-6-bromo-pirid-3-il, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-il, 5,6-dibromo-pirid-3-il, 5-fluor-6-iodo-pirid-3-il, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-il, 5-bromo-6-iodo-pirid-3-il, 5-metil-6-fluor-pirid-3-il, 5-metil-6-cloro-pirid-3-il, 5-metil-6-bromo-pirid-3-il, 5-metil-6-iodo-pirid-3-il, 5-difluormetil-6-fluor-pirid-3-il, 5-difluormetil-6-cloro-pirid-3-il, 5-difluormetil-6-bromo-pirid-3-il e 5-difluormetil-6-iodo-pirid-3-il.

[022] R1 é preferencialmente selecionado do grupo constituído por hidrogênio, alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, halocicloalquila, halocicloalquilalquila e alcóxialquila.

[023] A é especialmente preferencial selecionado do grupo constituído por 6-fluor-pirid-3-il, 6-cloro-pirid-3-il, 6-bromopirid-3-il, 6-cloro-1,4-piridazin-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol- 5-il, 2-cloro-pirimidin-5-il, 5-fluor-6-cloro-pirid-3-il, 5,6-dicloro-pirid-3-il, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-il, 5-fluor-6-bromo-pirid-3-il, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-il, 5,6-dibromo-pirid-3-il, 5-metil-6-cloro-pirid-3-il, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-il e 5-difluormetil-6-cloro-pirid-3-il.

[024] R1 é especialmente preferencial selecionado do grupo constituído por metil, etil, n-propil, iso-propil, vinil, alila, propargil, ciclopropil, alcóxialquila, 2-fluor-etil, 2,2-difluor-etil e 2-fluor-ciclopropil.

[025] A é muito especialmente preferencial selecionado do grupo constituído por 6-cloro-pirid-3-il, 6-bromo-pirid-3-il, 6-cloro-1,4-piridazin-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il, 5-fluor-6-cloro-pirid-3-il e 5-fluor-6-bromo-pirid-3-il.

[026] R1 é muito especialmente preferencial selecionado do grupo constituído por metil, etil, n-propil, iso-propil, n-prop-2-enil, n-prop-2-inil, ciclopropil, metóxietil, 2-fluoretil e 2,2-difluor-etil.

[027] Significados preferenciais, especialmente preferenciais e muito especialmente preferenciais dos radicais Z e R2 listados na fórmula geral (II) citada acima, são explicados a seguir [028] Z é preferencialmente selecionado do grupo constituído por (C=0)OR3, em que R3 é selecionado dos grupos Ci-12-alquila-, C3-8-Cicloalquila, C2-i2-alquenila, C2-12-alquinila, C6-8-arila, C7-i9-arilalquila- ou C7-ig-alquilarila, que pode ser substituído, respectivamente, com um ou mais grupos que são selecionados do grupo constituído por -R', -OR', -SR', em que R' é hidrogênio ou um Ci-12-grupo-alquila;

[029] R2 é preferencialmente selecionado do grupo constituído por alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, cicloalquila, alquilóxialquila ou arilalquila.

[030] Z é especialmente preferencial selecionado do grupo constituído por (C=0)OR3, em que R3 é selecionado de metil, etil, n-propil, iso-propil ou butil;

[031] R2 é especialmente preferencial selecionado do grupo constituído por C1- 12-alquila.

[032] Z é muito especialmente preferencial selecionado do grupo constituído por (C=0)0R3, em que R3 é selecionado de metil ou etil;

[033] R2 é muito especialmente preferencial selecionado do grupo constituído por etil, isopropil e butil.

[034] Em uma modalidade preferencial são usados, no método de acordo com a invenção, compostos de partida das fórmulas (II) e (III), nos quais os substituintes A, Z, R1, R2 e R3 possuem os significados preferenciais citados anteriormente, em que os significados preferenciais, especialmente preferenciais e muito especialmente preferenciais dos substituintes podem ser combinados.

[035] Em uma modalidade especialmente preferencial da presente invenção são usados, no método de acordo com a invenção, compostos de partida das fórmulas gerais (II) e (III), nas quais os substituintes A, Z, R1, R2 e R3 possuem os significados especialmente preferenciais citados anteriormente, em que os significados preferenciais, especialmente preferenciais e muito especialmente preferenciais dos substituintes podem ser combinados.

[036] Em uma modalidade muito especialmente preferencial da presente invenção são usados, no método de acordo com a invenção, compostos de partida das fórmulas gerais (II) e (III), nas quais os substituintes A, Z, R1, R2 e R3 possuem os significados muito especialmente preferenciais citados anteriormente, em que os significados preferenciais, especialmente preferenciais e muito especialmente preferenciais dos substituintes podem ser combinados.

[037] Salvo disposição em contrário, entende-se pelo termo “alquila", ou em posicionamento isolado ou em combinação com outros termos, como, por exemplo, haloalquila, alcóxialquila, cicloalquilalquila. halocicloalquilalquila e arilalquila, no contexto da presente invenção, um radical de um grupo hidrocarboneto saturado, alifático, com 1 a 12 átomos de carbono, que pode ser ramificado ou não ramificado. Exemplos para radicais Ci-Ci2-alquila são metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil. terc.-butil, n-pentil, iso-pentil, neo-pentil, terc.pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, hexil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, n-undecil e n-dodecil. Desses radicais de alquila são especialmente preferenciais radicais Ci-C6-alquila. Particularmente especiais são radicais Ci-C4-alquila, especialmente metil e etil.

[038] Salvo disposição em contrário, entende-se pelo termo "alquenila", ou em posicionamento isolado ou em combinação com outros termos, de acordo com a invenção, um radical CrCiralquila linear e ramificado, o qual possui, pelo menos, uma ligação dupla, por exemplo, vinil, alila, 1-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-buteníl, 3-butenil, 1,3-butadienil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1,3-pentadienil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil e 1,4-hexadienil. Preferenciais a partir desses são radicais C2-C6-alquenila e especialmente preferenciais radicais C2-C4-alquenila.

[039] Salvo disposição em contrário, entende-se pelo termo “alquinila", ou em posicionamento isolado ou em composição com outros termos, de acordo com a invenção, um radical C2-C12 alquinila linear e ramificado, 0 qual possui, pelo menos, uma ligação tripla, por exemplo, etinil, 1 -propinil e propargil. Preferenciais a partir desses são radicais C3-C6 alquinila e especialmente preferenciais são radicais C3-C4 alquinila. O radical alquinila também pode possuir, assim, pelo menos uma ligação dupla.

[040] Salvo disposição em contrário, entende-se pelo termo “cicloalquila", ou em posicionamento isolado ou em composição com outros termos, de acordo com a invenção, um radical C3-Ce-cicloalquila, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil. Preferenciais são radicais C3-C6-cicloalquila.

[041] Salvo disposição em contrário, entende-se pelo termo “arila” de acordo com a invenção um radical aromático com 6 até 14 átomos de carbono, por exemplo, fenil.

[042] Salvo disposição em contrário, entende-se pelo termo “arilalquila" uma combinação dos radicais “aril” e “alquila" definidos de acordo com a invenção, em que o radical de modo geral, está ligado sobre o grupo alquila. Exemplos para isso são benzeno, feniletil ou α-metílbenzeno, em que benzeno é especialmente preferencial.

[043] Salvo disposição em contrário, entende-se pelo termo “radicais substituídos por halogênio", por exemplo, haloalquila e radicais halogenados de modo simples ou múltiplo até o número máximo possível de substituintes. No caso de halogenação múltipla, os átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes. Halogênio significa, aqui, flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo.

[044] Salvo disposição em contrário, entende-se pelo termo “alcóxi", ou em posicionamento isolado ou em composição com outros termos, como, por exemplo, haloalcóxi, um radical O-alquila, em que o termo “alquila" possui 0 significado acima citado.

[045] Radicais eventualmente substituídos podem ser substituídos de modo simples ou múltiplo, em que em uma substituição múltipla os substituintes podem ser iguais ou diferentes.

[046] Os compostos da fórmula geral (II) são parcialmente conhecidos do estado da técnica (R. Anschütz, Chemische Berichte, 1912, 45, 2374; E. Benary, Chemische Berichte, 1912, 45. 3682; Kuo, Sheng Chut ET AL., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1989, 26(3), 605-8) ou podem ser fabricados analogamente.

[047] Um outro objeto da presente invenção são os compostos da fórmula (II) em que os radicais Z e R2 são definidos como acima, com a condição de que R2 não signifique etil ou fenil.

[048] Objeto da invenção é também um método para a síntese dos respectivos derivados alterados dos compostos da fórmula geral (II), de acordo com esquema 4 a seguir, por exemplo, a partir de derivados de ácido malônico da fórmula geral (IV), sob utilização de cloreto de ácido cloroacético na presença de uma base: Esquema 4: em que ZeR2 são definidos como acima.

[049] Os ésteres de ácido malônico utilizados como reagentes da fórmula geral (IV) são obteníveis comercialmente ou podem ser produzidos de acordo com métodos do estado da técnica.

[050] As aminas necessárias da fórmula geral (III) para a transformação de acordo com a invenção são obteníveis comercialmente ou podem ser fabricadas de acordo com métodos conhecidos da literatura (comparar, por exemplo, S. Patai “The Chemistry of Amino Group", Interscience Publishers, New York, 1968).

[051] A transformação dos compostos da fórmula (II) com as aminas da fórmula (III) pode ser conduzida na presença de solventes (diluentes). Solventes são utilizados de modo vantajoso em uma dada quantidade, de modo que a mistura da reação, durante o método completo, permanece bem agitável. Como solventes para a condução do método de acordo com a invenção podem ser considerados todos os solventes orgânicos inertes sob as condições de reação.

[052] Como exemplos devem ser citados: halo hidrocarbonetos, especialmente hidrocarbonetos clorados, como tetracloreto de etileno, tetracloreto de etano, dicloropropano, cloreto de metileno. diclorobutano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenzeno 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, bromobenzeno, diclorobenzeno, clorotolueno, triclorobenzeno; éteres como etilpropiléter, metil-terc-butil-éter, n-butiléter, anisol, fenetol, ciclohexilmetiléter, dimetiléter, dietiléter, dimetilglicol difeniléter, dipropiléter, diisopropiléter, di-n-butiléter, diisobutiléter, diisoamiléter, etilenoglicol dimetiléter, isopropiletiléter, metil-terc-butiléter, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, dioxano, diclorodietiléter; metil-THF e poliéteres de óxido de etileno e/ou óxido de propileno; hidrocarbonetos como nitrometano, nitroetano, nitropropano, nitrobenzeno, cloronitrobenzeno, o-nitrotolueno, nitrila como acetonitrila, metilnitrila, propionitrila, butenonitrila, isobutenonitrila, fenilnitrila, m-clorobenzenonitrila, bem como compostos como dióxido de tetrahidrotiofeno e dimetilsulfóxido. sulfóxio de tetrametileno, sulfóxio de dipropileno, sulfóxio de benzenometileno, sulfóxido de diisobutileno, sulfóxido de dibutileno, sulfóxido de diisoamila; sulfonas como dimetil-, dietil-, dipropil-, dibutil-, difenil-, dihexil-, metiletil-, etilpropil-, etilisobutil-, e pentametilsulfona; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano. nonano, por exemplo, os chamados White Spirits com componentes com pontos de ebulição na faixa de, por exemplo, 40°C a 250°C, cimeno, frações de gasolina dentro de um intervalo de ebulição de 70°C a 190°C., ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroin, octano, benzeno, tolueno, xileno; ésteres como metil-, etil-, butil-, isobutilacetato, bem como dimetil-, dibutil-, etilenocarbonato; amidas como triamida de ácido hexametilenofosfórico, formamida, N,N-dimetil-acetamida, A/-metil-formamida, /V./V-dimetil-formamida, /V-N-dipropil-formamida, N-N-dibutil-formamida, A/-metil-pirrolidina, A/-metil-caprolactam, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactam, 1,3-dimetil-2-ímidazolindiona, A/-formil-piperidina, Λ/,ΛΓ 1,4-diformil-piperazina; e alcoóis alifáticos, como metanol, etanol, n-propanol e iso-propanol e n-butanol.

[053] A transformação de acordo com a invenção é conduzida, preferencialmente, em um solvente, o qual é selecionado do grupo constituído por dioxano, butironitril, propionitril, acetonitril, DME, tolueno, metil-THF, diclorobenzeno, n-heptano, iso-butanol, n-butanol, etanol, metil-terc.-butiléster, isopropiletiléter e misturas desses.

[054] Eventualmente é possível, dependendo dos compostos de partida, conduzir a transformação em substâncias, ou seja, sem adição de solventes.

[055] A reação pode ser conduzida na presença de água.

[056] A transformação dos compostos da fórmula (II) com as aminas da fórmula (III) é conduzida, preferencialmente, na presença de um ácido de Bronstedt.

[057] A relação molar do ácido de Bronstedt com as aminas da fórmula (III) pode variar. Preferencialmente, a relação do ácido de Bronstedt com a amina da fórmula (III) permanece na faixa de 10: 0,6 até cerca de 1: 1,5, preferencialmente entre cerca de 5: 0,9 até 1: 1,2, especialmente entre cerca de 2:1 até cerca de 1: 1,1.

[058] Assim, é possível utilizar tanto os ácidos de Bronstedt orgânicos e inorgânicos. Preferencialmente, são utilizados ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido fosfórico (H3PO4), ácido sulfúrico (H2SO4). ácido clorídrico (HCL), ácido bromidrico (HBr), ácido fluorídrico (HF) ou bissulfato de potássio (KHSO4). Os ácido individuais podem ser utilizados, assim, tanto na forma anidra como na forma hidratada, por exemplo, como ácido fosfórico a 85% ou ácido clorídrico a 37%, ou seja, preferencialmente em formas nas quais os ácidos são obteníveis comercialmente. Exemplos para ácidos orgânicos adequados são ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido metanosulfônico e p-ácido toluenosulfônico. Dos ácidos mencionados anteriormente, são especialmente preferenciais o ácido fosfórico, ácido sulfúrico, bissulfato de potássio e ácido trifluoroacético.

[059] A transformação para a fabricação de compostos da fórmula (I) pode ser conduzida, de modo geral, com pressão normal ou sob sobrepressão. As temperaturas aplicadas podem, também, dependendo dos substratos utilizados, variar ou ser calculadas facilmente por um especialista por meio de uma rotina de teste. Por exemplo, a transformação para a produção de compostos da fórmula (I) pode ser conduzida a uma temperatura de 20 até 200°C, preferencialmente 20 até 150°C.

[060] A estequiometria dos compostos de partida usados das fórmulas (II) e (III) pode variar em amplas faixas e não está sujeita, em geral, à nenhuma restrição especial. Estequiometrias apropriadas dos compostos de partida usados das fórmulas (II) e (III) podem ser facilmente calculadas pelo especialista por meio de ensaios de rotina. Dessa forma, a relação molar do composto da fórmula geral (II) com a amina usada da fórmula geral (III) pode ser, por exemplo, 0,5 até 10, preferencialmente 1 até 6, especialmente 1,05 até 2. O emprego de quantidades maiores do composto da fórmula (III) é tecnicamente possível, entretanto, desvantajoso por motivos econômicos.

[061] Ao final da reação, a água de reação pode ser removida como azeotrópo por meio de destilação de uma parte do solvente. Em solventes de alto ponto de ebulição, isso pode acontecer no vácuo. Por meio desse processo se alcança, em geral, um rendimento quantitativo.

[062] Caso a transformação seja conduzida em um solvente, o solvente pode ser removido após o fim da reação por meio de destilação. Isso pode acontecer sob pressão normal ou sob pressão reduzida a temperatura ambiente ou temperatura elevada.

[063] O isolamento dos compostos desejados da fórmula (I) pode acontecer, por exemplo, também por meio da cristalização.

[064] A presente invenção será melhor detalhada com base nos exemplos a seguir, em que os exemplos não devem ser interpretados como limitantes da invenção.

Exemplos de fabricação Exemplo__________1j_______Fabricação_________de_______4-IT(6-cloropiridin-3-iHmetin(2,2- difluoretil)amino1furan-2(5H)-ona [065] À uma suspensão de 46 g de etiléster de ácido 2-etoxi-4,5-dihidro-4-oxo-furan-3-carboxilico e 39,3 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoretilamina em 705 ml butironitrila foram adicionados, em temperatura ambiente, 31,2 g de bissulfato de potássio. A mistura foi aquecida por 5 horas sobre refluxo. Finalmente, foi resfriado para temperatura ambiente e lavado com 890 ml de água. O solvente foi removido a vácuo. Foram obtidos 51 g de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](2,2-difluoretil)amino]furan-2(5H)-ona (isso corresponde a 93% de rendimento).

[066] 1H-NMR (CDCI3, 298K) δ: 3,53 (td, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,96 (tt, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,27( d, 1H) Exemplo 2: Fabricação de isopropiléster de ácido 2-isopropoxi-4.5-dihidro-4-oxo-furan-3-carboxílico [067] 20 g de diisopropiléster de ácido malônico foram providos em 173 g de tolueno. Na seqüência, 12 g de terc-butilato de sódio foram adicionados em porções a temperatura ambiente. Depois de 2 horas o solvente foi removido a vácuo e novamente misturado com 173 g de tolueno. A 0°C foram gotejados 6 g de cloreto cloroacético e a mistura da reação, na seqüência, foi agitada a temperatura ambiente. Finalmente, 50 g de gelo e 100 ml de água foram adicionados e agitados por 10 minutos. A fase orgânica foi separada e secada sobre sulfato de magnésio. Depois da remoção do solvente, obtém-se uma mistura 1:1 de isopropiléster de ácido 2-isopropoxi-4,5-dihidro-4-oxo-furan-3-carboxílico (rendimento de 45%) e o de diisopropiléster de ácido malônico. A mistura pôde, dessa forma, ser utilizada no próximo estágio. Com a ajuda da cromatografia em coluna, 0 isopropiléster de ácido 2-isopropoxi-4,5-dihidro-4-oxo-furan-3-carboxílico foi isolado.

[068] 'H-NMR (CDCU, 298K) δ: 1,3 d (6H), 1,50 d (6 H), 4,63 s (2 H), 5,14 m (1H). 5,29 m (1H), 8,56 s (1H), 8,75 d (1H) Exemplo_________3:_______Fabricação_________de_______4-fr(6-cloropiridin-3-il)metiH(2.2- difluoretil)amino1furan-2(5H)-ona [069] À uma suspensão de 1,0 g de isopropiléster de ácido 2-isopropoxi-4,5-dihidro-4-oxo-furan-3-carboxílico e 0,85 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoretilamina em 15,8 g de butironitrila foram adicionados, a temperatura ambiente, 0,6 g de bissulfato de potássio. A mistura foi aquecida em refluxo por 5 horas. Finalmente, foi resfriado para temperatura ambiente e lavado com 10 ml de água. O solvente foi removido a vácuo. Obteve-se 1 g de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil]2,2-difluormetil)amino]furan-2(5H)-ona (isso corresponde a 95% de rendimento).

[070] 1H-NMR (CDCI3, 298K) δ: 3,53 (td, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,96 (tt. 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H).

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Método para fabricar um composto de fórmula (I) caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula (II) com uma amina de fórmula (III) na presença de um ácido de Bronsted, em que R1 significa Ci.12 haloalquila; R2 significa C1-12 alquila; Z significa um grupamento químico -(C=0)0R3, em que R3 é selecionado de C1.12 alquila. C3-8 cicloalquila, C1-12 alquenila, C1.12 alquinila, C&-8 arila, C7.19 arilalquila ou C7-19 alquilarila, cada um dos quais podem ser substituídos por um ou mais radicais selecionados de -R\ -OR\ -SR’, -NR’2, -SiR’3l -COOR’, -(C=0)R\ -CN e -CONR2’, em que R’ significa hidrogênio ou C1.12 alquila; A significa 6-cloro-pirid-3-il.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 ácido de Bronsted é selecionado a partir do grupo que consiste em H3PO4, H2SO4, HCI, HBr, HF, KHSO4, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido metanosulfônico e ácido p-toluenosulfônico.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 significa 2-fluor-etil, 2,2-difluor-etil; Z significa um grupamento químico -(C=0)0R3, em que R3 significa metil, etil, n-propil, isopropil ou butil.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Z significa -CO2CH2CH3 ou -CO2CH3; e R* significa etil, isopropil ou butil.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em um solvente que é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em dioxano, butironitrila. propionitrila, acetonitrila, DME, tolueno, metil-THF, diclorobenzeno, clorobenzeno, n-heptano, iso-butanol, n-butanol, etanol, éter metil terc-butilico, éter etil isopropílico e misturas desses.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em uma faixa de temperatura de 20°C a 150°C,

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto de fórmula (II) para o composto de fórmula (III) é de 1 para 6.