JP2012518645A

JP2012518645A - 修飾された糖部分を有するノボビオシン類似体

Info

Publication number: JP2012518645A
Application number: JP2011551248A
Authority: JP
Inventors: ブライアン・エス・ブラッグ; フイピン・チャオ; アリソン・キャサリン・ドネリー
Original assignee: ユニバーシティ・オブ・カンザス
Priority date: 2009-02-20
Filing date: 2010-02-19
Publication date: 2012-08-16
Anticipated expiration: 2030-02-19
Also published as: WO2010096650A1; EP2438078A1; EP2438078B1; EP2438078A4; JP5766617B2

Abstract

本開示は、癌の治療において、Ｈｓｐ９０阻害剤として有用であるノビオース置換を有するノボビオシン類似体を提供する。

Description

本出願は、米国を除く全ての国の指定の出願人として、米国の大学であるＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＫａｎｓａｓ、ならびに米国のみの指定の出願人として、中華人民共和国の国民であるＨｕｉｐｉｎｇＺｈａｏ、および米国国民であるＡｌｉｓｏｎＣａｔｈｅｒｉｎｅＤｏｎｎｅｌｌｙの名前で、ＰＣＴ国際特許出願として２０１０年２月１９日に出願され、２００９年２月２０日に出願された米国実用特許出願第１２／３９０，０１１号、および２００９年２月２０日に出願された同第１２／３９０，１７５号の優先権を主張する。
関連出願の相互参照

本出願は、２００９年２月２０日に出願された米国特許出願第１２／３９０，０１１号の一部継続出願であり、また、２００９年２月２０日に出願された米国特許出願第１２／３９０，１７５号の一部継続出願でもあり、これらはそれぞれ、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
連邦政府支援による研究または開発に関する声明

本開示は、国立衛生研究所ＣＯＢＲＥのタンパク質構造および機能、助成金番号ＮＩＨ３１２０７、Ｒ０１ＣＡ１２０４５８、Ｕ０１ＣＡ３９６１０（ＢＳＪＢ）、ならびに老化研究研究所（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆＡｇｉｎｇ）およびＮＩＨ助成金番号ＡＧ１２９３３（ＭＬＭ）、国防総省前立腺癌研究プログラム（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＤｅｆｅｎｓｅＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒａｍ）（ＱＨ８１５１７９）によって部分的に支援され、政府は、本開示において特定の権利を有し得る。

Ｈｓｐ９０分子シャペロンは、癌の治療のための有望な標的として浮上している。ほとんどの現在の療法は、単一の分子機能の破壊を対象とするが、Ｈｓｐ９０は、複数の発癌経路を調節するという点で独特である。

Ｐｏｗｅｒｓ，Ｍ．Ｖ．，Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐ．ＩｎＥｎｄｏｃｒｉｎｅ−ＲｅｌａｔｅｄＣａｎｃｅｒ２００６；Ｖｏｌ．１３，ｐＳ１２５−Ｓ１３５．Ｐｒａｔｔ，Ｗ．Ｂ．，Ｔｏｆｔ，Ｄ．Ｏ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，２２８，１１１−１３３．Ｉｓｓａｃｓ，Ｊ．Ｓ．，Ｘｕ，Ｗ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２００３，３，２１３−２１７．Ｔｅｒａｓａｗａ，Ｋ．，Ｍｉｎａｍｉ，Ｍ．，Ｍｉｎａｍｉ，Ｙ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００５，１３７，４４３−４４７．Ｂｕｃｈｎｅｒ，Ｊ．ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９９，２４，１３６−１４１．Ｐｉｃａｒｄ，Ｄ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．ＬｉｆｅＳｃｉ．２００２，５９，１６４０−１６４８．Ｙｏｎｅｈａｒａ，Ｍ．，Ｍｉｎａｍｉ，Ｙ．，Ｋａｗａｔａ，Ｙ．Ｎａｇａｉ，Ｊ．，Ｙａｈａｒａ，Ｉ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，２６４１−２６４５．Ｘｉａｏ，Ｌ．，Ｌｕ，Ｘ．，Ｒｕｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．ＭｉｎｉＲｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，６，１１３７−１１４３．Ｚｈａｏ，Ｒ．，Ｈｏｕｒｙ，Ｗ．Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．２００５，８３，７０３．Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．，Ｉｖｙ，Ｓ．Ｐ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００３，１５，４１９−４２４．Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．，Ｋｅｒｒ，Ｔ．Ｄ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００６，２６，３１０−３３８．Ｙｕ，Ｘ．Ｍ．，Ｓｈｅｎ，Ｇ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．，Ｂｌａｋｅ，Ｈ．，Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．，Ｃｒｏｎｋ，Ｂ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１２７７８−１２７７９．Ｚｈａｎｇ，Ｈ．，Ｂｕｒｒｏｗｓ，Ｆ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，８２，４８８．Ｃｈｉｏｓｉｓ，Ｇ．，Ｖｉｌｅｎｃｈｉｋ，Ｍ．，Ｋｉｍ，Ｊ．，Ｓｏｌｉｔ，Ｄ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｕｓｓ．Ｔｏｄａｙ２００４，９，８８１．Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．，Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｂ．，Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１５５２９−１５５３６．Ｔｏｆｔ，Ｄ．Ｏ．ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．１９９８，９，２３８−２４３．Ｗａｌｔｅｒ，Ｓ．，Ｂｕｃｈｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．Ａｇｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，１０９８−１１１３．Ｍａｌｏｎｅｙ，Ａ．，Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，２，３−２４．Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐ．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓ２００４，２０６，１４９−１５７．Ｓｒｅｅｄｈａｒ，Ａ．Ｓ．，Ｋａｌｍａｒ，Ｅ．，Ｃｓｅｒｍｅｌｙ，Ｐ．，Ｓｈｅｎ，Ｙ．Ｆ．ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ２００４，５６２，１１−１５．Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｔｓａｉ，Ｆ．Ｔ．，Ｗｉｇｌｅｙ，Ｄ．Ｂ．ＢｉｏＥｓｓａｙｓ１９９６，１８，６６１−６７１．Ｒｅｅｃｅ，Ｒ．Ｊ．，Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９１，２６，３３５−３７５．Ｌａｕｒｉｎ，Ｐ．，Ｆｅｒｒｏｕｄ，Ｄ．，Ｓｃｈｉｏ，Ｌ．，Ｋｌｉｃｈ，Ｍ．，Ｄｕｐｕｉｓ−Ｈａｍｅｌｉｎ，Ｃ．，Ｍａｕｖａｉｓ，Ｐ．，Ｌａｓｓａｉｇｎｅ，Ｐ．，Ｂｏｎｎｅｆｏｙ，Ａ．，Ｍｕｓｉｃｋｉ，Ｂ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２８７５−２８８０．Ａｌｉ，Ｊ．Ａ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ａ．Ｐ．，Ｈｏｗｅｌｌｓ，Ａ．Ｊ．，Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３，３２．Ｈｏｌｄｇａｔｅ，Ｇ．Ａ．，Ｔｕｎｎｉｃｌｉｆｆｅ，Ａ．，Ｗａｒｄ，Ｗ．Ｈ．Ｊ．，Ｗｅｓｔｏｎ，Ｓ．Ａ．，Ｒｏｓｅｎｂｒｏｃｋ，Ｇ．，Ｂａｒｔｈ，Ｐ．Ｔ，Ｔａｙｌｏｒ，Ｉ．Ｗ．Ｆ．，Ｐａｕｐｉｔ，Ｒ．Ａ．，Ｔｉｍｍｓ，Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９７，３６，９６６３−９６７３．Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｉｎｇｈ，Ｏ．Ｍ．Ｐ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｖ．，Ｓｋａｒｚｙｋｎｓｋｉ，Ｔ．，Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．，Ｗｏｎａｃｏｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｗｉｇｌｅｙ，Ｄ．Ｂ．ＥＭＢＯＪ．１９９６，１５，１４１２−１４２０．Ｔｓａｉ，Ｆ．Ｔ．Ｆ．，Ｓｉｎｇｈ，Ｏ．Ｍ．Ｐ．，Ｓｋａｒｚｙｎｓｋｉ，Ｔ．，Ｗｏｎａｃｏｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｗｅｓｔｏｎ，Ｓ．，Ｔｕｃｋｅｒ，Ａ．，Ｐａｕｐｔｉｔ，Ｒ．Ａ．，Ｂｒｅｅｚｅ，Ａ．Ｌ．，Ｐｏｙｓｅｒ，Ｊ．Ｐ．，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｒ．，Ｌａｄｂｕｒｙ，Ｊ．Ｅ．，Ｗｉｇｌｅｙ，Ｄ．Ｂ．Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔ．，Ｆｕｎｃｔ．，Ｇｅｎｅｔ．１９９７，２８，４１−５２．Ｒｏｅ，Ｓ．Ｍ．，Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ，Ｃ．，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｒ．，Ｌａｄｂｕｒｙ，Ｊ．Ｅ．，Ｐｉｐｅｒ，Ｐ．Ｗ．，Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２６０−２６６．Ｇｏｂｅｒｎａｄｏ，Ｍ．，Ｃａｎｔｏｎ，Ｅ．，Ｓａｎｔｏｓ，Ｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９８４，３，３７１．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．Ｎ．，Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｅｄｅｒ，Ｊ．Ｐ．，Ｊｒ．，Ｋｏｒｂｕｔ，Ｔ．，Ｈｏｌｄｅｎ，Ｓ．Ａ．，Ａｒａ，Ｇ．，Ｈｅｒｍａｎ，Ｔ．Ｓ．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，３２，４５５−４６２．Ｎｏｒｄｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．，Ａｌｂｕｋｒｅｋ，Ｄ．，ｈａｄａｒ，Ｔ．，Ｆｕｘ，Ａ．，Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｌ．，Ｎｏｖｏｇｒｏｄｓｋｙ，Ａ．，Ｓｉｄｉｄ，Ｙ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１９９２，６５，１８３−１８８．Ｈｏｍｂｒｏｕｃｋ，Ｃ．，Ｃａｐｍａｕ，Ｍ．，Ｍｏｒｅａｕ，Ｎ．ＣｅｌｌＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９９，４５，３４７−３５２．Ｍａｒｃｕ，Ｍ．Ｇ．，Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．２０００，９２，２４２−２４８．Ｍａｒｃｕ，Ｍ．Ｇ．，Ｃｈａｄｌｉ，Ａ．，Ｂｏｈｏｕｃｈｅ，Ｉ．，Ｃａｔｅｌｌｉ，Ｂ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．Ｍ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３７１８１−３７１８６．Ａｌｌａｎ，Ｒ．Ｋ．，Ｍｏｋ，Ｄ．，Ｗａｒｄ，Ｂ．Ｋ．，Ｒａｔａｊｃｚａｋ，Ｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８１，７１６１−７１７１．Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，４８５５−４８５８．Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ａｖｉｌａ，Ｃ．，Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ，Ｇ．，Ｌｕｂｂｅｒｓ，Ｄ．Ｊ．，Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，２１３０−２１３７．Ｈｕａｎｇ，Ｙ．−Ｔ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，３６０９−３６１３．Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ａ．Ｃ．，Ｍａｙｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ，Ｇ．，Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，８９０１−８９２０．ＬｅＢｒａｓ，Ｇ．，Ｒａｄａｎｙｉ，Ｃ．，Ｐｅｙｒａｔ，Ｊ．−Ｆ．，Ｂｒｉｏ，Ｊ．−Ｄ．，Ａｌａｍｉ，Ｍ．，Ｍａｒｓａｕｄ，Ｖ．，Ｓｔｅｌｌａ，Ｂ．，Ｒｅｎｏｉｒ，Ｊ．−Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，６１８９−６２００．Ｒａｄａｎｙｉ，Ｃ．，ＬｅＢｒａｓ，Ｇ．，Ｍｅｓｓａｏｕｄｉ，Ｓ．，Ｂｏｕｃｌｉｅｒ，Ｃ．，Ｐｅｙｒａｔ，Ｊ．−Ｆ．Ｂｒｉｏｎ，Ｊ．−Ｄ．，Ｍａｒｓａｕｄ，Ｖ．，Ｒｅｎｏｉｒ，Ｊ．−Ｍ．，Ａｌａｍｉ，Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，２４９５−２４９８．Ｗｉｌｅｙ，Ｋ．Ｐ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｕｐｄａｔｅ１９９９，５，３３０．Ｌａｒｃｈｅｎ，Ｈ．Ｇ．，ＶｏｎｄｅｍＢｒｕｎｃｈ，Ｋ．Ｊ．Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．（ＷｅｉｎｈａｉｍＧｅｒ．）２０００，３４２，７５３．Ｙｕ，Ｙ．Ｍ．，Ｈａｎ，Ｈ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．￥Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，５５９９．Ａｎｄｒｅｗ，Ｊ．Ｒ．，Ｏｌｇａ，Ｖ．Ｓ．，Ａｎｄｒｅｉ，Ｖ．Ｎ．ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ２００６，３４１，１９５４．Ｓｏｔｉ，Ｃ．，Ｖｅｒｍｅｓ，Ａ．，Ｈａｙｓｔｅａｄ，Ｔ．Ａ．Ｊ．，Ｃｓｅｒｍｅｌｙ，Ｐ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３，２７０，２４２１−２４２８．

フォールディングおよび立体構造の維持をＨｓｐ９０に依存する、１００を超えるクライアントタンパク質があり、それらの多くは、癌細胞増殖の原因となる。

クーママイシンファミリーのメンバーの抗生物質であるノボビオシンは、ストレプトミセスから単離され、グラム陽性菌に対して強力な活性を現すことが示された。ノボビオシンは、ＤＮＡギラーゼのＡＴＰ結合ポケットに結合し、ＡＴＰ加水分解を妨げることを通して抗菌活性を誘起する。

本開示は、修飾された糖を有する新規ノボビオシン類似体を対象とする。

本開示の一実施形態は、ノビオース糖を欠くノボビオシン類似体を対象とする。本開示の１つの利点は、天然産物に見出されるノビオース糖が非常に複雑であり、時間のかかる高価な合成を通してしか合成できないことである。ノビオースの最も効率的な合成でさえも、比較的高価な出発物質から開始する１０を超えるステップを必要とし、その全体的収率も最善とはいえない。

本開示の別の実施形態は、Ｈｓｐ９０阻害剤として、特に、抗癌剤、および神経保護剤として、ならびに／または自己免疫障害の治療において有用である、本開示の化合物を使用する方法を対象とする。故に、本開示は、癌、自己免疫、または神経変性障害の治療および／または予防において、このような化合物の、それらを必要とする対象における、治療上の使用を対象とする。

一態様において、癌は、乳癌、結腸癌、膵臓癌、または前立腺癌からなる群から選択される。別の態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、頭頸部癌、肺癌、婦人科癌、脳腫瘍、胚細胞癌、尿路上皮癌、食道癌、前立腺癌、膀胱癌、または膵臓癌からなる群から選択される。癌治療を必要とする患者は、治療有効量の本開示の化合物を投与される。

一態様において、神経変性障害は、ベータアミロイド障害であり、最も好ましくは、アルツハイマー病である。

別の態様において、自己免疫障害は、一酸化窒素シンターゼ、サイトカイン、およびケモカインの発現を増加させる熱ショック応答によって媒介される。本開示のＨｓｐ９０阻害剤の投与は、Ｈｓｐ９０からのＨＳＦ−１の解離により熱ショック応答をもたらす。

別の態様において、神経変性障害は、多発性硬化症等の自己免疫障害である。

さらに別の態様において、本開示の化合物は、Ｈｓｐ７０の上方調節による神経保護的効果を示す。

別の態様において、化合物は、Ｐ糖タンパク質排出ポンプのための基質ではなく、血液脳関門を横断することが可能である。

本開示の１つ以上の化合物は、本開示の１つ以上の化合物を細胞または対象に投与し、熱ショックタンパク質９０クライアントタンパク質の発現の低下を観察することにより、熱ショックタンパク質９０活性を調節するか、または阻害するのに有用であり得ることが企図される。

さらに、別の態様において、本開示はまた、一般にノボビオシンのプレニル化ベンズアミドに結合する結合ポケットとの水素結合相互作用を利用する、Ｒ^１でのビアリールおよび複素環のアミド側鎖を有する化合物も対象とする。Ｂｕｒｌｉｓｏｎｅｔａｌ．，ＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓＴｈａｔＭａｎｉｆｅｓｔＡｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅＡｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＳｅｖｅｒａｌＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＬｉｎｅｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７３（６）２１３０−２１３７（２００８）（２００８年２月２３日に電子出版された）、およびＤｏｎｎｅｌｌｙｅｔａｌ．，ＴｈｅＤｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＣｏｕｍａｒｉｎＲｉｎｇＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆｔｈｅＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＳｃａｆｆｏｌｄｔｈａｔＥｘｈｉｂｉｔＡｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅＡｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７３，８９０１−８９２０（２００８）（２００８年１０月２２日に電子出版された）を参照されたく、これらの両方は、参照することにより組み込まれる。そのような化合物はまた、本発明者により２００９年２月２０日に出願された同時係属米国特許出願第１２／３９０，０１１号にも記載されており、当該出願は、参照することにより組み込まれる。

一態様において、本開示は、改変された糖または他の非ノビオース部分（Ｘ_９）を有する化合物を対象とする。別の態様において、本開示の化合物は、改変されたアミド側鎖（Ｒ^１）を有する。

一実施形態において、本開示は、式Ｉによる化合物
あるいはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｒ^１は−ＮＨＣＯＲ’’であり、Ｒ’’はＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、または複素環式基であり、それぞれ１つ以上のヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、またはハロ基で任意に置換され、Ｘ_９は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルアミノ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピペリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピロリノ、または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピロリジニル（ｎは０、１、２、または３である）であり、それぞれ１つ以上のアミノ、アミド、アルキル、アルコキシ、ハロ、ピロリジニル、またはヒドロキシル基で任意に置換されるか、あるいはＸ_９は、−Ｏ−モノ−ヒドロキシル化フラノース、−Ｏ−ジヒドロキシル化フラノース、−Ｏ−モノ−ヒドロキシル化ピラノース、−Ｏ−ジヒドロキシル化ピラノース、−Ｏ−トリヒドロキシル化ピラノース、−Ｏ−モノ−ヒドロキシル化オキセピノース（ｏｘｅｐｉｎｏｓｅ）、−Ｏ−ジヒドロキシル化オキセピノース、−Ｏ−アザ糖、−Ｏ−アシル、エステル、アミノ、アミド、カルバメート、リン酸エステル、トシレート、またはメシレートであるか、あるいはＸ_９は、−ＯＨであるが、Ｒ^１は、イソプレニルで置換されたベンズアミドではない、即ち、Ｒ’’が、構造：
のものではないことを条件とし、
ここでＲは、任意の置換基、特に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、−（ＣＯ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはピペリジニルであり、それぞれＣ_１−Ｃ_４アルキルで任意に置換され、
Ｘは、水素、ニトリル、ハロ、アミノ、アミド、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはアルコキシであり、Ｙは、水素、アミド、エステル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはアルコキシである。

一態様によれば、Ｘ_９は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルアミノ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピペリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピロリノ、または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピロリジニル（ｎは０、１、２、または３である）であり、それぞれ１つ以上のアミノ、アミドアルキル、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシル基で任意に置換される。

別の態様において、Ｘ_９は、
である。
上記の基のいずれも、エーテル結合（即ち、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−）への１つ以上のメチレン基の付加を通して修飾され得る。

別の態様において、Ｘ_９は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒであり、式中、Ｒは、
からなる群から選択され、
式中、Ｒ”は、Ｈ、アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ、アミノ、またはアミドであり、ｎは、上記に定義される通りである。

別の態様において、Ｘ_９は、−ＯＲであり、式中、Ｒは、Ｈ、−ＣＯＣＨ_３、メシレート、トシレート、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＰＯ（ＯＣＨ_３）_２、−ＣＯＣＨ_３、
からなる群から選択される。

１つの特定の態様において、Ｒ^１は、−ＮＨＣＯＣＨ_３である。

他の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ^１は、
−ＮＨＣＯＲ’’であり、
から選択されるアリール基であり、
式中、Ｒ^２４およびＲ^２５は独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ^３３は、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、−（ＣＯ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはピペリジニルであり、それぞれＣ_１−Ｃ_４アルキルで任意に置換されるか、またはＲ’’は、複素環式基
であり、
式中、Ｒ^３１は、水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、Ｒ^３２は、水素、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

１つの特定の態様において、Ｒ’’は、アリール基
である。

この特定の態様において、本開示は、
からなる群から選択される化合物を提供する。

他の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ^１は、−ＮＨＣＯＲ’’であり、Ｒ’’は、アリール基
であり、
式中、Ｒ^３３は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または
である。

さらなる特定の態様において、本開示は、以下の特定の化合物を提供する：
４−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン４−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２９ａ、ＫＵ−３９７）、
４−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン３−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２９ｃ、ＫＵ−４１７）、
４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２９ｅ、ＫＵ−４２１）、
４−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２９ｆ、ＫＵ−４０６）、
４−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（３０ｂ、ＫＵ−４１５）、
４−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（３０ｄ、ＫＵ−４１９）、
４−（８−メチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（３０ｇ、ＫＵ−４２３）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン４−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ａ、ＫＵ−３９８）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｂ、ＫＵ−４１６）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン３−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｃ、ＫＵ−４１８）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｄ、ＫＵ−４２０）、
Ｎ−（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｅ、ＫＵ−４２２）、
Ｎ−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｆ、ＫＵ−４０７）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｇ、ＫＵ−４２４）、
Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１６ａ、ＫＵ−４２５）、
Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１６ｂ、ＫＵ−４２６）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１７ａ、ＫＵ−２４７）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１７ｂ、ＫＵ−４２８）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１８ａ、ＫＵ−４２９）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１８ｂ、ＫＵ−４３０）、
４−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（１９、ＫＵ−４３１）、
４−（７−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２０ａ、ＫＵ−４３２）、および
４−（７−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２０ｂ、ＫＵ−４３３）。

追加の特定の態様において、本開示は、以下の化合物を提供する。

他の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ^１は、−ＮＨＣＯＲ’’であり、Ｒ’’は、複素環式基
であり、
式中、Ｒ^３１は、水素、ハロ、イソプレニル、またはアルコキシであり、Ｒ^３２は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

ある態様において、本開示は、化合物
を提供し、
式中、Ｘは、水素または−ＯＣＨ_３であり、Ｙは、−ＣＨ_３または−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^３１は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、または
であり、Ｒ^３２は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、Ｒは、
からなる群から選択される。

さらなる態様において、本開示は、構造
の化合物を提供し、
式中、Ｘは、水素または−ＯＣＨ_３であり、Ｙは、−ＣＨ_３または−ＯＣＨ_３であり、Ｒは、Ｈ、−ＣＯＣＨ_３、メシレート、トシレート、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＰＯ（ＯＣＨ_３）_２、−ＣＯＣＨ_３、
からなる群から選択される。

別の特定の態様において、本開示は、以下の化合物を提供する。

さらなる態様において、化合物
３’，６−ジメトキシ−Ｎ−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（ＩＣ５０＝３．８μＭ、ＰＣ−３、２４時間）が提供される。

別の実施形態において、本開示は、必要とする患者における癌の治療のために、薬学的組成物を提供し、該組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、
および薬学的に許容される担体を含み、置換基は、上に記載される。

さらなる実施形態において、本開示は、必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物
を投与することを含み、
置換基は、上記の通りである。

なお別の態様において、Ｒ^１は、−ＮＲ’ＣＯＲ’’であり、式中、Ｒ’は水素であり、Ｒ’’は、
に従うアリールであり、
式中、Ｒ^２４は、アルコキシであり、Ｒ^２５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ^２６は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、またはアミノであり、Ｘは、エーテルまたはアミノである。

さらに別の態様において、Ｒ^１は、−ＮＲ’ＣＯＲ’’であり、Ｒ’’は、ピリジン、ベンゾフラン、インドール、およびオキサゾールからなる群から選択される複素環である。好ましい態様において、Ｒ’は、水素であり、Ｒ’’は、
に従うインドールである。

なお別の態様において、Ｒ^１は、−ＮＲ’ＣＯＲ’’であり、Ｒ’は、水素であり、Ｒ’’は、
に従うアリールまたは複素環であり、
式中、Ｒ^２９は、水素、アルコキシ、またはアミノであり、Ｒ^３０は、水素、アルコキシ、またはアリールオキシである。

なおさらなる態様において、本開示は、Ｒ^１が−ＮＲ’ＣＯＲ’’である化合物を対象とし、式中、Ｒ’は水素であり、Ｒ’’は、
に従う複素環であり、
式中、Ｒ^２７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ^２８は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、またはアミノである。

なおさらなる態様において、本開示は、Ｒ^１が−ＮＲ’ＣＯＲ’’である化合物を対象とし、式中、Ｒ’は水素であり、Ｒ’’は、
に従う複素環であり、
式中、Ｘ_１１は、共有結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−ＯＣＨ_２−であり、Ｒ^２６は、アリール、アミノ、またはヒドロキシである。故に、本開示は、Ｒ^１が−ＮＲ’ＣＯＲ’’である化合物を包含し、Ｒ’は水素であり、Ｒ’’は、
から選択されるアリールである。

なおさらなる態様において、本開示は、Ｒ^１が−ＮＲ’ＣＯＲ’’である化合物を対象とし、式中、Ｒ’は水素であり、Ｒ’’は、
から選択される複素環である。

本開示のさらなる態様は、それに付属する利点および新規の特徴と共に、以下の記述で部分的に記述されており、以下を調べることにより、部分的に当業者に明らかになるであろうし、または、本開示の実施から学ぶことができる。本開示の目的および利点は、特に付属の請求項中で指摘される手段および組み合わせによって理解され、そして達成することができる。

実施例１の化合物が、Ｓｋｂｒ３乳癌細胞において、Ｈｓｐ９０を阻害する能力について試験された場合のウエスタンブロット分析によるリン−ＡＫＴの相対比率を示す。それぞれの溶解物の全タンパク質濃度を決定し、等量のタンパク質を、ゲルのそれぞれのレーンに流し込んだ。図１に示されるグラフに関しては、リン−ＡＫＴに対するウエスタンバンドのＯ．Ｄ．（光学密度）を測定し、同様に、同じブロットにおける対照としてプローブされたアクチンに対するＯ．Ｄ．（光学密度）を測定した。グラフにした値を得るために、全ての特定の光学密度（Ｈｓｐ９０クライアントに対する）を、それぞれのアクチンの光学密度に対して正規化した。ＫＵ−３／Ａ２（２’−カルバメート）およびＫＵ−１／Ａ４（ジオール）として本明細書に称されたノボビオシン類似体により、２４時間処理されたＳｋｂｒ３細胞のウエスタンブロット分析である。インキュベーション後、細胞を採取し、溶解し、等量のタンパク質溶解物をＳＤＳウェルに装填した。電気泳動した後、ゲルをＨｅｒ−２およびアクチン（対照）抗体でプローブした。Ｈｅｒ−２レベルの特異的な低下は、Ｈｅｒ−２分解をもたらすＨｓｐ９０阻害の結果である。（上パネル）ＫＵ−１／Ａ４により処理された前立腺癌ＬＮＣａＰ細胞のウエスタンブロット分析である。下パネルは、ＫＵ−１／Ａ４と共にインキュベートされた前立腺癌ＬＡＰＣ−４細胞のウエスタンブロット分析である。両方のアッセイにおいて、対照として、アクチンを使用した。図３は、ＫＵ−１／Ａ４が、ＬＮＣａＰ細胞において、低濃度でＨｓｐ９０を誘発することを示す。前立腺癌ＬＮＣａＰ細胞中のＨｓｐ９０クライアントタンパク質におけるＫＵ−１／Ａ４の効果のウエスタンブロット分析。細胞を、様々な濃度のＫＵ−１／Ａ４で、２４時間処理し、アンドロゲン受容体（「ＡＲ」）、タンパク質キナーゼβ（「ＡＫＴ」）、Ｈｓｐ９０、およびアクチンに対してプローブした。初代ニューロン中のＡβ誘発した細胞死におけるＫＵ−１／Ａ４の用量依存効果を示す。Ａβの２時間前に化合物を加え、４８時間目に生存率が決定された。データは、３つの調製物からの約１５００個の細胞の標準誤差（「Ｓ．Ｅ．Ｍ．」）を表す。＃は対照対Ａβ単独に対してｐ＜０．０００１。＊＊はＡβ単独対Ａβ＋ＫＵ−１／Ａ４に対してｐ＜０．００１。Ａβ毒性に対するＫＵ−１／Ａ４保護の用量依存性を示す。神経細胞を、ビヒクルのみ（白抜き）、ＫＵ−１／Ａ４（１００ｎＭ、灰色）、またはＫＵ−１／Ａ４＋Ａβ（１０μＭ、黒）により処理した。示される濃度のＫＵ−１／Ａ４を、Ａβの２時間前に加えた。方法の項に記載されるように、細胞の生存を、４８時間後に判定した。Ａβ単独対ＫＵ−１／Ａ４＋Ａβに対して、＊はｐ＜０．０５および＊＊はｐ＜０．０１。データは、処理条件当たり約１５００個の細胞による３つの別個の実験に対する平均生存率±標準誤差を表す。Ａβ（１０μＭ）単独は、０％の生存率として使用され、ＤＭＳＯ対照は、１００％の保護率として使用された。ＫＵ−１／Ａ４が、神経細胞中のＨｓｐ７０を上方調節することを示す。図６Ａにおいて、一次皮質ニューロンは、ＧＡまたはＫＵ−１／Ａ４と共に４８時間インキュベートされ、Ｈｓｐ７０およびアクチン（対照）に対してプローブされた。ＫＵ−１／Ａ４が、神経細胞中のＨｓｐ７０を上方調節することを示す。図６Ｂにおいて、Ｈｓｐ７０とアクチンとの比率は、説明されるようにそれぞれの処理に対して決定された。＊はＤＭＳＯ対照と比較して、ｐ＜０．０５。それぞれの棒は、４つの別の実験の平均を表す。ＫＵ−１／Ａ４およびＧＡの抗増殖および毒性効果を示す。ＭＣＦ−７細胞を、様々な濃度のＫＵ−１／Ａ４（黒丸）またはＧＡ（白丸）と共にインキュベートした。生存細胞は、本明細書に記載されるように、ＭＴＳ／ＰＭＳアッセイを用いて定量化した。値は、三重に行われたある代表的な実験に対する平均±標準誤差を表す。アッセイは、３回重複して行い、ＧＡのＩＣ５０は、すでに公開されている値（ＭＣＦ−７＝１３３±２およびＳｋＢｒ３＝１８±５ｎＭ）と良好に相関性があった。ＫＵ−１／Ａ４およびＧＡの抗増殖および毒性効果を示す。ＳｋＢｒ３細胞を、様々な濃度のＫＵ−１／Ａ４（黒丸）またはＧＡ（白丸）と共にインキュベートした。生存細胞は、本明細書に記載されるように、ＭＴＳ／ＰＭＳアッセイを用いて定量化した。値は、三重に行われたある代表的な実験に対する平均±標準誤差を表す。アッセイは、３回重複して行い、ＧＡのＩＣ５０は、すでに公開されている値（ＭＣＦ−７＝１３３±２およびＳｋＢｒ３＝１８±５ｎＭ）と良好に相関性があった。ＫＵ−１／Ａ４およびＧＡの抗増殖および毒性効果を示す。図７Ｃにおいて、神経細胞は、指示された濃度で、ＤＭＳＯ（白抜きの棒）、ＫＵ−１／Ａ４、またはＧＡにより処理され、方法の項において記載されるように、細胞の生存を２４時間後に判定した。データは、３つの別の実験に対して生存するニューロンの平均パーセント±標準誤差を表す。＊は対照対ＧＡに対してｐ＜０．０５および＊＊は対照対ＧＡに対してｐ＜０．００１。ウシ微小血管内皮細胞（「ＢＭＥＣ」）を横断するＫＵ−１／Ａ４の流出および輸送を示す。図８Ａにおいて、本明細書に記載されるように、ＢＭＥＣは、培養密度まで増殖させ、ローダミン１２３（５μＭ）のみまたはＫＵ−１／Ａ４（指示された濃度）＋ローダミン１２３と共にインキュベートされた。陽性のｐ糖タンパク質基質として、タクソール（１０μＭ）が使用された。ウシ微小血管内皮細胞（「ＢＭＥＣ」）を横断するＫＵ−１／Ａ４の流出および輸送を示す。図８Ｂにおいて、ＢＭＥＣは、ポリカーボネート膜上で、培養密度まで増殖させ、ＫＵ−１／Ａ４（１０μＭ）をドナーチャンバに加えた。レシーバーチャンバからのアリコートを、示される時点で取り込み、ＫＵ−１／Ａ４透過についてＲＰ−ＨＰＬＣより分析した。０日目の開始日（実験的自己免疫性脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）の誘発のための、プロテオリピドタンパク質（「ＰＬＰ」）による初期免疫化、および７日目（ＰＬＰによる第２のブースター免疫化）の、０．５ｍｇ／ｋｇのＫＵ−３２の静脈内投与後、ＥＡＥの病徴の発現が数日遅延し、全体的な症状の重症度が軽減されたことが観察された、試験的研究の結果を示す。ＥＡＥ研究におけるマウスの体重の変化を示し、臨床的スコアの観察を支持し、ここで、発病開始が遅延し、体重減少の度合いが、陽性対照マウスと比較して、ＫＵ−３２で処置されたマウスにおいて少ないことを示す。体重減少は、マウスにおける、ＥＡＥの発病開始の良い指標である。１日目、３日目、５日目、および７日目にＫＵ−３２を投与した、第２の研究の結果を示す。早期処置計画は、発病開始または疾病重症度の変化がないことを示した。晩期処置計画において、ＫＵ−３２を、６日目、８日目、１０日目、１２日目、および１４日目に静脈内に注射した。この処置により、症状の早期発現をもたらしたが、症状の持続時間は、陽性対照群における持続時間よりも著しく少なく、臨床的スコアは、対照群および早期処置群と比較して基線まで戻り、臨床的スコアは約０．５を維持した。図１１に記載される第２の研究の対応する体重データを示すグラフである。ＳＫＢｒ３乳癌細胞中で２４時間インキュベーション後の、ＤＨＮ１およびＤＨＮ２のウエスタンブロット分析である。レーン１）１％ＤＭＳＯ（対照）、レーン２）０．０１μＭＤＨＮ１、レーン３）０．１μＭＤＨＮ１、レーン４）１．０μＭＤＨＮ１、レーン５）５μＭＤＨＮ１、レーン６）１０μＭＤＨＮ１、レーン７）ＤＭＳＯ（対照）、レーン８）０．０１μＭＤＨＮ２、レーン９）０．１μＭＤＨＮ２、レーン１０）１．０μＭＤＨＮ２、レーン１１）５μＭＤＨＮ２、レーン１２）１０μＭＤＨＮ２。ＳＫＢｒ３細胞における、様々な濃度および時間でのＤＨＮ１およびＤＨＮ２の細胞毒性の割合を示すグラフである。ビアリールのノボビオシン誘導体およびＨｓｐ９０に対するＳＡＲを示す。化合物４６およびノボビオシンに対するＳＡＲを示す。ＭＣＦ−７乳癌細胞に対するＨｓｐ９０クライアントタンパク質分解アッセイのウエスタンブロット分析である。化合物４６の濃度（μＭで）は、それぞれのレーンの上に示される。ゲルダナマイシンおよびＤＭＳＯはそれぞれ、陽性対照および陰性対照として使用された。

特に規定がない限り、分子に関する用語は、本出願において使用される場合、それらの一般的な意味を有する。本開示の式に使用されるアルファベット文字は、本明細書に定義される、官能基、部分、または置換基として解釈されるべきであることに留意すべきである。特に定義されない限り、記号は、当業者にとって通常の慣例的な意味を有する。

本明細書において使用される「アザ糖」とは、環酸素がアミノ基で置換される糖を指す。「アザ糖」は、好ましくは、１，３または１，４アザ糖であり、アミノ基は、二級アミノ基あるいは三級アミノ基のいずれかであり得る。好ましい三級アミノ基は、アルキル基またはアシル基で置換される。加えて、アザ糖環は、飽和または不飽和であり得る。

本明細書において使用される「糖」という用語は、その環状型における糖基、例えば、フラノース（５員環）、ピラノース（６員環）、またはオキセパノース（７員環）に由来するものを指す。例示的な糖は、Ｙｕｅｔａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｍｏｎｏ− ａｎｄｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄｆｕｒａｎｏｓｅｓ，ｐｙｒａｎｏｓｅｓ，ａｎｄａｎｏｘｅｐａｎｏｓｅｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔａｎａｌｏｇｕｅｌｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０（１４）：５５９９−６０５（２００５）、Ｈａｒｒｉｓｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆＤ− ａｎｄＬ−Ｍａｎｎｏｓｅ，Ｇｕｌｏｓｅ，ａｎｄＴａｌｏｓｅｖｉａＤｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄＥｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅＤｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎＲｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９６４（９），２９８２−２９８３（１９９９）、Ａｈｍｅｄｅｔａｌ．，Ｄｅｎｏｖｏｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆｇａｌａｃｔｏ−ｓｕｇａｒｓａｎｄｄｅｏｘｙｓｕｇａｒｓｖｉａｔｈｅｉｔｅｒａｔｉｖｅｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎｏｆｄｉｅｎｏａｔｅ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５７（４），７４５−７４８（２００５）、Ｈａｕｋａａｓｅｔａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ２−ｄｅｏｘｙ− ａｎｄ２，３−ｄｉｄｅｏｘｙｈｅｘｏｓｅｓ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２４（１０），１７７１−１７７４（２００２）に記述されており、これらの全ては、参照することにより組み込まれる。例示的な糖基には、トレオフラノシル（トレオース由来、四炭糖）、リボフラノシル（リボース、五炭糖）、アラフラノシル（しばしば、アラビノフラノシルとしても称される、アラビノース由来、五炭糖）、キシロフラノシル（キシロース由来、五炭糖）、およびリキソフラノシル（リキソース由来、五炭糖）が含まれる。該糖は、モノ−ヒドロキシル化またはポリ−ヒドロキシル化（例えば、ジヒドロキシル化、トリヒドロキシル化）であり得る。

「カルバメート」という用語は、−ＣＯＯＮＨＲを指し、この定義において使用されるＲは、水素、アルキル、アリール、またはヘテロ芳香族化合物である。

「リン酸エステル」という用語は、−ＰＯ３Ｒ’Ｒ’’を指し、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロ芳香族化合物である。

「アルコール」という用語は、１つ以上のヒドロキシ置換基を有する任意に置換された炭化水素基を示す。例示的なアルコールには、約１個から最大１２個の炭素原子を含有するものを含むアルカノールが含まれ、１個から最大６個の炭素原子を有するアルカノールが最も好ましい。例示的な好ましい脂肪族アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−プロペン−２−オール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、１，２−エタンジオール（エチレングリコール）、１，２，３−プロパントリオール（グリセロール）、ｉ−１，２，３，４−ブタンテトラオール（ｉ−エリトリトール）、および２，２−ジヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール（ペンタエリトリトール）である。９位で糖模倣体として使用される場合、アルコールは、ポリヒドロキシル化されることが好ましい。

「アシル」または「Ａｃ」という用語は、−ＣＯＲを指し、本定義において使用されるＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキルである。最も好ましくは、Ｒは、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。

「アミド」という用語は、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’等のＣ−アミド基、あるいは−ＮＲ’ＣＯＲ’’等のＮ−アミド基のいずれかを指し、本定義において使用されるＲ’およびＲ’’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキルである。「スルホアミド」基は、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’を含む。最も好ましくは、Ｒ’およびＲ’’は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。

「アミノ」という用語は、式−ＮＲ’Ｒ’’の一級、二級、および三級アミノ基を表し、本定義において使用されるＲ’およびＲ’’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、炭素環、複素環、アラルキル、もしくは他のアミノ（ヒドラジドの場合）であるか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４個から８個の原子を有する環を形成する。故に、本明細書において使用される「アミノ」という用語には、非置換の、一置換の（例えば、モノアルキルアミノまたはモノアリールアミノ）、および二置換の（例えば、ジアルキルアミノまたはアラルキルアミノ）アミノ基が含まれる。アミノ基には、−ＮＨ_２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、−メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、またはモルホリノ等が含まれる。環を形成する他の例示的な「アミノ」基には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニルが含まれる。アミノ基を含む環は、別のアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、またはヒドロキシル基で任意に置換され得る。

「アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等の、１個から２４個の炭素原子を有する、分枝状または分枝状でない飽和炭化水素基を指す。本明細書において好ましい「アルキル」基は、１個から１２個の炭素原子を含有する。最も好ましくは、「低級アルキル」であり、１個から６個の、さらに好ましくは、１個から４個の、炭素原子からなるアルキル基を指す。アルキル基は、アミノ、アルキル、ハロ、またはヒドロキシル基で任意に置換され得る。

「アルコキシ」という用語は、アルキル、またはシクロアルキル基で置換されるオキシ含有基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびシクロヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。最もこのましくは、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」である。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基が含まれる。

「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、上述のアルキルに対して長さおよび可能な置換が類似する不飽和脂肪族基を指すが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む。

「アリール」という用語は、１つ、２つ、または３つの環を含有する炭素環芳香族系を意味し、ここで、かかる環は、ペンダント様式で一緒に連結され得るか、または縮合され得る。「縮合された（ｆｕｓｅｄ）」という用語は、第１の環と共通する（即ち、共有する）２つの隣接する原子を有することにより、第２の環が存在する（即ち、連結される、または形成される）ことを意味する。「縮合された（ｆｕｓｅｄ）」という用語は、「凝縮された（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」という用語と同等である。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、およびビフェニル等の芳香族基を包含する。アリール基は、アミノ、アルキル、ハロ、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシル、炭素環、複素環、または別のアリール基で任意に置換され得る。好ましいアリールは、
に従うペンダントアリールである。

「アラルキル」という用語は、アリール置換のアルキル部分を包含する。より好ましいアラルキル基は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基に連結されているアリール基を有する「低級アラルキル」基である。このような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルが含まれる。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は、交換可能である。

「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に連結されている、上で定義されるアリール基を包含する。アリールオキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、またはアルキル基で任意に置換され得る。このような基の例には、フェノキシ、４−クロロ−３−エチルフェノキシ、４−クロロ−３−メチルフェノキシ、３−クロロ−４−エチルフェノキ、３，４−ジクロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメトキシフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジメチルフェノキシ、５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ、４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ、４−フルオロ−３−メチルフェノキシ、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ、３−イソプロピルフェノキシ、３−シクロプロピルフェノキシ、３−エチルフェノキシ、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、３−ペンタフルオロエチルフェノキシ、および３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシが含まれる。

「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に連結されているオキシ含有アラルキル基を包含する。「低級アラルコキシ」基は、上記の低級アルコキシ基に連結されているこれらのフェニル基である。このような基の例には、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ、３，５−ジフルオロベニルオキシ、３−ブロモベンジルオキシ、４−プロピルベンジルオキシ、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ、および２−フェニルエトキシが含まれる。

「カルボニル」という用語は、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’を指し、本定義に使用されるＲ’およびＲ’’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、複素環、アリール、もしくはアラルキルであるか、またはＲ’はさらに、共有結合であることができる。「カルボキシル」には、カルボン酸およびカルボン酸エステルの両方が含まれる。「カルボン酸」という用語は、Ｒ’’が水素であるカルボキシル基を指す。このような酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、２−メチルプロピオン酸、オキシラン−カルボン酸、およびシクロプロパンカルボン酸が含まれる。「カルボン酸エステル」または「エステル」という用語は、Ｒ’’がアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、炭素環、アリール、またはアラルキルであるカルボキシル基を指す。

「炭素環」という用語は、１つ以上の共有結合した閉環構造を含有し、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である基を指す。環構造は、飽和または不飽和され得る。故に、この用語は、環骨格が少なくとも１個の非炭素原子を含有する複素環を炭素環と区別する。炭素環という用語は、シクロアルキル環系を包含する。

「シクロアルカン」または「環状アルカン」または「シクロアルキル」という用語は、環が環状脂肪族炭化水素、例えば、好ましくは、３個から１２個の環炭素を有する環状アルキル基である、炭素環基を指す。「シクロアルキル」には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、アミノ、アルキル、ハロ、またはヒドロキシル基で任意に置換され得る。

「エーテル」という用語は、基−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’を指し、本定義に使用されるＲ’およびＲ’’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、複素環、アリール、もしくはアラルキルであり、また、Ｒ’はさらに、炭素に連結される共有結合であり得る。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨウ素を指し、通常、有機化合物における水素原子に対するハロ置換に関する。

「複素環」または「ヘテロ環」という用語は、４個から１２個の炭素原子、好ましくは約５個から約６個の炭素原子を有する、任意に置換される、飽和もしくは不飽和の、芳香族もしくは非芳香族環状炭化水素基であって、１個から約４個の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄で置換されるものを意味する。芳香族化合物である例示的な複素環には、ピリジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ピロリル基、チエニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、インドリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリミジニル基、オキサゾリル基、トリアジニル基、およびテトラゾリル基が含まれる。例示的なヘテロ環には、ベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ダイオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、インドール、３−Ｈインダゾール、３−Ｈ−インドール、イミダゾール、インドリジン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン、ピペリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、トリアジン、およびトリアゾールが含まれる。ヘテロ環は、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、炭素環、チオ、他の複素環、またはアリール基で任意に置換され得る。例示的な複素環式基には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリル、２ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−ピラジニル、２−ピラジニル、１−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、１−ピリダジニル、２−ピリダジニル、３−ピリダジニル、４−ピリディジニル、１−インドリジニル、２−インドリジニル、３−インドリジニル、４−インドリジニル、５−インドリジニル、６−インドリジニル、７−インドリジニル、８−インドリジニル、１−イソインドリル、２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、および５−イソインドリルが含まれる。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、置換基−ＯＨを指す。

「オキソ」という用語は、置換基＝Ｏを指す。

「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味する。

「スルファニル」という用語は、−ＳＲ’を指し、本定義において使用されるＲ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキルである。

「スルフェニル」という用語は、−ＳＯＲ’を指し、本定義において使用されるＲ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキルである。

「スルホニル」という用語は、−ＳＯＲ’を指し、本定義において使用されるＲ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキルである。

「任意の」または「任意に」とは、その後の記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、この記述は、該事象または状況が生じる場合、またはそれが生じない場合を含む。「任意に」は、記載の条件が存在する実施形態、および記載の条件が存在しない実施形態を含む。例えば、「任意に置換されたフェニル」は、フェニルが置換されてもされなくてもよいことを意味し、この記述には、非置換フェニルおよび置換があるフェニルの両方が含まれる。「任意に」は、記載の条件が存在する実施形態、および記載の条件が存在しない実施形態を含む。

本開示の化合物は、互換異性型、幾何学異性体、または立体異性体で存在することができる。本開示は、シスおよびトランス幾何異性体、ＥおよびＺ幾何異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含む、このような全ての化合物を企図し、これらは、本開示の範囲内に含まれる。

また、本開示の化合物のファミリーには、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグが含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。塩の性質は、それが薬学的に許容されるものである限り、重要ではない。本開示の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族クラス、脂環式クラス、芳香族クラス、芳香脂肪族クラス、複素環式クラス、カルボン酸クラス、およびスルホン酸クラスから選択され得、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモン）酸、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸である。本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から作製される金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインから作製される有機塩が含まれる。これらの塩全ては、例えば、適切な酸または塩基を本開示の化合物と反応させることによって、対応する化合物からの従来の手段によって調製され得る。

本明細書において使用される、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩が生じるものが含まれるが、これらに限定されない。好適なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルケン酸およびアルカンジオール酸に由来するものが含まれ、それぞれのアルキルまたはアルケニル部分には、６個以下の炭素原子を有するエステルが有利である。特定のエステルの例には、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリレート、およびエチルコハク酸塩が含まれる。

本明細書において使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、その健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織に接触した際に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を与えることなく使用するのに適しており、また合理的な対危険便益比が釣り合っており、可能ならば、本開示の化合物の意図された使用に対して有効である、本開示の化合物のこれらのプロドラッグを意味する。「プロドラッグ」という用語は、急速にインビボで変換されて、上記の式の親化合物を、例えば、血液中における加水分解により、生成させる化合物を指す。詳細な考察が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉａｎｄＶ．Ｓｔｅｌｌａ，ＰｒｏｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌｄｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，（１９８７）に提供されるが、これらの両方は、参照することにより、本明細書に組み込まれる。

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書に用いて、その健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織に接触した際に、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症等を与えることなく使用するのに適しており、また合理的な対危険便益比が釣り合っている、これらの化合物、物質、組成物、および／または投与形態を指す。

本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒もしくはカプセル化剤等の、ある臓器もしくは体の一部から、別の臓器もしくは体の一部に対象のノボビオシン類似体もしくは誘導体を担持する、または運搬することに関わる、薬学的に許容される物質、組成物、またはビヒクルを意味する。それぞれの担体は、製剤の他の材料と適合性があり、患者に有害ではないという意味で「許容される」でなければならない。薬学的に許容される担体としての機能を果たし得る物質の幾つかの例には、（１）ラクトース、グルコース、およびサッカロース等の糖、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン等のデンプン、（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体、（４）粉末トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターおよび座剤ワックス等の賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油等の油、（１０）プロピレングリコール等のグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチル等のエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、（２１）薬学的製剤で使用される他の非毒性互換性物質が含まれる。

本開示の化合物で処置される「患者」または「対象」は、任意の動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、サル、ラット、ウサギ、ウマ、ウシ、モルモット、ヒツジであり得、好ましくは、家庭用動物または家畜動物等の哺乳動物である。別の態様において、患者はヒトである。

「自己免疫障害」という用語は、対象の免疫系が自己抗原に反応して、有意な組織または細胞破壊が、対象に生じる疾患が含まれることを意図する。「自己抗原」という用語は、対象の免疫系によって認識される対象の任意の抗原を含むことを意図する。自己免疫障害としては、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、全身性脱毛症、強直性脊髄炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫肝炎自己免疫性不妊症、自己免疫甲状腺炎、自己免疫性好中球減少症、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、肝硬変、セリアック病、クローン病、慢性疲労症候群、慢性活動性肝炎、高密度沈着病（ｄｅｎｓｅｄｅｐｏｓｉｔｄｉｓｅａｓｅ）、円板状ループス、皮膚炎、グルテン過敏性腸疾患、自律神経障害、子宮内膜症、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、グレーブス病、ギャラン−バレー症候群、橋本病、汗腺膿瘍、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性糖尿病、間質性膀胱炎、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、神経性筋緊張病、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、萎縮性甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変症、乾癬、ライター症候群、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、温式自己免疫性溶血性貧血、またはウェーゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない。好ましい態様において、自己免疫障害は、多発性硬化症または実験的自己免疫性脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）と称されるその動物モデル系である。

「神経保護作用」という用語は、細胞死をもたらす神経の進行性劣化の阻害を包含する。

「神経変性障害」という用語は、進行性のニューロンの喪失が、末梢神経系において、あるいは中枢神経系においてのいずれかで生じる障害を包含する。神経変性障害の例には、慢性神経変性病（例えば、糖尿病性末梢神経障害、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レビー小体病、進行性核上麻痺（スチール−リチャードソン症候群（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ））、多系統変性（シャイ−ドレーガー症候群（Ｓｈｙ−ＤｒａｇｅｒＳｙｎｄｒｏｍｅ））、運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（「ＡＬＳ」）、変性性運動失調（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅａｔａｘｉａｓ）、皮層基底変性、グアムのＡＬＳ−パーキンソン−痴呆合併症、亜急性硬化性汎脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、シヌクレイン病（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ）、原発性進行性失語症、線条体黒質変性、マチャド−ヨセフ病（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈｄｉｓｅａｓｅ）／脊髄小脳失調症３型およびオリーブ橋小脳変性を含む）、ジル・ド・ラ・トゥレット病（ＧｉｌｌｅｓＤｅＬａＴｏｕｒｅｔｔｅ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、延髄麻痺および偽延髄麻痺、脊髄および脊髄延髄筋萎縮（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルニッケ−コルサコフ関連の認知症（アルコール誘発性認知症）、ウェルドニッヒ−ホフマン病（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎｄｉｓｅａｓｅ）、クーゲルベルグ−ヴェランダー病（Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒｄｉｓｅａｓｅ）、テイ−サックス病（Ｔａｙ−Ｓａｃｈ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、サンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆｄｉｓｅａｓｅ）、家族性痙性病、ウォルファルト−クーゲルベルク−ヴェランダー病（Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒｄｉｓｅａｓｅ）、痙攣性不全対麻痺、進行性多巣性白質脳症、およびプリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ）を含む）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒｄｉｓｅａｓｅ）、クールー（Ｋｕｒｕ）および致死性家族性不眠症を含む）が含まれるが、これらに限定されない。また、本開示の方法にも含まれる他の状態には、加齢に伴う認知症および他の認知症、ならびに血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスバンガー病（Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ））、内分泌または代謝起源の認知症、頭部外傷およびびまん性脳損傷の認知症、拳闘家認知症、ならびに前頭葉認知症を含む、記憶喪失を伴う状態が含まれる。また、脳虚血または脳梗塞に由来する他の神経変性障害は、塞栓性閉塞および血栓性閉塞、いずれかのタイプ（硬膜外、硬膜下、くも膜下、および大脳内等が含まれるが、これらに限定されない）の頭蓋内出血、ならびに頭蓋内および脊椎内損傷（打撲傷、貫通、剪断、圧迫、および裂傷等が含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。故に、用語は、脳卒中、外傷性脳損傷、統合失調症、末梢神経損傷、低血糖症、脊髄損傷、てんかん、ならびに無酸素症および低酸素症等を含む神経変性障害を包含する。

一態様において、神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、加齢による記憶力劣化、老衰および加齢に伴う認知症、最も好ましくは、神経変性障害は、アルツハイマー病である。最も好ましくは、神経変性障害が、アミロイドーシスとしても特徴付けられる、アルツハイマー病であるため、本開示の方法における他の状態には、遺伝性脳血管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、二次的家族性地中海熱、マックルウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓および心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症、ならびにフィンランド型およびアイオワ型アミロイドーシスが含まれるが、これらに限定されない特徴を共有する他のアミロイドーシス障害の治療および予防が含まれる。

「阻害」または「阻害する」という用語は、神経毒性の統計的に有意な、および測定可能な減少、好ましくは、本明細書に論じられる１つ以上のアッセイによって測定して、好ましくは、対照に対して少なくとも約１０％の減少、さらに好ましくは約５０％またはそれ以上の減少、なおさらに好ましくは、約６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上の減少を指す。

本明細書において使用される「予防する」という用語は、本開示の化合物が、投与時に障害もしくは疾病を有する可能性があると診断されていないが、通常であれば、障害もしくは疾病を発病するか、あるいは障害もしくは疾病のリスクが増大していることが予測されるであろう患者に投与された場合、有用であることを意味する。本開示の化合物は、障害もしくは疾病の症状の発症を遅らせるか、障害もしくは疾病の開始を遅延するか、あるいは、障害もしくは疾病を全く発症しないように個人を予防することができる。また、予防には、年齢、家族歴、遺伝的もしくは染色体異常による、および／または障害もしくは疾病の１つ以上の生物学的マーカーにより、障害もしくは疾病にかかりやすいと考えられる個人に、本開示の化合物を投与することを含む。

本明細書において使用される「治療する」という用語は、一般に、本開示の化合物を、障害もしくは疾病の少なくとも仮診断を有するヒトまたは動物に使用することができることを意味する。本開示の化合物は、障害もしくは疾病の進行を遅延するか、または遅らせることができ、それによって、さらに有用な寿命を個人に与えることができる。「治療」という用語は、患者における、障害もしくは疾病と関連する症状の少なくとも改善が達成されることを含み、改善は、少なくともパラメータの大きさの軽減、例えば、治療すべき状態と関連する症状の軽減を指すために広い意味で使用される。したがって、「治療」はまた、罹患した状態もしくは障害、または少なくともそれと関連する症状が、例えば、起こらないように予防される等の完全に阻害される、または終了される等の停止され、患者がもはや状態もしくは障害、または少なくとも状態もしくは障害を特徴付ける症状に苦しむことがない状態も含む。

「治療有効量」とは、全体的もしくは部分的に、状態の進行を阻害するか、または、状態の１つ以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、本開示の化合物、または２つ以上のこのような化合物の組み合わせの量である。治療有効量はまた、予防的に有効な量でもあり得る。治療的に有効な量は、患者の大きさおよび性別、治療されるべき状態、状態の重症度、および求められる結果によって異なり得る。所与の患者および状態に関しては、治療有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。例えば、本開示の化合物を用いた、癌の治療に関して、治療有効量とは、（１）腫瘍サイズの減少、（２）腫瘍転移の阻害（即ち、ある程度までの緩徐化、好ましくは停止）、（３）腫瘍増殖のある程度までの阻害（即ち、ある程度までの緩徐化、好ましくは停止）、および／または（４）癌に伴う１つ以上の症状のある程度までの緩和（または、好ましくは、解消）の効果を有する量を指す。

本開示の化合物の一部は、インビトロでＨｓｐ９０を調節する、または阻害することを示すことを企図する。したがって、治療有効量の本開示の化合物は、抗癌剤および／または神経保護剤として有用であり得ることを企図する。

癌および神経防護作用の文脈において、本開示の化合物の幾つかは、他のＨｓｐ９０阻害剤、化学療法剤、および／または神経保護剤で用いられ得ることを企図する。

本開示は、神経変性障害を治療および／もしくは予防する、ならびに／または神経保護作用を提供するために、治療有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物の使用を対象とする。同様に、本開示の化合物は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、頭頸部癌、肺癌、婦人科癌、脳腫瘍、胚細胞癌、尿路上皮癌、食道癌、前立腺癌、膀胱癌、または膵臓癌等の１つ以上のタイプの癌の治療に有用であり得る。

本開示の組成物

別の態様によると、本開示は、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と一緒に、治療有効量の本開示の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む、薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、神経保護作用を提供し、癌を治療するおよび／もしくは予防するために使用することができる。また、薬学的組成物は、神経変性障害を治療するために使用することもできる。

組成物は、任意の投与経路、特に、経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉内、鼻腔内、腹腔内投与のために製剤化され得る。組成物は、任意の従来の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、液剤、懸濁剤、分散剤、シロップ剤、スプレー剤、ゲル、座剤、パッチ剤、および乳剤として、製剤化され得る。

したがって、本開示の化合物は、数例を挙げると、浮腫、負傷、または外傷からの同じステミングを含む、中枢もしくは末梢神経系の損傷、機能不全、または合併症は言うまでもなく、アルツハイマー病、パーキンソン病、ルーゲーリッツク病、または多発性硬化症等の神経変性障害の治療または緩和に有用である。このような損傷、機能不全、または合併症は、明らかな神経的、神経変性、生理的、心理的、または行動学的異常によって特徴付けられ得、これらの症状は、治療有効量の本開示の化合物の投与によって軽減することができる。

以下の例は、本開示を例示するために提供され、その範囲を限定することを意図していない。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの知られている変形を使用して、これらの化合物を調製することができることが容易に理解されよう。
実施例１：ノボビオシン類似体の合成

Ｃ末端ＡＴＰ結合部位に対するノボビオシンの親和性を増加させる目的で、修飾クマリンおよび糖誘導体の両方を含んだノボビオシン類似体化合物のライブラリを調製した。ノビオースの合成のために最近開発された手順に従って、以下のスキームに記載の化合物を調製した。Ｙｕｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ（−）−Ｎｏｖｉｏｓｅｆｒｏｍ２，３−Ｏ−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌａｃｔｏｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，７３７５−７３７８（２００４）を参照されたく、これは、参照することによって組み込まれる。

スキームに従って調製されたノボビオシン類似体は、アミド側鎖の短縮および４−ヒドロキシ置換基の除去（Ａ）（Ｍａｄｈａｖａｎｅｔａｌ．，ＮｏｖｅｌＣｏｕｍａｒｉｎＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｓＬｉｐｉｄＬｏｗｅｒｉｎｇＡｇｅｎｔｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３，２５４７（２００３）を参照されたく、参照することによって組み込まれる）、４−ヒドロキシおよびアミドリンカーの両方の除去（Ｂ）、４−ヒドロキシおよびベンズアミド環の両方の立体置換（Ｃ）、ならびにノビオシル連鎖の１，２−位置異性体（ＤおよびＥ）によるクマリン環の修飾を含んだ。

これらの選択されたクマリン環を、以下のスキームに示されるように、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、ノビオース炭酸塩のトリクロロアセトイミダートと結合させた。Ｓｈｅｎｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆＰｈｏｔｏｌａｂｉｌｅＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，５９０３（２００４）を参照。得られた環状炭酸エステル（Ａ１−Ｅ１）を、メタノール性アンモニアで処理し、良好な収率で２’−カルバモイル（Ａ２−Ｅ２）、３’−カルバモイル（Ａ３−Ｅ３）、デスカルバモイル生成物（Ａ４−Ｅ４）を得た。Ｙｕｅｔａｌ．，Ｈｓｐ９０ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＩｄｅｎｔｉｆｉｅｄｆｒｏｍａＬｉｂｒａｒｙｏｆＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７，１２７７８−１２７７９（２００５）も参照されたく、参照することによって組み込まれる。
式中、上記のスキーム中のＲ^１は、水素、アミド、アミノ、またはアリールであり、
式中、上記のスキーム中のＲ^２は、水素、アルキル、またはヒドロキシである。

概して、ノボビオシンの以下の２３の類似体を調製し、これを以下に記載する。

Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド（Ａ１）。炭酸ノビオーストリクロロアセトイミダート（１８０ｍｇ、０．５０ミリモル）および７−ヒドロキシ−３−アセトアミノ−クマリンＡ（１３３ｍｇ、０．６０ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）中に溶解した後、三フッ化ホウ素エーテラート（３０μＬ、０．０３ミリモル）を２５℃でその懸濁液に加えた。混合物を２５℃で８時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．８ミリモル）で反応停止させた。溶媒を除去し、残渣物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％アセトン）によって精製し、無色固体として、Ａ１（１３４ｍｇ、６４％）を得た［α］^２５ _Ｄ＝−７１．０°（ｃ，０．１，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３Ｃｌ４００ＭＨｚ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３Ｃｌ１００ＭＨｚ）δ１６９．７，１５９．２，１５７．４，１５３．５，１５１．４，１２９．２，１２３．９，１２２．８，１１５．１，１１４．６，１０４．１，９４．７，８３．４，７８．３，７７．６，７７．５，６１．１，２７．９，２５．２，２２．４；ＩＲ（フィルム）_ν最大１８１９，１７６４，１６１５，１５６０，１５０７，１３７５，１３００，１２１２，１１６８，１１０７，１０７２，１０３４，１００２，９６９ｃｍ^−１，ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ４２０．１２８５（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２０Ｈ_２２ＮＯ_９は４２０．１２９４を必要とする）。

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−アセトアミド−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（Ａ２）、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−アセトアミド−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート（Ａ３）、およびＮ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド（Ａ４）。ノビオシル化されたクマリンＡ１（２０ｍｇ、０．０４７ミリモル）を、２５℃でメタノール性アンモニア（７．０Ｍ、２ｍＬ）中に溶解し、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣物を分取ＨＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン中２０％２−プロパノール）によって精製し、無色固体として、Ａ２（４．２ｍｇ、２２％）、Ａ３（８．６ｍｇ、４２％）、およびＡ４（３．５ｍｇ、２０％）を得た。

Ａ２：［α］^２５ _Ｄ＝−１４３．２°（ｃ，０．１１，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２中５０％ＣＤ_３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２中５０％ＣＤ_３ＯＤ１００ＭＨＺ）δ１６８．８，１５７．２，１５６．４，１５５．５，１４９．５，１２６．９，１２２．９，１２０．４，１１２．６，１１２．３，１０１．６，９４．８，８２．５，７７．０，７１．９，６４．７，５９．９，２７．０，２２．１，２０．６；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４７３，１７１６，１６８９，１６１０，１５４０，１５２８，１５０５，１３７５，１２４０，ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ４３７．１５６５（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_９は４３７．１５６０を必要とする）。

Ａ３：［α］^２５ _Ｄ＝−１１６．２°（ｃ，０．２４，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ１００ＭＨＺ）δ１７１．６，１５８．８，１５８．７，１５８．１，１５１．８，１２８．９，１２５．６，１２２．５，１１４．４，１１４．２，１０３．１，９９．１，８１．６，７９．０，７１．８，６９．７，６０．１，２７．９，２２．９，２２．４；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４７０，１７１６，１６８６，１６１５，１５３８，１５２３，１５０５，１３７２，１２４２，１１２０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ４３７．１５７６（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_９は４３７．１５６０を必要とする）。

Ａ４：以下のスキームに示されるように、クマリン環（２）を、無水酢酸の存在下で、グリシンによる市販のベンズアルデヒド１の濃縮により構成した。Ｍａｄｈａｖａｎｅｔａｌ．，Ｎｏｖｅｌｃｏｕｍａｒｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｓｌｉｐｉｄ−Ｌｏｗｅｒｉｎｇａｇｅｎｔｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３，２５４７（２００３）を参照。選択的脱保護後、遊離フェノールを、触媒ボロントリフルオリドエチラート（Ｓｈｅｎｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＰｈｏｔｏｌａｂｉｌｅＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，５９０３−５９０７（２００４）を参照）の存在下で、炭酸ノビオースのトリクロロアセトイミダート（４）（Ｙｕｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ（−）−Ｎｏｖｉｏｓｅｆｒｏｍ２，３−Ｏ−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌａｃｔｏｌ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，７３７５−７３８０（２００４）を参照）で結合させた。メタノール中のトリエチルアミンによる環状炭酸エステル５の処理によって、卓越した収率でＫＵ−１／Ａ４を得、炭酸塩の加溶媒分解を生じ、所望の生成物を得た。

より具体的には、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）を、２５℃でメタノール（２ｍＬ）中のノビオシル化されたクマリン（４５ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶液に加えた。４８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ−アセトン；４：１）によって精製し、白色固体として、ＫＵ−１／Ａ４（３５ｍｇ、０．０８６ミリモル、８３％）を得た。Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド（ＫＵ−１／Ａ４）。［α］^２５ _Ｄ＝−３５１．６°（ｃ，０．０６，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ１００ＭＨＺ）δ１７１．６，１５８．９，１５８．８，１５１．８，１２８．９，１２５．７，１２２．５，１１４．３，１１４．１，１０３．１，９９．２，８４．２，７８．８，７１．５，６８．４，６１．１，２８．２，２２．９，２２．４；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３２６，１７１４，１６７４，１６１３，１５５８，１５５３，１１０８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ３９４．１４９２（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１９Ｈ_２４Ｏ_８は３９４．１５０２を必要とする）。

７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（Ｂ１）。炭酸ノビオーストリクロロアセトイミダート（９０ｍｇ、０．２５ミリモル）および７−ヒドロキシ−クマリンＢ（４８ｍｇ、０．３０ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に溶解した後、三フッ化ホウ素エーテラート（１０μＬ、０．０１ミリモル）を２５℃でその懸濁液に加えた。混合物を２５℃で８時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７ミリモル）で反応停止させた。溶媒を除去し、残渣物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％アセトン）によって精製し、無色固体として、Ｂ１（６６ｍｇ、７３％）を得た：［α］^２５ _Ｄ＝−８５．６°（ｃ，１．１５，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３４００ＭＨｚ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３１００ＭＨＺ）δ１６１．２，１５８．９，１５５．９，１５３．５，１４３．５，１２９．４，１１４．７，１１４．４，１１３．７，１０４．４，９４．６，８３．４，７８．３，７７．８，７７．５，６１．０，２７．９，２２．４；ＩＲ（フィルム）_ν最大１８０９，１７３０，１６１２，１１７１，１１５７，１１０９ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ３６３．１０８３（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１８Ｈ_１９Ｏ_８は３６３．１０８０を必要とする）。

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−２，２−ジメチル−６−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート（Ｂ２）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（Ｂ３）、および７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（Ｂ４）。ノビオシル化されたクマリンＢ１（２５ｍｇ、０．０７ミリモル）を、２５℃でメタノール性アンモニア（７．０Ｍ、２ｍＬ）中に溶解し、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、塩化メチレン中２５％アセトン）によって精製し、無色固体として、Ｂ２（４．３ｍｇ、１６％）、Ｂ３（１４．５ｍｇ、５２％）、およびＢ４（４．０ｍｇ、１７％）を得た。

Ｂ２：［α］^２５ _Ｄ＝−８５．１°（ｃ，０．７１，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ１００ＭＨＺ）δ１６１．７，１５９．７，１５７．５，１５５．３，１４４．１，１２９．１，１１３．６，１１３．４，１１２．８，１０３．０，９６．４，８３．９，７８．５，７３．４，６６．２，６０．８，２８．０，２１．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４３８，２９８２，２９３２，１７３１，１６１６，１４０３，１３３８，１２８０，１１１７，１００２，９６３ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ３８０．１３３３（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１７Ｈ_２１Ｏ_７は３８０．１３４５を必要とする）。

Ｂ３：［α］^２５ _Ｄ＝−１１１．８°（ｃ，０．１８，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ１００ＭＨＺ）δ１６１．７，１５９．９，１５７．７，１５５．３，１４４．２，１２９．１，１１３．６，１１３．５，１１２．７，１０２．９，９８．６，８１．１，７８．６，７１．４，６９．３，６０．６，２７．５，２２．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３５９，２９７９，２９３７，１７１０，１６１５，１３１７，１１２０，１０９２，９９５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ３８０．１３２７（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１７Ｈ_２１Ｏ_７は３８０．１３４５を必要とする）。
Ｂ４：［α］^２５ _Ｄ＝−１２９．４°（ｃ，０．１８，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ１００ＭＨＺ）δ１６１．７，１６０．９，１５５．４，１４４．２，１２９．０，１１３．５，１１３．４，１１２．６，１０２．９，９８．８，８３．７，７８．４，７１．１，６７．９，６０．７，２７．７，２２．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４１５，２９８４，２９３４，１７３０，１７１８，１７０７，１６１５，１１１８，９９９，９５７ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ３３７．１１２７９（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１７Ｈ_２１Ｏ_７は３３７．１２８７を必要とする）。

７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−４−メチル−３−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（Ｃ１）。三フッ化ホウ素エーテラート（１０μＬ、０．０１ミリモル）を２５℃で懸濁液に加える前に、炭酸ノビオーストリクロロアセトイミダート（９０ｍｇ、０．２５ミリモル）および７−ヒドロキシ−４−メチル−３−フェニル−クマリンＣ（７６ｍｇ、０．３０ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に溶解した。混合物を２５℃で８時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７ミリモル）で反応停止させた。溶媒を除去し、残渣物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１％アセトン）によって精製し、無色固体として、Ｃ１（９２ｍｇ、７３％）を得た：［α］^２５ _Ｄ＝−７５．８°（ｃ，１．４１，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３１００ＭＨＺ）δ１６１．０，１５８．０，１５３．９，１５３．０，１４７．４，１３４．３，１３０．０（２Ｃ），１２８．３（２Ｃ），１２８．０，１２６．２，１２５．２，１１５．６，１１３．０，１０３．７，９４．１，８２．９，７７．８，７６．７，７６．５，６０．５，２７．４，２２．０，１６．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大１８７４，１７１５，１６１２，１５６４，１５０７，１３８３，１２６２，１１６７，１１３０，１１１３，１０７０，１０３３，１００６，９６８，９３６ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ４５３．１５５４（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２５Ｈ_２５Ｏ_８は４５３．１５４９を必要とする）。

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート（Ｃ２）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−２−（４−メチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（Ｃ３）、および７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−メチル−３−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（Ｃ４）。ノビオシル化されたクマリンＣ１（２５ｍｇ、０．０５５ミリモル）を、２５℃でメタノール性アンモニア（７．０Ｍ、２ｍＬ）中に溶解し、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、塩化メチレン中２５％アセトン）によって精製し、無色固体として、Ｃ２（６．３ｍｇ、２５％）、Ｃ３（１３．７ｍｇ、５３％）、およびＣ４（３．０ｍｇ、１３％）を得た。

Ｃ２：［α］^２５ _Ｄ＝−７２．９°（ｃ，０．１９，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＤ_３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ１００ＭＨＺ）δ１６２．２，１５９．７，１５８．０，１５４．２，１４９．２，１３５．１，１３０．３（２Ｃ），１２８．４（２Ｃ），１２８．１，１２７．０，１２４．７，１１５．３，１１３．７，１０３．２，９６．８，８４．４，７８．９，７３．８，６６．７，６１．３，２８．４，２２．３，１５．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４７４，２９８６，２９２４，１７１３，１６０５，１３８２，１３５５，１２６３，１１２４，１００１，９６７ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ４７０．１８２１（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２５Ｈ_２８ＮＯ_８は４７０．１８１５を必要とする）。

Ｃ３：［α］^２５ _Ｄ＝−９２．３°（ｃ，０．２８，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ１２５ＭＨＺ）δ１６０．７，１５９．０，１５６．０，１５３．８，１４８．０，１３５．２，１３０．１（２Ｃ），１２８．１（２Ｃ），１２７．７，１２６．７，１２４．４，１１４．９，１１３．１，１０３．１，９８．２，８１．０，７８．４，７１．３，６９．０，６０．７，２７．７，２２．４，１５．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４５９，３３３１，２９８１，２９２５，１７１４，１６０６，１３７９，１３３５，１２６３，１１２４，１０７２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ４７０．１８１１（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２５Ｈ_２８ＮＯ_８は４７０．１８１５を必要とする）。

Ｃ４：［α］^２５ _Ｄ＝−８６．０°（ｃ，０．１２，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ１００ＭＨＺ）δ１６１．９，１５９．６，１５３．８，１４９．１，１３４．７，１２９．９（２Ｃ），１２７．９（２Ｃ），１２７．７，１２６．５，１２４．１，１１４．７，１１３．４，１０２．７，９８．８，８３．８，７８．４，７１．１，６８．０，６０．７，２７．８，２２．０，１５．４；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０３，２９７７，２９２４，１７１７，１６０７，１５５８，１５０５，１３８１，１２６０，１１２４，９９２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ４２７．１７５０（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２４Ｈ_２７Ｏ_７は４２７．１７５７を必要とする）。

８−（７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−クロメン−２−オン（Ｄ１）。炭酸ノビオーストリクロロアセトイミダート（１７６ｍｇ、０．４９ミリモル）および８−ヒドロキシ−クマリンＤ（９５ｍｇ、０．５９ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解した。三フッ化ホウ素エーテラート（２０μＬ、０．０８ミリモル）を、２５℃で、その懸濁液に加えた。得られたスラリーを、２５℃で１０時間撹拌した後、溶媒を除去した、残渣物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ３中１％ＭｅＯＨ）によって精製し、無色固体として、Ｄ１（８５ｍｇ、４０％）を得た：［α］_Ｄ ^３１＝−５７°（ｃ＝０．１，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６０．６，１５３．１，１５２．１，１４９．４，１４２．９，１２０．８，１１９．３，１１８．０，１１７．４，１１３．３，９４．５，８２．９，７７．９，７７．２，７６．５，６０．５，２７．５，２２．０；ＩＲ（フィルム）υ最大３０５４，２９８７，１８１７，１７３０，１５７２，１４２２，１１６６，１１１２，１０４０，８９６，７３９ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ３６３．１０８８（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１８Ｈ_１９Ｏ_８はｍ／ｚ３６３．１０８０を必要とする）。

カルバミン酸４−ヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル（Ｄ２）、カルバミン酸５−ヒドロキシ−３−メトキシ−２，２−ジメチル−６−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（Ｄ３）、８−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−クロメン−２−オン（Ｄ４）。Ｄ１（１７ｍｇ、０．０４７ミリモル）を、２５℃でメタノール性アンモニア（２．０Ｍ、５ｍＬ、１０ミリモル）中に溶解し、５時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２５％アセトン）によって精製し、無色固体として、Ｄ２（３．８ｍｇ、２１％）、Ｄ３（５．５ｍｇ、３１％）、およびＤ４（７．２ｍｇ、４６％）を得た。

Ｄ２：［α］_Ｄ ^３１＝−１９°（ｃ＝０．１，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２中ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３中ＣＤ_３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６２．１，１５８．０，１５３．６，１４９．３，１４４．６，１２１．１，１１９．９，１１７．７，１１６．６，１１３．６，９７．１，８４．５，７８．８，７４．１，６６．７，６１．４，２８．６，２２．４；ＩＲ（フィルム）υ最大３０５４，２９８７，１７２９，１４２２，８９６，７３９，７０５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３８０．１３５６（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１８Ｈ_２２ＮＯ_８はｍ／ｚ３８０．１３４５を必要とする）。

Ｄ３：［α］_Ｄ ^３１＝−６９°（ｃ＝０．１，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２中ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３中ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）δ１６１．８，１５７．４，１５３．３，１４８．７，１４４．２，１２０．８，１１９．３，１１７．４，１１６．２，１１３．２，９８．９，８１．３，７８．６，７１．５，６９．５，６０．８，２７．９，２２．３；ＩＲ（フィルム）υ最大３０５４，２９８７，１７３２，１４２２，８９６，７４２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３８０．１３４８（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１８Ｈ_２２ＮＯ_８はｍ／ｚ３８０．１３４５を必要とする）。

Ｄ４：［α］_Ｄ ^３１＝−９１°（ｃ＝０．１，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２中ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３中ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）δ１６１．７，１５３．４，１４８．６，１４４．２，１２０．７，１１９．３，１１７．３，１１６．１，１１３．１，９８．９，８３．８，７８．３，７１．１，６８．０，６０．９，２８．０，２２．２；ＩＲ（フィルム）_υ最大３４５５，３０５３，２９８８，１７０４，１５６８，１１１２，７３８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ３３７．１２６７（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１７Ｈ_２１Ｏ_７はｍ／ｚ３３７．１２８７を必要とする）。

６−（７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−クロメン−２−オン（Ｅ１）。炭酸ノビオーストリクロロアセトイミダート（１５０ｍｇ、０．４２ミリモル）および６−ヒドロキシクマリンＥ（６７ｍｇ、０．４２ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中に溶解した。三フッ化ホウ素エーテラート（２０μＬ、０．０６ミリモル）を、２５℃で、その懸濁液に加えた。得られたスラリーを、２５℃で１０時間撹拌した後、溶媒を除去して、残渣物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ３中１％ＭｅＯＨ）によって精製し、無色固体として、Ｅ１（６３ｍｇ、４２％）を得た：［α］_Ｄ ^３１＝−５９°（ｃ＝０．１，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６０．６，１５３．１，１５２．１，１４９．４，１４２．９，１２０．８，１１９．３，１１８．０，１１７．４，１１３．３，９４．５，８２．９，７７．９，７７．２，７６．５，６０．５，２７．５，２２．０；ＩＲ（フィルム）υ最大３０５４，２９８７，１８１８，１７３０，１４２２，８９６，７３９，７０５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ３６３．１１０９（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１８Ｈ_１９Ｏ_８はｍ／ｚ３６３．１０８０を必要とする）。

カルバミン酸５−ヒドロキシ−３−メトキシ−２，２−ジメチル−６−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（Ｅ２）、カルバミン酸４−ヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル（Ｅ３）、６−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−クロメン−２−オン（Ｅ４）。Ｅ１（１７ｍｇ、０．０４７ミリモル）を、２５℃でメタノール性アンモニア（７．０Ｍ、５ｍＬ、３５ミリモル）中に溶解し、５時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２５％アセトン）によって精製し、無色固体として、化合物Ｅ２（７．８ｍｇ、３４％）、Ｅ３（９．９ｍｇ、４３％）、およびＥ４（４．７ｍｇ、２３％）を得た。

Ｅ２：［α］_Ｄ ^３１＝−４５°（ｃ＝０．１，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２中ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２中ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）δ１６１．６，１５７．２，１５３．１，１４８．８，１４３．９，１２０．８，１１９．３，１１７．４，１１６．４，１１３．２，９６．７，８４．１，７８．４，７３．７，６６．３，６１．３，２８．４，２２．２；ＩＲ（フィルム）υ最大３０５４，２９８７，１７２９，１４２２，８９６，７３８，７０５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３８０．１３２７（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１８Ｈ_２２ＮＯ_８はｍ／ｚ３８０．１３４５を必要とする）。

Ｅ３：［α］_Ｄ ^３１＝−８０°（ｃ＝０．１，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２中ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２中ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）δ１５９．５，１５５．０，１５１．１，１４６．８，１４１．８，１１８．７，１１７．３，１１５．４，１１４．４，１１１．２，９６．７，７９．３，７６．６，６９．６，６７．４，５９．０，２６．０，２０．４；ＩＲ（フィルム）υ最大３０５４，２９８７，１７３１，１４２２，１２６５，８９６，７４２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３８０．１３２４（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１８Ｈ_２２ＮＯ_８はｍ／ｚ３８０．１３４５を必要とする）。

Ｅ４：［α］_Ｄ ^３１＝−８９°（ｃ＝０．０５，ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２中ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２中ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）δ１６２．１，１５３．８，１４９．２，１４４．５，１２１．３，１１９．８，１１７．８，１１６．８，１１３．５，９９．３，８４．４，７８．８，７１．６，６８．５，６１．６，２８．６，２２．８；ＩＲ（フィルム）υ最大３４５４，３０５４，２９８７，１７０５，１５６８，１４２２，１１１１，８９６，７３８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ３３７．１２７５（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１７Ｈ_２１Ｏ_７はｍ／ｚ３３７．１２８７を必要とする）。

以下でさらに十分に論じられるように、これらの化合物を、次いで、Ｈｓｐ９０組成に対する生物活性に関して試験した。結果に基づいて、上記のスキームにおいて、Ｒ^１およびＲ^２で側鎖に様々なさらなる改変、ならびにクマリン環および糖部分への修飾を提案する。
実施例２：リン−ＡＫＴの分解

Ｈｓｐ９０の阻害は、変性クライアントのユビキチン化、続いて、プロテアソーム媒介で加水分解によって、Ｈｓｐ９０依存的なクライアントの分解をもたらす。Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質が、これらのノボビオシン類似体の存在下で、分解されたかどうかを試験するために、実施例１からのライブラリのそれぞれのメンバーを、１００μＭの濃度で、ＳＫＢｒ３乳癌細胞と共にインキュベートした。タンパク質溶解物のウエスタンブロット分析は、幾つかの化合物が、図１に示されるように、Ｈｓｐ９０依存的発癌クライアントタンパク質のリン−ＡＫＴの分解を引き起こすことが可能であることを実証した。以前の報告が、リン−ＡＫＴがＡＫＴよりもＨｓｐ９０阻害に対してさらに感受性指標であることを示しているため、リン−ＡＫＴを、本アッセイに対するクライアントタンパク質として選択した。Ｈｓｐ９０阻害に対する陽性対照として、ゲルダナマイシン（ＧＤＡ、０．５μＭ）を使用した。

図１から見られ得るように、Ａ４／ＫＵ−１（ジオール）およびＡ３／ＫＵ−２（３’−カルバメート）は、Ｈｓｐ９０を阻害し、リン酸化されたＡＫＴの分解を生じるこれらの能力に基づいて、同定された最も強力なノボビオシン類似体であった。図１に示されるように、本アッセイにおいて特定された最も活性のある化合物は、上のスキームからのＡ４／ＫＵ−１であり、それはベンズアミドの代わりにＮ−アセチル側鎖を含み、クマリン部分の４−ヒドロキシを欠き、修飾されないジオールを有する。これらの化合物に対する構造と活性の関係は、クマリン環の７位へのノビオース部分の連結が、生物活性に対して好ましいことを示唆している（Ｂ対ＤおよびＥ）。さらに、アミドリンカー（Ａ）の組み込みは、非置換誘導体Ｂよりも大きい阻害活性をもたらした。ジオール（４）は、通常の基質（ＡＴＰ）においてリボース環を模倣し、環状炭酸エステル（１）または２’−カルバメート（２）による置換が、活性の減退をもたらした理由を説明することができる可能性がある。
実施例３：ＨＥＲ−２の分解

Ｈｓｐ９０阻害剤に対するＩＣ５０は、乳癌に関与する別の治療的に重要なＨｓｐ９０クライアントタンパク質であるＨｅｒ−２の５０％の分解を生じるのに必要とされる阻害剤の濃度として判定される場合がある。ＫＵ−１／Ａ４を、１００ｎＭ、１μＭ、および１０μＭの濃度で、Ｓｋｂｒ３乳癌細胞でインキュベートした際、Ｈｅｒ−２の急激な減少が、図２のウエスタンブロットに示されるように、１００ｎＭと１μＭの間で観察された。これらのデータは、非特異的な分解に対する対照として使用される非Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質であるアクチンに対して正規化されている。これらのデータは、ＫＵ−１／Ａ４のＩＣ５０が、低ミクロモルの範囲にあり、同じアッセイにおいてノボビオシンは、７００μＭのＩＣ５０を生じる。
実施例４Ａ：前立腺癌

ステロイドホルモン受容体はまた、活性化およびホルモン結合に対するＨｓｐ９０タンパク質折り畳み機構に依存している。ＫＵ−１／Ａ４が、アンドロゲン受容体における同様の効果を有するかどうかを判定するために、ＫＵ−１／Ａ４を、突然変異アンドロゲン受容体依存性前立腺癌細胞株（ＬＮＣａＰ）および野生型アンドロゲン受容体前立腺癌細胞株（ＬＡＰＣ−４）の両方において試験した。より具体的には、前立腺癌細胞を、標準の様式で、１０％仔ウシ血清を有するＲＰＭＩにおいて増殖させた。細胞がほぼコンフルエンスに到達すると、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、または１０ｎｍ〜１００μＭの範囲の異なる濃度のＫＵ−１／Ａ４で２４時間、処理した。細胞を採取し、細胞溶解物を調製した。次いで、アンドロゲン受容体、ＡＫＴ、ＨＩＦ−１α、Ｈｅｒ２、およびＨｓｐ９０に対して市販の抗体を利用して、細胞溶解物において、ウエスタンブロット分析を行なった。アクチンを対照として使用した。より具体的には、血清試料中のウエスタンブロット分析タンパク質濃度は、製造業者のプロトコルに従って、ＰｉｅｒｃｅＢＣＡタンパク質アッセイキットによって測定された。ウエスタンブロット分析（開始時、１００ｍｇ総タンパク質／レーン）は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上の還元性条件下で、電気泳動させた。分離されたタンパク質は、８０Ｖで４０分間、ポリ塩化ビニリデンジフルオリド膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）に移動させた。この膜を、室温で２時間、０．２％Ｉ−遮断剤（Ｔｒｏｐｉｘ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）、１％乳液、および０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＴＢＳ−Ｔ）を含有するトリス緩衝食塩水（ｐＨ７．５）中で遮断した。続いて、この膜を、上記のタンパク質（これらの全ては、市販の抗体を有する）への一次抗体と共に、４℃で一晩インキュベートした。翌日、この膜を、遮断緩衝液（ＴＢＳ−Ｔ）中で３回洗浄し、続いて、ＴＢＳ−Ｔ中で適切な西洋ワサビオキシダーゼで標識された二次抗体と共に、１時間インキュベートした。膜を、再度、ＴＢＳ−Ｔおよびトリス緩衝食塩水中で洗浄し、製造業者の指示に従って、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌＷｅｓｔＰｉｃｏＣｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＳｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ，ＲｏｃｋｆｏｒｄＩＬ）に展開した。Ｘ線フィルムへの増強した化学発光反応を曝露することによって、ブロットを可視化した。

ＬＮＣａＰ前立腺癌細胞株において、ＫＵ−１／Ａ４を誘発したＨｓｐ９０を、最低濃度で試験した（１０ｎＭ、図３）。対照的に、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質ＡＲおよびＡＫＴの分解は、１μＭまで生じず、２００倍以上の治療濃度範囲を提供し、Ｈｓｐレベルの増加は、Ｃ末端ＡＴＰ結合ポケットの阻害剤に対するクライアントタンパク質分解と直接に相関しないことを示唆している。加えて、ＫＵ−１／Ａ４は、野生型アンドロゲン受容体前立腺癌細胞株（ＬＡＰＣ−４）において、低濃度で、アンドロゲン受容体のレベルを劇的に低下させた。

ＫＵ−１／Ａ４が、タンパク質の低下を説明し得る他の転写または翻訳プロセスに影響を及ぼしていなかった検証するために、Ｈｓｐ９０レベルを測定した。通常の条件下で、Ｈｓｐ９０は、熱ショック因子１（ＨＳＦ−１）に結合するが、Ｈｓｐ９０阻害剤の存在下では、この相互作用を欠き、ＨＳＦ−１は、Ｈｓｐ９０の発現を誘発することができる。図３に見られ得るように、Ｈｓｐ９０レベルは、ＫＵ−１／Ａ４の濃度に依存する様式で、有意に増加し、これは、ゲルダナマイシンおよびラディシコールでのインキュベーションにより、事前に得られた同様の結果と一致する。これらのデータの両方は、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質ではないアクチンとは対照的であり、ひいては、Ｈｓｐ９０阻害剤によっても変化しないままである。
実施例４Ｂ：アミド側鎖修飾

ＫＵ−１／Ａ４が、実施例１において認識されるＨｓｐ９０の最も強力なＣ末端阻害剤であることを示したため、ＫＵ−１／Ａ４骨格のさらなる誘導体を調製することができる。アミド側鎖の修飾は、ノボビオシンのＫＵ−１／Ａ４および類似のベンズアミドのこの部分に結合する疎水性空洞の、より綿密な研究を可能にする。したがって、ＫＵ−１／Ａ４の類似体は、以下のスキームに示されるこれらの無水物等の異なる市販の、また容易に合成される無水物の使用によって、ますます大きな疎水基を有する。Ｋｈｏｏ，Ｌ．Ｅ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ３−ＡｍｉｎｏｃｏｕｍａｒｉｎｓｆｒｏｍＥｔｈｙｌＮ−２−Ｈｙｄｒｏｘｙａｒｙｌｉｄｅｎｅｇｌｙｃｉｎａｔｅｓ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．２９，２５３３−２５３８（１９９９）を参照されたく、これは、参照により組み込まれる。
スキームにおいて、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキル（最も好ましくは、Ｒは、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルである）であり、
Ｒ’は、水素またはＣＯＮＨ_２である。

本実施例の一部として、アミド結合はまた、この官能基の最適プロファイルを判定するために逆転させることもできる。以下のスキームに記述されるように、７−ヒドロキシ−３−エチルエステルクマリンを加水分解して、対応する酸を得ることができ、これを、生物活性の直接比較のためのＫＵ−１／Ａ４アミドの研究に使用された同じ側鎖を模倣するアミンとカップリングすることができる。一旦カップリングされると、遊離フェノールは、前に記載されたように、ノビオシル化し、環状炭酸エステル生成物を得ることができる。以下のスキームに示されるように、メタノール性アンモニアによる炭酸塩の処理により、ジオール、２−および３−カルバモイル生成物を得ることができる。Ｓｈｅｎｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＰｈｏｔｏｌａｂｉｌｅＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，５９０３−５９０６（２００４）を参照されたく、これは、参照により組み込まれる。
このスキームにおいて、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキルであり、Ｒ’は、水素またはＣＯＮＨ_２である。

最も好ましくは、アミド側鎖中のＲは、水素、アルキル、アリール、およびアルカリルであり、上記のスキームに使用されたアミンは、ＮＨ３、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、およびフェニルアミンである。しかしながら、示されるＫＵ−１／Ａ４類似体に加えて、上記のスキームに従って、他の誘導体を調製可能であることが当業者には認識されよう。つまり、本明細書に示される他の実施例に従って、アミド側鎖、クマリン環、および糖を修飾することができる。
実施例５：イソクマリン誘導体

Ｈｓｐ９０との最も有利なクマリンラクトンの相互作用を決定するために、本開示の化合物のイソクマリン誘導体が調製される。例えば、ＫＵ−１／Ａ４に関して、イソクマリンは、以下のスキームに示されるように４−ベンジルオキシラクトンから調製される。シアン化ナトリウム、続いて、ＨＣｌ／ピリジンによるラクトンの処理は、類似のイソクマリンを生成することが知られている。Ｗｅｌｌｓｅｔａｌ．、Ｆａｃｉｌｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ３−ａｃｙｌａｍｉｎｏｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６，１５０３−１５０６（１９７１）を参照されたく、これは、参照により組み込まれる。アミンのアシル化、続いて、ベンジル保護基の除去により、フェノールを得、これを、ノビオーストリクロロアセトイミダートとカップリングさせて、環状炭酸エステル前駆物質を得ることができる。環状炭酸エステルのアンモノリシスにより、ジオールと３’−カルバモイル生成物の両方を得ることができる。

示されるＫＵ−１／Ａ４類似体に加えて、上記のスキームに従って、他のイソクマリン誘導体を調製可能であることが当業者には認識されよう。つまり、本明細書に示される他の実施例に従って、アミド側鎖、クマリン環、および糖を修飾する。
実施例６：デス（ジメチル）およびデスメトキシ糖類似体

ノビオース部分におけるｇｅｍ−ジメチル基およびメチルエーテルへの修飾を調製することができる。本実施例において、デス（ジメチル）およびデスメトキシ糖類似体を調製することができる。以下のスキームにおいて例としてＫＵ−／１／Ａ４を用いて、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−エリトロノラクトールは、ウィッティヒオレフィン化により対応するアルケンに変換することができる。ジヒドロキシル化により、ノビオースの初期の合成に記載されるように、ｓｙｎジオールを得ることができる。Ｙｕｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ（−）−Ｎｏｖｉｏｓｅｆｒｏｍ２，３−Ｏ−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌａｃｔｏｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９７３７５−７３７８（２００４）を参照。第一級アルコールの保護、続いて、第二級アルコールのアルキル化により、直交に保護された分子を得ることができる。ベンジル基の選択除去および得られたアルコールの酸化により、アルデヒドを得ることができる。硫酸水溶液とのこのアルデヒドの処理により、環化を同時に促進しながら、酸に不安定な保護基を除去することができる。同上。

同様に、デスメトキシ化合物は、過剰のメチルグリニャールを加えることにより、適切に官能化されたラクトン（Ｓｔｅｗａｒｔｅｔａｌ．，２−Ｄｅｏｘｙ−Ｌ−ＲｉｂｏｓｅｆｒｏｍａｎＬ−Ａｒａｂｉｎｏ−１，５−ｌａｃｔｏｎｅ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｓｙｍ．１３，２６６７−２６７２（２００２））から調製され、第一級アルコールおよび第三級アルコール生成物を得ることができる。第一級アルコールの酸化により、ラクトンを得ることができ、これを、硫酸水溶液により脱保護する前に、ラクトールに還元させて、デスメトキシ生成物を得ることができる。一旦得られると、これらの糖類は、クマリンフェノールとカップリングする前に、カルボニルジイミダゾールにより処理し、環状炭酸エステルを得ることができる。この条件セットは、ノボビオシン光親和性プローブの調製のための事前の作業に基づいている。Ｓｈｅｎｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＰｈｏｔｏｌａｂｉｌｅＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４５９０３−５９０６（２００４）を参照。
好ましくは、式中、Ｒは、低級アルキルであり、
好ましくは、Ｒ’は、水素または−ＣＯＮＨ_２である。

上記に示される修飾されたＫＵ−１／Ａ４誘導体に加えて、上記のスキームに従って、他の脱メチル化および／または脱アルコキシル化された誘導体を調製可能であることが当業者には認識されよう。つまり、本明細書に示される他の実施例に従って、アミド側鎖、クマリン環、および糖を修飾することができる。
実施例７：修飾されたノボビオシン誘導体

本実施例は、以下に示されるように、クマリン環系の化合物を有するヌクレオチド塩基（アデニンおよびグアニン）の水素結合性能を補完するための本開示の化合物への修飾を伴う。例として、これらの類似体は、ＫＵ−１／Ａ４の配座固定された水素結合ドナー／受容体（ＦおよびＧ）ならびにグアニンに見出されるものを補完するための戦略的に配置された水素結合受容体／ドナー（Ｈ〜Ｌ）を含む。全ての場合において、ノボビオシンのｍ−置換ベンズアミド環を収容する疎水ポケットは、側鎖の構成要素を改変することによってプローブすることができる。以下のスキームは、ＫＵ−１／Ａ４の修飾を調製することを対象にするが、同じ修飾が、実施例１のＡ〜Ｅの化合物等の本明細書に記載される他の類似体と組み合わせて行なわれ得ることが、当業者により認識されよう。
実施例７Ｆ：キノロンへの複素環修飾

本実施例において、クマリン環は、グアニンに類似し、配座的に偏りのある水素結合ドナー／受容体を含むＦ類似体を作製するように修飾される。この合成は、Ｍｅａｎｗｅｌｌ，ｅｔａｌ．，ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＢｌｏｏｄＰｌａｔｅｌｅｔｃＡＭＰＰｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ．２．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ＡｃｔｉｖｉｔｙＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ１，３−Ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｂ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｏｎｅｓＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｗｉｔｈＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄＳｉｄｅＣｈａｉｎｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５２６７２−２６８７（１９９２）の手順に従い、市販の４−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから始める。フェノールは、ベンジルエーテルとして保護し、続いて、ヒダントレインホスホン酸塩により処理し、対応するオレフィンを得ることができる。Ｍｅａｎｗｅｌｌｅｔａｌ．，Ｄｉｅｔｈｙｌ２，４−ｄｉｏｘｏｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−５−ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ：ＡＷａｄｓｗｏｒｔｈ−ＥｍｍｏｎｓＲｅａｇｅｎｔｆｏｒｔｈｅＭｉｌｄａｎｄＥｆｆｉｃｉｅｎｔＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＣ−５ＵｎｓａｔｕｒａｔｅｄＨｙｄａｎｔｏｉｎｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６６８９７−６９０４（１９９１）を参照。ベンジルエーテル、ニトロ、およびオレフィン官能基の還元により、その後のヨウ素での処理時にカルボニルに付加するために適切なアミンを提供することができる。Ｍｅａｎｗｅｌｌｅｔａｌ．，ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＢｌｏｏｄＰｌａｔｅｌｅｔｃＡＭＰＰｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ＡｃｔｉｖｉｔｙＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ１，３−Ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｂ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｏｎｅｓＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｗｉｔｈＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄＳｉｄｅＣｈａｉｎｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５２６７２−２６８７（１９９２）を参照。前に示されるように、非遮蔽フェノールは、ノビオース炭酸塩のトリクロロアセトイミダートとカップリングされ、続いて、炭酸塩部分の除去により、類似体Ｆを得ることができる。

Ｆ類似体の前述のスキームは、市販の、または容易に合成された塩基を用いることにより、上記に示されるキノロンに連結される酸化イミダゾールに加えて、以下の化合物を調製するために容易に修飾可能であることが当業者には容易に認識されよう。故に、本開示は、式
に従うノボビオシン誘導体を包含し、
式中、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_８は、好ましくは、それぞれ−ＣＨ−であり、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキルであるか、あるいは、Ｒｂは酸化されて、式
に従うカルボニルを形成する。
実施例７Ｇ：複素環修飾

本実施例において、クマリンＧは、以下のスキームに従って、７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−ニトロクマリンから調製される。Ｂｕｃｋｌｅｅｔａｌ．，Ａｒｙｌｏｘｙａｌｋｙｌｏｘｙ− ａｎｄａｒａｌｋｙｌｏｘｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｎｉｔｒｏｃｏｕｍａｒｉｎｓｗｈｉｃｈｉｎｈｉｂｉｔｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｉｎｔｈｅｒａｔａｎｄａｌｓｏａｎｔａｇｏｎｉｚｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｓｌｏｗｒｅａｃｔｉｎｇｓｕｂｓｔａｎｃｅｏｆａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２２１５８−１６８（１９７９）を参照。オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）による４−ヒドロキシル基の処理により、アンモニアに曝露した後、対応する４−アミノ誘導体を得る。Ｒａｓｓｏｃｈａｎｄｒａｎｅｔａｌ．，Ｍｉｌｄｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ４−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｎｉｔｒｏｃｏｕｍａｒｉｎｓ，Ｉｎｄｉａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２５Ｂ３２８−３２９（１９８６）を参照。ニトロ基の還元、続いて、酸の存在下で、オルトギ酸トリエチルとの反応により、所望化合物を得る。Ｔｒｋｏｖｎｉｋｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｎｅｗｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｃｏｕｍａｒｉｎｓｆｒｏｍ３，４−ｄｉａｍｉｎｏ− ａｎｄ４−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｎｉｔｒｏｃｏｕｍａｒｉｎｓ，Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９４５０−４５５（１９８７）を参照。他の市販の、またはすぐに利用できるオルソエステル（ＭｃＥｌｖａｉｎｅｔａｌ．，Ｋｅｔｅｎｅａｃｅｔａｌｓ．ＸＶＩ．Ｐｈｅｎｙｌｋｅｔｅｎｅｄｉｅｔｈｙｌ− ａｎｄｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌｓｆｒｏｍｔｈｅｐｙｒｏｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６８１９１７−１９２１（１９４６）を参照）によるこの３，４−ジアミンの処理は、この部分を取り囲む疎水ポケットの探査のための直接的方法を提供することができる。オルトエステルは、１，２−ジアミンと容易に縮合し、対応する複素環式化合物を生成する。一旦調製されると、これらの化合物は、ＫＵ−１／Ａ４の対応するＧ類似体を得るために上に示される同様の様式で、ノビオース炭酸塩とカップリングすることができる。

前述のスキームは、異なるオルトエステルを用いることにより、上に示されるイミダゾールに加えて、以下の化合物を調製するために容易に修飾可能であることが当業者には容易に認識されよう。
式中、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_８は、好ましくは、それぞれ−ＣＨ−であり、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキルであるか、あるいは、Ｒｂは酸化されて、式
に従うカルボニルを形成する。
実施例７Ｈ

以下のスキームに記述されるように、クマリン環の窒素含有Ｈバリアントは、ベンジル性メチル基を臭素化し、続いて、対応するアルデヒドを加水分解し、酸化することにより、２−メチル−３，５−ピリジンジオールから調製することができる。Ｍｏｒｉｓａｗａｅｔａｌ．，Ａｎｔｉｃｏｃｃｉｄａｌａｇｅｎｔｓ．ＩＶ．Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎａｔｔｈｅ５−ｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆ４−ｄｅｏｘｙｐｙｒｉｄｏｘｏｌａｎｄ α４−ｎｏｒｐｙｒｉｄｏｘｏｌ，Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３９１２７５−１２８１（１９７５）を参照。他のクマリン誘導体の合成のために我々が以前に採用した条件を用いて、塩基条件下で、アルデヒドを、グリシンにより処理し、アザクマリン環系を得ることができる。Ｂｉｌｌｅｒｅｔｅｔａｌ．，Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ５−ａｚａｃｏｕｍａｒｉｎｓ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．３０６７１−６７４（１９９３）を参照。様々な無水物によるアミンのアシル化は、アシル化された７−ヒドロキシルおよび４−アミノ誘導体を得ることができ、その７−フェノールエステルは、メタノール中のカリウム炭酸塩により処理することにより容易に開裂することができる。得られたフェノールは、前に記載されるように、ノビオース炭酸塩によりカップリングすることができる。

上記のスキームは、限定された数のアミド側鎖置換によるＫＵ−１／Ａ４の修飾されたクマリンを例示するが、示されるＫＵ−１／Ａ４類似体に加えて、上記のスキームに従って他の誘導体を調製可能であることが当業者には認識されよう。つまり、本明細書に示される他の実施例に従って、アミド側鎖、クマリン環、および糖を修飾することができる。
実施例７Ｉ：クマリン側鎖

Ｉ類似体は、クマリン環から延在する他の側鎖を対象にする。例として、ＫＵ−１／Ａ４クマリン環は、一般に、以下のスキームに記述されるように、Ｋｈｏｏｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ３−ａｍｉｎｏｃｏｕｍａｒｉｎｓｆｒｏｍｅｔｈｙｌＮ−２−Ｈｙｄｒｏｘｙａｒｙｌｉｄｅｎｅｇｌｙｃｉｎａｔｅｓ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．２９２５３３−２５３８（１９９９）の手順に従って、２，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋｈａｒｅｔａｌ．，ｇ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒｅｓｏｒｃｉｎｏｌｎｕｃｌｅｕｓ，ＶＩ．Ｆｏｒｍｙｌａｔｉｏｎｏｆ４−ｎｉｔｒｏａｎｄ２−ｎｉｔｒｏｒｅｓｏｒｃｉｎｏｌｓ，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｄ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２９Ａ２２７−２３０（１９４９）を参照）、および２，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（Ｄｅｍｙｔｔｅｎａｅｒｅｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ６−ｍｅｔｈｏｘｙ−４Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ−７−ｏｌ，ａｃｈａｒａｃｔｅｒｄｏｎａｔｉｎｇｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆｔｈｅｆｒａｇｒａｎｃｅｏｆＷｉｓｔｅｒｉａｓｉｎｅｎｓｉｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５８２１６３−２１６６（２００２）を参照）から調製することができる。ｏ−ヒドロキシベンズアルデヒドを、酸性条件下で、エチルグリシンと処理し、塩基性処理ご、対応する遊離アミンを得ることができる。アミノ官能価およびヒドロキシル官能価はともに、上記に示されるように、同じ無水物によりアシル化することができる。それに続く、フェノールエステルの加水分解は、クマリンアミンを提供することができ、前述のように、ノビオース炭酸塩により直接カップリングすることができる。
このスキームにおいて、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキルであり、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはニトロである。

先と同様、上記のスキームは、限定された数のアミド側鎖置換によるＫＵ−１／Ａ４の修飾されたクマリン環を例示するが、示されるＫＵ−１／Ａ４類似体に加えて、上記のスキームに従って他の誘導体を調製可能であることが当業者には認識されよう。つまり、本明細書に示される他の実施例に従って、アミド側鎖、クマリン環、および糖を修飾することができる。
実施例７Ｊ：複素環

以下のスキームに記述されるように、Ｊ類似体は、他のクマリンについて前述されるように、グリシン、無水酢酸、および酢酸ナトリウムによる処理により、４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゼンアルデヒド（Ｐａｌｅｔａｌ．，Ｎｅｗａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅｓｏｆｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅａｓａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔｓ，Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ３０５５１−５５６（１９８３）を参照）から調製することができる。Ｋｈｏｏｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ３−ａｍｉｎｏｃｏｕｍａｒｉｎｓｆｒｏｍｅｔｈｙｌＮ−２−Ｈｙｄｒｏｘｙａｒｙｌｉｄｅｎｅｇｌｙｃｉｎａｔｅｓ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．２９２５３３−２５３８（１９９９）を参照。クロロ置換は、電子求引するｐ−ラクトンおよびｏ−ニトロ基の結果として、アンモニアによる芳香族求核置換を行うことができる。７−アミノ−６−ニトロクマリンを形成して、ニトロ基を還元し、オルトギ酸トリエチルにより直ちに処理し、グアニンに類似しているイミダゾール環を生成することができる。Ｂｕｃｋｌｅｅｔａｌ．，Ａｒｙｌｏｘｙａｌｋｙｌｏｘｙ− ａｎｄａｒａｌｋｙｌｏｘｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｎｉｔｒｏｃｏｕｍａｒｉｎｓｗｈｉｃｈｉｎｈｉｂｉｔｈｉｓａｍｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｉｎｔｈｅｒａｔａｎｄａｌｓｏａｎｔａｇｏｎｉｚｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｓｌｏｗｒｅａｃｔｉｎｇｓｕｂｓｔａｎｃｅｏｆａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２２１５８−１６８（１９７９）を参照。リチウムジイソプロピルシリルアミドおよびトリメチルシリルトルフルオロスルホン酸によるその後の処理により、ＴＭＳ保護されたジアザ化合物を提供することができる。Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎｅｔａｌ．，ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅ５５，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＮＹｐｐ１２−１４（２０００）および本明細書中の参照文献を参照。ノビオース炭酸塩のトリクロロアセトイミダートを、このＴＭＳ保護されたクマリンの溶液を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸を加えることにより、カップリングされた生成物を得ることができる。メタノール中のトリエチルアミンに環状炭酸エステルを曝露して、得られたジオールを、対応する環状炭酸エステルからＫＵ−１／Ａ４を直接作製するために使用されるのと類似の様式で生成することができる。
式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキルである。
実施例７Ｋ

以下のスキームに記述されるように、ＫＵ−１／Ａ４クマリン部分のＫ類似体を、５−メトキシ−２−メチルベンゾニトリルから調製することができる。Ｔｏｍｉｔａｅｔａｌ．，Ｓｃｈｍｉｄｔｒｅａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｏｎｅｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ：Ｏｒｇａｎｉｃ２１８３−１８８（１９６９）を参照。ベンジル性メチル基の臭素化、続いて、シアン化カリウムによる置換により、２−ブロモイソキノリンを形成するために、酸触媒環化のための基質であるジニトリル生成物を得ることができる。Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔａｌ．，Ｔｈｅｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｄｉｎｉｔｒｉｌｅｓｂｙａｎｈｙｄｒｏｕｓｈａｌｏｇｅｎａｃｉｄｓ．Ａｎｅｗｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２７３９５３−３９５８を参照。スキーム４に示される無水物による遊離アミンのアシル化により、イソキノロンを生成するために、希塩酸により処理することができるアミド生成物を得ることができる。前述同様に、遊離フェノールを、炭酸ノビオーストリクロロアセトイミダートとカップリングさせ、続いて、環状炭酸エステルを除去することにより、Ｋおよびそのアシル化された（Ｒ）誘導体を得ることができる。
式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキルである。

先と同様、上記のスキームは、限定された数のアミド側鎖置換によるＫＵ−１／Ａ４の修飾されたクマリン環を例示するが、示されるＫＵ−１／Ａ４類似体に加えて、上記のスキームに従って他の誘導体を調製可能であることが当業者には認識されよう。つまり、本明細書に示される他の実施例に従って、アミド側鎖、クマリン環、および糖を修飾することができる。
実施例７Ｌ：キノリン

以下のスキームに記述されるように、まず、キノリン環の臭素化により（Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｉｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ３−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，ＪｕｓｔｉｓＬｉｅｂｉｇｓ６９９９８−１０６（１９６６）を参照）、続いて、ハロゲン化した複素環の銅触媒によるアミノ化により（Ｌａｎｇｅｔａｌ．，Ａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆａｒｙｌｈａｌｉｄｅｓｕｓｉｎｇｃｏｐｐｅｒｃａｔａｌｙｓｉｓ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．４２４２５１−３２５４（２００１）を参照）、７−ヒドロキシキノリンからＬのキノリン誘導体を調製可能である。様々な無水物（前に示される）によるその後の処理、続いて、フェノールエステルの加水分解、およびノビオース炭酸塩とのカップリングにより、最終的に、これらのＬ類似体を得ることができる。
式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アリール、またはアラルキルである。

先と同様、上記のスキームは、限定された数のアミド側鎖置換によるＫＵ−１／Ａ４の修飾されたクマリン環を例示するが、示されるＫＵ−１／Ａ４類似体に加えて、上記のスキームに従って他の誘導体を調製可能であることが当業者には認識されよう。つまり、本明細書に示される他の実施例に従って、アミド側鎖、クマリン環、および糖を修飾することができる。
実施例８：クロロビオシン類似体

本実施例は、炭水化物残基の修飾を含む。より具体的には、ノボビオシンの塩素化されたピロールエステル（ｐｙｒｏｌｌｉｃｅｓｔｅｒ）に類似している類似体、クロロビオシンを調製することができる。

例として、化合物ＫＵ−１／Ａ４を調製し、次いで、様々な酸とカップリングさせて、赤道付近にアシル化されたアルコールを選択的に得ることができる。選択的アシル化は、ノボビオシンの光解離性誘導体の調製を目的とする前述の研究に基づいている。Ｓｈｅｎｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＰｈｏｔｏｌａｂｉｌｅＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，５９０３−５９０６（２００４）を参照されたく、これは、参照により組み込まれる。これらの酸は、クロロビオシンに見出されるピロール酸、ならびに以下のスキームに示される幾つかの他のものを含むことができる。例示的な酸には、ピロール酸、インドール酸、ピリジン酸、安息香酸、サリチル酸、パラ−ヒドロ安息香酸、チオ安息香酸、およびピラゾロール酸が含まれる。一態様において、糖は、式−Ｒ’−ＯＲ’’に従う官能基を含むように修飾することができ、式中、Ｒ’は、共有結合またはアルキルであり、Ｒ’’は、アシル基である。最も好ましくは、アシル誘導体は、基−ＣＯＲを含み、式中、Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、または芳香族複素環式基である。アルキル化、アラルキル化、チオ化、ハロゲン化、およびヒドロキシル化された、ピロール、インドール、ピリジン、およびピラゾールは、以下のスキームに示されるように、糖環に連結される。

別の態様において、様々な置換基を、カルバメート側鎖のアミンに加えることができる。例として、以下のスキームに一般的に記述されるように、炭酸塩ＫＵ−９／Ａ１を調製し、アミンを加え、３’−カルバモイル生成物を得ることができる。故に、一態様において、糖は、式−Ｒ’−ＯＲ’’に従う官能基を含むように修飾することができ、式中、Ｒ’は、共有結合またはアルキルであり、Ｒ’’は、Ｃ−アミドである。最も好ましくは、Ｃ−アミド基は、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’はＨであり、Ｒ’’は、アルキル、アリール、アラルキル、または芳香族複素環式基である。ピロール、ハロゲン化されたベンジルおよびピリジン、ならびにアルキル基は、以下のスキームに糖の修飾された側鎖として示される。
式中、Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロであり、ｎは整数、好ましくは、０、１、２、３、または４である。
実施例９〜１１：
フラノースおよびピラノースノボビオシン誘導体

本実施例において、ＧＴＰの糖およびＨｓｐ９０のリン酸結合領域との親和性を有する新規のピラノースおよびフラノース誘導体を調製することができる。これらの選択された化合物が、以下に示され、エステル、アミド、スルホン酸エステル、ホスホン酸エステル、カルバモイル、スルホンアミド、およびヒドロキシル誘導体を含む。初期化合物は、ＫＵ−１／Ａ４中に存在するクマリン環とカップリングさせることができるが、さらに強力な類似体を得る場合、これらの研究からの最良の糖誘導体を、最適化された環系に置くことができる。
実施例９および１０：フラノース誘導体の合成

リボースからｏ−アセチル誘導体を調製することができる（９．１、スキーム９）。ベンジルアルコールおよび塩化水素ガスによるリボースヘミアセタールの処理により、ベンジルオキシアセタール、９．２を得ることができる。Ｐｉｇｒｏｅｔａｌ．，Ｒｅａｄｉｌｙａｖａｉｌａｂｌｅｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄｉｍｉｎｅｓａｎｄａｍｉｄｅｓａｓｃｈｉｒａｌｌｉｇａｎｄｓｆｏｒａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｃａｔａｌｙｓｉｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５８５４５９−５４６６（２００２）を参照。

カルボニルジイミダゾールとのその後の反応により、２，３−環状炭酸エステル（９．３）を得ることができ（Ｐｅｉｘｏｔｏｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＩｓｏｔｈｉｏｃｈｒｏｍａｎ２，２−ｄｉｏｘｉｄｅａｎｄ１，２−ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉｉｎ２，２−ｄｉｏｘｉｄｅＧｙｒａｓｅＢＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．４１１７４１−１７４５（２０００）を参照）、以下のステップにおいて、第一級アルコールを塩化アセチルと反応させることができる。脱ベンジル化、続いて、トリクロロアセトイミダート９．５への変換により（Ｐｅｉｘｏｔｏｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＩｓｏｔｈｉｏｃｈｒｏｍａｎ２，２−ｄｉｏｘｉｄｅａｎｄ１，２−ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉｉｎ２，２−ｄｉｏｘｉｄｅＧｙｒａｓｅＢＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．４１１７４１−１７４５（２０００）を参照）、ＫＵ−１／Ａ４クマリン環系とカップリングさせるための好適な基質を得ることができる。以前の研究に記載されるように、触媒三フッ化ホウ素の存在下で、フェノールとトリフルオリドエチラートをカップリングして、１つの立体異性体（９．６）を得ることができ、これは、立体的に込み入った環状炭酸エステルから離れた中間オキソニウム種の攻撃に由来する。Ｓｈｅｎｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＰｈｏｔｏｌａｂｉｌｅＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４５９０３−５９０６（２００４）を参照。メタノール性トリエチルアミンによる同様の環状炭酸エステルは、高収率で（８０％超）、対応するジオール生成物（９．７）を容易に提供することが以前に観察されている。

ベンジル保護されたリボース炭酸塩（９．３、スキーム１０）から、残りのフラノース誘導体を調製可能である。スルホンアミドおよびＮ−アセチル類似体の両方を、ビス（アジド）亜鉛ピリジン複合体とのミツノブ反応による、対応するアジドへの第一級アルコール（９．３）の変換により得ることができる。Ｖｉａｕｄｅｔａｌ．，ＺｉｎｃａｚｉｄｅｍｅｄｉａｔｅｄＭｉｔｓｕｎｏｂｕｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，Ａｎｅｘｐｅｄｉｅｎｔｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｏｎｅ−ｐｏｔａｚｉｄａｔｉｏｎｏｆａｌｃｏｈｏｌｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１３０−１３２（１９９０）を参照。得られたアジド（１０．１）を還元して、第一級アミンをそれぞれ、スルホンアミドおよびＮ−アセチル官能基１０．２および１０．３に変換することができる。Ｈａｎｓｓｏｎｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＢｅｔａ−ｂｅｎｚｙｌＮ−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）−Ｌ−ｅｒｙｔｈｒｏ−Ｂｅｔａ−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ａｓｐａｒｔａｔｅｆｒｏｍ（Ｒ，Ｒ）−（＋）−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１４４９０−４４９２（１９８６）を参照。メチルエステル１０．４を調製するために、遊離アルコ−ルを酸に直接酸化し、続いて、メチル化することができる。また、同じアルコールから、Ｋｏｃｏｖｓｋｙ，Ｃａｒｂａｍａｔｅｓａｍｅｔｈｏｄｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｓｏｍｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２７５５２１−５５２４（１９８６）の手順に従って、トリクロロアセチルイソシアネートによる単純な処理により、カルバメート１０．５を調製可能である。ヨウ化物１０．６への９．３の変換、続いて、ハロゲン化物を置き換えるために必要なエノラートを生成することにより、スルホン酸エステルおよびホスホン酸エステルの両方を調製可能である。Ｃａｌｌａｎｔｅｔａｌ．，ＡｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｔｉｏｎｏｆＢｅｔａ−ｄｉａｚｏ−Ｂｅｔａ−ｋｅｔｏｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓａｎｄＢｅｔａ−ｄｉａｚｏｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｅｔａｔｅｓ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１４１５５−１６１（１９８４）を参照。パラジウム（０）およびアミンによるその後の処理により、アリル除去をもたらし、続いて、脱炭素化により、１０．１０および１０．８を形成することができる。Ｇｕｉｂｅ，Ａｌｌｙｌｅｓｔｅｒｓａｎｄｔｈｅｉｒｕｓｅｉｎｃｏｍｐｌｅｘｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５４２９６７−３０４１（１９９８）を参照。
実施例１１：ピラノース誘導体の合成

最近報告された１１．１の合成により、ノビオースおよび環拡大されたリボース環に類似しているピラノース誘導体を調製可能である。Ｙｕｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＭｏｎｏ− ａｎｄｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄｆｕｒａｎｏｓｅｓ，ｐｙｒａｎｏｓｅｓ，ａｎｄａｎｏｘｅｐａｎｏｓｅｆｏｒｔｈｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔＡｎａｌｏｇｕｅＬｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０５５９９−５６０５（２００５）を参照されたく、これは、参照によりその全体が組み込まれる。既知のジヒドロピロンから、同様の様式で、ピラノース誘導体を調製可能であり（Ａｈｍｅｄｅｔａｌ．，Ｔｏｔａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｈｅｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｔｕｍｏｒａｇｅｎｔｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅａｎｄｓｏｍｅｎｏｎｎａｔｕｒａｌａｎａｌｏｇｕｅｓ：ＴｈｅｐｏｗｅｒｏｆＳｈａｒｐｌｅｓｓ’ ＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃＥｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８３０２６−３０４２（２００３）を参照）、これは、市販のトリアセチルＤ−グルカールから４つのステップにおいて利用可能である（Ｒｏｔｈｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｃｈｉｒａｌｓｙｎｈｔｏｎｆｏｒｔｈｅｌａｃｔｏｎｅｐｏｒｔｉｏｎｏｆｃｏｍｐａｃｔｉｎａｎｄｍｅｖｉｎｏｌｉｎ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２９１２５５−１２１５８（１９８８））。オレフィンのシャープレス不斉ジヒドロキシ化（ＳＡＤ）により、ピラノースを得て、高いジアステレオマー過剰度で生成物を得ることができ（Ｋｏｌｂｅｔａｌ．，ＣａｔａｌｙｔｉｃＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃＤｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９４２４８３−２５４７（１９９４））、これは、その後、環状炭酸エステルに変換することができる。

水素化ジイソブチルアルミニウムによるラクトンの還元により、ラクトール１１．２を得ることができ、ベンジルアルコールおよび塩化水素ガスによる処理により、ベンジルオキシアセタール１１．３を得ることができる。同一の一連のステップを用いて、アラビノースからノビオースを調製するために、同様の研究が、用いられている。Ｐｅｉｘｏｔｏｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＩｓｏｔｈｉｏｃｈｒｏｍａｎ２，２−ｄｉｏｘｉｄｅａｎｄ１，２−ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉｉｎ２，２−ｄｉｏｘｉｄｅＧｙｒａｓｅＢＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．４１１７４１−１７４５（２０００）を参照。対応するジオールを、カルボニルジイミダゾールにより処理し、環状炭酸エステル１１．４を得ることができる。フラノース誘導体に対して示される化学的性質を用いて、上記のスキームに示されるように、第一級アルコールを、同じ官能基に変換することができる。

一旦ベンジル保護されたピラノース誘導体を調製すると、水素化分解を行い、ヘミアセタールを得ることができる。トリクロロアセトニトリルによるラクトールの処理により、必要なクマリン／クマリン類似体とその後のカップリングのために対応するトリクロロアセトイミダートを得ることができる。本明細書に概説される手順は、クマリンフェノールとのこのような化合物のカップリングの成功を例示し、この手順を用いて、本明細書に記載されるように、対応する類似体を調製可能である。

前述のスキームを用いて、８つの保護されたピラノース類似体の合成は、環拡大された類似体と環縮小された類似体の両方のモノ−およびジヒドロキシル化バリアントを含む。Ａ４の構造に対して同じように使用されるのと同様に、ヘミアセタールがクマリンフェノールに直接カップリングされるように、これらの化合物の８つ全てを、直交に保護した。保護基のその後の除去またはアンモニアによる環状炭酸エステルの処理により、前に示されるように、対応するジオールまたはカルバメート生成物を得ることができる。
実施例１２：４−デスヒドロキシおよび８−デスメチル類似体の調製

本実施例において、以下に示されるように、ノボビオシンの４−デスヒドロキシおよび８−デスメチルバリアントを、ＫＵ−２／Ａ３（３’カルバメート）の８−メチルおよび４−ヒドロキシ類似体と共に調製可能である。これらの化合物の３’−カルバモイル誘導体を調製可能であるだけでなく、ＫＵ−１／Ａ４（ジオール）への直接比較のために、対応するジオールも調製可能である。

より具体的には、以下のスキームに記述されるように、３−Ｎ−アセチル−７−ヒドロキシ−８０−メチルクマリンおよび既知のカルボン酸から、４−デスヒドロキシノボビオシンを調製可能である。Ｓｐｅｎｃｅｒｅｔａｌ．，Ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ．ＩＶ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＤｉｈｙｄｒｏｎｏｖｏｂｉｏｃｉｃＡｃｉｄａｎｄＣｙｃｌｏｎｏｖｏｂｉｏｃｉｃＡｃｉｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８２６５５−２６５６（１９５６）。
これの２つの基質のカップリングにより、アミドを得ることができ、これを、ノボビオシンの他の報告された合成に対して類似の様式で、ノビオース炭酸塩により処理することができる。Ｖａｔｅｒｌａｕｓｅｔａｌ．，ＤｉｅＳｙｎｔｈｅｓｅｄｅｓＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎｓ，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ１９３８３−３９１（１９６３）およびＶａｔｅｒｌａｕｓｅｔａｌ．，ＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＩＩＩＤｉｅＧｌｙｋｏｓｉｄｓｙｎｔｈｅｓｅｄｅｓＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎｓ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ４７３９０−３９８（１９６４）を参照。同様に、４，７−ジヒドロキシクマリンおよびジアゾニウム塩から、８−デスメチル−ノボビオシンを調製し、光解離性誘導体の合成に類似するマスクされたアミノ基を得ることができる。Ｓｈｅｎｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＰｈｏｔｏｌａｂｉｌｅＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４５９０３−５９０６（２００４）を参照。

７−ヒドロキシルは、選択的ノビオシル化を行うことができ、ジアジンを還元することができる。対応するアミンを、周知のカルボン酸およびメタノール性アンモニアにより開環された炭酸塩とカップリングさせて、３−カルバモイルおよびジオール誘導体の両方を得ることができる。以下のスキームに示される類似の様式で、３−アミノ−７−ヒドロキシクマリンから４−デスヒドロキシ８−デスメチルノボビオシンを構成することができる。プレニル化された４−ヒドロキシ安息香酸の代わりに、無水酢酸を用いて、同一の方法により、同じクマリン官能基を組み込むＫＵ−１／Ａ４およびＫＵ−２／Ａ３類似体を調製可能である（Ｋｈｏｏ，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ３−ＡｍｉｎｏｃｏｕｍａｒｉｎｓｆｒｏｍＥｔｈｙｌＮ−２−Ｈｙｄｒｏｘｙａｒｙｌｉｄｅｎｅｇｌｙｃｉｎａｔｅｓ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．２９２５３３−２５３８（１９９９）を参照）。また、メタノール中のトリエチルアミンでの環状炭酸エステルの除去により、これらの化合物のデス（カルバモイル）誘導体を調製可能であり、化学量論的収率で類似の生成物を得る。
実施例１２Ａ：４−デスヒドロキシおよび８−デスメチル類似体の調製

以下のスキームにおいて、メチル３−アリル−４−ヒドロキシ安息香酸５から、ノボビオシンの置換ベンズアミド側鎖を調製した。グラブス触媒による錯体形成として失敗したこの基質における交差メタセシスを行う試みは、オルトフェノール基質で生じるように見うけられた。したがって、フェノールは、酢酸塩として一時的にマスクされ、卓越した収率で、２−メチル−２−ブテンとアリル付加物との間の生産的な交差メタセシスを可能にし、プレニル化された安息香酸エステル７を得た。次いで、エステル生成物（７）を加水分解し、酢酸塩としてフェノールを再保護し、その後のエステル形成を防いだ。６１（ＭＡＲＹ）保護されていないフェノール、ならびに安息香酸を、クマリンアミンと直接カップリングする試みにより、微量の所望のアミドのみ生成した生成物の複合混合物の形成をもたらした。したがって、標準条件に従って、酸９を、高収率で、対応する酸塩化物（１０）に変換した。

ＣＢｚ保護されたビニル性カルバメート１２との２−メチルレゾルシノール（１１）の縮合により、４−デスヒドロキシクマリン環の調製を達成し、以下のスキームにおいて、中程度の収率で、所望のクマリン１３を生成した。次いで、フェノールは、触媒量の三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、ノビオース（１４）のトリクロロアセトイミダートによりノビオシル化され、良好な収率で、１５を生成した。ベンジル炭酸塩の水素化分解により、アミン１６を得、酸塩化物１０と容易にカップリングし、良好な収率で、１７を得た。酢酸塩および環状炭酸エステルの両方をそれぞれ、除去し、修飾して、良好な収率で、所望の３’−カルバモイル生成物の４−デスヒドロキシノボビオシン（ＤＨＮ１）を得た。代替として、酢酸塩および環状炭酸エステルを容易に加水分解して、メタノール性トリエチルアミンにより処置して、単一のステップにおいて、所望の３’−デスカルバモイル−４−デスヒドロキシノボビオシン生成物（ＤＨＮ２）を産出することができた。

メチル３−アリル−４−ヒドロキシ安息香酸塩（５）。Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１０ｍＬ）中のメチル−４−アリルオキシ−安息香酸塩（４．７４ｇ、２４．７ミリモル）の混合物を、４８時間還流で加熱し、室温まで冷却した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（１０％ｖ／ｖ、３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（１０：１→５：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、オフホワイトの固体として、５（３．５５ｇ、７５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．８６−７．８４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。

メチル４−アセトキシ−３−アリル安息香酸塩（６）。無水酢酸（２００μＬ、２１８ｍｇ、２．１３ミリモル）を、室温で、ピリジン（１．５ｍＬ）中のフェノール５（３１５ｍｇ、１．６４ミリモル）の溶液に滴加した。混合物を、１４時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣物をクロマトグラフィー（１０：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油として、６（３３７ｍｇ、８８％）を得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６９．２，１６６．８，１５３．０，１３５．６，１３２．７，１３２．４，１２９．４，１２８．４，１２３．０，１１７．２，５２．６，３５．０，２１．３；ＩＲ（無希釈）υ最大３０８０，３００５，２９８０，２９５３，２９１６，２８４５，１７６５，１７２２，１６３９，１６０９，１５８９，１４９３，１４３７，１４１８，１３６９，１２８５，１２６３，１１９０，１１６３，１１２１ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２３５．１０７６（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１３Ｈ_１５Ｏ_４はｍ／ｚ２３５．０９７０を必要とする）。

メチル４−アセトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）安息香酸塩（７）グラブスＩＩ触媒（１１ｍｇ、０．０１３０ミリモル、１ｍｏｌ％）を、１／１０のＤＣＭ／２−メチル−２−ブテン（５．５ｍＬ）の溶液中の酢酸塩６（３０５ｍｇ、１．３０ミリモル）に加えた。混合物を１４時間撹拌し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（１０：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油として、７（３３９ｍｇ、９９％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６９．２，１６６．９，１５３．０，１３４．３，１３４．１，１３２．３，１２９．０，１２８．３，１２２．９，１２１．４，５２．５，２９．２，２６．１，２１．２，１８．２；ＩＲ（無希釈）υ最大２９７０，２９５３，２９１６，２８５６，１７６５，１７２４，１６０９，１５８９，１４９３，１４３７，１３６９，１２８５，１２６３，１２０４，１１９２，１１６５，１１１１ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２６３．１２９６（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１５Ｈ_１９Ｏ_４はｍ／ｚ２６３．１２８３を必要とする）。

４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）安息香酸（８）。水酸化リチウム（８５ｍｇ、２．０２ミリモル）を、０．５ｍＬの３／１／１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液中のメチルエステル７（１０６ｍｇ、０．４０５ミリモル）の混合物に加えた。反応混合物を、１４時間還流で撹拌し、室温まで冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈した。この溶液を、６ＭＨＣｌの滴加によって、ｐＨ＝３まで酸性化した。この層を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、赤色油として、酸８（６３ｍｇ、７５％）を得、それは、さらに精製せずに使用するのに適していた。

４−アセトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）安息香酸（９）。無水酢酸（１ｍＬ）を、室温で、ピリジン（３ｍＬ）中の酸８（１７８ｍｇ、２．００ミリモル）の溶液に滴加した。４８時間撹拌した後、混合物を水（６ｍＬ）に注ぎ、６ＭＨＣｌの滴加によって、ｐＨ＝２まで酸性化した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（５：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体として、酢酸塩９（２２３ｍｇ、５１％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０１−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔｔ，Ｊ＝１．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。

ベンジル７−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（１３）。２−メチルレソルシノール（１．２０ｇ、９．７１ミリモル）を、酢酸（５０ｍＬ）中のカルバミン酸ビニル１２（２．７ｇ、９．７１ミリモル）の溶液に加えた。混合物を４８時間還流で撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。固体をメタノールおよびＨ２Ｏから再結晶し、黄色固体として、１３（１．３０ｇ、４１％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。

ベンジル−７−（（３ａＲ、４Ｒ、７Ｒ、７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（１５）。三フッ化ホウ素エーテラート（６１μＬ、６９ｍｇ、０．４９ミリモル、３０ｍｏｌ％）を、ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の（３ａＲ、４Ｓ、７Ｒ、７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（１４、５８８ｍｇ、１．６２ミリモル）およびベンジル７−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（１３、５２７ｍｇ、１．６２ミリモル）の溶液に滴加した。混合物を１４時間撹拌した後、３滴のＥｔ３Ｎを加え、混合物を濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ→１００：１、ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、黄色泡状物として、１５（６７０ｍｇ、８１％）を得た：［α］^２２ _Ｄ＝−１９．７ｏ（ｃ＝１．５４，ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）１５９．０，１５５．２，１５３．６，１５３．６，１４９．２，１３６．０，１２９．１（２Ｃ），１２９．０，１２８．７（２Ｃ），１２５．８，１２２．６，１２２．１，１１５．２，１１５．１，１１１．６，９４．８，８３．３，７８．４，７７．６，７７．０，６７．９，６１．０，２７．９，２２．６，８．８；ＩＲ（フィルム）_υ最大３４０２，３３１９，３０６３，３０３４，２９８４，２９３９，２８３９，１８１７，１７０９，１６３４，１６０９，１５８７，１５２２，１４５６，１３８３，１３６６，１３３１，１２９６，１２６３，１２２９，１２０５，１１７５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５２６．１６８８（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２７Ｈ_２８ＮＯ_１０はｍ／ｚ５２６．１７１３を必要とする）。

３−アミノ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソオキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（１６）。パラジウム炭素（１０％、６７ｍｇ）を、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のカルバメート１５（６７０ｍｇ、１．３１ミリモル）の溶液に加えた。懸濁液を、水素雰囲気下で、６時間撹拌し、シリカゲルの栓を通して濾過した。溶媒を除去し、残渣物をクロマトグラフィー（１００：１→５０：１、ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、淡黄色泡状物として、１６（４２５ｍｇ、８３％）を得た：［α］^２３ _Ｄ＝−２６．４ｏ（ｃ＝０．７８０，ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ１５９．６，１５３．３，１５３．０，１４８．１，１３０．２，１２２．７，１１６．１，１１４．８，１１１．９，１１１．０，９４．５，８３．０，７８．０，７７．３，７６．４，６０．６，２７．５，２２．２，８．６；ＩＲ（フィルム）υ最大３４６２，３３６２，２９８４，２９３７，２８３９，１８０７，１７０７，１６３６，１５９５，１４９７，１３８７，１３７１，１３３１，１２６３，１１６９，１１０９，１０７８，１０３６ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３９２．１３５７Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_１９Ｈ_２２ＮＯ_８はｍ／ｚ３９２．１３４６を必要とする）。

４−（（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（１７）。塩化オキサリル（１５ｍｇ、１１９μｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）中の安息香酸９（２８ｍｇ、１１３μｍｏｌ）の溶液に加え、続いて、触媒量のＤＭＦを加えた。２．５時間撹拌した後、酸塩化物（１０）を濃縮した。黄色固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）中に再溶解し、０℃で、ピリジン（０．５ｍＬ）中のアニリン１６（３４ｍｇ、８７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３分間にわたって滴加した。得られた溶液を室温で３．５時間撹拌し、濃縮した。残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、４０：１、ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体として、１７（３１ｍｇ、５７％）を得た：［α］２２Ｄ＝−２１．７ｏ（ｃ＝０．８４０，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６７．９，１６４．４，１５８．１，１５４．１，１５２．２，１５１．１，１４８．１，１３３．６，１３３．３，１３１．０，１２８．６，１２４．９，１２３．１，１２２．０（２Ｃ），１２１．２，１１９．６，１１３．８，１１３．７，１１０．２，９３．３，８１．９，７６．９，７６．３，７５．６，５９．５，２７．８，２６．５，２４．７，２１．１，１９．９，１６．９，７．４；ＩＲ（フィルム）υ最大３４００，２９８２，２９３５，２８５６，１８１１，１７６３，１７１５，１６７４，１６３４，１６０７，１５２６，１４８９，１４３７，１３６９，１２５０，１２０２，１１７５，１１１１，１０９０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ６２２．２２７７（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３３Ｈ_３６ＮＯ_１１はｍ／ｚ６２２．２２８９を必要とする）。

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（３−（４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジルアミノ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−３−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート（ＤＨＮ１）。７Ｍメタノール性アンモニア（２ｍＬ）中の炭酸塩１７（３２ｍｇ、５２μｍｏｌ）の溶液を１４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、２５：１、ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール、７回展開）によって精製し、無色固体として、ＤＨＮ２（２．５ｍｇ、９％）および４−デスヒドロキシノボビオシン（ＤＨＮ１、１７．５ｍｇ、５７％）を得た、ＤＨＮ１：［α］３１Ｄ＝−２０．３ｏ（ｃ＝０．３００，ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６６．３，１５９．６，１５８．９，１５６．８，１５５．９，１４９．０，１３３．９，１２９．０，１２８．６，１２６．４，１２５．６，１２４．６，１２４．１，１２１．８，１２１．４，１１４．９，１１４．４，１１４．１，１１１．２，９８．３，８１．４，７８．９，７２．２，６９．６，６１．５，２９．７，２９．３，２７．２，２２．６，１７．９，８．２；ＩＲ（フィルム）υ最大３４００，３３７９，３３６０，２９７８，２９２８，２８５３，１７０９，１６５９，１６３２，１６０５，１５２８，１５０４，１３６７，１２５４，１１３６，１１１７，１０８６ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５９７．２４３４（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_２Ｏ_１０はｍ／ｚ２９７．２４４８を必要とする）。ＤＮＨ１の構造は、
である。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジルアミド（ＤＨＮ２）。１０／１のメタノール／Ｅｔ３Ｎ（２２０μＬ）中の炭酸塩１７（１２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）の溶液を１４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、１０：１、ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール）によって精製し、無色固体として、ＤＨＮ２（８ｍｇ、７５％）を得た：［α］３１Ｄ＝−１２．９°（ｃ＝０．３１０，ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６５．９，１５９．５，１５８．３，１５５．９，１４９．０，１３５．８，１２９．５，１２７．５，１２６．９，１２５．９，１２５．８，１２４．２，１２２．０，１２０．９，１１５．９，１１４．２，１１４．１，１１１．２，９７．７，８４．３，７８．６，７１．２，６８．６，６２．０，２９．６，２９．３，２５．８，２２．５，１８．０，８．２；ＩＲ（フィルム）υ最大３４０２，２９７４，２９２８，２８５４，１７１７，１７０１，１６４５，１６０５，１５２６，１５０６，１３６７，１２５４，１０８８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５５４．２３６３（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３０Ｈ_３６ＮＯ_９はｍ／ｚ５５４．２３９０）を必要とする。ＤＮＨ_２の構造は、
である。
実施例１３：二量体の調製

Ｃ末端ヌクレオチド結合部位は、Ｈｓｐ９０二量体界面に沿って、互いにごく接近させることが企図され、したがって、本開示の化合物の二量体阻害剤は、強化した阻害活性を有する化合物を提供するはずである。これは、二量体化合物のクーママイシンＡ１が、単量体化合物のノボビオシンよりも約１０倍以上の活性を有する事実に基づく。

故に、本開示は、本明細書に開示される化合物の二量体を含む。一態様において、ＫＵ−１／Ａ４の二量体阻害剤を調製することができる。以下のスキームにおいて説明されるように、Ｃｂｚ基を除去して、二官能性リンカーを用いたそれに続くカップリングのために、アニリンを得、二量体阻害剤を調製することができる。Ｏｌｓｏｎｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，ＶｏｌｕｍｅＤａｔｅ（２００３）４４（１），６１−６３（２００２）によって開発された手順に従って、クーママイシンＡ１に見出されるピラゾールリンカーを含有する二量体を調製することができる。二塩基酸は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＴＵ」）を用いて２当量のクマリンアミンと連結させ、ＫＵ−１／Ａ４二量体の環状炭酸エステル前駆体を得ることができる。メタノール性トリエチルアミンによる処理により炭酸塩を除去し、テトラオール生成物を得ることができる。Ｙｕｅｔａｌ．，Ｈｓｐ９０ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＩｄｅｎｔｉｆｉｅｄｆｒｏｍａＬｉｂｒａｒｙｏｆＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７１２７７８−１２７７９（２００５）を参照。本方法と同様に、多くの二量体リンカーを使用して、二量体角度を摂動させ、構造−活性の関係を解明するためにテザー二量体を伸展することができる。したがって、ピロールビスカルボン酸の代わりに、オルト、メタ、およびパラの二安息香酸を使用して、臨界角を決定することができる。リンカー長は、約３〜１０の炭素ジカルボン酸の使用によってプローブすることができる。本研究が、角度およびリンカー長の両方が重要であることを支持する場合、これらのリンカーの組み合わせを調製し、カップリングさせて、配座的に偏りのある、以下に示されるもの等の広範な化合物を得ることができる。
実施例１４：
前立腺癌異種移植腫瘍モデル

本実施例は、前立腺癌マウスモデルを用いる、本開示の化合物のインビボでの効果を含む。より具体的には、４週から６週齢のＢＡＬＢ／ｃｎｕ／ｎｕヌードマウスを商業的に得て、動物実験委員会の承認下で、換気したケージ中に維持することができる。別々の雄マウスを、０．２５ｍＬのＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，ＢｅｄｆｏｒｄＭＡ）で懸濁した１０６ＬＮＣａＰ細胞を用いて、皮下に接種することができる。安定した血清テストステロンレベルを、腫瘍を用いて接種する前に、１２．５ｍｇの持続放出性テストステロンのペレット（ＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＲｅｓｅａｒｃｈ，ＳａｒａｓｏｔａＦＬ）を、９０日間、皮下に移植することによって、維持することができる。式［長さ×幅×高さ×０．５２］を用いて計算された腫瘍容積を用いて、ノギスを用いて、週２回、腫瘍容積を測定することができる。５ｍｍの確立した腫瘍容積を有するマウスを、ＫＵ−１／Ａ４投与のために選択することができる。１７−ＡＡＧ（別のＨｓｐ９０阻害剤）の投与のためのパラダイムを利用して、動物は、持続的および断続的投薬スケジュールの両方により処置することができる。対照動物は、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ）により処置することができる。持続的投薬スケジュールに関しては、マウスは、３週間、週当たり５日間、ビヒクルまたは試験化合物（例えば、ＫＵ−１／Ａ４）の腹腔内投与を受けることができる。断続的群は、１回の５日間サイクルを受け、進行について観察することができる。

毒性研究から得られた薬物動態情報に基づいて、試験化合物（例えば、ＫＵ−１／Ａ４）の異なる用量を利用することができる。腫瘍の大きさの増加により定義して、進行が生じる場合、マウスは、試験化合物（例えば、ＫＵ−１／Ａ４）の２回目の５日間サイクルを受けることができる。試験化合物への応答は、ＰＳＡＡｓｓａｙキット（ＡｍｅｒｉｃａｎＱｕａｌｅｘＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＳａｎＣｌｅｍｅｎｔｅＣＡ）を用いて、腫瘍容積および血清ＰＳＡレベルを測定することによって評価することができる。さらなる応答は、安楽死の際に腫瘍を採取し、シグナル変換（例えば、ＡＫＴ、Ｈｅｒ２、ＰＩ３キナーゼ）、血管形成（例えば、ＨＩＦ−１α）、および転移（ＡＲ、ＭＭＰ２）等の癌細胞生存機構に関与することが知られているＨｓｐ９０のクライアントタンパク質の免疫組織化学およびウエスタンブロット分析を行うことによって評価することができる。それぞれの用量および対照は、結果を確認するために、３回繰り返すことができる。

統計的分析を行い、試験化合物の異なる用量と対照動物との間の時間に伴う平均腫瘍容積を比較することができる。ＫＵ−１／Ａ４は時間に伴う腫瘍容積の変化をもたらし得ないという帰無仮説は、全ての時点にわたって合計した平均腫瘍容積間の差の二乗和によって検定することができる。処理および対照群におけるＰＳＡレベルを比較するためにウィルコクソン順位和検定を使用することができる。免疫組織化学の結果は、１〜５のスケールで等級分けされた染色度に基づいて、定性的に評価することができる。

毒性を調査するために、４週から６週齢のＢＡＬＢ／ｃｎｕ／ｎｕヌードマウスを商業的に得て、動物実験委員会の承認下で、換気したケージ中に維持することができる。試験化合物（例えば、ＫＵ−１／Ａ４）の腹腔内投与を、１７ＡＡＧに使用される同様の濃度に基づいて、週に５日、３週間、２５ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲で、非腫瘍のマウスに行うことができる。血清試料は、５日目、１０日目、および１５日目に得ることができる。血清化学および肝機能検査を行うことができる。試験化合物（例えば、ＫＵ−１／Ａ４）の血清濃度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって判定することができる。ＣＯ２による安楽死による殺処分の際に、完全血球算定、全剖検、ならびに肝臓および腎臓の組織病理が、動物において行われ、毒性を決定することができる。最大耐量は、処理のための用量の上限として使用することができるアップ／ダウン方式の毒性研究を用いて計算することができる。
実施例１５：神経保護作用

最近、低濃度のＨｓｐ９０阻害剤ＧＤＡは、リン酸化されたＴａｕ（Ｄｏｕｅｔａｌ．，（２００３））の同時低下と共に、Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ９０の両方の発現を誘発することが報告された。本実施例において、新規のＣ末端Ｈｓｐ９０阻害剤であるＫＵ−１／Ａ４を、初代ニューロンにおけるＡβ毒性に対する保護作用について試験した。Ｍｉｃｈａｅｌｉｓｅｔａｌ．，Ｂ−Ａｍｙｌｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｙｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙｄｉｖｅｒｓｅｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇａｇｅｎｔｓ，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ３１２６５９−６６８（２００５）におけるプロトコルを参照されたく、これは、参照により組み込まれる。

図４に示されるように、５ｎＭという低さのＫＵ−１／Ａ４の濃度でも、Ａβに対するニューロンを保護し、この薬物のみでは毒性を生じなかった。ＧＤＡは、Ａβに対するニューロンを部分的に保護したが、薬物のみでは、２０ｎＭを超える濃度でニューロンに対して毒性があった。故に、ＧＤＡは、Ｈｓｐ９０レベルを増加させることができるが、この結果は、ニューロンの生存にとって不可欠であるクライアントタンパク質の分解であり得る。増殖細胞および分裂終了細胞の両方におけるＫＵ１毒性の欠如は、作用の機構のさらなる調査が正当化されることを示唆している。
実施例１６：ＫＵ−１／Ａ４およびＫＵ−３２の神経保護作用

Ａβ２５−３５を用いた脳および神経細胞培地の処理は、明らかに異なる形態学的変化および結果として生じる細胞死を生じる（Ｐｉｋｅｅｔａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ＡｃｔｉｖｉｔｙＡｎａｌｙｓｅｓｏｆ β−ＡｍｙｌｏｉｄＰｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅ β２５−３５ＲｅｇｉｏｎｔｏＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎａｎｄＮｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６４２５３−２６５（１９９５））。神経保護剤による前治療は、これらの作用を軽減するか、または全廃することができる。本実施例において、ＫＵ−１／Ａ４の神経保護作用は、試験化合物の存在または不在下で、４８時間、Ａβ（１０μＭ）に曝露された胎児ラット脳に由来する初代ニューロンにおいて決定された。生存ニューロンの割合は、前に記載されるように、蛍光染料カルセイン−ＡＭおよびヨウ化プロピジウムで標識することによって決定された。Ｍｉｃｈａｅｌｉｓｅｔａｌ．，β−Ａｍｙｌｏｉｄ−ＩｎｄｕｃｅｄＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｙＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙＤｉｖｅｒｓｅＭｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ＳｔａｂｉｌｉｚｉｎｇＡｇｅｎｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１２６５９−６６８（２００５）、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎＡｇａｉｎｓｔ β−ＡｍｙｌｏｉｄＴｏｘｉｃｉｔｙｉｎＰｒｉｍａｒｙＮｅｕｒｏｎｓｂｙＰａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｔａｘｏｌ），Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７０１６２３−１６２７（１９９８）を参照。幾つかの視野において、カルセインで標識された生細胞数およびヨウ化プロピジウムで標識された死亡ニューロン数を、蛍光顕微鏡検査法によって可視化し、記載される通りに、計数した。

より具体的には、前に記載されるように、初代皮質ニューロンは、１８日目の胎児ラットの脳から回収された（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓｅｔａｌ．，ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＬｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎＡｎｄＫｉｎｅｔｉｃＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎＯｆＡＮａ＋／Ｃａ２＋ＥｘｃｈａｎｇｅｒＩｎＮｅｕｒｏｎａｌＡｎｄＮｏｎｎｅｕｒｏｎａｌＣｅｌｌｓ，ＢｒａｉｎＲｅｓ．６６１１０４−１１６（１９９４））。簡潔に述べると、約１０〜１６の脳を、帝王切開術で生まれた胎児から回収した。ニューロンを単離し、１０％ＦＢＳが補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２中に懸濁し、１０μｇ／ｍＬポリ−Ｄ−リシンおよび５μｇ／ｍＬマウスラミニンで被覆した滅菌皿またはスライドガラス上に置いた。２４時間後、血清含有培地を除去し、ニューロンを、２％Ｂ−２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏ）を含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に維持した。使用する前に、３７℃で、５％ＣＯ２および９７％湿度で、７〜８日間、インビトロ（ＤＩＶ）で、培養液中で、細胞を維持した。示されるように、２４時間あるいは、４８時間のいずれかで、ニューロンを、０．００４％のＤＭＳＯ、または示される濃度のＧＡもしくはＫＵ−１／Ａ４に２時間曝露した後、１０μＭＡβ２５−３５を加えた。Ａβの原溶液は、１．３ｍＭの濃度で、滅菌水中に調製され、−２０℃で保存された。ニューロンを処理する前に、原溶液のアリコートを、滅菌した５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中で、１ｍＭまで希釈し、３７℃で２４時間インキュベートし、ペプチドのオリゴマー化を促進した。ニューロンの生存におけるＫＵ−１／Ａ４、ＧＡ、Ａβ、または示される組み合わせの作用は、前に記載されるように、Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄアッセイを用いて細胞生存をモニタリングすることによって決定された。示されるように、２４時間、あるいは４８時間のいずれかで、Ａβペプチドの存在または不在下で、薬物治療後、ニューロンを、２０μＭヨウ化プロピジウムおよび１５０ｎＭカルセインアセトキシ−メチルエステルで標識し、蛍光顕微鏡ステージ上に置いた。皿当たり６つの視野からのデジタル画像を取得し、生存細胞（緑色）および死細胞（赤色）の数を計数した。全ての実験は、約１，０００個の細胞の分析／処理条件を有する、それぞれの処理のための少なくとも２つのニューロンの調製物からの二重の皿を用いて実施された。データは、それぞれの処理条件下で、ニューロンの総数から計算された生存細胞の割合として表される。様々な処理条件に曝露された培地間の差異の有意性を、スチューデントｔ−検定を用いて決定した。

本研究において、Ａβのみ（１０μＭ）での初代皮質ニューロンの処理は、ニューロンの生存に対する基礎レベルを示した。ＫＵ−１／Ａ４によるニューロン細胞の前処理は、約６ｎＭのＥＣ５０値で、用量依存の様式で、Ａβで誘発した毒性を防いだ（図５）。０．５ｎＭという低さの濃度のＫＵ−１／Ａ４と関連する、わずかな神経保護作用があったが、有意な保護は、５ｎＭまで示されなかった。ＥＣ５０値の２０倍（１００ｎＭ）で、ＫＵ−１／Ａ４のみでのニューロン細胞の処理は、いかなる観察された神経毒性も生じなかった。

同様の研究において、ＫＵ−１／Ａ４の８−メチル誘導体（ＫＵ−３２と命名）でのニューロン細胞の前処理はまた、用量依存的様式で、Ａβで誘発した毒性を防いだが、さらに強力であった。ＫＵ−３２のＥＣ５０値は、約０．９ｎＭであった（データは示さず）。
実施例１７：ＫＵ−１／Ａ４は、ニューロン細胞において、ＨＳＰ７０を上方調節する。

Ｈｓｐ９０の阻害は、Ｈｓｐ９０−ＨＳＦ−１複合体の解離、および、それに続く細胞核へのＨＳＦ−１の転座を通して、Ｈｓｐ９０およびＨｓｐ７０の両方の過剰発現を誘発する。培養細胞中のＧＡによるＨｓｐ９０およびＨｓｐ７０の両方の誘発は、凝集したタウのレベルの低下および溶解性のタウのレベルの増加をもたらすことが報告されたが、これはＨｓｐ９０阻害剤が、毒性タウ凝集体を減少させることができることを示す。故に、本実施例において、ニューロン細胞の免疫ブロット分析を、Ｈｓｐ７０に対して行った。

初代皮質ニューロンは、本明細書に記載されるように、調製された。２４時間または４８時間、示される濃度のＧＡまたはＫＵ−１／Ａ４と共に、細胞をインキュベート（５％ＣＯ２中３７℃）した。細胞を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、続いて、細胞溶解緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＬ、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＥＧＴＡ、１％ＮＰ４０、１０％グリセロール、１ｍＭＮａ３ＶＯ４、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、４０ｍＭＮａＦ、および１０ｕｌ／ｍＬのカルバイオケムプロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ）を加えた。細胞を、皿からかき落とし、全ての内容物を吸引することによって収集した。それぞれの試料のタンパク質濃度は、ＰｉｅｒｃｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．製のビシンコニン酸アッセイを用いて、決定した。還元試料緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ６．８、６．７％グリセロール、２．７％ＳＤＳ、０．０５％ブロモフェノール・ブルー）中の２５μｇ総タンパク質を含むアリコートを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解し、前に記載されるように、ＰＶＤＦ膜に移した（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓｅｔａｌ．，ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｏｎｂｒａｉｎｓｙｎａｐｔｉｃｐｌａｓｍａｍｅｍｂｒａｎｅＣａ（２＋）−ＡＴＰａｓｅ，ＦｒｅｅＲａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２７８１０−８２１（１９９９））。この膜は、示される一次ＨＳＰ７０抗体（１：５００、ＵｐｓｔａｔｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）でプローブし、免疫反応性タンパク質を、ＬｕｍｉｇｌｏＷｅｓｔｅｒｎＢｌｏｔＰｒｏｔｅｉｎＤｅｔｅｃｔｏｒＫｉｔ（ＫＰＬ）を用いて検出した。免疫ブロットは、ＫｏｄａｋＩｍａｇｅＳｔａｔｉｏｎ２０００Ｒを用いてスキャンし、バンドのピクセル濃度を判定し、Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐにインポートし、Ｚａｉｄｉｅｔａｌ．，ＯｘｉｄａｔｉｖｅｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐｕｒｉｆｉｅｄｐｌａｓｍａｍｅｍｂｒａｎｅＣａ２＋−ＡＴＰａｓｅｂｙｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｙｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．４２１２００１−１２０１０（２００３）に記載されるように分析した。全てのブロットは、ローディング対照として、β−アクチンＩ−１９Ｒ（ＳａｎｔａＣｒｕｚ）に対して抗体を用いて、再度プローブし、データは、それぞれのレーンにおいて、Ｈｓｐ７０のアクチンに対する比として示される。それぞれの処理条件に対して少なくとも３つの別個の培地からの細胞を検査し、様々な処理条件下で観察されたバンドの免疫反応性の差異の有意性は、不対試料に対して、スチューデントｔ−検定によって評価した。

図６Ａおよび６Ｂに示されるように、本開示のニューロン培養において、ＫＵ−１／Ａ４は、０．２μＭの濃度で、Ｈｓｐ７０レベルを有意に増加させた。しかしながら、１ｎＭという低さの濃度のＫＵ−１／Ａ４も、４８時間のインキュベーション後のＤＭＳＯ対照と比較して、Ｈｓｐ７０レベルの増加をもたらした。０．２μＭでのＨｓｐ７０の誘発は、同じ濃度でＧＡにより処理した後に見られるものと同等であり、これは、ＫＵ−１／Ａ４が、ＧＡについて報告されたものと同様の方法でタウ凝集を潜在的に弱毒化し得ることを示唆する。加えて、より高濃度のＫＵ−１／Ａ４（１および１０μＭ）とのインキュベーションは、Ｈｓｐ７０レベルを有意に増加させず、これは、ＫＵ−１／Ａ４の最大神経保護効果が、いかなる潜在的な細胞傷害効果よりも有意に低い濃度で引き起こすことができることを示唆する。
実施例１８：ＫＵ−１／Ａ４の抗増殖効果

ほとんどのＨｓｐ９０阻害剤に関しては、Ｈｅｒ２およびＡＫＴ等のクライアントタンパク質を分解する効果は、２つの明らかに異なる癌細胞株ＳｋＢｒ３およびＭＣＦ−７において、それらの抗増殖効果と良好に相関する（Ｄａｉｅｔａｌ．，ＨＳＰ９０：ａｒｉｓｉｎｇｓｔａｒｏｎｔｈｅｈｏｒｉｚｏｎｏｆａｎｔｉｃａｎｃｅｒｔａｒｇｅｔｓ，ＦｕｔｕｒｅＯｎｃｏｌ．１、５２９−５４０（２００５））。これらの細胞株において、ＧＡ処理の抗増殖効果は、十分に確立されており、１μＭで、ＧＡによるほぼ完全な細胞毒性が確認された。ＧＡは、両方の細胞株において、用量依存的抗増殖を引き起こし、ＩＣ５０値は、前に報告されたものと同等であった（それぞれ、１８ｎＭおよび１３３ｎＭ）。対照的に、ＫＵ−１／Ａ４は、完全な神経保護に必要な濃度を優に上回る、いずれの細胞株においても、１００μＭまで抗増殖効果は示さず（図７Ａおよび７Ｂ）、Ｃ末端阻害剤が、ＧＡおよびＮ末端の他の阻害剤とは異なるアクチンの機構を有することを示唆する。ＧＡおよびＫＵ−１／Ａ４のみの効果が、ニューロン細胞において検査された際、ＧＡは、２４時間後、１０μＭで、有意な細胞毒性を誘発した（図７Ｃ）。より低濃度のＧＡは、インキュベーションから７２時間後、大幅な細胞毒性をもたらした（データは示さず）。対照的に、１０μＭのＫＵ−１／Ａ４は、インキュベーションから７２時間後でさえ、毒性効果は生じず、これは、Ｃ末端阻害剤に対する新規の有用性を明らかに示す。
実施例１９：ローダミンアッセイによって血液脳関門（「ＢＢＢ」）を越えるＫＵ−１／Ａ４の輸送

ＢＢＢは、多くの薬物および細胞からの他の生体異物の押し出しに関与する排出ポンプである、高レベルのＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）を発現する。化合物が、Ｐ−ｇｐに対して潜在的基質であるかどうかを予測するために、ローダミン１２３アッセイが、しばしば用られる。本アッセイにおいて、ローダミン１２３を、代理Ｐ−ｇｐ基質として用いる。試験化合物（ＫＵ−１／Ａ４）がＰ−ｇｐの基質である場合、その付加により、細胞内蛍光をモニタリングすることにより決定して、陰性対照と比較した場合、ローダミン１２３の取り込みを増加させることができる。インビトロおよびインビボの両方で神経保護効果を示す微小管の安定剤であるタクソール（パクリタキセル）は、周知のＰ−ｇｐ基質であるため、ＣＮＳ治療剤として妨げる。故に、本実施例において、ローダミン１２３の取り込みアッセイを、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎｅｔａｌ．，Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｕｐｔａｋｅｓｔｕｄｉｅｓｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｅｆｆｌｕｘｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ７７．１（２００３）に記載されるように行なった。

陽性対照として用いられたタクソールは、ＢＭＥＣにおいて、ローダミン１２３の取り込みを有意に増加させたが、ＫＵ−１／Ａ４の付加は、最大５０μＭでさえ取り込みにおける効果がなく、Ｐ−ｇｐの基質ではないことを示した（図８Ａ）。
実施例２０：インビトロでのＢＭＥＣ輸送を介して血液脳関門を越えるＫＵ−１／Ａ４の輸送

血液脳関門を超えて区分化する能力は、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン細胞におけるそれらの効果を引き出すように設計される薬物の必須特性である。インビトロでのＢＭＥＣの初代培養を越える輸送は、インビボでの化合物のＢＢＢ浸透性に対する強い相関関係を提供する。

本実施例において、ＢＭＥＣを、ラット尾部コラーゲンおよびフィブロネクチンで被覆されたペトリ皿中の０．４μｍポリ炭酸塩膜上に増殖させた。光学顕微鏡検査によって決定して、一旦細胞が融合性単層を形成すると、膜を、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎｅｔａｌ．，Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｕｐｔａｋｅｓｔｕｄｉｅｓｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｅｆｆｌｕｘｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ７．７．１−７．７．１４（２００３）、およびＡｕｄｕｓｅｔａｌ．，ＢｒａｉｎＭｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌＣｕｌｔｕｒｅＳｙｓｔｅｍｓｉｎＭｏｄｅｌＳｙｓｔｅｍｓＵｓｅｄｆｏｒＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＤｒｕｇＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｐｌｅｎｕｍ：ＮｅｗＹｏｒｋ，２３９（１９９６）によりすでに記載されるように、Ｓｉｄｅ−ｂｉ−Ｓｉｄｅ（商標）拡散チャンバに移した。簡潔に述べると、それぞれのチャンバは、３ｍＬのＰＢＳＡで充填され、ドナーチャンバは、ＫＵ−１／Ａ４（１０μＭ）を含んだ。３７℃の温度が、外部循環水槽で維持され、チャンバの内容物を、外部制御装置によって駆動されるテフロン（登録商標）加工の磁気撹拌棒で撹拌した。様々な時点（５、１５、３０、４５、および９０分間）で、１００μＬのアリコートを、受容側から除去し、３７℃まで温めた１００μＬのブランクＰＢＳＡで置き換えた。ドナー溶液の試料も、分析のために採取した。全ての試料を、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）カラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ複式ポンプＨＰＬＣシステムを用いた、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析によって、濃度について分析した。溶媒システムは、Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）およびメタノール（溶媒Ｂ）からなった。分析試料は、０．９０ｍＬ／分の流速で、１０分間にわたって、２０％溶媒Ｂで溶出し、２０８ｎｍで紫外線検出した。それぞれの試料中のＫＵ−１／Ａ４の濃度は、それぞれの注入に対する濃度曲線下面積（「ＡＵＣ」）を、標準的なＫＵ−１／Ａ４溶液（１０μＭ）の平均ＡＵＣ（５回の注入）と直接比較することによって決定された。細胞単層の完全性は、低透過性マーカーの［１４Ｃ］−スクロースの透過性をモニタリングすることによって試験した。放射性試料は、液体シンチレーション計数によって分析された。

ＫＵ−１／Ａ４は、Ｐ−ｇｐ基質ではないだけでなく、最高９０分間、ＢＭＥＣを越える時間に依存する線形輸送も示した（図８Ｂ）。受容チャンバ（１．２μＭ）中の９０分間でのＫＵ−１／Ａ４の濃度は、Ａβ誘発した毒性から５０％神経保護するのに必要とされる濃度（５ｎＭ）よりも２００倍高かった。これらのデータは、薬理活性量のＫＵ−１／Ａ４は、ＢＢＢに浸透し、Ｐ−ｇｐを介して流出を避けるはずであることを示唆する。

要約すれば、ＫＵ−１／Ａ４は、Ｈｓｐ７０を誘発し、非細胞傷害濃度で、Ａβ誘発した毒性に対して完全保護を提供する。実際に、非神経細胞中で、ＧＡが極めて有毒である濃度の、ＥＣ５０の２０，０００倍（１００μＭ）でさえ、アッセイにおいて、毒性は観察されなかった。加えて、ＫＵ−１／Ａ４は、クライアントタンパク質分解に必要とされるものよりも約２００倍低い濃度で、Ｈｓｐ９０レベルを増加させる。これにより、幾つかの障害の治療のための大きな治療濃度域を提供し、ここで、シャペロンは保護効果を提供する。これらの特性により、ＫＵ−１／Ａ４および関連化合物は、ＡＤおよび他のニューロン変性障害の治療のための新規の化学療法として開発のための理想的な化合物となる。さらに、インビトロでのＢＭＥＣを越えるＫＵ−１／Ａ４の時間に依存する線形輸送は、かなりの濃度の薬物が、インビボでＣＮＳに利用することができる有力な証拠を提供する。１５分間内で、反管腔側チャンバに存在するＫＵ−１／Ａ４の濃度は、インビトロで示されるように十分な神経保護効果を提供するのに十分であり、インビボでの神経保護は、即効性があり得ることを示唆する。また、ＫＵ−１／Ａ４は、Ｐ−ｇｐの基質ではなく、ＣＮＳからの能動拡散によって除去されるとは期待されない。
実施例２１：多発性硬化症

神経変性障害の多発性硬化症は、しばしば、実験的自己免疫性脊髄炎（「ＥＡＥ」）と称される動物モデル系において、研究される。ＥＡＥは、主として、Ｔ細胞および単球を含む多発性血管周辺ＣＮＳ炎症性浸潤によって特徴付けられる炎症状態である。Ｂａｒ−Ｏｒｅｔａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１００２５２−２５９（１９９９）。ＥＡＥは、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）、およびミエリンオロゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）等のミエリンタンパク質からの免疫優勢ペプチドの注射によって、またはこれらのペプチドと反応するＣＤ４＋ＭＨＣクラスＩＩ拘束Ｔ細胞の輸送によって、動物において誘発することができる。Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３０９３１２−３１４（１９８４）、Ｚａｍｖｉｌｅｔａｌ．，Ｔ−ｃｅｌｌｃｌｏｎｅｓｓｐｅｃｉｆｉｃｆｏｒｍｙｅｌｉｎｂａｓｉｃｐｒｏｔｅｉｎｉｎｄｕｃｅｃｈｒｏｎｉｃｒｅｌａｐｓｉｎｇｐａｒａｌｙｓｉｓａｎｄｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ３１７：３５５−３５８（１９８５）を参照。ＥＡＥモデルは、、しばしば、ＭＳの発症を研究し、ＭＳを治療することを目的としている新規の治療戦略を試験するために用いられる。

熱ショック応答は、一酸化窒素シンターゼ、サイトカイン、およびケモカインに対する炎症遺伝子発現を抑制し、これらの全ては、多発性硬化症（ＭＳ）の発症に関連付けられている。ＨＳＲは、異常高熱、酸化的ストレス、重金属、ウイルス感染、紫外線照射を含む、様々なストレスによって誘発され得る。Ｈｓｐ９０阻害剤の投与はまた、Ｈｓｐ９０からのＨＳＦ−１の解離によるＨＳＲをもたらす。したがって、ＫＵ−３２、ＫＵ−１の８−メチル誘導体、新規のＨｓｐ９０阻害剤は、疾病重症度および疾病の発生が減少するかどうかを決定するために、マウス自己免疫疾患モデル（実験的自己免疫自己免疫性脊髄炎、ＥＡＥ）において、評価された。

インビボ活性を評価するために、６〜８週齢のＳＪＬ／Ｊ雌マウスを、それぞれの群に１０匹のマウスを有する３つの群に分けた。第１の群は、陰性対照であった。ＫＵ−１処理および陽性対照群については、開始状態（０日目）において、全てのマウス（１０／群）を、等容積のリン酸塩緩衝食塩水（「ＰＢＳ」）および完全フロインドアジュバント（「ＣＦＡ」）（Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）を有する０．２ｍＬ乳液中の２００μｇのプロテオリピドタンパク質（「ＰＬＰ」）で、皮内（「ｉ．ｄ．」）接種によって免疫化した。注射容量は、それぞれの注射部位で１００μＬであった。次いで、ＫＵ−３２処理群におけるそれぞれのマウスは、０日目および１０日目に、０．５ｍｇ／ｋｇのＫＵ−３２の静脈（「ｉ．ｖ．」）注射を受けた。

疾病進行を、下表に示されるように、０〜５の範囲の臨床的評点尺度を用いて評価した：

免疫化マウスの全ては、同じ観察者によって約７週間、盲検的に採点された。日平均臨床的スコアは、それぞれのマウスの等級を加算して、それぞれの群におけるマウス数で個々に割ることによって計算された。全ての動物を毎日観察し、麻痺および衰弱の兆候時に、湿潤食を動物に与え、脱水症を防いだ。

結果を図９および１０に示す。予備的研究からの結果は、ＫＵ−３２を投与した後に、発病開始が遅延し、疾病重症度が軽減されたことを示した。陰性対照群は、予測されたように、体重が徐々に増加した。

第２の研究は、ＥＡＥ免疫化プロトコルにおける早期のＫＵ−３２投与が、疾病の再発を軽減する一方で、免疫化プロトコル開始後１週間のＫＵ−３２投与は、疾病重症度が軽減され、疾病の再発を阻害したことを示した。実験は、早期処置計画のために１日目、３日目、５日目、および７日目に投与したＫＵ−３２が、発病開始または疾病重症度の変化がなかったことを除いて、前述と同じであった。図１１は、早期処置計画のＫＵ−３２が、発病開始または疾病重症度の変化がないことを示した第２の研究の結果を示す。晩期処置計画において、ＫＵ−３２を、６日目、８日目、１０日目、１２日目、および１４日目に静脈内に注射した。この処置により、症状の早期発現をもたらしたが、症状の持続時間は、陽性対照群における持続時間よりも著しく少なく、臨床的スコアは、対照群および早期処置群と比較して基線まで戻り、臨床的スコアは約０．５を維持した。図１２は、図１１に記載される第２の研究の対応する体重データを示すグラフである。
実施例２２：ＤＨＮ１およびＤＨＮ２によるＨＳＰ９０阻害

以前の研究では、ノボビオシンが、約７００μＭの濃度で、ＳｋＢｒ３乳癌細胞中のＥｒｂＢ２の分解を誘発する能力によって実証されるように、Ｈｓｐ９０タンパク質折り畳みのプロセスに対して弱い活性を現わすことを実証している。本実施例において、細胞を、冷却したリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）で１回洗浄し、２０μｇ／ｍＬアプロチニン、２０μｇ／ｍＬロイペプチン、および１ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリドが補完されたＴＭＮＳ（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭＮａ２ＭｏＯ４、０．１％ＮＰ−４０、１５０ｍＭＮａＣｌ）中でかき落とすことによって溶解した。細胞溶解物を、１４，０００ｒｐｍで、４℃で１５分間、遠心分離を行うことによって浄化し、タンパク質濃度は、ＢＣＡ方法（Ｐｉｅｒｃｅ，ＲｏｃｋｆｏｒｄＩＬ）を用いることによって決定した。細胞溶解物からの２０μｇ総タンパク質を、４〜２０％勾配ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＨｅｒｃｕｌｅｓＣＡ）によって分離した。前に記載されるように、ＥｒｂＢ２に対するウエスタンブロット法を行った。α−チューブリンに対するブロット法を用いて、レーンの等負荷を検証した。

図１３に示されるように、ＤＨＮ１およびＤＨＮ２の両方の化合物は、ノボビオシンと比較して、向上した活性を示した。Ｈｓｐ９０依存性クライアントタンパク質ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）およびｐ５３のウエスタンブロット分析を、関連した熱ショックタンパク質Ｈｓｐ７０と同様に、調査した。レーン６に見られ得るように、ＤＨＮ１は、５〜１０μＭ（レーン５および６）のＥｒｂＢ２およびｐ５３の両方の分解を誘発するのに対して、ＤＨＮ２は、０．１〜１．０μＭ（レーン９〜１２）のこれらのクライアントの分解を誘発し、ＤＨＮ２が、ＤＨＮ１よりもさらに有効であり、ＤＨＮ１自体は、ノボビオシンよりも約７０倍さらに活性があることを明らかに示す。アクチンのレベルは、これらの免疫ブロットアッセイにおける阻害剤濃度によって影響を受けなかった（データは示さず）。

Ｈｓｐ９０のＮ末端阻害剤は、抗増殖活性が必要であることを示す濃度で、クライアントタンパク質の分解を誘発し得る。したがって、ＤＨＮ１およびＤＨＮ２の両方は、ＳＫＢｒ３乳癌細胞株の増殖を阻害する能力について評価された。細胞増殖は、メチルチアゾール−テトラゾリウム（ＭＴＴ）を用いてモニタリングされた。簡潔に述べると、細胞（５×１０３）を、０．１％ＦＢＳを含む０．１ｍＬの容積のＤＭＥＭ中で、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ）で平板培養した。１２時間後、細胞を薬物に曝露した（最終容積０．２ｍＬ／ウェル）。薬物を加えてから様々な時点で、ＰＢＳ中の５ｍｇ／ｍＬＭＴＴ溶液２０μＬを、４時間、それぞれのウェルに加えた。培地を除去した後、０．１ｍＬのＤＭＳＯをそれぞれのウェルに加え、ホルマザン結晶を溶解した。５６２ｎｍでの吸光度は、ＥＬｘ８０８マイクロプレートリーダ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ，ＷｉｎｏｏｓｋｉＶＴ）を用いて、決定した。６つのウェルは、それぞれの濃度でアッセイし、平均吸光度を決定した。５６２ｎｍでの吸光度は、生存細胞数に正比例する。

図１４に示されるように、ＤＨＮ１あるいはＤＨＮ２による処置のいずれも実質的な細胞毒性をもたらさず、Ｈｓｐ９０のＣ末端阻害剤が、Ｎ末端阻害剤とは異なる作用の機構を示すか、あるいは細胞増殖に関与する異なる一連のクライアントタンパク質が、Ｎ末端の阻害剤によって選択的に標的とされることを示唆している。
実施例２３：ベンズアミドノボビオシン誘導体の調製

本実施例は、高度に置換されたベンズアミドでのノボビオシン類似体の調製を含んだ。以下のスキームに示されるように、誘導体は、３つの成分、すなわちノビオース炭酸塩（Ｓｈｅｎｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆＰｈｏｔｏｌａｂｉｌｅＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４５９０３（２００４）を参照）、８−メチルクマリン（Ｔｏｐｌａｋｅｔａｌ．，Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｍｅｔｈｙｌ２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｅｎｏａｔｅ．Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｐｙｒｒｏｌｅｓ，３−ａｍｉｎｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−２−ｏｎｅｓ，ｆｕｓｅｄ２Ｈ−ｐｙｒａｎ−２−ｏｎｅｓａｎｄ４Ｈ−ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅｓ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．３６２２５−２３５（１９９９）、および一連の置換された安息香酸により組み立てられた。すでに、ノビオース炭酸塩のトリクロロアセトイミダートを、クマリンフェノールに直接カップリングさせ、卓越した収率で、α−アノマーを得たことが実証されている（Ｓｈｅｎｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆＰｈｏｔｏｌａｂｉｌｅＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４５９０３（２００４）を参照）。Ｃ末端阻害剤に結合されるＨｓｐ９０の共結晶構造は存在しないため、ノボビオシンの領域に結合すると考えられる推定の疎水性ポケットとの立体および電子的相互作用のためにプローブするために、様々な官能基を含んだ市販の安息香酸を選択した。以下に、ノボビオシン類似体のレトロ合成を示す：

より具体的には、以下のスキームに記述されるように、ノボビオシン類似体を、Ｃｂｚ保護されたグリシン（１）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２）の縮合により調製し、ビニル性カルバメート３を生成した。Ｒｏｂｉｎｓｏｎｅｔａｌ．，Ｈｉｇｈｌｙｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｌｐｈａ，ｂｅｔａ−ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏｉｃａｃｉｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｕｓｉｎｇａｃａｔａｌｙｔｉｃａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎａｐｐｒｏａｃｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６４１４１−４１４７（２００１）を参照。８−メチルクマリン５を、３との２−メチルレゾルシノール（４）の修飾されたペヒマン縮合によって調製した。Ｔｏｐｌａｋｅｔａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．３６２２５−２３５（１９９９）。得られたフェノールを、触媒三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、ノビオース炭酸塩（６）のトリクロロアセトイミダートでノビオシル化し（Ｙｕｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ（−）−Ｎｏｖｉｏｓｅｆｒｏｍ２，３−Ｏ−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌａｃｔｏｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９７３７５−７３７８（２００４））、良好な収率で、７を得た。Ｓｈｅｎｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＰｈｏｔｏｌａｂｉｌｅＮｏｖｏｂｉｏｃｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４５９０３−５９０６（２００４）を参照。ベンジル炭酸塩を、水素化分解を介して除去し、アミノクマリン７を生成し、これは、このプロジェクトを通じて多用途の中間体であることが証明された。アミンを、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）および４−ＤＭＡＰの存在下で、事前に選択されたライブラリの安息香酸に直ちにカップリングした。調査の経過中、４−ＤＭＡＰの利用は、ビスアシル化をもたらし、モノアシル化された生成物から分離するのは困難であることが証明された。したがって、ピリジンを、塩基として使用し、モノアシル化された生成物のみ提供した。得られた所望のベンズアミドを用いて、環状炭酸エステルは、メタノール中のトリエチルアミンで加溶媒分解を行い、卓越した収率で、ジオールを得た。阻害剤の小規模なライブラリを完了するために、アリールニトロ化合物（１５〜１７）を水素化に供し、対応するアニリンを得た。

一般的なＥＤＣＩカップリング手順Ａ：Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３当量）を、室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のアミノクマリン７（１当量）、安息香酸（３当量）、および４−ＤＭＡＰ（２．０当量）の溶液に加えた。溶液を１４時間撹拌し、濃縮し、残渣物を分取ＴＬＣまたはカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を介して精製し、ベンズアミドを得た。

２−メトキシ−Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド（９ａ）。無色固体（６６％）：［α］２４Ｄ＝−２９．６℃＝０．６１，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６４．５，１５９．６，１５８．１，１５５．３，１５３．６，１４９．５，１３４．３，１３２．６，１２６．４，１２４．４，１２３．５，１２１．９，１２１．３，１１５．５，１１５．１，１１２．０，１１１．５，９４．８，８３．３，７８．４，７７．４，７７．１，６１．０，５６．６，２７．９，２２．６，８．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３０８，３０５５，２９８６，２９３９，２９３０，１８１７，１８０７，１７０７，１６５５，１６０３，１５３３，１４８１，１４６６，１３６７，１２６３，１２３２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５２６．１６９１（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２７Ｈ_２８ＮＯ_１０は、ｍ／ｚ５２６．１７１３を必要とする）。

３−メトキシ−Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド（１０ａ）。無色固体（４３％）：［α］^２５ _Ｄ＝−２７．１ｏ（ｃ＝１．２２，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６６．３，１６０．５，１５９．６，１５５．６，１５３．６，１４９．５，１３５．５，１３０．４，１２６．３，１２４．５，１２２．６，１１９．３，１１９．０，１１５．３，１１５．１，１１２．９，１１１．７，９４．８，８３．３，７８．３，７７．４，７７．１，６１．０，５５．９，２７．９，２２．６，８．９；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０２，３０５７，２９８８，２９３９，２８３９，１８１９，１８０９，１７０９，１６７６，１６０９，１５２６，１４８７，１３６９，１２６３，１１７５，１１５３，１０９７，１０７６ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５２６．１６９５（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２７Ｈ_２８ＮＯ_１０は、ｍ／ｚ５２６．１７１３を必要とする）。

４−メトキシ−Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド（１１ａ）。無色固体（３５％）：［α］２４Ｄ＝−２５．８ｏ（ｃ＝０．６９，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６５．９，１６３．４，１５９．７，１５５．５，１５３．６，１４９．４，１２９．５（３Ｃ），１２６．３，１２６．２，１２４．１，１２２．８，１１５．３，１１４．５（２Ｃ），１１１．７，９４．８，８３．３，７８．３，７７．４，７７．１，６１．０，５５．９，２７．９，２２．６，８．９；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０６，２９８４，２９３７，２８３９，１８１１，１７０９，１６７０，１６０７，１５２９，１５０６，１３６７，１２４６，１１７５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５２６．１６９０（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２７Ｈ_２８ＮＯ_１０はｍ／ｚ５２６．１７１３を必要とする）。

Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ビフェニル−２−カルボキサミド（１２ａ）。無色固体（３５％）：［α］２６Ｄ＝−２２．８ｏ（ｃ＝０．１５，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．３６（ｍ，８Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．８，１５８．８，１５５．４（２Ｃ），１４０．６，１４０．０，１３５．１，１３１．５，１３１．１，１２９．４（２Ｃ），１２９．２（２Ｃ），１２９．１（２Ｃ），１２８．６，１２８．２，１２６．２，１２４．０，１２２．４，１１５．２，１１５．１，１１１．５，９４．７，８３．３，７８．３，７７．４，７７．１，６１．０，２７．９，２２．６，８．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３７５，２９８４，２９３５，１８１５，１７１５，１６７２，１６０９，１５１６，１３６７，１２５６，１１７１，１１１１，１０９４，１０７６ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５７２．１８９３（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３２Ｈ_３０ＮＯ_９はｍ／ｚ５７２．１９２１を必要とする）。

Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド（１３ａ）。無色固体（５８％）：［α］^２５ _Ｄ＝−１９．２ｏ（ｃ＝０．１２，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６６．２，１５９．４，１５５．６，１５３．６，１４９．６，１４２．４，１４０．３，１３４．９，１３１．４，１２９．７，１２９．３（３Ｃ），１２８．３，１２７．６（２Ｃ），１２６．３，１２６．２，１２４．２，１２２．８，１１５．２，１１５．１，１１１．７，９４．９，８３．２，７８．３，７７．５，７７．０，６０．８，２７．７，２２．４，８．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３９８，３０６３，２９８４，２９３４，１８０９，１７１３，１６７４，１６０７，１５２２，１３６９，１２６１，１２３６，１１７３，１１５５，１０９７，１０７８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５７２．１９０１（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３２Ｈ_３０ＮＯ_９はｍ／ｚ５７２．１９２１を必要とする）。

Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド（１４ａ）無色固体（３２％）：［α］^２５ _Ｄ＝−１７．３ｏ（ｃ＝０．０８，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６５．８，１５９．５，１５５．６，１５３．６，１４９．５，１４５．４，１４０．０，１３２．８，１２９．４（２Ｃ），１２８．８，１２８．１（２Ｃ），１２７．８（２Ｃ），１２７．２（２Ｃ），１２６．２，１２４．１，１２２．８，１１５．２，１１５．１，１１１．７，９４．８，８３．２，７８．３，７７．５，７７．０，６０．８，２７．７，２２．４，８．６；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４００，３０３２，２９８６，２９３５，２８５１，１８１１，１７１３，１６７２，１６０９，１５２９，１５１２，１３６７，１２４８，１１７３，１０９５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５７２．１９２４（Ｍ^＋Ｈ^＋，Ｃ_３２Ｈ_３０ＮＯ_９はｍ／ｚ５７２．１９２１を必要とする）。

Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２−ニトロベンズアミド（１５ａ）。黄色固体（７４％）：［α］２６Ｄ＝−１９．５ｏ（ｃ＝０．５５，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６５．４，１５９．２，１５５．９，１５３．６，１４９．７，１４６．８，１３４．４，１３２．２，１３１．７，１２８．８，１２６．５，１２５．３，１２２．２，１１５．３，１１４．８，１１１．８，９４．７，８３．３，７８．３，７７．７，７７．５，７７．１，６１．０，２７．９，２２．６，８．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３７９，３３１０，３０８８，２９８６，２９３７，２８８５，２８４１，１８０９，１７１３，１６７６，１６０７，１５２９，１３７１，１３４８，１２５２，１１７１，１１０５，１０８６，１０７２，１０３６，１００３ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５４１．１４４１（Ｍ^＋Ｈ^＋，Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_１１はｍ／ｚ５４１．１４５８を必要とする）。

Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−ニトロベンズアミド（１６ａ）。黄色固体（７１％）：［α］２６Ｄ＝−２８．４ｏ（ｃ＝０．２９，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔｄ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６３．９，１５９．３，１５５．９，１５３．６，１４９．７，１４８．９，１３５．８，１３３．１，１３０．６，１２７．１，１２６．４，１２５．１，１２２．８，１２２．２，１１５．３，１１４．８，１１１．７，９４．８，８３．２，７８．３，７７．４，７７．０，６０．８，２７．７，２２．４，８．６；ＩＲ（フィルム）_ν最大３５１６，３３８９，３０８８，３０６５，２９８６，２９３９，２８３７，１８０９，１７１３，１６７４，１６０７，１５２９，１３７１，１３５０，１２４９，１１７３，１１０９，１０９０，１０３６ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５６３．１２４９（Ｍ^＋Ｎａ^＋，Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_１１Ｎａはｍ／ｚ５６３．１２７８を必要とする）。

Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ニトロベンズアミド（１７ａ）。黄色固体（９５％）：［α］２４Ｄ＝−２９．５ｏ（ｃ＝０．２０，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６４．３，１５９．３，１５５．９，１５３．６，１５０．４，１４９．７，１３９．６，１２８．８（２Ｃ），１２６．４，１２５．１，１２２．４（２Ｃ），１２２．２，１１５．３，１１４．８，１１１．７，９４．８，８３．２，７８．３，７７．５，７７．０，６０．８，２７．７，２２．４，８．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３８３，３３６４，３１０５，２９８２，２９４５，２８３３，１８１１，１７０９，１６７２，１６０５，１５２９，１３７１，１３４６，１１７７，１１０９，１０９２，１０２８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５６３．１２７３（Ｍ^＋Ｎａ^＋，Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_１１Ｎａはｍ／ｚ５６３．１２７８を必要とする）。

環状炭酸エステルの加溶媒分解のための一般的な手順：Ｅｔ３Ｎ（１０％全容積）を、メタノール中の環状炭酸エステルの溶液に滴加した。得られた混合物を１４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣物を分取ＴＬＣまたはカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を介して精製した。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド（８）。無色固体（８３％）：［α］２４Ｄ＝−２５．２ｏ（ｃ＝０．１６，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ １６４．５，１５７．７，１５４．６，１４７．６，１３２．１，１３０．７，１２７．２（２Ｃ），１２５．５（２Ｃ），１２４．２，１２３．１，１２０．０，１１２．５，１１２．１，１１０．０，９６．７，８２．５，７６．９，６９．５，６６．８，６０．０，２７．０，２０．６，６．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４００，３０８８，３０６５，２９７８，２９２６，２８５３，１７１３，１６６８，１６０７，１５２６，１４９３，１３６９，１２５２，１０９２，１０８０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４７０．１８２６（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２５Ｈ_２８ＮＯ_８はｍ／ｚ４７０．１８１５を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド（９）。無色固体（７４％）：［α］^２５ _Ｄ＝−１６．１ｏ（ｃ＝０．１６，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ）４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６４．９，１６０．２，１５８．４，１５６．７，１４９．８，１３４．６，１３２．４，１２６．３，１２５．３，１２３．０，１２２．９，１２１．９，１２１．２，１１４．７，１１２．５，１１１．７，９９．１，８４．８，７９．２，７１．９，６９．０，６２．１，５６．８，２９．１，２２．９，８．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３７３，２９４７，２８３５，２５２５，１６４１，１６３０，１６１０，１４４８，１４１２，１３９８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５００．１８９３（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２６Ｈ_３０ＮＯ_９はｍ／ｚ５００．１９２１を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド（１０）。無色固体（５９％）：［α］２４Ｄ＝−１６．９ｏ（ｃ＝０．８１，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６７．１，１６０．８，１６０．１，１５７．１，１５０．０，１３５．９，１３０．６，１２６．５，１２６．１，１２２．２，１１９．６，１１８．９，１１４．８，１１４．４，１１３．３，１１１．９，９９．２，８４．８，７９．３，７１．９，６９．１，６２．１，５６．０，２９．１，２２．９，８．４；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４００，３０８２，２９８０，２９３７，２８３５，１７０９，１６７０，１６０７，１５２６，１３６９，１２５９，１１３８，１０９０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５００．１８９９（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２６Ｈ_３０ＮＯ_９はｍ／ｚ５００．１９２１を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−メトキシベンズアミド（１１）。無色固体（７５％）：［α］^２５ _Ｄ＝−１３．０ｏ（ｃ＝０．１０，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝２．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６５．７，１６３．３，１５９．７，１５６．３，１４９．４（２Ｃ），１２９．４，１２６．３，１２６．０，１２４．２，１２２．４，１１４．５（２Ｃ），１１４．４（２Ｃ），１１１．５，９８．３，８４．６，７８．９，７１．５，６８．９，６２．１，５５．９，２９．２，２２．７，８．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０４，２９７６，２９３４，２８４１，１６０７，１５０６，１３６９，１２４８，１１７６，１０９１ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５００．１８９６（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２６Ｈ_３０ＮＯ_９はｍ／ｚ５００．１９２１を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ビフェニル−２−カルボキサミド（１２）。無色固体（５５％）：［α］２４Ｄ＝−７．２ｏ（ｃ＝０．１３，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．３３（ｍ，９Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６８．５，１５８．８，１５６．３，１４９．５，１４０．６，１４０．２，１３５．４，１３１．３，１３１．１，１２９．１（４Ｃ），１２９．０，１２８．３，１２８．０，１２６．０，１２４．０，１２２．１，１１４．５，１１４．２，１１１．４，９８．２，８４．６，７８．８，７１．６，６８．９，６２．１，２９．３，２２．６，８．４；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３７９，３０５９，２９８２，２９３２，２８３１，１７１３，１６６８，１６０７，１５２０，１３６７，１２５８，１１１３，１０９２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５４６．２１００（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３１Ｈ_３２ＮＯ_８はｍ／ｚ５４６．２１２８を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド（１３）。無色固体（７５％）：［α］２４Ｄ＝−２４．３ｏ（ｃ＝０．０９，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６６．９，１５９．８，１５６．８，１４９．７，１４５．０，１４２．４，１４０．３，１３４．８，１３１．３，１２９．７，１２９．３（２Ｃ），１２８．２，１２７．６（２Ｃ），１２６．２（２Ｃ），１２５．７，１２１．９，１１４．５，１１４．１，１１１．６，９８．９，８４．５，７８．９，７１．６，６８．７，６１．８，２８．８，２２．６，８．６；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４５８，３４００，３０６０，２９８２，２９３０，２８５４，１７１３，１６６８，１６２８，１６０７，１５２６，１３６７，１２６５，１２３８，１０９５，１０８２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５４６．２１１２（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３１Ｈ_３２ＮＯ_８はｍ／ｚ５４６．２１２８を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド（１４）。無色固体（８０％）：［α］２６Ｄ＝−７．３ｏ（ｃ＝０．０６，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１５９．９，１５６．７，１４８．９，１４５．８，１３８．７，１２９．３（２Ｃ），１２８．６，１２８．１（３Ｃ），１２７．８（２Ｃ），１２７．５（３Ｃ），１２６．２，１２５．３，１２２．８，１１４．５，１１４．２，１１１．６，９８．８，８４．５，７８．９，７１．６，６８．８，６１．９，２８．９，２２．６，８．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０４，３０５９，３０３２，２９７８，２９３２，２８３５，１７０９，１６６６，１６０９，１５３１，１４１６，１３６７，１２６５，１２５２，１０９５，１０７８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５４６．２１４０（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３１Ｈ_３２ＮＯ_８はｍ／ｚ５４６．２１２８を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２−ニトロベンズアミド（１５）。この生成物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、１：１ヘキサン：酢酸エチル、５回展開）を介して精製したことを除いて、上記のように調製し、黄色固体として１５（４４％）を得た。［α］２３Ｄ＝−１５．９ｏ（ｃ＝０．１５，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６５．１，１５９．２，１５６．８，１４９．８，１４６．９，１３４．４，１３２．２，１３１．８，１２８．９，１２６．４，１２５．６，１２５．２，１２２．０，１１４．６，１１４．０，１１１．６，９８．２，８４．６，７８．９，７１．６，６９．０，６２．１，２９．３，２２．６，８．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４４１，３３８７，２９８４，２９３４，１７１３，１６７４，１６０７，１５２９，１３７１，１３４８，１２５６，１１０５，１０８４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５１５．１６６９（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_１０はｍ／ｚ５１５．１６６６を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−ニトロベンズアミド（１６）。黄色固体（７３％）：［α］^２５ _Ｄ＝−１５．７ｏ（ｃ＝０．２６，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝１．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６４．３，１５９．７，１５７．０，１４９．７，１４８．８，１３５．７，１３３．２，１３０．５，１２７．１，１２６．７，１２６．４，１２２．９，１２１．４，１１４．６，１１３．８，１１１．７，９８．７，８４．５，７９．０，７１．５，６８．８，６２．１，２９．２，２２．７，８．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３６２，２９８６，２９４９，２８３７，１７０５，１６４５，１６３５，１６０５，１５５４，１５３１，１３７１，１３４６，１２５３，１１３６，１１１７，１００３，１０８０，１０１８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５３７．１４７７（Ｍ^＋Ｎａ^＋，Ｃ２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_１０Ｎａはｍ／ｚ５３７．１４８５を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ニトロベンズアミド（１７）。黄色固体（７９％）：［α］２６Ｄ＝−１３．１ｏ（ｃ＝０．１６，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６５．０，１５９．６，１５７．１，１５０．３，１４９．９，１３９．７，１２９．０（２Ｃ），１２７．０，１２６．４，１２４．２（２Ｃ），１２１．５，１１４．５，１１３．８，１１１．７，９８．９，８４．４，７９．０，７１．６，６８．７，６１．８，２８．８，２２．５，８．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３８１，３０５３，２９４７，２８３５，１６９９，１６６６，１６０３，１５２４，１３７３，１３４６，１２５２，１１１３，１０８６，１０１８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５３７．１４８６（Ｍ^＋Ｎａ^＋，Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_１０Ｎａはｍ／ｚ５３７．１４８５を必要とする）。

ニトロ基の還元のための一般的手順：パラジウム炭素（１０％、０．１当量）を、室温で、ＴＨＦ中の１５、１６、または１７（１当量）の溶液に加えた。懸濁液を、水素雰囲気下で、６時間撹拌し、ＳｉＯ_２のプラグを通して濾過し、ＴＨＦで溶出した。溶出液を濃縮し、残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、１００：１→５０：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、アニリンを得た。

２−アミノ−Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド（１８）。無色固体（９０％）：［α］２３Ｄ＝−１７．６ｏ（ｃ＝０．０９，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６８．４，１５９．９，１５６．５，１４９．６，１４９．５，１３３．６，１２７．９，１２６．０，１２４．６，１２２．１，１１８．０，１１７．２，１１５．３，１１４．５，１１４．３，１１１．６，９８．８，８４．５，７８．９，７１．６，６８．８，６１．９，２８．９，２２．６，８．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４７０，３４０８，３３６２，２９７８，２９２６，２８５３，１７０７，１６５７，１６０９，１５２０，１４５０，１４０８，１３６７，１２６３，１２４２１０８８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４８５．１９１９（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_８はｍ／ｚ４８５．１９２４を必要とする）。

３−アミノ−Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド（１９）。無色固体（７７％）：［α］２６Ｄ＝−２４．３ｏ（ｃ＝０．０７，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６６．８，１５９．４，１５６．３，１４９．２，１４７．７，１３４．７，１２９．６，１２５．７，１２４．８，１２１．６，１１８．９，１１６．３，１１４．１，１１３．８，１１３．２，１１１．２，９８．４，８４．１，７８．５，７１．２，６８．４，６１．４，２８．５，２２．２，７．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０４，２９８６，２９４９，２８４３，１６３４，１６０７，１５２０，１３６７，１２６１，１１１１，１０１６ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５０７．１７４０（Ｍ^＋Ｎａ^＋，Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_８Ｎａはｍ／ｚ５０７．１７４３を必要とする）。

４−アミノ−Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド（２０）。黄色固体（７７％）：［α］２６Ｄ＝−１５．９ｏ（ｃ＝０．３０，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６６．２，１５９．９，１５６．７，１５０．９，１４９．３，１２９．５（２Ｃ），１２６．１，１２４．２，１２３．３，１２２．４，１１４．７（２Ｃ），１１４．６（２Ｃ），１１１．５，９８．３，８４．７，７９．０，７１．６，６９．０，６２．３，２９．６，２２．９，８．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３８１，２９８０，２９４１，２８３９，１６９７，１６３４，１６０７，１５３１，１５１０，１３６７，１２５２，１１８４，１０９２，１０７８，１０２０，９９３，９６６ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４８５．１９４０（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_８はｍ／ｚ４８５．１９２４を必要とする）。
実施例２４：様々なリンカーによるノボビオシン誘導体の調製

アリール置換の調査と同時に、アミドおよびテザー官能性の改変も以下のスキームに示されるように検討した。スルホンアミド２１は、ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先行実施例からのアミン７のスルホニル化によって組み立てられ、この炭酸塩は加溶媒分解に供し、得られたジオールを得た。５の直接加溶媒分解によってＣＢｚ含有生成物２４を得た。アミド２２、２３、および２５は、ＥＤＣＩおよびピリジンの存在下で、適切な酸をアミン７と結合させ、続いて、環状炭酸エステルを加溶媒分解することによって調製した。

より具体的には、化合物２１を以下の通りに調製した。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２１）。ベンゼンスルホニルクロリド（８μＬ、１０．７ｍｇ、６０．２μｍｏｌ）を、室温で、０．５ｍＬのピリジン中の２１．４ｍｇ（５４．７μｍｏｌ）アニリン７の溶液に加えた。反応混合物を、１４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣物を分取ＴＬＣ（４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、ガラス状の固体として、２０ｍｇ（６９％）のスルホンアミドを得た。環状炭酸エステル（２０ｍｇ）を０．５ｍＬのメタノール中に溶解し、０．１ｍＬのＥｔ３Ｎを滴加した。反応混合物を、室温で１４時間撹拌した後、濃縮した。残渣物を分取ＴＬＣ（１０：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール）によって精製し、白色固体として、１５ｍｇ（７９％）の２１を得た。［α］２４Ｄ＝−５．１ｏ（ｃ＝０．４２，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１５９．１，１５６．９，１５０．１，１３９．２，１３４．０，１２９．７（２Ｃ），１２７．６（２Ｃ），１２６．０，１２５．７，１２０．９，１１４．７，１１３．５，１１１．６，９８．３，８４．５，７８．９，７１．６，６９．０，６２．１，２９．２，２２．７，８．４；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４３９，３４２９，２９８２，２９３０，２８５３，１７１３，１６３０，１６０９，１４９９，１４６４，１４４８，１３６９，１３２７，１２８５，１２６１，１１６７，１１１３，１０８８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５０６．１４９０（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２４Ｈ_２８ＮＯ_９Ｓはｍ／ｚ５０６．１４８５を必要とする）。

Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（２２ａ）。Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４ｍｇ、７２μｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のアミノクマリン７（２８ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびフェニル酢酸（２４ｍｇ、１７９μｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を１４時間撹拌し、濃縮し、残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、４０：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体として、２４ｍｇ（６６％）の２２ａを得た：［α］２４Ｄ＝−２８．５ｏ（ｃ＝０．３９，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１７１．８，１６０．６，１５７．０，１５５．１，１５１．０，１３６．２，１３１．３（２Ｃ），１３０．９（２Ｃ），１２９．４，１２７．６，１２５．４，１２４．０，１１６．６，１１６．５，１１３．１，９６．３，８４．７，７９．９，７９．０，７８．５，６２．３，４６．５，２９．２，２３．９，１０．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３３３，３０８８，３０６３，３０３０，２９８４，２９３５，２８５１，１８０９，１７１７，１６８４，１６０９，１５２２，１３６９，１２６１，１１７３，１１１１，１０８８，１０３６ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５１０．１７５５（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２７Ｈ_２８ＮＯ_９はｍ／ｚ５１０．１７６４を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（２２）。上記の一般的な環状炭酸エステルの加溶媒分解の手順によって調製し、無色固体として、２２（８７％）を得た：［α］２４Ｄ＝−１５．１ｏ（ｃ＝０．３７，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１７１．９，１６０．７，１５７．９，１５１．０，１３６．２，１３１．３（２Ｃ），１３０．９（２Ｃ），１２９．４，１２７．５，１２５．９，１２３．５，１１６．０，１１５．７，１１３．０，９９．８，８６．１，８０．４，７３．１，７０．５，６３．６，４６．５，３０．８，２４．２，１０．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３６７，３３３９，３０８６，３０６３，３０３０，２９８０，２９３２，２８５３，２８３１，１７１５，１６８４，１６０７，１５２６，１３６９，１２６３，１１１３，１０８４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４８４．１９８２（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２６Ｈ_３０ＮＯ_８はｍ／ｚ４８４．１９７１を必要とする）。

Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド（２３ａ）。上記の一般的なＥＤＣＩカップリング手順によって調製し、無色固体として、２３ａ（２１ｍｇ、５８％）を得た：［α］２３Ｄ＝−２３．４ｏ（ｃ＝０．３２，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１３（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１７０．４，１５８．０，１５４．３，１５２．４，１４８．３，１３９．９，１２８．１（２Ｃ），１２７．７（２Ｃ），１２５．４，１２４．８，１２２．７，１２１．４，１１３．９（２Ｃ），１１０．４，９３．６，８２．０，７７．２，７６．４，７５．８，５９．６，３８．７，３１．２，２８．６，２１．９，７．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３２７，３０８６，３０６３，３０２６，２９８２，２９３０，２８５１，１８１１，１７１７，１６８４，１６０７，１５２２，１３７１，１２５９，１１７３，１１１１，１０８６，１０３６，１００５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５２４．１９１２（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２８Ｈ_３０ＮＯ_９はｍ／ｚ５２４．１９２１を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド（２３）。上記の一般的な環状炭酸エステルの加溶媒分解の手順によって調製し、無色固体として、２３（１６ｍｇ、７９％）を得た：［α］２４Ｄ＝−１４．６ｏ（ｃ＝０．４９，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１７３．２，１６０．８，１５７．８，１５０．９，１４２．５，１３０．４（２Ｃ），１３０．２（２Ｃ），１２８．２，１２７．５，１２５．８，１２３．６，１１６．０，１１５．８，１１３．０，９９．８，８６．１，８０．４，７３．１，７０．５，６３．６，４０．９，３３．０，３０．８，２４．２，１０．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４２７，３３９１，３３２５，３０８０，３０８６，３０６１，２９３２，２８３３，１７０９，１６８４，１６０７，１５２９，１３７７，１２２３，１１１３，１０８４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４９８．２１４０（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２７Ｈ_３２ＮＯ_８はｍ／ｚ４９８．２１２８を必要とする）。

ベンジル７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２４）。Ｅｔ３Ｎ（１０％全容積）を、室温で、メタノール（０．６ｍＬ）中の環状炭酸エステル７ａ（２５ｍｇ、４８μｍｏｌ）の溶液に滴加した。得られた混合物を１４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、４：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、白色固体として、２４（１９ｍｇ、８２％）を得た：［α］^２５ _Ｄ＝−１１．３ｏ（ｃ＝０．８４，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１５７．１，１５４．１，１５１．７，１４７．１，１３４．２，１２６．７（２Ｃ），１２６．５，１２６．３（２Ｃ），１２３．５，１２０．９，１２０．０，１１２．２，１１２．０，１０９．３，９６．７，８２．３，７６．７，６９．５，６６．６，６５．５，５９．７，２６．７，２０．４，６．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４４３，３４２１，２９８２，２９３６，２８３６，２５２５，１７０１，１６３２，１６０９，１４５６，１４１６，１３６０，１２８８，１１１５，１０８６ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５２２．１７２１（Ｍ^＋Ｎａ^＋，Ｃ_２６Ｈ_２９ＮＯ_９Ｎａはｍ／ｚ５２２．１７４０を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）シンナムアミド（２５）。Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４ｍｇ、２２７μｍｏｌ）を、室温で、３０％ピリジンを含有するＣＨ_２Ｃｌ_２中のアミノクマリン７（３６ｍｇ、９１μｍｏｌ）およびトランス−桂皮酸（２７ｍｇ、１８２μｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を１４時間撹拌し、濃縮し、残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、４０：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、オフホワイトの固体として、３０ｍｇ（６３％）のアミドを得た。環状炭酸エステル（３０ｍｇ）を０．８ｍＬのメタノール中に溶解し、０．１ｍＬのＥｔ３Ｎを滴加した。反応混合物を１４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣物を分取ＴＬＣ（１０：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール）によって精製し、無色固体として、２５（２９ｍｇ、８６％）を得た：［α］２６Ｄ＝−４１．７ｏ（ｃ＝０．１８，ＤＭＳＯ）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６４．８，１５７．９，１５５．７，１４８．８，１４０．８，１３４．７，１３１．９，１２９．０（２Ｃ），１２７．８（２Ｃ），１２５．９，１２４．０，１２２．１，１２２．０，１１３．３，１１２．８，１１０．８，９８．５，８３．４，７７．８，７０．８，６７．８，６１．０，２８．５，２２．９，８．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４４７，３４１２，３３８５，３０７１，３０５９，２９２４，２８５３，１７０１，１６０９，１４１２，１３７３，１２６２，１１８０，１１１３，１０８２，１０５９，１０２２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４９６．１９６７（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２７Ｈ_３０ＮＯ_８はｍ／ｚ４９６．１９７１を必要とする）。
実施例２５：ノボビオシン類似体の抗増殖活性

実施例２３および２４での、化合物のライブラリの合成の完了時に、化合物を、ＳｋＢｒ３（Ｈｅｒ２を過剰発現する乳癌細胞）、ＭＣＦ−７（エストロゲン受容体の陽性乳癌細胞）、ＨＣＴ−１１６（野生型ｐ５３によって特徴付けられる結腸癌細胞）、ＰＬ４５（膵臓癌細胞）、ＬＮＣａＰ（アンドロゲン感受性の前立腺癌細胞）、およびＰＣ−３（アンドロゲン非依存性の前立腺癌細胞）の細胞株に対する抗増殖活性について評価した。表２に示されるように、簡易化したベンズアミド８は、抗増殖活性を示した。これは、抗増殖活性を示さないＫＵ−１／Ａ４と全く対照的である。一置換のベンズアミドバリアントは、活性を向上した。実際に、特定された最も強力な抗増殖剤は、最も細胞株に対して活性を生じたメトキシ（９〜１１）誘導体およびフェニル（１２〜１４）誘導体であった。故に、これらのデータは、ベンズアミドにおけるｐ−水素結合受容体およびｍ−アリール側鎖が最も有効であったことを示唆している。ニトロ（１５〜１７）系およびアニリン（１８〜２０）系において、それぞれの代表的な系において、ｏ−誘導体は、対応する位置異性体よりもさらに活性であり、水素結合相互作用が、分子のこの領域において、重要であり得ることに関与している。驚くことに、スルホンアミド（２１、表３）とアミドを置換した後、活性がなくなった。これは、主な水素結合相互作用がまた、抗増殖活性を示すのに重要であるアミドとタンパク質標的との間に存在することも示唆している。疎水性ポケットの空間必要条件を考慮して、アミドとフェニル環（２３）との間の２つの炭素スペーサが、メチレンリンカー（２２）、ベンジルカルバメート（２４）、または簡易化されたベンズアミド（８）を含むものよりもさらに強力な化合物を生じることを見出した。さらに、トランス−シンナミド２５とともに見られるように、エチルリンカーの剛性の増加により、飽和誘導体（２３）に対して、阻害活性のさらに約３倍の増加を得た。これらの結果は、ベンズアミドが中に突出する疎水性ポケットが、親和性の増加を示すより大きな芳香族系に収容する可能性があることを示唆している。

概して、幾つかのノボビオシン類似体は、複数の形質転換した細胞、特に、患者における高い死亡率と関連する極めて侵攻性の癌である、薬物耐性膵臓導管腺癌（ＰＬ４５）に対して抗増殖活性を示すことが特定された。
実施例２６：ビアリールノボビオシン類似体の合成

さらに有効な阻害剤に、構造活性関係を組み込むために、ノボビオシン誘導体の小規模なライブラリを調製した。このライブラリは、ｐ−メトキシおよびｍ−フェニル置換を含んだベンズアミドの最適化を探求した。この一連の化合物は、以下のスキームに示されるように、７と３−ヨード−４−メトキシ安息香酸をカップリングすることにより、即座に調製され、中間体（２７）を生成し、この後、さらなるフェノール置換基の組み込みを、構造活性関係の解明のために追及し得た。

化合物のライブラリを調製するために、スズキ前駆物質２７を、以下のスキームに示されるように、ＥＤＣＩおよびピリジンの存在下で、安息香酸２６とアミノクマリン７をカップリングすることによって調製した。ビアリール置換基はまた、様々な水素結合受容体およびドナーを含み、Ｈｓｐ９０との重要な結合相互作用をさらにプローブした。実験的条件の広範な調査後、ジクロロ［１，１｀−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］により、５０℃で、置換されたフェニルボロン酸およびジオキサン中の２Ｍカリウム炭酸塩の存在下で、最も再生産可能なクロスカップリングを得た。Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄｅｔａｌ．，Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄｔｅｒｐｈｅｎｙｌｓ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．４４２７２９−２７３２（２００３）を参照。合成を完了するために、メタノール性トリエチルアミンによる加溶媒分解して、炭酸塩を除去した。

より具体的には、以下の化合物を調製した：

３−ヨード−４−メトキシ安息香酸（２６）。水酸化リチウム（７２ｍｇ、１．７１ミリモル）を、室温で、３．０ｍＬの３：１：１ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水溶液中のメチル３−ヨード−４−メトキシベンゾエート（１００ｍｇ、０．３４２ミリモル）の混合物に加えた。混合物を、暗室で８時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。この溶液を、濃縮ＨＣｌの滴加によって、ｐＨ＝２まで酸性化した。溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬの分量）で２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、黄色固体として、さらなる精製することなく使用するのに適している酸２６（９５ｍｇ、１００％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。

３−ヨード−４−メトキシ−Ｎ−（７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド（２７）。化合物２４のために使用した手順によって調製し、黄色固体として、２７（９６％）を得た：［α］^２５ _Ｄ＝−１３．９ｏ（ｃ＝０．１７，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６４．９，１６１．５，１５８．８，１５６．０，１５４．４，１５０．３，１３９．３，１３０．８，１２９．６，１２８．２，１２６．９，１２２．７，１１４．８，１１４．６，１１２．１，１１１．８，９４．２，８６．７，８２．３，７８．５，７７．２，７６．９，６０．７，５７．６，２７．７，２３．６，９．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０６，３０９６，３０６７，２９８２，２９３７，２８４３，１８１１，１７０１，１６７０，１６０７，１５９３，１５２６，１４８７，１３６７，１２５６，１１７１，１０９５，１０７８，１０３８，１００７ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ６５２．０６９１（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_１０Ｉはｍ／ｚ６５２．０６８０を必要とする）。

環状炭酸エステルの鈴木カップリングおよび加溶媒分解のための一般的な手順：ヨウ化アリール２７（１．０当量）、２ＭＫ２ＣＯ３（水溶液）（３．０当量）、およびアリールボロン酸を、ジオキサン中に溶解した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨＣｌ３（３モル％）を、室温で、溶液に加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、３〜１６時間、５５℃まで温めた。この後、混合物を濃縮し、シリカゲル（４０：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトンで溶出）のパッドを通して濾過し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、４０：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製した。得られた生成物を、１０％Ｅｔ３Ｎを含有するメタノール中に溶解し、濃縮する前に、１４時間撹拌した。残渣物を分取ＴＬＣ（４：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、対応するジオールを得た。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−６−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド（２８）。無色固体（４６％、２ステップ）：［α］^２５ _Ｄ＝−８．７ｏ（ｃ＝０．２３，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６７．２，１６１．７，１６１．２，１５７．９，１５１．０，１３９．４，１３３．０，１３１．８，１３１．５（３Ｃ），１３０．０（２Ｃ），１２９．４，１２８．１，１２７．６，１２５．８，１２４．０，１１６．１，１１６．０，１１３．０（２Ｃ），９９．７，８６．１，８０．４，７３．１，７０．５，６３．７，５７．８，３０．８，２４．２，１０．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０２，３０８６，３０５５，３０２８，２９７４，２９３４，２８４９，２８３７，１７０９，１６７０，１６０７，１５２６，１５０４，１４８９，１３６７，１２６５，１２３１，１０９５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５７６．２２３１（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３２Ｈ_３４ＮＯ_９はｍ／ｚ５７６．２２３４を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（２９）。無色固体（４５％、２ステップ）：［α］２４Ｄ＝−１７．０ｏ（ｃ＝０．２３，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６５．６，１６０．４，１５９．６，１５６．３，１４９．４，１３８．０，１３７．３，１３１．６，１３０．３（２Ｃ），１３０．０，１２８．８，１２８．１，１２６．３，１２６．０（２Ｃ），１２４．１，１２２．４，１１４．５，１１４．４，１１１．５，１１１．０，９８．２，８４．６，７８．８，７１．６，６９．０，６２．１，５６．１，２９．３，２２．７，２０．０，８．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０４，３０５７，２９７４，２９３０，２８３７，１７１３，１６７２，１６０７，１５２６，１５０１，１４８７，１３６７，１２６５，１２３１，１０９４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５９０．２３９０（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３３Ｈ_３６ＮＯ_９はｍ／ｚ５９０．２３９０を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−６−メトキシ−３’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（３０）。無色固体（４６％、２ステップ）：［α］２４Ｄ＝−１４．１ｏ（ｃ＝０．１７，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６４．５，１５９．１，１５８．５，１５５．２，１４８．３，１３７．１，１３６．６，１３０．４，１２９．４，１２９．１，１２７．４，１２７．２（２Ｃ），１２５．９，１２５．３，１２４．９，１２３．０，１２１．３，１１３．４，１１３．３，１１０．３，１１０．２，９７．１，８３．４，７７．７，７０．５，６７．８，６１．０，５５．０，２８．１，２１．５，２０．４，７．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０２，３０８４，３０５１，２９７４，２９３０，２８３９，１７１３，１６６８，１６０７，１５２６，１５０２，１３６７，１２６７，１２３８，１０９２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５９０．２３９０（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３３Ｈ_３６ＮＯ_９はｍ／ｚ５９０．２３９０を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−６−メトキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（３１）。無色固体（６６％、２ステップ）：［α］２４Ｄ＝−１６．８ｏ（ｃ＝０．１０，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６５．７，１６０．２，１５９．６，１５６．３，１４９．５，１３７．８，１３４．９，１３１．４，１３０．１，１２９．８（２Ｃ），１２９．２（２Ｃ），１２８．３，１２６．５，１２６．１，１２４．１，１２２．５，１１４．５，１１４．４，１１１．５，１１１．３，９８．２，８４．６，７８．８，７１．６，６９．０，６２．１，５６．２，２９．３，２２．７，２１．３，８．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０４，３０８４，２９７２，２９２６，２８５３，２８４１，１７１３，１６６８，１６０５，１５２０，１３６７，１２６５，１２３２，１０９４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５９０．２３８８（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３３Ｈ_３６ＮＯ_９はｍ／ｚ５９０．２３９０を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド（３２）。無色固体（６２％、２ステップ）：［α］^２５ _Ｄ＝−１２．２ｏ（ｃ＝０．３０，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６４．５，１５９．７，１５８．４，１５６．３，１５５．１，１４８．３，１３０．５，１２９．６，１２８．４，１２７．５（２Ｃ），１２５．８，１２４．９（２Ｃ），１２２．８，１２１．３，１１９．５，１１３．３（２Ｃ），１１０．３，１１０．２，１１０．０，９７．０，８３．４，７７．７，７０．５，６７．８，６１．０，５５．１，５４．８，２８．１，２１．５，７．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０４，３０８０，３０５７，２９３０，２８３５，１７０９，１６７０，１６０７，１５２６，１５０２，１４８７，１３６７，１２６５，１２４４，１０９４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ６０６．２３４６（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３３Ｈ_３６ＮＯ_１０はｍ／ｚ６０６．２３３９を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド（３３）。無色固体（５２％、２ステップ）：［α］^２５ _Ｄ＝−１５．８ｏ（ｃ＝０．４３，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６４．５，１５９．０，１５８．６，１５８．４，１５５．２，１４８．３，１３８．１，１３０．１，１２９．１，１２８．３，１２７．４，１２５．３，１２４．９，１２３．０，１２１．３，１２１．２，１１４．５，１１３．３，１１３．２，１１２．１，１１０．３，１１０．２，９７．１，８３．４，７７．７，７０．４，６７．８，６１．０，５５．１，５４．５，２８．１，２１．５，７．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０４，３０７８，３０５７，２９７４，２９３４，２８３５，１７０９，１６７０，１６０７，１５２６，１５０２，１３６７，１２５６，１２４４，１１１３，１０９４，１０５１，１０２２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ６０６．２３４６（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３３Ｈ_３６ＮＯ_１０はｍ／ｚ６０６．２３３９を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド（３４）。無色固体（４６％、２ステップ）：［α］２６Ｄ＝−１３．９ｏ（ｃ＝０．４９，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６４．６，１５９．０，１５８．５，１５８．４，１５５．１，１４８．３，１２９．９（３Ｃ），１２８．９（２Ｃ），１２６．９，１２５．３，１２４．９，１２２．９，１２１．３，１１３．３（２Ｃ），１１２．７（２Ｃ），１１０．３，１１０．１，９７．０，８３．４，７７．７，７０．４，６７．８，６１．０，５５．０，５４．５，２８．１，２１．５，７．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０４，３０８２，３０５７，２９３４，２８３７，１７０９，１６６８，１６０７，１５１８，１４９３，１２６５，１２４８，１２３２，１１１８，１１１１，１０９４，１０８０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ６０６．２３２８（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３３Ｈ_３６ＮＯ_１０はｍ／ｚ６０６．２３３９を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２’−ヒドロキシ−６−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド（３５）。無色固体（５９％、２ステップ）：［α］２４Ｄ＝−１３．４ｏ（ｃ＝０．５０，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６４．２，１５８．５，１５８．４，１５５．２，１５３．０，１４８．３，１３０．６（２Ｃ），１２８．９，１２８．０，１２６．５，１２６．１，１２５．０，１２４．７，１２３．２，１２１．０，１２０．１，１１６．２，１１３．３，１１３．１，１１０．５，１１０．３，９６．７，８３．４，７７．７，７０．４，６７．８，６０．９，５５．５，２８．３，２２．２，８．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４００，３３９１，３０９０，２９８４，２９２８，２８４９，１７０９，１６６１，１６５１，１６０５，１５２６，１４９５，１４５２，１３６７，１２６７，１２３８，１２１７，１１８０，１１４０，１０９４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５９２．２１８３（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３２Ｈ_３４ＮＯ_１０はｍ／ｚ５９２．２１８３を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３’−ヒドロキシ−６−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド（３６）。無色固体（３４％、２ステップ）：［α］２４Ｄ＝−１３．５ｏ（ｃ＝０．１６，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６５．２，１５９．２，１５８．８，１５６．０，１５５．６，１４８．５，１３８．１，１３０．３，１２９．１，１２８．４，１２７．４，１２５．２，１２５．１，１２４．０，１２１．０，１２０．２，１１５．７，１１３．７，１１３．４，１１３．２，１１０．６，１１０．４，９７．７，８３．５，７７．８，７０．５，６７．７，６８．９，５５．０，２７．９，２１．６，７．２；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４００，２９２２，２８５１，１７０７，１６４７，１６３０，１６０５，１５２８，１５０１，１３６９，１２５０，１０９５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５９２．２１９１（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ３２Ｈ３４ＮＯ_１０はｍ／ｚ５９２．２１８３を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４’−ヒドロキシ−６−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド（３７）。無色固体（２９％、２ステップ）：［α］２４Ｄ＝−２１．７ｏ（ｃ＝０．０６，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６４．５，１５８．４，１５８．０，１５５．０，１５４．７，１４７．６，１２９．４，１２９．１（２Ｃ），１２８．０，１２７．０，１２６．０，１２４．３，１２４．２，１２３．２，１２０．２，１１３．３（２Ｃ），１１２．５，１１２．３，１０９．７，１０９．４，９６．９，８２．６，７７．０，６９．７，６６．８，５９．９，５４．１，２７．０，２０．７，６．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０２，３３９４，２９９７，２９２２，２８５１，１７０７，１６５３，１６０５，１５２０，１４９５，１３６９，１２６５，１２３４，１０９５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５９２．２１７６（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３２Ｈ_３４ＮＯ_１０はｍ／ｚ５９２．２１８３を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−メトキシ−３−（チアントレン−１−イル）ベンズアミド（３８）。無色固体（５１％、２ステップ）：［α］２６Ｄ＝−１２．０ｏ（ｃ＝０．８２，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．１６（ｍ，８Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６５．１，１６０．１，１５９．２，１５５．９，１５３．５，１４９．１，１３８．０，１３６．３，１３６．１，１３５．８，１３５．６，１２９．９，１２９．７，１２９．６，１２９．２，１２８．８，１２８．５，１２７．８，１２７．６，１２７．４，１２６．０，１２５．７，１２３．９，１２２．０，１１４．１，１１４．０，１１１．１，１１０．７，９７．８，８４．２，７８．５，７１．２，６８．６，６１．７，５５．９，２８．９，２２．３，８．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４００，３０５５，２９７６，２９３２，２８３７，１７０９，１６７０，１６０５，１５２６，１４９７，１４３９，１３６７，１２６１，１２３４，１１１１，１０９４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ７１４．１８２２（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_３８Ｈ_３６ＮＯ_９Ｓ_２はｍ／ｚ７１４．１８３２を必要とする）。
実施例２７：ビアリール化合物の抗増殖活性

実施例２６からのビアリール誘導体の合成が完了すると、化合物は上記の同じ細胞株に対する抗増殖活性について評価された。残念なことに、表４に示されるように、ベンズアミド（２８）におけるｐ−メトキシおよびｍ−フェニル置換基の組み合わせは、最初に提案されたように、より効果的に細胞増殖を阻害する化合物を生成しなかった（１１および１３と比較した２８）。同様に、トリル誘導体（２９〜３１）はまた、ビアリール２８よりも低い増殖阻害を示し、ジヒドロチアントレン３８を取り込むと、ほとんどの細胞株に対して完全な作用が失われた。ジヒドロジベンゾフラン３９は、ＤＭＳＯにおいて、妥当な溶解性を欠き、したがって、本研究において評価されなかった。しかしながら、メトキシ系（３２〜３４）およびフェノール系（３５〜３７）に見られるように、阻害剤の極性および水素結合ドナー／受容体の特性が増加すると、作用は増加した。例えば、ｏ−ＯＭｅ（３２）の導入により、２８と比較して、約２倍阻害を向上したが、対応するフェノール（３５）は、さらに、約８倍有効であった。ビアリールベンズアミドノボビオシン誘導体に対して観察された重要な構造と機能の関係を図１５に要約する。
実施例２８：複素環ノボビオシン誘導体の合成

構造と作用の関係を、さらに有効な阻害剤へと組み込むために、ノボビオシン誘導体の小規模なライブラリを調製した。このライブラリは、初期の所見により示唆されるように、水素結合ドナー／受容体の相互作用および剛性の効果を調査するために、ベンズアミド領域への複素環の組み込みに焦点を当てた。

ノボビオシン誘導体は、ＥＤＣＩおよびピリジンによる処理を介して、実施例２３からのアミノクマリン７と市販のカルボン酸をカップリングすることによって調製され、次いで、得られた分子の炭酸塩をメタノール性トリエチルアミンで加溶媒分解し、以下のスキームに示されるように、必要なジオール４０〜４７を得た。

一般的なＥＤＣＩカップリング手順Ｂ：Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．５当量）を、室温で、３０％ピリジンを含有するＣＨ_２Ｃｌ_２中のアミノクマリン７（１．０当量）、カルボン酸（２．０当量）の溶液に加えた。溶液を１４時間撹拌し、濃縮し、残渣物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、４０：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、アミドを得た。得られた生成物を、１０％Ｅｔ３Ｎを含有するメタノール中に溶解し、室温で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣物を分取ＴＬＣ（１０：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノールまたは４：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、対応するジオールを得た。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ピコリンアミド（４０）。黄色固体（５６％、２ステップ）：［α］^２５ _Ｄ＝−１８．８ｏ（ｃ＝０．４８，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６５．０，１６０．８，１５８．１，１５１．１，１５０．６，１５０．３，１３９．５，１２８．７，１２７．４，１２６．４，１２３．８，１２３．０，１１５．９，１１５．５，１１２．９，１００．２，８５．８，８０．２，７２．９，７０．１，６３．１，３０．２，２３．９，９．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４２１，３０６５，２９８２，２９３２，２８３７，２４７６，１７１７，１６８２，１６２６，１６０７，１５２２，１４５８，１４１４，１３７５，１２６５，１１７３，１１３４，１０９７，１０８０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４７１．１７５１（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_８はｍ／ｚ４７１．１７６７を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ニコチンアミド（４１）。無色固体（５２％、２ステップ）：［α］^２５ _Ｄ＝−１６．１ｏ（ｃ＝０．３１，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８０−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６６．０，１６０．９，１５８．３，１５４．０，１５１．１，１４９．８，１３７．２，１３１．７，１２７．６（２Ｃ），１２５．６，１２３．０，１１５．９，１１５．３，１１３．０，１００．１，８５．８，８０．２，７２．９，７０．１，６３．２，３０．２，２３．９，９．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３９４，３０９２，３０６５，２９８０，２９２８，２８５４，２８３３，１７１１，１６７２，１６０５，１５３１，１３７１，１２５８，１１３２，１１１３，１０９５，１０８２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４７１．１７６３（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_８はｍ／ｚ４７１．１７６７を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）イソニコチンアミド（４２）。黄色固体（５２％、２ステップ）：［α］^２５ _Ｄ＝−１４．３ｏ（ｃ＝０．６７，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８３−８．７４（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６４．２，１５９．１，１５６．７，１５０．２（３Ｃ），１４９．５，１４１．５，１２６．４，１２６．０，１２１．３，１２１．０，１１４．１，１１３．４，１１１．３，９８．５，８４．１，７８．６，７１．２，６８．４，６１．４，２８．５，２２．２，７．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３９３，３０５５，２９８２，２９３２，２８３５，１７０９，１６７４，１６２８，１６０７，１５２９，１３７３，１２５８，１１３４，１１１１，１０９５，１０８０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４７１．１７４８（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_８はｍ／ｚ４７１．１７６７を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（４３）。無色固体（６３％、２ステップ）：［α］２４Ｄ＝−１６．８°（ｃ＝０．１９，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６１．５，１５９．８，１５９．０，１５７．５，１５１．８，１５０．０，１３０．１，１２９．９，１２８．３，１２７．８，１２６．４，１２５．２，１２３．３，１１６．６，１１６．０，１１４．４，１１４．２，１１３．７，１００．９，８６．５，８１．０，７３．６，７０．８，６３．８，３０．８，２４．６，１０．２；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０４，３３８５，２９８６，２９３５，２５１１，１７１７，１６７０，１６２６，１６０７，１５７６，１５４８，１４１８，１３７７，１２６５，１１１５，１０９２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５３２．１５６６（Ｍ^＋Ｎａ^＋，Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_９Ｎａはｍ／ｚ５３２．１５８３を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４４）。無色固体（４２％、２ステップ）：［α］^２５ _Ｄ＝−２４．３°（ｃ＝０．２３，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６１．６，１５６．９，１４９．０，１４５．３，１４１．８，１３９．５，１３８．０，１２７．２，１２６．６，１２６．２，１２６．０，１２５．８，１２５．５，１２３．０，１２１．３，１１４．７，１１４．２，１１１．７，９８．９，８４．５，７８．９，７１．６，６８．８，６１．７，２８．８，２２．６，８．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４１４，３３８１，２９８６，２９３２，２５２６，１６９０，１６４９，１６３２，１６０１，１５２９，１３７５，１２５４，１２４０，１１９４，１０８４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５２６．１５３２（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２７Ｈ_２８ＮＯ_８Ｓはｍ／ｚ５２６．１５３６を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（４５）。無色固体（３９％、２ステップ）：［α］２６Ｄ＝−１５．９°（ｃ＝０．２７，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６４．７，１５８．７，１５５．６，１５０．６，１４８．４，１４７．７，１２７．２，１２５．１，１２３．９，１２１．５，１２１．０，１１３．５，１１３．２，１１０．６，１０７．５，１０６．８，１０１．５，９７．７，８３．５，７７．９，７０．５，６７．８，６０．８，２７．９，２１．６，７．２；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０４，３１１１，３０３５，２９８０，２９２６，２８５３，１７０１，１６０７，１５２８，１４８５，１４４４，１４０６，１３６９，１２５４，１１３２，１１１３，１０８６，１０３８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５１４．１７０８（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_１０はｍ／ｚ５１４．１７１３を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４６）。黄色固体（３１％、２ステップ）：［α］^２５ _Ｄ＝−１８．２°（ｃ＝０．２２，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６２．１，１６１．０，１５８．０，１５０．９，１３９．０，１３１．８，１２９．１，１２７．３，１２６．６（２Ｃ），１２３．７，１２３．１，１２２．３，１１５．８，１１５．５，１１３．７，１１２．９，１０６．９，１００．２，８５．８，８０．２，７２．９，７０．１，６３．１，３０．１，２３．９，９．４；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４４３，３４２１，３４０４，３００３，２９８６，２９３５，１６０９，１５４１，１３６４，１２６３，１１０５，１０８２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５０９．１９１６（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_８はｍ／ｚ５０９．１９２４を必要とする）。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４７）。無色固体（１９％、２ステップ）：［α］２６Ｄ＝−１１．４°（ｃ＝０．１８，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２中２０％ＣＤ_３ＯＤ）δ１６５．７，１６１．３，１５７．６，１５０．６，１３８．４，１３１．０，１２７．１，１２６．４，１２５．１，１２４．５，１２３．８，１２３．５，１２１．４，１１５．８（２Ｃ），１１３．９，１１２．８，１１２．７，１００．０，８５．９，８０．１，７２．９，７０．１，６３．２，３０．２，２３．９，９．６；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４３９，３４１８，３３９４，２９５７，２９２４，２８５３，１６３６，１５２９，１４３７，１３７９，１２６１，１１８０，１１２８，１０８２，１０２０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５０９．１９２４（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_８はｍ／ｚ５０９．１９２４を必要とする）。
実施例２９：複素環ノボビオシン誘導体の抗増殖活性

本実施例において、実施例２４における癌細胞株のパネルに対する評価により阻害値を得た。表５に示されるように、ニコチン酸（４０〜４２）系において、ｏ−類似体が、最も活性な位置異性体を示し、ニトロ（１５〜１７）およびアニリン（１８〜２０）誘導体に対して観察された傾向と一致することを見出した。同様に、ベンゾフラン４３およびベンゾチオフェン４４を検査した。これらの構造が、他のオルト誘導体と同じ近さで、水素結合受容体を含むため、アミド環とフェニル環との間に固定した２つの炭素スペーサを導入することを想定した。残念なことに、ベンゾフラン（４３）は、ｏ−ＯＭｅバリアント（９）よりも活性が低く、バイオ等電子のベンゾチオフェン（４４）は、さらに活性が低かった。ｏ−アニリンに対して観察されるように、水素結合ドナーを提供するための可能性のために、２−インドールが含まれた。抗増殖活性は、細胞株の大部分に対して有意に増加し、それが、トランス型２炭素テザーおよびｏ−アニリンに対して観察された活性を確かに適切に説明していることを示した。２−インドールアミドによるベンズアミドの置換は、天然産物のノボビオシンと比較して、ＳｋＢｒ３細胞に対して５００倍を超える活性を増加した。興味深いことに、インドールアミド化合物４６よりも約３〜１０倍効果が弱かったので、インドールにおける窒素の位置は、３−インドールアミド（４７）が活性にとって重要である。インドールアミン化合物４６に対して観察された傾向の要約を図１６に提供する。
実施例３０：２−インドールアミド誘導体のＨＳＰ９０阻害

増殖阻害活性が、Ｈｓｐ９０阻害から生じる２−インドールアミド化合物４６によって示されるさらなる証拠を提供するために、４６は、Ｈｓｐ９０依存性クライアントタンパク質の分解を誘発するその能力によって評価された。図４に見られるように、Ｈｅｒ２、Ｒａｆ、およびＡｋｔ等のＨｓｐ９０クライアントタンパク質は、濃度依存性の様式で分解されたが、一方、Ｈｓｐ９０は４６の存在下で誘発した。アクチン等の非Ｈｓｐ９０依存性基質が変化しない状態であったため、細胞増殖の阻害は、Ｈｓｐ９０依存性クライアントタンパク質の分解に直接に相関した。
実施例３１：ノボビオシン類似体のための５−、６−、および８−アルキル（オキシ）レゾルシノール前駆体の合成

以下の実施例において、クマリン環の５位、６位、および８位での修飾を、グアニンの６位、７位、および３位のものを模倣するために行なった。したがって、様々なレゾルシノール前駆体が、作成された。

６位での付加物を有するクマリン環系をもたらす、４位での置換を有するレゾルシノール前駆体を生成するために、以下のスキームに示されるように、対応するエーテルとして、ベンズアルデヒド１のフェノールを保護した。得られたベンズアルデヒド（２ａ〜ｂ）（Ｎａｂａｅｉ−Ｂｉｄｈｅｎｄｉｅｔａｌ．，Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ，Ｊ．ＩｎｄｉａｎＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．６７４３−４５（１９９０））を、バイヤービリガー酸化を介してそれらのギ酸エステルに変換し、次いで、加水分解し、フェノール３ａ〜ｂを得た。Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｒ．Ｆ．；Ｃｈａｎ，Ｔ．Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２４４８９−４４９４（１９８６）、Ｍｉｙａｋｅｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆＡｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｏｌａｎｄＲｅｌａｔｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ４３６６５−６７４（１９９６）を参照。必要なヨウ化アルキルによるＯ−アルキル化は、良好な収率で開始し、一連の保護された４置換型レゾルシノール前駆体（４ａ〜ｃ）を生成した。４ａ〜ｃのオルトリチオ化、続いて、ヨウ化メチルによるアルキル化により、２−メチルの保護されたレゾルシノール５ａ〜ｃを得た。Ｃａｒｒｅｎｏ，Ｍ．Ｃ．；ＧａｒｃｉａＲｕａｎｏ，Ｊ．Ｌ．；Ｔｏｌｅｄｏ，Ｍ．Ａ．；Ｕｒｂａｎｏ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ８９１３−９２１（１９９７）を参照。酸性条件への曝露によるアルコキシエーテルの脱保護により、レゾルシノール６ａ〜ｃを得た。Ｗａｎｇ、Ｙ．；Ｔａｎ，Ｗ．；Ｌｉ，Ｗ．Ｚ．；Ｌｉ，Ｙ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６４１９６−１９９（２００１）を参照。
式中、ＥＯＭ＝ＣＨ_２ＯＥｔである。

２，４−ビス（エトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（２ａ）：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．３ｍＬ、１４５ミリモル）を、室温で５分間にわたり、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３６．２ミリモル）にゆっくりと加えた。３０分間後、溶液を０℃まで冷却し、クロロメチルエチルエーテル（１４．２ｍＬ、１４５ミリモル）を加え、混合物を１２時間にわたり室温まで温めた。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより、反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５：１→１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、茶色の非晶質固体として、２ａ（９．１０ｇ、９９％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ１０．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝２．８，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝２．８，２Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，６Ｈ）。

２，４−ビス（エトキシメトキシ）フェノール（３ａ）：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０ｍＬ）中の２ａ（３．７８ｇ、１２．０ミリモル）の溶液を、０℃で、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６．３ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（７０％）（３．２６ｇ、１３．２ミリモル）にゆっくりと加えた。得られた溶液を室温まで温め、次いで、１２時間還流した。室温まで冷却した後、得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×２０ｍＬ）および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した、合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で再溶解し、室温で３時間、過剰の１０％ＮａＯＨ水溶液で撹拌した。ｐＨは、６ＭＨＣｌを用いて、２に調整し、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、橙色油として、３ａ（８．２１ｇ、９４％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ・６．８９−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５１．０，１４５．０，１４１．５，１１５．２，１１０．６，１０６．０，９４．９，９４．２，６４．８，６４．１，１５．１，１５．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３６２，２８８７，１４６０，１２８６，１１６２，７３５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ^＋Ｎａ］＋Ｃ_１２Ｈ_１８Ｏ_５に対する計算値２６５．１０５２；実測値２６５．１０４５。

２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェノール（３ｂ）：ＣＨＣｌ３（１．８０ｍＬ）中のベンズアルデヒド２ｂ（７００ｍｇ、３．１１ミリモル）を、０℃で、ｍＣＰＢＡ（７０％ｗ／ｗ、１．６１ｇ、９．３３ミリモル）で処理した。１０分後、溶液を室温まで温め、次いで、１２時間還流した。室温まで冷却して、溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＣｌ飽和水溶液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解し、室温で３時間、過剰のトリエチルアミンと共に撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４：１→３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として、３ｂ（３２０ｍｇ、５０％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。

２，４−ビス（エトキシメトキシ）−１−メトキシベンゼン（４ａ）：炭酸カリウム（１４．３ｇ、１０３ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０３ｍＬ）中の３ａ（２．５０ｇ、１０．３ミリモル）に加えた。１０分間後、ヨウ化メチル（６．４３ｍＬ、１０３ミリモル）を加え、溶液を１２時間加熱還流した。室温まで冷却して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として、４ａ（２．４０ｇ、９１％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ６．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５０．７，１４６．２，１４３．９，１１１．２，１０７．９，１０５．８，９３．２，９３．０，６３．３，６３．０，５５．４，１４．１，１４．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９７６，２９３２，２８９９，２８３５，１５９５，１５０８，１３９３，１２２７，１１５３，１１０３，１０８０，１００９，８４７ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_１３Ｈ_２０Ｏ_５に対する計算値２７９．１２０８、実測値２７９．１１８１。

２，４−ビス（メトキシメトキシ）−１−プロポキシベンゼン（４ｂ）：炭酸カリウム（３２２ｍｇ、２．３３ミリモル）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３３ｍＬ）中の３ｂ（５０ｍｇ、０．２３３ミリモル）に加えた。１０分間後、ヨードプロパン（２２６μＬ、２．３３ミリモル）を加え、溶液を１２時間加熱還流した。室温まで冷却して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として、４ｂ（３６．４ｍｇ、６１％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５０．６，１４６．５，１４３．８，１１３．７，１０８．５，１０６．６，９４．７，９４．２，７０．３，５５．２，５４．９，２１．６，９．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９６１，２８２６，１５９５，１５０６，１４００，１２６１，１１５４，１０１３，１０７６，９２４，８００ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_１３Ｈ_２０Ｏ_５に対する計算値２５７．１３８９、実測値２５７．１４１０；［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_１３Ｈ_２０Ｏ_５に対する計算値２７９．１２０８、実測値２７９．１１６５。

２，４−ビス（エトキシメトキシ）−１−イソプロポキシベンゼン（４ｃ）：炭酸カリウム（２．８５ｇ、２０．７ミリモル）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．１０ｍＬ）中の３ａ（５００ｍｇ、２．０７ミリモル）を得た。１０分間後、２−ヨードプロパン（２．０６ｍＬ、２０．７ミリモル）を加え、溶液を１２時間加熱還流した。室温まで冷却して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５：１→１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として、４ｃ（０．３２ｇ、５５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５２．４，１４９．１，１４３．２，１１８．６，１０９．５，１０７．５，９４．４，９３．９，７２．８，６４．３，６４．１，２２．２（２Ｃ），１５．１，１５．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９７６，１５９１，１５０４，１５２８，１３９１，１２５８，１２１７，１１０７，１０１１，８４７ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_１５Ｈ_２４Ｏ_５に対する計算値２８５．１７０２、実測値２８５．１７４６；［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_１５Ｈ_２４Ｏ_５に対する計算値３０７．１５２２、実測値３０７．１３１０。

１，３−ビス（エトキシメトキシ）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（５ａ）：無水ＴＨＦ（１．９４ｍＬ）中の４ａ（６３２ｍｇ、２．２７ミリモル）の溶液を、室温で、無水ＴＨＦ（１．６２ｍＬ）中のｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．４８ｍＬ、３．７０ミリモル）の溶液に滴加した。１時間後、溶液を−７８℃まで冷却し、ヨウ化メチル（６２０μＬ、９．８７ミリモル）を加えた。得られた溶液を１２時間にわたり室温まで温め、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより反応停止させた。水（５ｍＬ）を加え、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８：１→５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として、５ａ（３５３ｍｇ、５３％）を得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１４９．１，１４６．５，１２１．７，１０９．０，１０８．４，９６．２，９３．０，６４．３，６３．１，５５．１，２８．７，１４．２，１４．１，８．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９１８，２３５９，１４８７，１２６０，１２４８，１０８２，１０５５，９４５，７９８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_１４Ｈ_２２Ｏ_５に対する計算値２９３．１３６５、実測値２９３．１３５７。

１，３−ビス（メトキシメトキシ）−２−メチル−４−プロポキシベンゼン（５ｂ）：無水ＴＨＦ（５２０μＬ）中の４ｂ（１６５ｍｇ、０．６４ミリモル）の溶液を、室温で、無水ＴＨＦ（４２０μＬ）中のｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３９０μＬ、０．９７ミリモル）の溶液に滴加した。１時間後、溶液を−７８℃まで冷却し、ヨウ化メチル（１６０μＬ、２．５８ミリモル）を加えた。得られた溶液を１２時間にわたり室温まで温め、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより反応停止させた。水（５ｍＬ）を加え、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、６：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として、５ｂ（１６６ｍｇ、９５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ６．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１４８．５，１４８．５，１４７．３，１４５．６，１２６．７，１２３．０，１１２．８，１１０．８，１１０．４，９９．２，５７．７，５７．６，２１．２，１０．９，１０．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９５７，２９２４，２８５３，１７３８，１５９７，１４８７，１４６８，１３９１，１３３５，１２３１，１１５７，９７４，７９８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_１４Ｈ_２２Ｏ_５に対する計算値２７１．１５４５、実測値２７１．１５５８。

１，３−ビス（エトキシメトキシ）−４−イソプロポキシ−２−メチルベンゼン（５ｃ）：無水ＴＨＦ（５３０μＬ）中の４ｃ（１９０ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液を、室温で、無水ＴＨＦ（４４０μＬ）中のｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４１０μＬ、１．００ミリモル）の溶液に滴加した。１時間後、溶液を−７８℃まで冷却し、ヨウ化メチル（１７０μＬ、２．６７ミリモル）を加えた。得られた溶液を１２時間にわたり室温まで温め、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより反応停止させた。水（５ｍＬ）を加え、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、６：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として、５ｃ（１５７ｍｇ、７９％）を得た^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３４（五重，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５０．３，１４６．６，１４５．３，１２２．７，１１３．７，１１０．１，９７．３，９４．０，７１．５，６５．４，６４．２，２９．４，２２．２，１５．２，１５．２，９．９；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９２４，２８５３，２３５９，２３３９，１５９１，１４８３，１１１３，１０５７，９７４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_１６Ｈ_２６Ｏ_５に対する計算値２９９．１８５８、実測値２９９．１９０９。

４−メトキシ−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（６ａ）：ＭｅＯＨ（２８．０ｍＬ）中の５ａ（９１０ｍｇ、３．３７ミリモル）の溶液を、室温で、３ＭＨＣｌ（９．００ｍＬ、２６．９ミリモル）で滴加処理し、次いで、１時間加熱還流した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、６：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、赤色の非晶質固体として、６ａ（５０９ｍｇ、９８％）を得た： ^１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１４４．７，１４２．１，１３９．７，１１５．６，１１０．２，１０８．６，５５．６，７．６；ＩＲ（フィルム）_ν最大３５８３，２９２０，２３５９，１６１６，１２５９，１０９０，１０２０，７９８ｃｍ^−１。

２−メチル−４−プロポキシベンゼン−１，３−ジオール（６ｂ）：ＭｅＯＨ（１７．９ｍＬ）中の５ｂ（５８０ｍｇ、２．１５ミリモル）の溶液を、３ＭＨＣｌ（６３０μＬ、１７．２ミリモル）で滴加処理し、次いで、１時間加熱還流した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、赤色の非晶質固体として、６ｂ（３８７ｍｇ、９９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ６．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１４７．５，１４３．８，１３９．０，１０９．８，１０８．４，１０３．８，７０．２，２１．６，９．５，７．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３５２０，３３６０，２９６６，２８８０，２３５９，２３４１，１６３６，１２３６，１０６８，７８５，７５０ｃｍ^−１。

４−メトキシベンゼン−１，３−ジオール（６ｃ）：ＭｅＯＨ（４．４０ｍＬ）中の５ｃ（１５７ｍｇ、０．５３ミリモル）の溶液を、室温で、３ＭＨＣｌ（１．４０ｍＬ、４．２１ミリモル）で滴加処理し、次いで、１時間加熱還流した。水（５ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、赤色の非晶質固体として、６ｃ（９５ｍｇ、９９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ６．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１４７．７，１４４．９，１３７．５，１１０．８，１０９．８，１０４．０，７１．７，２１．３（２Ｃ）；ＩＲ（フィルム）_ν最大３５２６，２９７４，２９２４，２８５３，１７１７，１６０７，１４７５，１２３８，１１１３，１０６７，９２８，８８７，７９１ｃｍ^−１。

５位での置換によりレゾルシノール前駆体を生成するために、５−メトキシレゾルシノール７のフェノールを、以下のスキームに示されるように、対応するアルコキシエーテル８として、再度保護した。８のオルトリチオ化、続いて、ヨウ化メチルによる処理を行ない、９の２位でのメチル基の設置を得た。Ｃａｒｒｅｎｏ，Ｍ．Ｃ．；ＧａｒｃｉａＲｕａｎｏ，Ｊ．Ｌ．；Ｔｏｌｅｄｏ，Ｍ．Ａ．；Ｕｒｂａｎｏ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ８９１３−９２１（１９９７）を参照。酸性脱保護を採用し、レゾルシノール１０を得た。Ｗａｎｇ、Ｙ．；Ｔａｎ、Ｗ．；Ｌｉ、Ｗ．Ｚ．；Ｌｉ、Ｙ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６４１９６−１９９（２００１）を参照。

１−メトキシ−３，５−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（８）：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１５ｍＬ、１８．１ミリモル）を、室温で５分間にわたり、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．６ｍＬ）中の５−メトキシベンゼン−１，３−ジオール（６３４ｍｇ、４．５２ミリモル）に加えた。３０分間後、溶液を０℃まで冷却し、メトキシメチルクロリド（３．０２ｍＬ、１８．１ミリモル）を加え、溶液を１２時間にわたり室温まで温めた。反応物を、０℃で、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加えることにより反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、６：１→４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色非晶質固体として、８（４４１ｍｇ、４３％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ６．２９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６１．３９４，１５９．０（２Ｃ），９７．２，９６．２（２Ｃ），９４．５（２Ｃ），５６．１，５５．４（２Ｃ）；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９９７，２９５５，２９０３，２８２７，１６０１，１４７５，１４００，１２１５，１１９４，１１４６，１０３２，９９１，９２４，８２９，６８５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_１１Ｈ_１６Ｏ_５に対する計算値２５１．０８９５、実測値２５１．０９１０。

５−メトキシ−１，３−ビス（メトキシメトキシ）−２−メチルベンゼン（９）：無水ＴＨＦ（１．５５ｍＬ）中の８（４４１ｍｇ、１．９３ミリモル）の溶液を、室温で、無水ＴＨＦ（１．２６ｍＬ）中のｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１６ｍＬ、２．９０ミリモル）の溶液に滴加した。１時間後、溶液を−７８℃まで冷却し、ヨウ化メチル（４８０μＬ、７．７３ミリモル）を加えた。得られた溶液を１２時間にわたり室温まで温め、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより反応停止させた。水（５ｍＬ）を加え、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、６：１→４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として、９（３１４ｍｇ、６７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ６．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６０．３，１５７．８，１５５．４，１０８．２，９３．９，９３．８，９３．７，９２．９，５５．０，５５．０，５４．６，７．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９５３，２９３４，２９０５，１５９７，１４９７，１３９６，１２１５，１１４４，１１２６，１０７４，１０５９，１０２８，９２２，８２２ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_１２Ｈ_１８Ｏ_５に対する計算値２４３．１２３３、実測値２４３．１２２３。

５−メトキシ−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（１０）：ＭｅＯＨ（１０．８ｍＬ）中の９（３１４ｍｇ、１．３０ミリモル）の溶液を、室温で、３ＭＨＣｌ（３．４６ｍＬ、１０．３ミリモル）で滴加処理し、次いで、１時間加熱還流した。水（１１ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、赤色の非晶質固体として、１０（１７７ｍｇ、９９％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６０．３，１５７．８，１５５．４，１０８．４，９３．９，９３．８，５５．０，７．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４４５，２９２４，２８５３，２３５９，２３３２，１６５３，１６３６，１４５６，１０８０，１０２２，７９８，６６９ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_８Ｈ_１０Ｏ_３に対する計算値３０９．１３３８、実測値３０９．１３３２。

２位でのアリール置換を有するレゾルシノール前駆体を生成するために、レゾルシノール１１のフェノールを、以下のスキームに示されるように、対応するアルコキシエーテル１２として保護した。それに続く１２のオルトリチオ化、続いて、臭化ベンジルを加えることにより、ベンジル誘導体１３を得た。Ｃａｒｒｅｎｏ，Ｍ．Ｃ．；ＧａｒｃｉａＲｕａｎｏ，Ｊ．Ｌ．；Ｔｏｌｅｄｏ，Ｍ．Ａ．；Ｕｒｂａｎｏ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ８９１３−９２１（１９９７）を参照。エーテル保護基の除去により、ジフェノール１４を得た。Ｗａｎｇ、Ｙ．；Ｔａｎ、Ｗ．；Ｌｉ、Ｗ．Ｚ．；Ｌｉ、Ｙ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６４１９６−１９９（２００１）を参照。また、レゾルシノール１２のアニオンを採用し、ヨウ素による反応を介して対応する２−ヨウ化物を構築し、１５を得た。Ｒｕｅｎｉｔｚ、Ｐ．Ｃ．；Ｂａｇｌｅｙ、Ｊ．Ｒ．；Ｎａｎａｖａｔｉ、Ｎ．Ｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１１４７１−１４７５（１９８８）を参照。ビアリールリガンドＳ−Ｐｈｏｓの存在下で、鈴木カップリングを使用して、ビアリール１６を生成し、これは脱保護４６を行ない、１７を得た。Ｍｉｌｎｅ、Ｊ．Ｅ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６１３０２８−１３０３２（２００４）を参照。

１，３−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（１２）：水酸化ナトリウム（８７２ｍｇ、３６．３ミリモル）を、０℃で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．４ｍＬ）中のレゾルシノール（１．００ｇ、９．０８ミリモル）に加えた。３０分間後、メトキシメチルクロリド（２．７６ｍＬ、３６．３ミリモル）を加え、得られた溶液を１２時間にわたり室温まで温めた。反応物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として、１２（１．７５ｇ、９７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨＺ）δ７．２５−７．２０（Ｍ，１Ｈ），６．８０（Ｄ，Ｊ＝２．３ＨＺ，１Ｈ），６．７５（ＤＤ，Ｊ＝８．２，２．４ＨＺ，２Ｈ），５．２０（Ｓ，４Ｈ），３．５１（Ｓ，６Ｈ）。

２−ベンジル−１，３−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（１３）：無水ＴＨＦ（２．０２ｍＬ）中の１２（５００ｍｇ、２．５２ミリモル）の溶液を、室温で、無水ＴＨＦ（１．６５ｍＬ）中のｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．５１ｍＬ、３．７８ミリモル）の溶液に滴加した。１時間後、溶液を−４０℃まで冷却し、臭化ベンジル（１．２２ｍＬ、１０．１０ミリモル）を加えた。得られた溶液を１２時間にわたり室温まで温め、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより反応停止させた。水（５ｍＬ）を加え、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として、１３（２１４ｍｇ、３０％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｓ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５５．９（２Ｃ），１４１．６，１２８．５（２Ｃ），１２８．０（２Ｃ），１２７．５，１２５．４，１１９．４，１０７．７（２Ｃ），９４．３（２Ｃ），５６．０（２Ｃ），２９．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９５３，２９３０，１５９５，１４７０，１４５２，１２５４，１１５３，１０９７，１０４３，９４１，９２２，７２７，６９８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_１７Ｈ_２０Ｏ_４に対する計算値３１１．１２５９、実測値３１１．１２０１。

２−ベンジルベンゼン−１，３−ジオール（１４）：ＭｅＯＨ（６．２０ｍＬ）中の１３（２１４ｍｇ、０．７４ミリモル）の溶液を、３ＭＨＣｌ（０．２２ｍＬ、５．９２ミリモル）で滴加処理し、次いで、１時間加熱還流した。水（１０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、赤色の非晶質固体として、１４（１４９ｍｇ、９９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）。

２−ヨード−１，３−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（１５）：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２２ｍＬ、０．５６ミリモル）を、０℃で、無水ＴＨＦ（７９０μＬ）中の１２（１００ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に加えた。５分間後、無水ＴＨＦ（３２０μＬ）中のヨウ素（１４１ｍｇ、０．５６ミリモル）を加えた。２時間後、室温で、反応物を、ＭｅＯＨを滴加することにより反応停止させ、溶媒を濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、茶色油として、１５（１２９ｍｇ、７９％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９５３，２９２４，２８５３，１４５８，１３７７ｃｍ^−１。

２，６−ビス（メトキシメトキシ）ビフェニル（１６）：無水トルエン（２．０ｍＬ）を、室温で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６．３ｍｇ、０．０６２ミリモル）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（５０．５ｍｇ、０．１２ミリモル）、フェニルボロン酸（２８１ｍｇ、２．３１ミリモル）、およびリン酸カリウム（９７９ｍｇ、４．６１ミリモル）で充満させたフラスコに加えた。１５分間後、無水トルエン（１．０ｍＬ）中の１５（５００ｍｇ、１．５４ミリモル）の溶液を加え、得られた溶液を１２時間加熱還流した。室温まで冷却して、エーテルを加え、溶液を、ＳｉＯ_２を通して濾過し、濃縮し、無色の非晶質固体として、１６（４１８ｍｇ、９９％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５５．３，１５５．０，１３４．３，１３０．８，１２９．５，１２８．７，１２８．０，１２７．６，１２６．８，１２２．６，１０９．４（２Ｃ），９４．９（２Ｃ），５６．０（２Ｃ）；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９５５，２９２８，２９０１，２３５９，２３４１，１５８７，１４６６，１４３９，１４００，１２４４，１１５３，１０９９，１０８０，１０４１，９２２，７６４，７３３，７００ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_１６Ｈ_１８Ｏ_４に対する計算値２９７．１１０３、実測値２９７．１０５２。

ビフェニル−２，６−ジオール（１７）：ＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）中の１６（４００ｍｇ、１．４６ミリモル）の溶液を、室温で、３ＭＨＣｌ（４３０μＬ、１１．７ミリモル）で滴加処理し、次いで、１時間加熱還流した。水（１５ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、橙色の非晶質固体として、１７（２６９ｍｇ、９９％）を得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ・７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ）。

２位でのアルキル置換によりレゾルシノール前駆体を生成するために、以下のスキームに示されるように、ピラガロール（１８）を、ヨウ化メチルによりＯ−アルキル化し、位置異性体の分離できない混合物中で２−メトキシレゾルシノールを生成した。続いて、混合物をクマリン形成に供し、対応する生成物を単離した。２，６−ジヒドロキシアセトフェノン（２０）からの２−エチルレゾルシノール（２１）の調製を、公開された手順に従って達成した。Ｅｌｌｉｇｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５１３１５−１３２４（１９８５）を参照。以下のスキームは、２−メトキシレゾルシノールと２−エチルレゾルシノールの合成を示す。

２−メトキシベンゼン−１，３−ジオール（１９）：リチウム炭酸塩（２８１ｍｇ、１．９８ミリモル）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中のピロガロール（１００ｍｇ、０．７９ミリモル）に加えた。５分間後、ヨウ化メチル（１３０μＬ、１．９８ミリモル）を加え、得られた溶液を４８時間５０℃まで加熱した。室温まで冷却して、水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５：１→１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の非晶質固体として、１９（４４．２ｍｇ、３４％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ・６．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，｀Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｂｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２：５−、６−、および８−修飾ノボビオシン類似体の調製

本実施例において、５−、６−、および８−修飾ノボビオシン類似体を調製した。より具体的には、一旦、実施例３１からレゾルシノール６ａ〜ｃ、１０、１４、１７、１９、および２１を得ると、対応するクマリン２３ａ〜ｈは、前述のように、エネアミン２２による修飾されたペヒマン縮合を通して合成された。Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ａ．Ｊ．；Ｌｉｍ，Ｃ．Ｙ．；Ｈｅ，Ｌ．；Ｍａ，Ｐ．；Ｌｉ，Ｈ．−Ｙ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６４１４１−４１４７（２００１）、Ｔｏｐｌａｋ，Ｒ．；Ｓｖｅｔｅ，Ｊ．；Ｓｔａｎｏｖｎｉｋ，Ｂ．；Ｇｒｄａｄｏｌｎｉｋ，Ｓ．Ｇ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．３６２２５−２３５（１９９９）を参照。得られたクマリンフェノールを、三フッ化ホウ素エーテラート触媒の存在下で、ノビオース環状炭酸エステル（２４）のトリクロロアセトイミダートでノビオシル化し、良好な収率で、骨格２５ａ〜ｈを生成した。Ｓｈｅｎ，Ｇ．；Ｙｕ，Ｘ．Ｍ．；Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４５９０３−５９０６（２００４）を参照。炭酸ベンジルを、水素化分解によって除去し、アミノクマリンを生成し、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）およびピリジンの存在下で、事前に選択した安息香酸と容易にカップリングさせた。安息香酸は、Ｂｕｒｌｉｓｏｎおよび共働者により報告された事前に決定されたＳＡＲ傾向に基づいて選択された。Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．；Ａｖｉｌａ，Ｃ．；Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ，Ｇ．；Ｌｕｂｂｅｒｓ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．；Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７３２１３０−２１３７（２００８）を参照。環状炭酸エステルは、メタノール中のトリエチルアミンで処理し、３ステップにわたり中程度から良好な収率で加溶媒分解生成物２６ａ〜ｐを得た。
２２、２４、ビアリール、および２−インドールは、以下の通りである：

ベンジル７−ヒドロキシ−６−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２３ａ）：氷酢酸（７．４０ｍＬ）中の６ａ（１８３ｍｇ、１．１９ミリモル）およびエナミン２２（３３１ｍｇ、１．１９ミリモル）を４０時間加熱還流した。室温まで冷却して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、黄色の非晶質固体として、２３ａ（１９５ｍｇ、４６％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５９．０，１５３．３（２Ｃ），１４５．７，１４４．１，１４４．０，１３５．７，１２８．７，１２８．５，１２８．２（２Ｃ），１２２．５，１２１．６，１１２．１，１１１．６，１０４．５，６７．４，５６．３，８．２；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９１０，２３５９，２３３９，１６９３，１５３７，１３５４，１２０９，１０７８，１０２４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_１９Ｈ_１７ＮＯ_６に対する計算値３７８．０９５４、実測値３７８．０９３６。

ベンジル７−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−６−プロポキシ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２３ｂ）：氷酢酸（１３．４ｍＬ）中の６ｂ（３９０ｍｇ、２．１４ミリモル）およびエナミン２２（５９６ｍｇ、２．１４ミリモル）を３６時間加熱還流した。室温まで冷却して、沈殿した黄色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、ＭｅＯＨ／水から再結晶し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、ＭｅＯＨ／水から再結晶し、黄色の非晶質固体として、２３ｂ（２７８ｍｇ、３４％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５８．０，１５２．２，１４４．９，１４２．９，１４２．３，１３４．６，１２９．０，１２７．６，１２７．５（２Ｃ），１２７．２（２Ｃ），１２１．５，１２０．５，１１０．９，１１０．５，１０４．４，６９．８，６６．３，２１．４，９．４，７．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９５７，２９２０，２８５１，２３５９，２３４１，１６９３，１５３７，１３５８，１２７７，１０８０，１０２４，９１０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２１Ｈ_２１ＮＯ_６に対する計算値３８４．１４４７、実測値３８４．１４４７。

ベンジル７−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２３ｃ）：氷酢酸（４．９０ｍＬ）中の６ｃ（１４２ｍｇ、０．７８ミリモル）およびエナミン２２（２１７ｍｇ、０．７８ミリモル）を４０時間加熱還流した。室温まで冷却して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、黄色の非晶質固体として、２３ｃ（１５９ｍｇ、５３％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．６６（五重，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５９．１，１５４．９，１４６．７，１４３．９（２Ｃ），１４２．０，１３５．７，１２８．７（２Ｃ），１２８．５１２８．２（２Ｃ），１２２．６（２Ｃ），１１１．６，１０７．０，７２．３，６７．４，２２．１（２Ｃ），８．２；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４００，２９２４，２８５３，２３５９，１８１７，１６９９，１５２４，１４１２，１３５４，１３００，１２２１，１２０４，１１１３，１０７６，１０２２，８２４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ_２１ＮＯ_６に対する計算値３８４．１４４７、実測値３８４．１４５２。

ベンジル７−ヒドロキシ−５−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２３ｄ）：氷酢酸（１０．２ｍＬ）中の１０（２５１ｍｇ、１．６３ミリモル）およびエナミン２２（６８０ｍｇ、２．４４ミリモル）を４０時間加熱還流した。室温まで冷却して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１→２０：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、黄色の非晶質固体として、２３ｄ（２０４ｍｇ、３５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，６Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５９．１，１５５．８，１５４．３，１５３．２，１４９．８，１３７．０，１２８．７，１２８．６，１２８．６，１２８．２，１２８．２，１０９．３，１０９．０，１０８．５，１０５．６，９６．９，７０．８，６０．２，７．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０６，２９３５，２８３７，１７１３，１６７０，１６０７，１５２９，１５０１，１３６４，１２４２，１１０１，１０５１，９９１，９６６，７３５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_１９Ｈ_１７ＮＯ_６に対する計算値３７８．０９５４、実測値３７８．０９７４。

ベンジル８−ベンジル−７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２３ｅ）：氷酢酸（４．００ｍＬ）中の１４（１１５ｍｇ、０．５７ミリモル）およびエナミン２２（１６０ｍｇ、０．５７ミリモル）を４０時間加熱還流した。室温まで冷却して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、続いて、ＭｅＯＨから再結晶し、橙色の非晶質固体として、２３ｅ（２９６ｍｇ、４８％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５７．７，１５４．３，１５３．９，１５２．２，１４８．０，１３７．９，１３４．５，１２７．６，１２７．６，１２７．６，１２７．６，１２７．５，１２７．３，１２７．２，１２７．４，１２６．６，１２５．４，１２５．３，１２１．４，１２０．４，１１４．０，１１２．６，６６．５，２７．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３８１，２９５７，２９２８，２３５９，２３４１，１６９３，１６０７，１５２６，１４６６，１４５４，１３８３，１３６６，１２１９，１２０４，１０７６，１０４５，７６４，７３７，７００ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２４Ｈ_１９ＮＯ_５に対する計算値４０２．１３４１、実測値４０２．１３４１。

ベンジル７−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２３ｆ）：氷酢酸（１４．３ｍＬ）中の１７（４００ｍｇ、２．１５ミリモル）およびエナミン２２（５９８ｍｇ、２．１５ミリモル）を４０時間加熱還流した。室温まで冷却して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、次いで、ＭｅＯＨから再結晶し、橙色の非晶質固体として、２３ｆ（２６４ｍｇ、２７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５８．５（２Ｃ），１５４．３，１５３．２，１４７．７，１３５．６，１３０．９，１３０．６，１３０．５，１２９．８，１２９．４，１２９．２（２Ｃ），１２８．７（２Ｃ），１２８．６，１２８．３，１２７．８，１２２．２，１２１．６，１１３．３，１１３．５，６７．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３９８，２９５７，２９２６，２８５４，１８１５，１６９９，１６０１，１５２４，１３８３，１３６６，１３０８，１２１５，１０４５，１００９，７６４，７５０，６９８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２３Ｈ_１７ＮＯ_５に対する計算値３８８．１１８５、実測値３８８．１２１４。

ベンジル７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２３ｇ）：氷酢酸（６０．０ｍＬ）中の１９（１．１０ｇ、７．８６ミリモル）およびエナミン２２（２．１８ｇ、７．８６ミリモル）を９０時間加熱還流した。室温まで冷却して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１１：１；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、ＭｅＯＨ／水から再結晶し、無色の非晶質固体として、２３ｇ（２０７ｍｇ、７．７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ_６，１００ＭＨｚ）δ１５７．３，１５３．３，１５１．５（２Ｃ），１４４．１，１３６．５，１３４．４，１２８．４（２Ｃ），１２８．１，１２８．０（２Ｃ），１２２．７，１２１．６，１１３．６，１１３．２，６６．７，６０．７；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９２０，２８５１，２４０５，２３５７，１７０７，１６０５，１５２２，１４５８，１３８５，１３６４，１２７５，１２５９，１２１３，１０８８，１０４７，７５０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_６に対する計算値３６４．０７９７、実測値３６４．０７７６。

ベンジル８−エチル−７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２３ｈ）：氷酢酸（５０．０ｍＬ）中の２１（１．４０ｇ、１０．１ミリモル）およびエナミン２２（２．８０ｇ、１０．１ミリモル）を１２時間加熱還流した。室温まで冷却して、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４：１→２：１；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、アセトン／ヘキサンから再結晶し、無色の非晶質固体として、２３ｈ（６００ｍｇ、１７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１２５ＭｓＨｚ）δ１５８．０，１５７．１，１５３．８（２Ｃ），１４９．５，１３６．４，１２８．４（２Ｃ），１２７．９，１２７．８，１２７．２，１２５．８，１２０．４，１１６．６，１１２．８，１１１．４，６６．１，１５．７，１３．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３９１，３３３９，２９６４，２８７０，２３５７，１７３２，１６８２，１６２０，１５２４，１５０６，１４５４，１３６４，１２７７，１１８８，１０９７，１０２４，７５２，６９８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_１９Ｈ_１７ＮＯ_５に対する計算値３４０．１１８５、実測値３４０．１１８１。

ベンジル６−メトキシ−７−（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２５ａ）：三フッ化ホウ素エーテラート（５．３０μＬ、０．０４２ミリモル）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．００ｍＬ）中の２３ａ（５０．０ｍｇ、０．１４ミリモル）および（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（１７１ｍｇ、０．４７ミリモル）に加えた。室温で１４時間撹拌した後、トリエチルアミン（１５０μＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の泡状物として、２５ａ（７４．０ｍｇ、９５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５７．６，１５２．７，１５２．１，１４８．１，１４４．８，１４１．８，１３４．５，１２７．８，１２７．７，１２７．５，１２７．３，１２２．３，１２０．２，１１９．８，１１５．１．１０９．６，１０５．２，９８．３，８２．０，７７．１，６６．５，６５．５，５９．４，５７．４，５５．１，２６．０，２０．９，８．９；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９５７，２９２８，２８５４，２３５９，２３４１，１８１７，１７０９，１５２２，１４６４，１３８９，１３７１，１２０５，１１７４，１１１１，１０７２，１０３４，９５７，８００ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_１１に対する計算値５５６．１８１９、実測値５５６．１８２２。

ベンジル７−（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−６−プロポキシ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２５ｂ）：三フッ化ホウ素エーテラート（１６．７μＬ、０．１３ミリモル）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１．１ｍＬ）中の２３ｂ（１７０ｍｇ、０．４４ミリモル）および（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（６４３ｍｇ、１．７７ミリモル）に加えた。室温で４８時間撹拌した後、トリエチルアミン（１５０μＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００：１→４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の泡状物として、２５ｂ（２４６ｍｇ、９５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５７．８，１５４．３，１５２．２，１５１．８，１４６．７，１４４．２，１４２．９，１３４．６，１２７．８，１２７．６，１２７．５，１２７．５，１２７．２，１２１．０，１２０．９，１１１．１，１０５．３，１０１．７，９１．６，８５．７，８２．８，８０．０，６９．８，５８．１，５４．８，２８．３，２８．２，２２．４，２１．３，９．４；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９６１，２９３９，２９０６，２３５９，２３４１，１８１１，１７５７，１７２６，１５２２，１４４５，１３７１，１２６７，１１７５，１１１３，１０８６，８２５，７６８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_３０Ｈ_３３ＮＯ_１１に対する計算値６０６．１９５２、実測値６０６．１９５０。

ベンジル６−イソプロポキシ−７−（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２５ｃ）：三フッ化ホウ素エーテラート（１．３０μＬ、０．０１０ミリモル）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．３０ｍＬ）中の２３ｃ（１３．０ｍｇ、０．０３４ミリモル）および（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（８３．０ｍｇ、０．２３ミリモル）に加えた。室温で１．５時間撹拌した後、トリエチルアミン（１５０μＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の泡状物として、２５ｃ（１９．０ｍｇ、９５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．８７−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（五重，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６１．６，１５８．６，１５３．２１５３．１，１４７．１，１４６．８，１４２．５，１３５．５，１２８．７，１２８．６，１２８．３，１２３．３，１２１．４，１２１．１，１１６．２，１０８．６，９９．４，８３．１，７９．９，７６．１，７４．７，７２．２，６８．０，６０．５，２７．１，２５．６，２１．９，２１．６，２１．０，１０．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９５５，２９２２，２８５３，２３５９，２３３９，１８１９，１７１１，１５２０，１４６４，１３７５，１１７１，１１１１，１０３４，９６２，８２２，７６６ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３０Ｈ_３３ＮＯ_１１に対する計算値５８４．２１３２、実測値５８４．２１１１。

ベンジル５−メトキシ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２５ｄ）：三フッ化ホウ素エーテラート（１８．５μＬ、０．１５ミリモル）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１．０ｍＬ）中の２３ｄ（１７４ｍｇ、０．４９ミリモル）および（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（６２１ｍｇ、１．７１ミリモル）に加えた。室温で１４時間撹拌した後、トリエチルアミン（１５０μＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の泡状物として、２５ｄ（２００ｍｇ、７４％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５８．９，１５６．０，１５５．２，１５４．２，１５３．１（２Ｃ），１４９．４，１３５．７，１２８．７（２Ｃ），１２８．５，１２８．２（２Ｃ），１２０．８，１１７．４，１０６．６，１０５．４，９４．６，９４．１，８２．９，６７．４，６０．６，６０．６，５６．１，５６．０，２２．２，２２．０，７．９；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９５５，２９２４，２８５３，１８１７，１７１３，１５２６，１２０９，１１０５，１０７２，１０３４，９７６，８０８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_１１に対する計算値５５６．１８１９、実測値５５６．１８２６。

ベンジル８−ベンジル−７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２５ｅ）：三フッ化ホウ素エーテラート（７．８０μＬ、０．０６２ミリモル）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．２０ｍＬ）中の２３ｅ（８０．０ｍｇ、０．２１ミリモル）および（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（２９９ｍｇ、０．８３ミリモル）に加えた。室温で４８時間撹拌した後、トリエチルアミン（１５０μＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の泡状物として、２５ｅ（４７．０ｍｇ、３９％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５５．１，１５３．２（２Ｃ），１５３．１，１４８．６（２Ｃ），１３９．６（２Ｃ），１２８．７，１２８．６（２Ｃ），１２８．４（２Ｃ），１２８．３（２Ｃ），１２８．３（２Ｃ），１２６．５，１２６．２，１２３．１，１２２．４，１２１．７，１１７．６，１１４．９，１１１．５，９４．７，８２．８，６７．６，６０．６（２Ｃ），２９．７，２７．６，２１．９；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９２６，２８５４，２３５９，２３４１，１８１１，１７０９，１６０７，１５２２，１４５６，１３８１，１３６６，１２５９，１２０９，１１７１，１０７８，１０４９，９６８，７６６，７００ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３３Ｈ_３１ＮＯ_１０に対する計算値６０２．２０２６、実測値６０２．２０５３。

ベンジル７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２５ｆ）：三フッ化ホウ素エーテラート（１４．６μＬ、０．１２ミリモル）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（９．７０ｍＬ）中の２３ｆ（１５５ｍｇ、０．３９ミリモル）および（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（５６０ｍｇ、１．５５ミリモル）に加えた。室温で４８時間撹拌した後、トリエチルアミン（１５０μＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００：１→４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の泡状物として、２５ｆ（２２５ｍｇ、９９％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５７．２，１５３．０（２Ｃ），１５２．１（２Ｃ），１５２．１，１３４．４，１２９．９，１２９．８，１２９．４，１２７．７（２Ｃ），１２７．５，１２７．２（２Ｃ），１２７．１（２Ｃ），１２７．０，１２６．３，１２１．５（２Ｃ），１２０．３，１１１．２（２Ｃ），９３．９，８１．９，６６．５，５９．４（３Ｃ），２０．９（２Ｃ）；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４００，２９５９，２９２６，２８５３，２３５９，２３４１，１８１９，１７１５，１６０１，１５２２，１３８１，１３６６，１２６１，１２１５，１１７３，１１１１，１０５９，９７０，８００，７００ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３２Ｈ_２９ＮＯ_１０に対する計算値５８８．１８７０、実測値５８８．１８４６。

ベンジル８−メトキシ−７−（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２５ｇ）：三フッ化ホウ素エーテラート（１７．３μＬ、０．１４ミリモル）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１．５ｍＬ）中の２３ｇ（１５７ｍｇ、０．４６ミリモル）および（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（６６５ｍｇ、１．８３ミリモル）に加えた。室温で２４時間撹拌した後、トリエチルアミン（１５０μＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１→１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の泡状物として、２５ｇ（２３７ｍｇ、９５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）１．１７（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５８．０，１５３．３，１５３．２，１５３．１，１４９．８，１４３．８，１３７．１，１３５．５，１２８．７（２Ｃ），１２８．６，１２８．３（２Ｃ），１２２．７，１２２．２，１２１．４，１１６．１，１１３．７，９５．３，７４．７，７２．９，６７．６，６１．９，６０．７，６０．６，２９．７，２９．４；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４００，３３１９，２９８４，２９３５，２３５９，１８１５，１７１５，１６０９，１５２６，１４６４，１３８３，１３６４，１２８５，１２１３，１１７５，１１１１，１０６３，９６８，７６４，７３７，７００ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_１１に対する計算値５６４．１４８２、実測値５６４．１４５５。

ベンジル８−エチル−７−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２５ｈ）：三フッ化ホウ素エーテラート（１９．０μＬ、０．１５ミリモル）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１．０ｍＬ）中の２３ｈ（１７１ｍｇ、０．５１ミリモル）および（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（１８３ｍｇ、０．５１ミリモル）に加えた。室温で２４時間撹拌した後、トリエチルアミン（１５０μＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の泡状物として、２５ｈ（１３８ｍｇ、５１％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ．３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，１００ＭＨｚ）δ１５８．５，１５４．８，１５３．２，１５３．１，１４８．４，１３６．０，１２８．６（２Ｃ），１２８．４，１２８．１，１２５．６，１２２．４，１２１．５，１２０．７，１１４．８，１１１．４，９４．８，８２．７，７７．９，７７．２，７６．６，６７．３，６０．３，２７．３，２２．３，１６．４，１３．６；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４００，２９８０，２９３７，２３５９，２３３９，１８１７，１７１１，１６０７，１５２４，１３８３，１３６６，１２２７，１２０５，１１７５，１１０１，１０４０，９０６，７６８，７３７，７００ｃｍ^−１；［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ１０に対する計算値５６２．１６８９、実測値５６２．１６８９。

Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド（２６ａ）：パラジウム炭素（１０％、２０．０ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の２５ａ（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。６．５時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（５６．０ｍｇ、７５％）。ＥＤＣＩ（２１．４ｍｇ、０．１１ミリモル）および３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボン酸（２３．１ｍｇ、０．０８９ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．７０ｍＬ）中のアミン（１８．７ｍｇ、０．０４５ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（１０．５ｍｇ、３６％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ）中の炭酸塩（１０．４ｍｇ、０．０１６ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ａ（３ステップにわたり２．００ｍｇ、２０％、５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６４．６，１５８．９，１５８．３，１５８．２，１４８．２，１４５．６，１４２．５，１３７．５，１３０．１，１２９．０，１２８．２，１２７．２，１２４．９，１２２．５，１２２．２，１２１．２，１２１．０，１１５．１，１４４．２，１１２．１，１１０．０，１０５．４，１０１．３，８１．７，７６．８，６９．０，６８．０，５９．１，５５．３，５４．９，５４．３，２８．３，２８．２，９．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９６１，２９２８，１７１３，１６７０，１６０１，１４６４，１３８３，１２６１，１０９４，１０２２，７９８，７００ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３４Ｈ_３７ＮＯ_１１に対する計算値６３６．２４４５、実測値６３６．２４７７。

Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−６−プロポキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド（２６ｂ）：パラジウム炭素（１０％、８５．０ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（４．９０ｍＬ）中の２５ｂ（４２５ｍｇ、０．７２８３ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。６．５時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（３２５ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（１１６ｍｇ、０．６０ミリモル）および３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．４８２１ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．７０ｍＬ）中のアミン（１０８ｍｇ、０．２４１０ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１ヘキサン：エーテル→２０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（５１．０ｍｇ、３１％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ）中の炭酸塩（５１．０ｍｇ、０．０７４ミリモル）に加えた。４８時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｂ（３ステップにわたり２２．８ｍｇ、４７％、１４％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６５．０，１６４．６，１５８．８，１５８．３，１４７．７，１４５．７，１４２．３，１３７．８，１３７．５，１３１．３，１２９．０，１２８．２，１２７．２，１２４．９，１２２．３，１２１．２，１２１．０，１１５．１１１，１１４．２，１１２．１，１１０．０，１０６．２，１０１．１，８１．７，７０．０，６９．０，６８．０，６４．８，５９．１，５４．９，５４．３，２４．７，２４．０，２１．３，９．５，９．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３９８，３１９６，２９６４，２９３５，２３５９，２３３０，１７０５，１５８０，１５２６，１５０４，１３８１，１２４２，１１２４，１０９４，９３９，８０８，７６０，７３５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３６Ｈ_４１ＮＯ_１１に対する計算値６６４．２７５８、実測値６６４．２７５４。

Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−イソプロポキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド（２６ｃ）：パラジウム炭素（１０％、１１ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（６００μＬ）中の２５ｃ（５４．５ｍｇ、０．０９３ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（４２．０ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（１４．９ｍｇ、０．０７８ミリモル）および３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０６２ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（９００μＬ）中のアミン（１４．０ｍｇ、０．０３１ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１ヘキサン：エーテル→４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（１７．５ｍｇ、８２％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５０ｍＬ）中の炭酸塩（１７．５ｍｇ、０．０２５ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｃ（３ステップにわたり６．０ｍｇ、３５％、２８％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，５００ＭＨｚ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，１２５ＭＨｚ）δ１６４．６，１５９．１，１５８．６，１５８．３，１４６．７，１４６．３，１４２．５，１３８．１，１３０．２，１２９．１，１２８．３，１２７．４，１２５．２，１２２．８，１２２．２，１２１．２，１２１．１，１１５．５，１４４．５，１１２．１，１１０．２，１０８．４，１０１．４，８１．９，７７．０，７１．１，６９．２，６８．３，５９．１，５５．１，５４．５，２８．７，２８．６，２０．８，２０．８，９．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９２４，２８５４，２３５９，２３４１，１７３４，１６８４，１６５３，１５５８，１５４１，１５２２，１５０６，１４５８，１３８７，１３３９，１２８６，１２４４，１１１３，９１２，７９７ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_３６Ｈ_４１ＮＯ_１１に対する計算値６８６．２５７８、実測値６８６．２６１０。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−５−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド（２６ｄ）：パラジウム炭素（１０％、４０ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（２．４０ｍＬ）中の２５ｄ（２００ｍｇ、０．３６ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（１５０ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（５７．５ｍｇ、０．３０ミリモル）および３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボン酸（６２ｍｇ、０．２４ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．３０ｍＬ）中のアミン（５０．６ｍｇ、０．１２ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１ヘキサン：エーテル→４０：１→１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（２５．２ｍｇ、３２％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中の炭酸塩（２５．２ｍｇ、０．０３８ミリモル）に加えた。４８時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｄ（３ステップにわたり１７．０ｍｇ、７０％、２２％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ・１６４．２，１５８．７，１５８．６，１５８．３，１５５．３，１５３．５，１４８．６，１３７．６，１２９．９，１２８．９，１２８．１，１２７．１，１２５．１，１２１．０，１１９．４，１１８．９，１１４．２，１１４．２，１１２．１，１１０．０，１０４．９，１０３．７，９６．７，９２．９，８３．２，７０．１，６７．５，６０．９，６０．８，５４．８，５４．３，２１．９，２１．４，６．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０５，２９８６，２９３４，１７１３，１６０９，１５２８，１３８３，１２５０，１２１３，１０５３，９９９，９１４，８７８，７３７ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３４Ｈ_３７ＮＯ_１１に対する計算値６３６．２４４５、実測値６３６．２４８２。

Ｎ−（８−ベンジル−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド（２６ｅ）：パラジウム炭素（１０％、４６ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）中の２５ｅ（２３０ｍｇ、０．３８ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（１７７ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（６１．５ｍｇ、０．３２ミリモル）および３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボン酸（６６．３ｍｇ、０．２６ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５０ｍＬ）中のアミン（６０．０ｍｇ、０．１３ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１ヘキサン：エーテル→２０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（１２．３ｍｇ、１４％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中の炭酸塩（１２．３ｍｇ、０．０１７ミリモル）に加えた。４８時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｅ（３ステップにわたり６．００ｍｇ、５１％、７．１％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６５．５，１５９．８，１５９．３，１５９．３，１５６．４，１４８．９，１４０．０（２Ｃ），１３８．６，１３１．１，１３０．０，１２９．２，１２８．５，１２８．３，１２８．２，１２７．０，１２６．２（２Ｃ），１２６．０（２Ｃ），１２４．１，１２２．２，１２２．０，１１７．２，１１５．２，１１４．４，１１３．２，１１１．７，１１１．０，９８．０，７０．６（２Ｃ），６８．６，６１．６，５５．９，５５．４，２９．３，２８．９，２８．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０４，２９３０，２３５９，２３４１，１７１３，１６７０，１６０５，１５２６，１５０２，１３６７，１２４４，１１８０，１１３４，１０７６，１０２６，９６０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３９Ｈ_３９ＮＯ_１０に対する計算値６８２．２６５２、実測値６８２．２６５３。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド（２６ｆ）：パラジウム炭素（１０％、１４ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（８００μＬ）中の２５ｆ（６８．０ｍｇ、０．１２ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（５２．０ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（１８．５ｍｇ、０．０９６ミリモル）および３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボン酸（１９．９ｍｇ、０．０７７ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．１０ｍＬ）中のアミン（１７．５ｍｇ、０．０３９ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（１４．０ｍｇ、５２％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中の炭酸塩（１４．０ｍｇ、０．０２０ミリモル）に加えた。４８時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｆ（３ステップにわたり５．２０ｍｇ、３９％、２０％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，５００ＭＨｚ）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，１２５ＭＨｚ）δ１６４．５，１５９．０（２Ｃ），１５８．６，１５８．１，１５４．４，１４７．２，１３８．０（２Ｃ），１３０．７，１３０．１，１２９．７，１２９．１，１２８．７，１２８．３，１２７．４，１２７．２，１２７．０，１２７．０，１２５．２，１２２．６，１２１．６，１２１．１，１１８．６，１１４．５，１１３．８，１１２．１，１１１．３，１１０．２，９７．５，７０．１（２Ｃ），６７．４，６０．８，５５．０，５４．５，２１．９，２１．６；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０２，２９３２，２３５９，２３４１，１７１３，１６０３，１５２４，１５００，１３６７，１２６７，１０８６，１０４０，９６４，７５０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３８Ｈ_３７ＮＯ_１０に対する計算値６６８．２４９６、実測値６６８．２４８５。

Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド（２６ｇ）：パラジウム炭素（１０％、４７ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（２．９３ｍＬ）中の２５ｇ（２３７ｍｇ、０．４４ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（１７７ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（６９．４ｍｇ、０．３６ミリモル）および３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボン酸（７４．８ｍｇ、０．２９ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．００ｍＬ）中のアミン（５９．０ｍｇ、０．１４ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１ヘキサン：エーテル→４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（２６．０ｍｇ、２８％）。
トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中の炭酸塩（２６．０ｍｇ、０．０４０ミリモル）に加えた。４８時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｇ（３ステップにわたり１５．７ｍｇ、６３％、１８％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６４．５，１５８．８，１５８．３，１５７．８，１５０．２（２Ｃ），１４２．９，１３７．５，１３５．６，１３０．０，１２８．９，１２８．２，１２７．２，１２７．２，１２４．９，１２２．８，１２１．６，１２１．０，１１４．３，１１４．２，１１２．３，１１２．１，１１０．０，９７．７，７０．０（２Ｃ），６７．５，６０．８（２Ｃ），５４．９，５４．３，２８．７，２８．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０２，２９６１，２９２８，２８５３，１７１３，１６７２，１６０７，１５２６，１５０４，１４６２，１３６７，１２６３，１２４８，１０８６，１０４０，９５３，７９８，７３５，７００ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３３Ｈ_３５ＮＯ_１１に対する計算値６２２．２２８８、実測値６２２．２３０７。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−エチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド（２６ｈ）：パラジウム炭素（１０％、１２ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の２５ｈ（１２１ｍｇ、０．２２ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（９０．０ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（４６．２ｍｇ、０．２４ミリモル）および３’，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボン酸（４３．９ｍｇ、０．１９ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．６５ｍＬ）中のアミン（３９．０ｍｇ、０．０９６ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（３９．１ｍｇ、６６％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の炭酸塩（１３．０ｍｇ、０．０２０ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｈ（３ステップにわたり４．１０ｍｇ、３３％、２２％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，５００ＭＨｚ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，１２５ＭＨｚ）δ１６４．５，１５９．０，１５８．６，１５８．５，１５５．１，１４７．９，１３８．１，１３０．１，１２９．１，１２８．３，１２７．４，１２５．４，１２５．２，１２３．１，１２１．４，１２１．２，１１９．４，１１４．５，１１３．５，１１２．１，１１０．８，１１０．２，９７．６，８３．４，７７．７，７０．６，６７．８，６１．０，５５．１，５４．５，２８．２，２１．６，１５．６，１２．９；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４０４，２９６８，２９３４，２３５９，２３４１，１７１５，１６０５，１５２４，１５０４，１３６７，１２４４，１１０１，１０２４，９９５，９６０，８００ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３４Ｈ_３７ＮＯ_１０に対する計算値６２０．２４９６、実測値６２０．２５０７。

Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６ｉ）：パラジウム炭素（１０％、１５ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の２５ａ（７４．０ｍｇ、０．１３ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（６０．０ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（６９．０ｍｇ、０．３６ミリモル）および１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４６．４ｍｇ、０．２９ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５０ｍＬ）中のアミン（６０．０ｍｇ、０．１４ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１ヘキサン：エーテル→４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（６８．０ｍｇ、８５％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５０ｍＬ）中の炭酸塩（６８．０ｍｇ、０．１２ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｉ（３ステップにわたり１２．６ｍｇ、１９％、１６％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５７．６，１５２．１，１４８．２，１４５．４，１４２．２，１３４．５，１２９．９，１２７．８，１２７．７，１２７．５，１２７．３，１２２．３，１２１．２，１２０．２，１１５．０，１０５．３，１０５．１，１０１．３，８１．７，６９．０，６８．０，６６．５，５９．１，５５．２，２８．７，２４．６，２４．１，９．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９２６，１７０７，１５２６，１４６４，１３９１，１３４０，１２９６，１２３１，１２０７，１０８６，１０２４，９４３，７３９，７００，６２３ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_９に対する計算値５６１．１８４９、実測値５６１．１７８１。

Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−６−プロポキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６ｊ）：パラジウム炭素（１０％、８５ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（４．９０ｍＬ）中の２５ｂ（４２５ｍｇ、０．７２９ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（３２５ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（１１６ｍｇ、０．６０２６ミリモル）および１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７７．７ｍｇ、０．４８２１ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．７０ｍＬ）中のアミン（１０８ｍｇ、０．２４１０ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１ヘキサン：エーテル→４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（９１．０ｍｇ、６４％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５０ｍＬ）中の炭酸塩（９１．０ｍｇ、０．１５３６ミリモル）に加えた。４８時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｊ（３ステップにわたり１７．５ｍｇ、２０％、１３％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０４，（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６０．１，１５９．０，１４８．８，１４６．９，１４３．４，１３６．９，１２９．８，１２７．６，１２５．５，１２３．５，１２３．０，１２２．６，１２２．３，１２１．２，１１６．０，１１２．０，１０７．３，１０４．３，１０２．２，８２．８，７１．０，７０．１，６９．１，６０．２，５９．７，２５．７，２３．１，２３．４，１０．５，１０．２；ＩＲ（フィルム）_ν最大３６３０，３３０４，２９２６，２８５４，２３５９，２３３２，１７１３，１７０５，１５３９，１３８７，１２４０，１１０３，９４７，９３０，８２２，７３９ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_９に対する計算値５６７．２３４２、実測値５６７．２３６７。

Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−イソプロポキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６ｋ）：パラジウム炭素（１０％、４ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（２２０μＬ）中の２５ｃ（１９．０ｍｇ、０．０３３ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（１４．５ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（１５．６ｍｇ、０．０８１ミリモル）および１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０．５ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．００ｍＬ）中のアミン（１４．５ｍｇ、０．０３３ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（１０．０ｍｇ、５０％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５０ｍＬ）中の炭酸塩（１０．０ｍｇ、０．０１７ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｋ（３ステップにわたり６．００ｍｇ、４６％、２３％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５７．６，１５２．１，１４６．６，１４６．０，１４２．１，１３４．５，１２７．７，１２７．５，１２７．２，１２２．２，１２１．３（２Ｃ），１２０．２（２Ｃ），１１５．０（２Ｃ），１０８．１（２Ｃ），１０１．２，８１．６，７１．２，６８．９，６８．１，６６．５，５９．０，２４．８，２３．６，２０．８（２Ｃ），９．１；ＩＲ（フィルム）_ν最大ｃｍ^−１３４０６，２９３０，２３７５，１７０５，１５２２，１３９４，１２２９，１２０５，１１１１，１０７８，１０４９，９３３，７９３，７３９，６９８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_９に対する計算値５８９．２１６２、実測値５８９．２１１１。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−５−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６ｌ）：パラジウム炭素（１０％、４０ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（２．４０ｍＬ）中の２５ｄ（２００ｍｇ、０．３６ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（１５０ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（５７．５ｍｇ、０．３０ミリモル）および１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３８．７ｍｇ、０．２４ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．３０ｍＬ）中のアミン（５０．６ｍｇ、０．１２ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（２６．３ｍｇ、３９％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．００ｍＬ）中の炭酸塩（２６．３ｍｇ、０．０４７ミリモル）に加えた。４８時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｌ（３ステップにわたり６．６０ｍｇ、２６％、１０％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６５．１，１５７．４，１５６．５，１４９．７，１３６．７，１３４．７，１２７．７，１２５．３，１２２．５，１２１．１，１２０．０，１１１．９，１０４．６，１０３．８，９７．７，９４．０，８４．３，８４．２，８２．６，６９．６，６９．１，６６．１，６２．２，６２．０，５９．７，２３．１，２２．７，１４．２；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３８９，２９２４，２８５３，１６９７，１６０５，１５３５，１４６０，１３４０，１２１１，１１０１，１０８８，９６２，７２９ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_９に対する計算値５３９．２０３０、実測値５３９．２０５６。

Ｎ−（８−ベンジル−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６ｍ）：パラジウム炭素（１０％、４６ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）中の２５ｅ（２３０ｍｇ、０．３８ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（１７７ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（６１．５ｍｇ、０．３２ミリモル）および１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４１．４ｍｇ、０．２６ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５０ｍＬ）中のアミン（６０．０ｍｇ、０．１３ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１ヘキサン：エーテル→４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（６６．２ｍｇ、８５％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５０ｍＬ）中の炭酸塩（６６．２ｍｇ、０．１１ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｍ（３ステップにわたり６．５０ｍｇ、１０％、８．４％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，５００ＭＨｚ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６６．８，１５５．４，１５３．８，１４０．２，１３１．６，１３０．２，１２８．０，１２７．６，１２７．５（２Ｃ），１２７．４（２Ｃ），１２６．９，１２５．１（２Ｃ），１１５．２，１０８．３（２Ｃ），１０５．８（２Ｃ），９７．１（２Ｃ），８３．３（２Ｃ），７７．２，７０．２，６７．９（２Ｃ），６５．０，６０．６，２１．９，１３．１，１３．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大３３３３，２９６１，２９２６，２８５４，１７１７，１６０１，１４６６，１２６１，１０９０，１０７６，１０４１，８００，７５０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_３３Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_８に対する計算値６０７．２０５６、実測値６０７．２０５６。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６ｎ）：パラジウム炭素（１０％、１４ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（８００μＬ）中の２５ｆ（６８．０ｍｇ、０．１２ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（５２．０ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（１８．５ｍｇ、０．０９６ミリモル）および１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２．４ｍｇ、０．０７７ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．１０ｍＬ）中のアミン（１７．５ｍｇ、０．０３９ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（８．２０ｍｇ、３６％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１．００ｍＬ）中の炭酸塩（８．２ｍｇ、０．０１４ミリモル）に加えた。４８時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｎ（３ステップにわたり４．００ｍｇ、５１％、１８％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，５００ＭＨｚ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，１２５ＭＨｚ）δ１５９．１，１５７．９，１５４．５，１４７．３，１３６．０（２Ｃ），１３０．７（２Ｃ），１２９．８，１２９．２，．１２７．３，１２７．１，１２７．０，１２６．９，１２４．５，１２２．８，１２１．６，１２１．２，１２０．３，１１３．７，１１１．４，１１１．１，１０３．１（２Ｃ），９７．５，８３．２，７７．７，７０．１，６７．５，６０．８，２１．９，２１．７；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４２７，２９６１，２９２４，２８５３，２０６２，１６４３，１６１４，１５３７，１３６２，１２３６，１０９４，１０４１，９６２，７９１，７３９，６９８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_３２Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_８に対する計算値５９３．１９００、実測値５９３．１８９０。

Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６ｏ）：パラジウム炭素（１０％、４７ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（２．９３ｍＬ）中の２５ｇ（２３７ｍｇ、０．４４ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（１７７ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（６９．４ｍｇ、０．３６ミリモル）および１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４６．７ｍｇ、０．２９ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．００ｍＬ）中のアミン（５９．０ｍｇ、０．１４ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１ヘキサン：エーテル→４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（３２．０ｍｇ、４９％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．００ｍＬ）中の炭酸塩（３２．０ｍｇ、０．０７１ミリモル）に加えた。４８時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｏ（３ステップにわたり２２．１ｍｇ、７３％、３５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，４００ＭＨｚ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６３．８，１５９．１，１５７．７，１５０．６，１４３．３，１３６．０，１３５．８，１２９．２，１２６．９，１２４．６，１２２．８，１２１．８，１２１．６，１２１．４，１２０．３，１１４．４，１１２．５，１１１．２，１０３．１，９８．０，８３．２，７７．９，７４．０，６０．９，５８．７，２２．３，２１．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４２０，２９５７，２９２４，２８５４，２３５９，１６５３，１５５８，１５４１，１２４６，１００１，７９８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ９に対する計算値５２５．１８７３、実測値５２５．１８７５。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−エチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６ｐ）：パラジウム炭素（１０％、１２ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の２５ｈ（１２１ｍｇ、０．２２ミリモル）に加え、溶液をＨ２の雰囲気下に置いた。１２時間後、溶液を、ＳｉＯ_２（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した（９０．０ｍｇ、９９％）。ＥＤＣＩ（２８．３ｍｇ、０．１５ミリモル）および１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１９．０ｍｇ、０．１２ミリモル）を、３０％ピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．６３ｍＬ）中のアミン（２４．０ｍｇ、０．０５９ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色泡状物を得、これをさらに精製せずに使用した（２３．８ｍｇ、７３％）。トリエチルアミン（１５０μＬ）を、ＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）中の炭酸塩（１４．１ｍｇ、０．０２６ミリモル）に加えた。１２時間後、溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）によって精製し、無色の非晶質固体として、２６ｐ（３ステップにわたり５．００ｍｇ、３７％、２７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，５００ＭＨｚ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２，１２５ＭＨｚ）δ１５８．４，１５７．３，１５４．２，１４６．８，１３５．３，１２８．１，１２５．５，１２４．０，１２３．０，１２３．０，１２２．８，１２０．１，１１９．５，１１８．７，１１８．２，１１２．０，１１０．１，１０９．７，１０２．４，９７．０，８２．１，７６．５，６９．３，６６．４，２６．７，２０．３，１４．３，１１．４；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４３５，３４１６，２９７４，２９３５，２４６９，２３５９，２３３９，１７１５，１６５１，１５２０，１４５６，１４３５，１３７９，１３５４，１２５９，１１８０，１１１３，１０８８，１０２６，９９７，９６２，７９８，７３９ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_８に対する計算値５４５．１９００、実測値５４５．１９０９。
実施例３３：キノリン含有およびナフタレン含有ノボビオシン類似体の合成

本実施例において、ノボビオシンの８−メチルクマリンの代わりに、キノリンまたはナフタレン環を含有するノボビオシン類似体を合成して、Ｈｓｐ９０Ｃ末端を結合する際のクマリンラクトン部分の重要性をプローブし、クマリン含有類似体の限定された溶解性を潜在的に回避した。ｔ−ブチル−炭酸塩として２７におけるフェノールの保護は、以下のスキームに示されるように、２つの目的の役目を果たした。Ｈａｎｓｅｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ｒ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３９２７０５−２７０６（１９９８）を参照。フェノールの保護が、２７のキノロン様の特性を除去しただけでなく、立体的に遮へいされたｔ−ブチル−炭酸塩の導入はまた、２８を臭素化する際に、通常生成される相対量の６−ブロモおよび８−ブロモ位置異性体を減少させた。故に、所望の３−ブロモ位置異性体の分離可能な割合は、収率４６％まで濃縮された。Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ，Ｆ．；Ｔｉｎａｐｐ，Ｐ．ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．６９９９８−１０６（１９６６）を参照。ワンポットによるｔ−ブチル−炭酸塩の脱保護に続いて、臭化ベンジルによる即時保護を行ない、中間体３０を得た。３０のＮ−アリール化は、触媒としてＣｕＩおよびＬ−（−）−プロリンを採用するウルマン様条件下で、ｐ−メトキシベンジルアミンを用いて達成し、３１を得た。Ｚｈａｎｇ，Ｈ．；Ｃａｉ，Ｑ．；Ｍａ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０５１６４−５１７３（２００５）を参照。原位置で、適切な安息香酸から生成された、所望の塩化ベンゾイルによる二級アニリンのアシル化により、ＰＭＢで保護されたアミド３２を得た。Ｕｌｂｒｉｃｈ，Ｈ．Ｋ．；Ｌｕｘｅｎｂｕｒｇｅｒ，Ａ．；Ｐｒｅｃｈ，Ｐ．；Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｅ．Ｅ．；Ｓｏｅｈｎｌｅｉｎ，Ｏ．；Ｒｏｔｚｉｕｓ，Ｐ．；Ｌｉｎｄｂｏｒｎ，Ｌ．；Ｄａｎｎｈａｒｄｔ，Ｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９，５９８８−５９９９（２００６）；Ｊｉｎ，Ｙ．；Ｚｈｏｕ，Ｚ．−Ｙ．；Ｔｉａｎ，Ｗ．；Ｙｕ，Ｑ．；Ｌｏｎｇ，Ｙ．−Ｑ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６，５８６４−５８６９（２００６）を参照。興味深いことに、３２をアニソール５７中の三塩化アルミニウムに供すると、７−ヒドロキシ３３の形成のみがもたらされ、ＰＭＢで保護されたアミドは、元の状態のままであった。ＰＭＢおよびベンジル基の広範囲の除去により、最終的に、トリフルオロ酢酸を用いて達成し、フェノール３４を得た。Ｄａｓ，Ｊ．；Ｃｈｅｎ，Ｐ．；Ｎｏｒｒｉｓ，Ｄ．；Ｐａｄｍａｎａｂｈａ，Ｒ．；Ｌｉｎ，Ｊ．；Ｍｏｑｕｉｎ，Ｒ．Ｖ．；Ｓｈｅｎ，Ｚ．；Ｃｏｏｋ，Ｌ．Ｓ．；Ｄｏｗｅｙｋｏ，Ａ．Ｍ．；Ｐｉｔｔ，Ｓ．；Ｐａｎｇ，Ｓ．；Ｓｈｅｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｆａｎｇ，Ｑ．；ｄｅＦｅｘ，Ｈ．Ｆ．；ＭｃＩｎｔｙｒｅ，Ｋ．Ｗ．；Ｓｈｕｓｔｅｒ，Ｄ．Ｊ．；Ｇｉｌｌｏｏｌｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｂｅｈｎｉａ，Ｋ．；Ｓｃｈｉｅｖｅｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｗｉｔｙａｋ，Ｊ．；Ｂａｒｒｉｓｈ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９６８１９−６８３２（２００６）を参照。

ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−７−イル炭酸塩（２８）：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（７．４０ｇ、３３．９２ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２２２ｍｇ、１．８１ミリモル）を、順次に、室温で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中の７−ヒドロキシキノリン（２．００ｇ、１３．７５ミリモル）に加えた。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を１．０ＭＮａＯＨ（２５０ｍＬ）、水（３×２５０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の非晶質固体として、２８（３．２６ｇ、９７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５１．７，１５１．７，１４８．９，１３５．９，１２９．０，１２６．３，１２２．０，１２１．０，１２０．２，８４．２，２７．８（３Ｃ）；ＩＲ（フィルム）_ν最大１７５９，１２７７，１２４０，１１４２，７６８，７５０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯ_３に対する計算値２４６．１１３０、実測値２４６．１１１３。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−（ベンジルオキシ）キノリン−３−アミン（３１）：臭素（７９０μＬ、２．４８ｇ、１５．３８ミリモル）を、室温で、ＣＣｌ４（３０．０ｍＬ）中の２８（３．２６ｇ、１３．３０ミリモル）に加えた。この溶液を加熱還流し、無水ピリジン（１．２０ｍＬ、１．１７ｇ、１４．８４ミリモル）を、１０分間にわたり加え、溶液を、還流で１８時間撹拌した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８０％超の３−ブロモ異性体（２．００ｇ、４６％）を含む薄黄色固体として、２９を得、これをさらに精製せずに使用した。

塩化水素を、室温で３分間、無水ＭｅＯＨ（４４．０ｍＬ）中の２９（２．００ｇ、６．１６ミリモル）に吹き込み、次いで、溶液を５０℃で５分間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣物を高真空下に６時間置き、ＭｅＯＨの完全除去を確実にした。黄色残渣物を無水ジメチルホルムアミド（４４．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、ＮａＨ（９９７ｍｇ、２４．９３ミリモル）を加えた。１５分間後、ＢｎＢｒ（１．２０ｍＬ、１．７３ｇ、１０．０９ミリモル）を加え、反応物を１８時間にわたり室温まで温めた。反応含量をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）との間に分配し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１Ｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８０％超の３−ブロモ異性体（１．７０ｇ、８８％）を含む薄橙色固体として、３０を得、これをさらに精製せずに使用した。

４−メトキシ−ベンジルアミン（１．７７ｍＬ、１．８７ｇ、１３．６４ミリモル）および無水ＤＭＳＯ（２．９０ｍＬ）を、３０（１．６５ｇ、５．２６ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２．３６ｇ、１１．１０ミリモル）、ＣｕＩＩ（１６７ｍｇ、０．８８ミリモル）、およびＬ−（−）−プロリン（１４１ｍｇ、１．２２ミリモル）で充填した高圧フラスコに加え、密閉したフラスコを８０℃まで４４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応含量を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分配し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、薄黄色の非晶質固体として、３１（１．４３ｇ、７３％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｂｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５９．３，１５６．９，１４３．４，１４３．３，１４０．５，１３７．０，１３０．６，１２９．１（２Ｃ），１２８．８（２Ｃ），１２８．２，１２７．９（２Ｃ），１２７．３，１２４．７，１２０．４，１１４．４（２Ｃ），１１２．０，１０９．０，７０．３，５５．５，４８．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大３２７９，２９５３，２８３３，１６０９，１５１０，１３７７，１３５４，１３０２，１２２５，１１７５，１１２４，１０２８，９９５，８６８，８１８，７６２，７０８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２に対する計算値３７１．１７５９、実測値３７１．１７３２。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（７−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イル）−４−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（３２）：塩化チオニル（３９５μＬ、６４４ｍｇ、５．４２ミリモル）を、室温で、無水ＴＨＦ（６．１０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−安息香酸（４６４ｍｇ、１．８０ミリモル）に加え、得られた溶液を、還流で４．５時間加熱した。溶媒を除去し、得られた酸塩化物をさらに精製せずに使用した。

水酸化ナトリウム（９３ｍｇ、２．３１ミリモル）を、無水ＴＨＦ（９．１０ｍＬ）中の３１（５０８ｍｇ、１．３７ミリモル）に加えた。室温で２時間撹拌した後、無水ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の新しく調製した酸塩化物（１．８０ミリモル）の溶液を加え、反応物を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）との間に分配し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、淡黄色の非晶質固体として、３２（６８４ｍｇ、８２％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１７０．２，１６０．２，１５９．３，１５９．３，１５７．９，１５０．９，１４７．９，１３８．９，１３６．４，１３６．０，１３２．６，１３２．４，１３０．５，１３０．２（２Ｃ），１３０．１，１２９．４，１２９．０，１２９．０（２Ｃ），１２８．５，１２７．９（２Ｃ），１２７．４，１２３．１，１２２．１，１２１．２，１１４．８，１１４．２（２Ｃ），１１３．３，１１０．６，１０８．６，７０．５，５５．７，５５．４，５５．３，５３．８；ＩＲ（フィルム）_ν最大３０３２，３００１，２９５３，２９３５，２８３５，１６４５，１６０３，１５１２，１４５６，１４２９，１３８５，１３３１，１２４８，１２０９，１１７８，１０３４，１０２６，８１８，７３５，６９８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３９Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値６１１．２５４６、実測値６１１．２５７４。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（７−（ヒドロキシ）キノリン−３−イル）−４−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（３３）：無水アニソール（１５０μＬ）中のＡｌＣｌ３（４４ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液を、無水アニソール（１５０μＬ）中の３２（４３ｍｇ、０．０７ミリモル）に加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１５０μＬ）で希釈し、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８０：２０：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ）によって精製し、定量的収率で、黄色の非晶質固体として、３３を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１７０．３，１５９．４，１５９．３，１５８．０，１３８．８，１３５．５，１３２．３，１３０．４，１３０．３，１３０．１（２Ｃ），１２９．６，１２９．１（２Ｃ），１２７．１，１２３．０，１２２．０，１１４．９，１１４．３（２Ｃ），１１３．３，１１０．７，５５．８，５５．４，５３．９；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９２６，１６０１，１５０６，１２４８，１１７７，１０３０，８１８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３２Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値５２１．２０７６、実測値５２１．２０３０。

Ｎ−（７−ヒドロキシキノリン−３−イル）−４−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（３４）：トリフルオロメタンスルホン酸（１２０μＬ、２０４ｍｇ、１．３６ミリモル）を、１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（１．３６ｍＬ）中の３２（１８４ｍｇ、０．３０ミリモル）に加え、溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×５０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨから４：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色油として、３４（５１ｍｇ、４３％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）δ１６８．７，１６１．２，１６０．９，１６０．２，１４７．１，１４６．２，１４０．５，１３２．０，１３２．０，１３１．５，１３０．４，１３０．２，１３０．１，１２８．５，１２７．６，１２４．２，１２３．２，１２１．５，１１６．５，１１３．８，１１２．４，１０９．７，５６．５，５５．９；ＩＲ（フィルム）_ν最大３２８１，３２０３，２９３０，２８３５，１６０５，１５４５，１４９９，１３７１，１２５２，１０３６，７６４，７３５ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値４０１．１５０１、実測値４０１．１４８１。

対応するナフタレン含有類似体の構築は、以下のスキームに示されるように、フェノール３５をベンジル保護することにより始まり、高収率で３６を得た。Ｌｉｎｇ，Ｋ．−Ｑ．；Ｓａｙｒｅ，Ｌ．Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７４７７７−４７８４（２００６）を参照。ｐ−メトキシベンジルアミンによる３６のＮ−アリール化により、３７を得（Ｚｈａｎｇ，Ｈ．；Ｃａｉ，Ｑ．；Ｍａ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０５１６４−５１７３（２００５））、これを、所望の塩化ベンゾイルによりアシル化して、３８を得た。Ｕｌｂｒｉｃｈ，Ｈ．Ｋ．；Ｌｕｘｅｎｂｕｒｇｅｒ，Ａ．；Ｐｒｅｃｈ，Ｐ．；Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｅ．Ｅ．；Ｓｏｅｈｎｌｅｉｎ，Ｏ．；Ｒｏｔｚｉｕｓ，Ｐ．；Ｌｉｎｄｂｏｒｎ，Ｌ．；Ｄａｎｎｈａｒｄｔ，Ｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９５９８８−５９９１（２００６）、Ｊｉｎ，Ｙ．；Ｚｈｏｕ，Ｚ．−Ｙ．；Ｔｉａｎ，Ｗ．；Ｙｕ，Ｑ．；Ｌｏｎｇ，Ｙ．−Ｑ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６５８６４−５８６９（２００６）を参照。アニソール中の三塩化アルミニウムを用いて、３８から３９への６−ベンジルオキシの脱保護を行なう一方、同時に、トリフルオロ酢酸を用いて、中間体４０へのベンジルおよびＰＭＢの脱保護を達成した。Ａｋｉｙａｍａ，Ｔ．；Ｔａｋｅｓｕｅ，Ｙ．；Ｋｕｍｅｇａｗａ，Ｍ．；Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｏｚａｋｉ，Ｓ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６４２２６６−２２６９（１９９１）、Ｄａｓ，Ｊ．；Ｃｈｅｎ，Ｐ．；Ｎｏｒｒｉｓ，Ｄ．；Ｐａｄｍａｎａｂｈａ，Ｒ．；Ｌｉｎ，Ｊ．；Ｍｏｑｕｉｎ，Ｒ．Ｖ．；Ｓｈｅｎ，Ｚ．；Ｃｏｏｋ，Ｌ．Ｓ．；Ｄｏｗｅｙｋｏ，Ａ．Ｍ．；Ｐｉｔｔ，Ｓ．；Ｐａｎｇ，Ｓ．；Ｓｈｅｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｆａｎｇ，Ｑ．；ｄｅＦｅｘ，Ｈ．Ｆ．；ＭｃＩｎｔｙｒｅ，Ｋ．Ｗ．；Ｓｈｕｓｔｅｒ，Ｄ．Ｊ．；Ｇｉｌｌｏｏｌｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｂｅｈｎｉａ，Ｋ．；Ｓｃｈｉｅｖｅｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｗｉｔｙａｋ，Ｊ．；Ｂａｒｒｉｓｈ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９６８１９−６８３２（２００６）を参照。

２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモナフタレン（３６）：水酸化ナトリウム（１．１６ｇ、２９．１２ミリモル）を、０℃で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６２ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ナフトール（５．００ｇ、２２．４１ミリモル）に加えた。１５分間後、臭化ベンジル（２．４０ｍＬ、３．４５ｇ、２０．１８ミリモル）を加え、反応物を、１８時間にわたり室温まで温めた。反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１Ｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５：１ヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、無色の非晶質固体として、３６（５．７１ｇ、９０％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５７．２，１３６．８，１３３．２，１３０．３，１２９．９，１２９．９，１２８．９（２Ｃ），１２８．８，１２８．７，１２８．４，１２７．８（２Ｃ），１２０．３，１１７．４，１０７．３，７０．３；ＩＲ（フィルム）_ν最大１５８５，１４５２，１２５６，１２１９，１２０４，１１６５，１０６５，９９７，９２４，８５２，８２０，８００，７３３，６９８，４７６ｃｍ^−１。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−アミン（３７）：４−メトキシ−ベンジルアミン（３．４０ｍＬ、３．５９ｇ、２６．２０ミリモル）および無水ＤＭＳＯ（５．２０ｍＬ）を、３６（３．００ｇ、９．５８ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（４．１９ｇ、１９．７３ミリモル）、ＣｕＩＩ（２９０ｍｇ、１．５２ミリモル）、およびＬ−（−）−プロリン（２５５ｍｇ、２．２１ミリモル）で充填した高圧フラスコに加え、密閉したフラスコを８０℃まで４４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応含量を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間に分配し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、７：１：１ヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、薄橙色の非晶質固体として、３７（９５２ｍｇ、２７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１５９．１，１５４．６，１３７．４，１３０．７，１２９．３（２Ｃ），１２８．８（２Ｃ），１２８．１，１２８．０，１２７．８（２Ｃ），１１９．４（２Ｃ），１１８．６，１１４．３（２Ｃ），１０７．９，７０．３，５５．５；ＩＲ（フィルム）_ν最大３７３４，１５５８，１４５６，１２５９，１１６７，８４７，７４６，７０２，６６０ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２５Ｈ_２３ＮＯ_２に対する計算値３７０．１８０７、実測値３７０．１７８６。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル）−４−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（３８）：塩化チオニル（３０８μＬ、５０２ｍｇ、４．２２ミリモル）を、室温で、無水ＴＨＦ（４．７５ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−安息香酸（３６５ｍｇ、１．４１ミリモル）に加え、得られた溶液を還流で４．５時間加熱した。溶媒を除去し、得られた酸塩化物をさらに精製せずに使用した。
水酸化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１２ミリモル）を、無水ＴＨＦ（７．５０ｍＬ）中の３７（３７８ｍｇ、１．０２ミリモル）に加えた。室温で２時間撹拌した後、無水ＴＨＦ（２．４０ｍＬ）中の新しく調製した酸塩化物（１．４１ミリモル）の溶液を加え、反応物を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）との間に分配し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４：１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、黄土色の非晶質固体として、３８（５１５ｍｇ、８３％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１７０．０，１５９．３，１５９．０，１５７．６，１５７．３，１３９．９，１３９．１，１３６．８，１３３．０，１３２．４，１３０．５，１３０．１，１３０．１（２Ｃ），１２９．６，１２９．５，１２９．１，１２８．９，１２８．９（２Ｃ），１２８．４，１２８．２，１２７．９，１２７．７（２Ｃ），１２７．３，１２５．８，１２２．１，１２０．０，１１４．７，１１４．０（２Ｃ），１１３．２，１１０．４，１０７．１，７０．３，５５．７，５５．４，５５．２，５３．９；ＩＲ（フィルム）_ν最大３０５９，３０３２，２９９９，２９３４，２８３５，１６３６，１６０１，１５０６，１４５６，１３８９，１２４８，１２０９，１０２６，８５４，８１８，７３５，６９８ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_４０Ｈ_３５ＮＯ_５に対する計算値６１０．２５９３、実測値６１０．２５６７。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル）−４−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（３９）：無水アニソール（７５０μＬ）中のＡｌＣｌ３（４４ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液を、無水アニソール（７５０μＬ）中の３８（１９１ｍｇ、０．３１ミリモル）に加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（７５０μＬ）で希釈し、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、薄黄色の非晶質固体として、３９（１２６ｍｇ、７７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１７０．２，１５９．３，１５９．０，１５７．６，１５４．２，１３９．７，１３９．０，１３３．１，１３２．４，１３０．５，１３０．１，１３０．１（２Ｃ），１３０．０，１２９．５，１２８．９，１２８．９，１２８．０，１２７．５，１２７．３，１２５．９，１２２．１，１１８．７，１１４．７，１１４．０（２Ｃ），１１３．２，１１０．４，１０９．５，５５．７，５５．４，５５．３，５４．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大３２３６，２９３４，２８３５，１５９９，１５０８，１４５６，１４３７，１３９４，１２４８，１１７７，１０３６ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３３Ｈ_２９ＮＯ_５に対する計算値５２０．２１２４、実測値５２０．２１２０。

以下のスキームに示されるように、フェノール３３、３４、３９、および４０を、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、ノビオース炭酸塩（２４）のトリクロロアセトイミドを用いてノビオシル化し、ノビオース炭酸塩類似体４１ａ〜ｄを得た。Ｓｈｅｎ，Ｇ．；Ｙｕ，Ｘ．Ｍ．；Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４５９０３−５９０６（２００４）を参照のこと。特に、キノリン窒素を含む類似体３３および３４はともに、化学量論よりも多い三フッ化ホウ素エーテラートを採用する場合でさえ、反応が遅く、低収率であり、ボロンへのキノリン窒素のキレート化に問題があったことを示唆している。メタノール／ジクロロメタン中のトリエチルアミンによる炭酸塩４１ａ〜ｄの加溶媒分解により、中程度の収率で、ジオール４２ａ〜ｄを得た。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−３−イル）−４−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（４２ａ）：三フッ化ホウ素エーテラート（４５μＬ、５２ｍｇ、０．３６ミリモル）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．００ｍＬ）中の３３（１６０ｍｇ、０．３１ミリモル）および（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（１８１ｍｇ、０．５０ミリモル）に加えた。室温で４０時間撹拌した後、トリエチルアミン（３０μＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって部分的に精製し、４１ａを得、これをさらに精製せずに使用した。

炭酸塩４１ａを、ＭｅＯＨ（２２．０ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ）に加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５０：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ほぼ無色の非晶質固体として、４２ａ（２ステップにわたり３３ｍｇ、１６％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５７（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ＡＢ，ＪＡＢ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ＡＢ，ＪＡＢ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１７０．３，１５９．３，１５９．２，１５８．１，１５７．９，１５０．９，１４７．４，１３８．８，１３６．１，１３２．７，１３２．４，１３０．５，１３０．１（２Ｃ），１２９．３，１２９．０，１２８．９，１２７．３，１２３．４，１２２．０，１２０．７，１１４．８，１１４．２（２Ｃ），１１３．２，１１１．３，１１０．７，９８．２，８４．５，７８．７，７１．１，６８．６，６２．０，５５．７，５５．４，５５．３，５３．８，２９．０，２３．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大２９３７，２８３３，１６０１，１２４６，１２０９，１１１７，１０３３，９８９，９６４ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_４０Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_９に対する計算値６９５．２９６９、実測値６９５．２８９１。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−３−イル）−４−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（４２ｂ）：三フッ化ホウ素エーテラート（４６μＬ、５３ｍｇ、０．３７ミリモル）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．００ｍＬ）中の３４（５１ｍｇ、０．１３ミリモル）および（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（１８０ｍｇ、０．５０ミリモル）に加えた。室温で４０時間撹拌した後、トリエチルアミン（３０μＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、１０：１アノマーの比（α：β）で、４１ｂ（２９ｍｇ、３７％）を得、これをさらに精製せずに使用した。

炭酸塩４１ｂを、ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）、およびトリエチルアミン（７５０μＬ）に加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ほぼ無色の非晶質固体として、４２ｂ（２ステップにわたり１１ｍｇ、１５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．８１（ｂｓ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６５．８，１５９．９，１５９．６，１５７．１，１４６．７，１４４．７，１３８．９，１３１．１，１３０．６，１２９．９，１２９．４，１２９．０，１２８．７，１２６．６，１２５．０，１２４．０，１２２．２，１２０．５，１１５．６，１１３．２，１１１．５，１１１．４，９８．０，８４．６，７８．６，７１．４，６８．８，６２．１，５６．１，５５．６，２９．２，２３．０；ＩＲ（フィルム）_ν最大３２８８，２９７６，２９３４，２８３５，１３７３，１２５０，１１１７，７３１ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_８に対する計算値５７５．２３９３、実測値５７５．２３６８。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（６−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）−４−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（４２ｃ）：三フッ化ホウ素エーテラート（１０μＬ、１２ｍｇ、０．０８ミリモル）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．００ｍＬ）中の３９（７７ｍｇ、０．１５ミリモル）および（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（２１４ｍｇ、０．５９ミリモル）に加えた。室温で４０時間撹拌した後、トリエチルアミン（１０μＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって部分的に精製し、４１ｃ（６９ｍｇ、６４％）を得、これをさらに精製せずに使用した。

炭酸塩４１ｃ（４２ｍｇ、０．０６ミリモル）を、ＭｅＯＨ（９．１ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６５０μＬ）、およびトリエチルアミン（９１０μＬ）に加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油として、４２ｃ（２ステップにわたり２７ｍｇ、６６％、４２％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１７０．２，１５９．２，１５９．０，１５７．６，１５５．１，１４０．１，１３９．０，１３２．９，１３２．４，１３０．５，１３０．１（２Ｃ），１２９．５，１２９．５，１２９．４，１２８．９，１２８．３，１２８．１，１２７．１，１２５．８，１２２．１，１１９．５，１１４．７，１１４．０，１１３．２（２Ｃ），１１０．４，１０９．９，９７．９，９４．６，７８．６，７１．５，６８．７，６２．１，５５．７，５５．４，５５．３，５３．９，２９．４，２２．９；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４２０，２９３２，２８３５，１６０１，１５０６，１３９４，１３８７，１２４８，１１７８，１１１７，１０２６，９９３，９１０，７３３ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_４１Ｈ_４３ＮＯ_９に対する計算値６９４．３０１６、実測値６９４．３０１０。

Ｎ−（６−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）−４−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（４２ｄ）：トリフルオロメタンスルホン酸（１３０μＬ、２２１ｍｇ、１．４７ミリモル）を、１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（１．４８ｍＬ）中の３８（１９８ｍｇ、０．３３ミリモル）に加え、溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×５０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって部分的に精製し、紫色固体として、４０（２８ｍｇ、２２％）を得、これをさらに精製せずに使用した。

三フッ化ホウ素エーテラート（４μＬ、５ｍｇ、０．０３ミリモル）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．８５ｍＬ）中の４０（２８ｍｇ、０．０７ミリモル）および（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１．３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−４−イル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（８３ｍｇ、０．２３ミリモル）に加えた。室温で４０時間撹拌した後、トリエチルアミン（１０μＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって部分的に精製し、４１ｄ（３０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。

炭酸塩４１ｄを、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）に加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次いで、ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油として、４２ｄ（３ステップにおいて、１２ｍｇ、６％）を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｔ，Ｊ＝９．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６５．４，１５９．６（２Ｃ），１５４．２，１３９．１，１３４．２，１３１．８，１３１．０，１２９．９，１２９．７，１２９．４，１２９．４，１２８．６，１２８．２，１２７．４，１２２．２，１２０．９，１１９．５，１１７．３，１１５．５，１１３．２，１１１．３，１１０．１，９７．９，８４．７，７８．５，７１．６，６８．８，６２．１，５６．１，５５．６，２９．４，２２．９；ＩＲ（フィルム）_ν最大３４００，２９７０，２９３０，２８３５，１６０５，１５３５，１３４２，１２５０，１１７８，１１１７，１０２４，９９５，９６６，９０８，７３３ｃｍ^−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_３３Ｈ_３５ＮＯ_８に対する計算値５７４．２４４１、実測値５７４．２４６１。
実施例３４：ノボビオシン類似体の生物活性

実施例３１〜３３に記述されるように、ノボビオシン類似体のライブラリを構築した後、ＳｋＢｒ３（Ｈｅｒ２を過剰に発現する乳癌細胞）、ＭＣＦ−７（エストロゲン受容体陽性乳癌細胞）、ＬｎＣａＰ（アンドロゲン受容体に対して感受性が低い前立腺癌細胞）、およびＰＣ−３（アンドロゲン受容体に対して感受性が低い前立腺癌細胞）細胞株に対する抗増殖活性について、これらの化合物を評価した。細胞は、非必須アミノ酸、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ストレプトマイシン（５００μｇ／ｍＬ）、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）、および１０％ＦＢＳが補充された１：１ＡｄｖａｎｃｅｄＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）の混合物中に維持した。細胞を、加湿環境（３７℃、５％ＣＯ２）中で、コンフルエンスまで増殖させ、９６ウェルプレート中で培種し（２０００／ウェル、１００μＬ）、一晩付着させた。ＤＭＳＯ（１％ＤＭＳＯ最終濃度）中の様々な濃度で、化合物またはＧＤＡを加え、細胞を７２時間インキュベータに戻した。製造業者の指示に従ってＭＴＳ／ＰＭＳ細胞増殖キットを用いて、生存細胞の数が、７２時間で決定された。１００％増殖での１％ＤＭＳＯ中でインキュベートした細胞を使用し、値は、適宜に調節した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを用いて、三重で行われた別々の実験から計算された。

表６に示されるように、ビアリール側鎖を含む６置換類似体（２６ａ〜２６ｃ）は、両方の乳癌細胞株に対して一貫した活性を示した。しかしながら、２６ａ〜２６ｃは、この位置に水素を含む類似体よりもＭＣＦ−７細胞に対して３倍超活性が低く、ＳＫＢｒ３乳癌細胞に対して７倍活性が低く、６位の立体バルクは、乳癌細胞に対する活性に悪影響をもたらすと見られる。対照的に、２６ａ〜２６ｃは、前立腺癌細胞に対して、乳癌細胞よりも４倍〜１００倍活性があり、化合物２６ｂは、２６aよりも活性があり、２６ａは、２６ｃよりも活性があった。アンドロゲンに対して感受性が低いＰＣ−３前立腺癌細胞株に対して、２６ｃは、６−Ｈ誘導体と同様の活性を示したが、２６ａおよび２６ｂはそれぞれ、抗増殖活性において、２倍、および１０倍の増加を示した。しかしながら、アンドロゲンに対して感受性があるＬｎＣａＰ細胞に対して、６−アルキルオキシの導入は、一般に、活性を低下させ、２６ｃは、対応する６−Ｈよりもほぼ７倍活性が低く、２６ａおよび２６ｂはそれぞれ、約５０％および同等の活性を示した。ノボビオシンに対して推定される結合ポケットは、クマリン環系のこの領域と相互に作用することができる水素結合ドナーが存在するとは考えられない。同様に、２−インドール側鎖（２６ｉ〜２６ｋ）を含む６位の類似体は、全ての細胞株に対して一貫した活性を示し、対応するビアリール類似体に対して２倍から５０倍超の活性の増加を有する。類似体２６ｉおよび２６ｋは、互いに同様の活性を示したが、２６ｊは、それぞれの細胞株に対して１０倍から３倍の活性があった。２６ｂを含むビアリールとは異なり、２６ｊは、ＬｎＣａＰ細胞に対して水素類似体の２倍の活性があった。

５位での水素結合受容体の組み込み（２６ｄ、２６ｌ）は、乳癌細胞において同様の傾向を生じ、この位で水素を有する化合物よりも両方の細胞株に対して、それぞれ４倍、および１５倍の活性の低下を示した。Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．；Ａｖｉｌａ，Ｃ．；Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ，Ｇ．；Ｌｕｂｂｅｒｓ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．；Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７３２１３０−２１３７（２００８）を参照。しかしながら、この効果は、２６ｄおよび２６ｌはともに、これらの６−Ｈ類似体に対して同等の活性を示したので、両方の前立腺細胞株に対して低下した。６−アルキルオキシ置換と同様に、５−メトキシ官能基を含めることは、抗増殖活性に悪影響をもたらすと考えられる。８−メチル類似体は、対応する８−水素誘導体よりも約１０倍活性があることが前に示されている。この傾向をさらに解明するために、代替のアルキルおよびアリール官能基を含む類似体を評価した。乳癌細胞に対して、化合物２６ｇは、その８−メチル対照物を超える２倍の向上した活性、および大きさが均一な８−エチル２６ｈを超える５倍の活性の増加を示した。立体バルク（２６ｈから２６ｅ、２６ｆ）での水素結合基の置換により、ＭＣＦ−７細胞に対して活性がより低い化合物をもたらした。しかしながら、ＳＫＢｒ３細胞に対して、２６ｆおよび２６ｇは、８−メチル誘導体よりもわずかに活性が低いだけであり、２６ｅは活性しないままであった。立体バルクは、この位置で阻害活性に悪影響をもたらすと考えられるが、重要な相互作用は、短いアルコキシ側鎖の組み込みにより有利になったと見られる。同様の傾向が前立腺癌細胞に対して観察された。２６ｅおよび２６ｆは、ＰＣ−３細胞に対して活性ではなかったが、２６ｇおよび２６ｈはともに、８−メチル誘導体に対して、１０倍の活性の増加を示した。しかしながら、ＬｎＣａＰ細胞において、２６ｅは、８−メチル誘導体の２倍の活性があったが、２６ｆは、本質的に活性ではなかった。対照的に、２−インドール側鎖を含む８位類似体（２６ｍ〜２６ｐ）は、前立腺および乳癌細胞の両方に対して異なる傾向を示した。化合物２６ｍ、２６ｎ、および２６ｐはそれぞれ、ＭＣＦ−７細胞に対して８−メチル誘導体よりも２３倍、４０倍、および７倍活性が低く、異常に、２６ｏは活性がなかった。同様の傾向がＳＫＢｒ３細胞に対して観察され、２６ｐは、最も強力な活性を示した。驚いたことに、２６ｏおよび２６ｐはともに、ＰＣ−３細胞およびＬｎＣａＰ細胞の両方に対して活性がなかったが、２６ｍは、８−メチル類似体よりも約４倍活性が低く、２６ｎは、８−メチル誘導体と比較して、わずかに活性が低下したことを示した。前立腺癌細胞に対する乳癌細胞に対する２６ｏおよび２６ｐの選択性は、興味深く、さらなる調査を必要とする。

表７に示されるように、ｐ−ＭｅＯＢｎ−アルキル化されたアミドを含む化合物４２ａおよび４２ｃは、試験した細胞株に対して抗増殖活性を示さなかった。これは、ｐ−ＭｅＯＢｎ官能基を欠く、類似体４２ｂおよび４２ｄとは対照的であった。類似体４２ｂおよび４２ｄは、中程度の抗増殖活性を示した。このはっきりとした違いは、ｐ−ＭｅＯＢｎ官能基の役割に関しての２つのシナリオの１つを示唆する。すなわち、第三級アミド４２ａあるいは４２ｃのいずれかのｐ−ＭｅＯＢｎ基が、４−アリールオキシで置換されたノボビオシン類似体と同じポケットを占めることができない（Ｒａｄａｎｙｉ，Ｃ．；ＬａＢｒａｓ，Ｇ．；Ｍｅｓｓａｏｕｄｉ，Ｓ．；Ｃｏｕｃｌｉｅｒ，Ｃ．；Ｐｅｙｒａｔ，Ｊ．−Ｆ．；Ｂｒｉｏｎ，Ｊ．−Ｄ．；Ｍａｒｓａｕｄ，Ｖ．；Ｒｅｎｏｉｒ，Ｊ．−Ｍ．；Ａｌａｍｉ，Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１８２４９５−２４９８（２００８）、ＬｅＢｒａｓ，Ｇ．；Ｒａｄａｎｙｉ，Ｃ．；Ｐｅｙｒａｔ，Ｊ．−Ｆ．；Ｂｒｉｏｎ，Ｊ．−Ｄ．；Ａｌａｍｉ，Ｍ．；Ｍａｒｓａｕｄ，Ｖ．；Ｓｔｅｌｌａ，Ｂ．；Ｒｅｎｏｉｒ，Ｊ．−Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０６１８９−６２００（２００７）を参照）、または単に、第二級アミドが、抗増殖活性を現わすノボビオシン類似体を含むベンズアミドを必要とし、観察は、先の構造活性の傾向と一致する。アミド４２ａおよび４２ｃの立体的過密（ｓｔｅｒｉｃｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）は、シス／トランス異性化を認めないさらなる静的構造の採用を強要し、この特性は、細菌に対するノボビオシン類似体の抗増殖活性にとって不可欠であると仮定することはもっともである。第三級アミド４２ａおよび４２ｃの、ｐ−ＭｅＯＢｎの除去の最も厳しい記載された状態を除いた全てに対する反応性の欠如が、これらの化合物が高度に組織化された安定立体配座を採用する可能性があることを示唆していると認識から、さらなる証拠が集積された。Ｆａｒａｏｎｉ，Ｒ．；Ｂｌａｎｚａｔ，Ｍ．；Ｋｕｂｉｃｅｋ，Ｓ．；Ｂｒａｕｎ，Ｃ．；Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ，Ｗ．Ｂ．；Ｇｒａｍｌｉｃｈ，Ｖ．；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２１９６２−１９６４（２００４）；Ｎａｄｉｎ，Ａ．；Ｌｏｐｅｚ，Ｊ．Ｍ．Ｓ．；Ｏｗｅｎｓ，Ａ．Ｐ．；Ｈｏｗｅｌｌｓ，Ｄ．Ｍ．；Ｔａｌｂｏｔ，Ａ．Ｃ．；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８２８４４−２８５２（２００３）を参照。

乳癌細胞に対して、類似体４２ｂは、その対応する８−メチルクマリン類似体と同様の抗増殖活性を示したが、４２ｄは、２倍から５倍活性が低下した。Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．；Ａｖｉｌａ，Ｃ．；Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ，Ｇ．；Ｌｕｂｂｅｒｓ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．；Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７３２１３０−２１３７（２００８）を参照。対照的に、４２ｂおよび４２ｄはともに、対応する８−メチルクマリンよりもＰＣ−３細胞に対して有意に活性が高く、４２ｂおよび４２ｄは、ＬｎＣａｐ細胞に対して７倍から９倍の活性の低下を示した。４２ｂおよび４２ｄはともに、約１０倍の活性の増加を生じる８−メチルの特性を欠いていると考えると、８−メチル置換基を含むキノリンおよびナフタレン由来の類似体は、クマリンを含有するノボビオシン類似体よりもほぼ一桁分少ない、乳癌細胞に対して１〜５μＭ、および前立腺癌細胞に対して１〜２μＭの抗増殖活性を示し得ると仮定することは理にかなっている。これらの結果は、ラクトン部分が、Ｈｓｐ９０のノボビオシン結合ポケットとの有用な水素結合の相互作用を提供し得るが、これらの相互作用は、抗増殖活性にとって不可欠ではないことを示唆している。さらに重要なことには、これらの結果は、クマリン骨格の継続した最適化が、強化した抗増殖活性を有する化合物を生成する可能性があることを意味している。

要するに、化合物２６ｇおよび２６ｊは、試験した癌細胞株に対して最も強力な抗増殖活性を示し、活性を向上させるためにさらにプローブすることができる骨格を示す。誘導体２６ｆおよび２６ｏは、未だに明白でない理由で、別の癌細胞株に対してある癌細胞株に対する異なる選択性を示す化合物を提示すると考えられる。これらの化合物は、ある細胞株に対して低ミクロモル活性を示し、他の細胞株に対して活性がないため、それらは、さらなる探査のためのツールを提供することができ、恐らく、影響を及ぼした複雑なプロセスを解明することができる。類似体４２ｂおよび４２ｄの活性であるクマリン官能基を欠く第１の文書化されたノボビオシン類似体は、クマリン環が活性を取り消すＨｓｐ９０との水素結合相互作用に関与し得るが、これらの相互作用は、抗増殖活性にとって不可欠ではないことを意味している。これらの類似体は、ベンズアミドおよびノビオース官能基を架橋する最適な環系についての探求を継続するのに十分な証拠を提供する。
実施例３５：複素環側鎖誘導体（トリアゾール）

本実施例において、修飾された側鎖誘導体を有するノボビオシン類似体を調製することができる。特に、トリアゾール誘導体を調製することができる。好ましいトリアゾール誘導体アミドは、
に従って置換され、
式中、Ｒ^２７は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ^２８は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、またはアミノである。

以下のスキームに従って、クマリンアミンを、プロパギル酸でアシル化して、対応するアミドを形成することができ、このアルキンを慎重に選択されたアジドと反応させ、所望のトリアゾール生成物を得ることができる。芳香族アジドは、主に２つの置換パターンからなり、これらはともに、アジドに対するメタであり、アルキル化されたアミンおよび／またはエーテルの含有によって、結合ポケットとのさらなるｖａｎＤｅｒＷａｌｌｓの相互作用を可能にさせ得る。ＣｏＭＦＡモデルに基づいて、これらの類似体の幾つかは、低度から中度のナノモル範囲のＩＣ５０値を生成することが期待される。
式中、Ｒ^２７は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシ（最も好ましくは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびフェノキシ）であり、
Ｒ^２８は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、またはアミノ（最も好ましくは、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、−ＮＨ_２、または−Ｎ（ＣＨ_３）_２）である。

前述のスキームは、Ｒ^２７およびＲ^２８置換の好ましい位置を例示することが認識されよう。
実施例３６：複素環側鎖誘導体（ビアリールアミンおよびビアリールエーテル）

本実施例において、修飾された側鎖誘導体を有するノボビオシン類似体を調製することができる。特に、Ｂサブドメインを標的とするビアリールアミンおよびビアリールエーテルを調製することができる。特に、以下のビアリール置換を有するアミドを調製することができる：
式中、Ｘは、エーテルまたはアミノ（最も好ましくは、−Ｏ−−、−ＮＨ−、または−ＮＣＨ_３−）であり、
Ｒ^２４は、アルコキシ（最も好ましくは、メトキシ）であり、
Ｒ^２５は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシアルキル（最も好ましくは、ヒドロキシル、メトキシ、プロポキシ、またはフェノキシ）であり、
Ｒ^２６は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、またはアミノ（最も好ましくは、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、−ＮＨ_２、または−Ｎ（ＣＨ_３）_２）である。

以下のスキームに示されるｍ−ヨードベンズアミドを利用して、アミンおよびフェノールとのクロスカップリング反応を行なうことができ、結合ポケットとのより多くの相互作用を達成するために、第２の芳香環をさらに多様化することができる。メタノール性トリエチルアミンで環状炭酸エステルを加溶媒分解することによって、対応する生成物を得ることができる。本研究のために選択されたアニリンおよびフェノールは、中度のナノモル範囲でＩＣ５０値を示す化合物を生成することが予測される。
式中、Ｘは、エーテルまたはアミノ（最も好ましくは、−Ｏ−−、−ＮＨ−、または−ＮＣＨ_３−）であり、
Ｒ^２５は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシアルキル（最も好ましくは、ヒドロキシル、メトキシ、プロポキシ、またはフェノキシ）であり、
Ｒ^２６は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、またはアミノ（最も好ましくは、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、−ＮＨ_２、または−Ｎ（ＣＨ_３）２）である。

前述のスキームは、Ｒ^２４、Ｒ^２５、およびＲ^２６置換の好ましい位置を例示することが認識されよう。
実施例３７：複素環側鎖誘導体（オキサゾールおよびピリジン）

本実施例において、修飾された側鎖誘導体を有するノボビオシン類似体を調製することができる。特に、インドール模倣体としてベンゾオキサゾールを調製することができる。ベンゾオキサゾールコアのＲ^２９およびＲ^３０置換は、Ｈｓｐ９０阻害にとって有益であることが観察されている領域に突き出る。したがって、一態様において、アミド側鎖は：
に従って定義され、
式中、Ｒ^２９は、水素、アルコキシ、またはアミノであり、
Ｒ^３０は、水素、アルコキシ、またはアリールオキシである。

以下のスキームに記述されるように、これらの側鎖は、シュウ酸モノメチルエステルと様々な市販の、またはすぐに入手できるオルソアミノフェノールをカップリングすることによって調製し、必要なアミドを形成することができる。酸の存在下で本化合物を単に加熱するか、またはＰ（Ｏ）Ｃｌ３での処理により、ベンゾオキサゾール環系を得ることが知られている。生み出された分子に加えて、対応するピリジン類似体は、特に、Ｃ−Ｒ官能基の代わりに窒素原子を含有する誘導体も調製可能である。
式中、Ｒ^２９は、水素、アルコキシ、アミノ（最も好ましくは、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−ＮＨＣＨ_３、または−Ｎ（ＣＨ_３）２）であり、
Ｒ^３０は、水素、アルコキシ、アリールオキシ（最も好ましくは、水素、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、またはフェノキシ）であり、
Ｒ^３０は、水素、アルコキシ、またはアリールオキシである。

前述のスキームは、Ｒ^２９およびＲ^３０置換の好ましい位置を例示することが認識されよう。
実施例３８：ノボビオシンの修飾された糖類似体のための骨格の設計

ノボビオシン骨格の修飾された糖類似体を設計し、合成して、ノボビオシンのノビオース糖に対する構造と活性の関係を解明した。Ｎ−複素環は、多種多様の生物活性化合物に見られ、ポリヒドロキシルアザ糖は、体内に見られる天然糖を模倣し、酵素グリコシダーゼの強力阻害剤としての役割を果たす。環構造内の様々な位置で挿入される窒素を有するアザ糖類似体は、結合ポケットとの水素結合相互作用をプローブし、溶解性を改善するようにした。対応するシクロヘキシル類似体は、糖結合ポケットを充填する必要がある単なる疎水基であるかどうかを分析するために設計された。さらに、親化合物、ならびに非置換誘導体に存在するｇｅｍ−ジメチル部分の代わりに単一のメチル基を有する誘導体が調製された。最終的に、これらの類似体は、ジオールが、Ｈｓｐ９０阻害に対して必要な要素であるかどうかを判定することを目的とした。

ビアリールベンズアミド側鎖は、Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ａｖｉｌａ，Ｃ．，Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ，Ｇ．，Ｌｕｂｂｅｒｓ，Ｄ．Ｊ．，Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７３，２１３０−２１３７（２００８）に記載されるように、アミド側鎖に対して前に得られたＳＡＲに基づいて選択された。しかしながら、３位での他の側鎖が、十分に本開示の範囲内であることが認識されよう。

これらの類似体は、様々な糖およびビアリール酸塩化物と所望の骨格とのその後のカップリングを可能にするモジュール様式において組み立てられた。クマリンフェノール１と糖模倣体２とのミツノブエーテルカップリング反応により、良好な収率で所望の糖を産出した。
アザ糖ノボビオシン類似体の逆合成

さらに具体的に、以下のスキームに見られるように、５のフェノール官能基はピリジン中の３０％無水酢酸を用いて、対応するエステル６として、定量的に保護された。遊離アミン７を、水素化分解を通して遊離し、対応するビアリール酸８から生成された塩化ビアリールアシル９でカップリングした。最終的に、メタノール中のトリエチルアミンによるエステル５０の加溶媒分解により、良好な収率で、フェノール１を得た。Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ａｖｉｌａ，Ｃ．，Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ，Ｇ．，Ｌｕｂｂｅｒｓ，Ｄ．Ｊ．，Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７３，２１３０−２１３７（２００８）、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ａ．Ｃ．，Ｍａｙｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ，Ｇ．，Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７３，８９０１−８９２０（２００８）を参照。
実施例３９：１，３−アザ糖模倣体の合成

合成の複雑性を避けるために、ミツノブカップリング前にピペラジン環上に、単一のヒドロキシル基のみを設置し、Ｂｏｃ基（１６）によってアミンを遮蔽した。以下のスキームに概説されるように、本化合物は、アリルアミンによる位置選択的ブタジエン一酸化物開環から開始する３つのステップにおいて合成し、３：１の比率で、１３および１４を得た。続いて、Ｂｏｃ無水物によるアミンの保護、続いて、ＲＣＭメタセシスを行ない、グラブスＩＩ触媒の存在下で、良好な収率で、化合物１６を得た。

得られた化合物１および１６を用いて、ミツノブ条件で、化合物１７を合成した。１０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２あるいはＡｃＣｌ／ＭｅＯＨのいずれかを用いた１７の脱保護により、定量的収率でアミン１８を産出した。１当量のよう化メチルおよび過剰炭酸カリウムによる１８の処理により、第三級アミン１９を得、これは、２０を生成するためのＯｓＯ４／ＮＭＯを用いたジヒドロキシル化、あるいは２１を得るためのＴＨＦ中の１０％Ｐｄ／Ｃを用いた還元のいずれかを行った。化合物２３および２５は、同じ条件を用いて、良好な収率で、化合物１７から合成し、続いて、１０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２により脱保護し、それぞれ、化合物２４および２６を得た。３０％無水酢酸／ピリジン溶液による化合物１８のアシル化により、２７を得、前に論じたように、化合物２８への還元、あるいは、化合物２９へのジヒドロキシル化のいずれかを行った。
実施例４０：１．４−アザ糖模倣体の合成

ピペラジン環上の異なる置換パターンの効果を解明するために、Ｂｏｃ保護された１，４−アザ糖をフェノール１でカップリングして、化合物２９を得た。その後の脱保護により、化合物３０をもたらし、その後、メチル化またはアセチル化して、良好な収率で、化合物３１および３２を得た。これらの化合物の合成を、以下のスキームに例示する。
実施例４１：シクロヘキシル糖類似体

多くの簡易化されたシクロヘキシル糖模倣体は、例えば、水素化アルミニウムリチウムによるワンポット還元等の一般的な手順（スキーム６）を用いて利用でき、化合物３４および３５を生成するか、またはルーチェ条件によって、３６を産出した。二重結合を含む化合物は、以下のスキームに示されるように、骨格にカップリングし、続いて、ジヒドロキシル化して、対応するジオール（３７〜３９）を得るように設計された。
実施例４２：直鎖類似体

環状アザ糖およびシクロヘキシル糖類似体は、糖部分がそれ自体を正しい配置に置くことができる限定された範囲の配座のみを許容する。少数の一連の対応する脂肪族鎖等模倣体は、固定された環構造によって許容されるものの外側にさらなる相互作用の可能性を探求するようにさらなる柔軟性を可能にするために設計された。脂肪族アミンおよびジヒドロキシル化された脂肪族鎖を、それぞれ、Ｂｏｃ保護されたアミンの標準的なミツノブカップリングを通してクマリンコア１に付加し、臭化アリルを加え、続いて、ジヒドロキシル化した（スキーム７）。
実施例４３：フラノース、ピラノース、およびオキセパノース誘導体

これらの簡易化されたアザ糖および対応するシクロヘキシル誘導体に加えて、可変環サイズおよび置換からなる一連の糖類を合成して、結合ポケットをさらにプローブした。ノビオースは、６員の糖であるが、異なるサイズの糖により適合するためのポケットの能力は、調査されたことも、あるいは最適化されたこともない。故に、５員および７員の糖を合成して、同じ前述の骨格にカップリングさせて、ポケットの容量をプローブし、さらに有利な相互作用を構築することを試みた。さらに、ノビオースは、単一のアノマーとしてノボビオシンに付加されるが、代替の糖のβ−アノマーが、ポケットに糖を適切に配向することを通してさらに活性があることが立証され得る。それぞれの糖のα−およびβ−アノマーを分離して、それぞれの対の最も強力なアノマーを特定するために試験した。これらを考慮して、一連のモノ−、ジ−、およびトリヒドロキシル化されたフラノース、ピラノース、およびオキセパノース糖Ｅ〜Ｌを、以下に示されるように設計した。これらの糖は、Ｂｌａｇｇおよび共働者によってすでに報告された文献のプロトコルに従うことによって、合成された。Ｙｕｅｔａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＭｏｎｏ− ａｎｄｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄｆｕｒａｎｏｓｅｓ，ｐｙｒａｎｏｓｅｓ，ａｎｄａｎｏｘｅｐａｎｏｓｅｆｏｒｔｈｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔＡｎａｌｏｇｕｅＬｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０５５９９−５６０５（２００５）を参照されたく、これは、参照によりその全体が組み込まれる。

すでに論じられたように、類似体は、以下のスキームに示されるように、様々な糖およびビアリール酸塩化物と所望の骨格とのその後のカップリングを可能にするモジュール様式において組み立てられた。クマリンフェノール１と糖Ｅ〜Ｌとの間のミツノブエーテルカップリング反応により、良好な収率で所望の類似体を産出した。

クマリンフェノール１および保護された糖Ｆは、室温で１時間、ＴＨＦ中のＰＰｈ３およびジイソプロピルアザジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）を用いて、ミツノブ条件下で、カップリングされ、３：２の比で、ジアステレオマー１０ａと１０ｂの分離できない混合物を得た（スキーム９）。１０ａと１０ｂの混合物の環状炭酸エステルを、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：３：１）中の５当量の水酸化リチウムで加溶媒分解し、６４％の収率で、ジオール１１ａと１１ｂの混合物を得た。２つのジアステレオマー１１ａおよび１１ｂは、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって容易に分離された。アノマー炭素での立体化学の配置は、ＮＯＥＳＹ実験によって達成された。

化合物１２ａおよび１２ｂ、ならびに１４ａおよび１４ｂは、それぞれ、標準ミツノブ条件下で、保護された糖ＧおよびＨをクマリン１とカップリングすることによって合成された。１２ａおよび１２ｂのベンゾイル（Ｂｚ）脱保護を、０℃で１０分間、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いて達成し、３：２の比で、１３ａおよび１３ｂを得た。１４ａおよび１４ｂのＴＩＰＳ脱保護を、室温で１時間、ＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いて達成し、３：２の比で、１５ａおよび１５ｂを得た。興味深いことに、単一のジアステレオマー１６のみが、クマリン１および保護された糖Ｅを標準ミツノブ条件に供した際に形成された。メタノール中で触媒量のＰＴＳＡにより処理し、水素化分解することによって、アセトニドおよびベンジル保護基のその後の脱保護は、それぞれ、全収率８０％で、トリオール１７を得た。

このスキームに示されるように、保護されたフラノース糖Ｊ〜Ｌを、ミツノブ条件を用いて、クマリン１にカップリングし、収率５４〜７６％で、１８、２０ａ、２０ｂ、２２ａ、および２２ｂを得た。保護された糖Ｊとクマリン１との間のミツノブカップリングを通し、ジアステレオマー１８のみが形成された。１８中の環状炭酸エステルの加水分解を、室温で１時間にわたって、５当量の水酸化リチウムを用いて行い、収率８４％で、ジオール１９を得た。化合物２０ａ、２０ｂ、２２ａ、および２２ｂにおけるシリル基の除去を、１時間にわたって、ＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いて達成し、それぞれ化合物２１ａ、２１ｂ、２３ａ、および２３ｂを得た。

保護されたオキセパノース（Ｉ）を、ミツノム条件を用いて、クマリン１にカップリングし、化合物２４のジアステレオマー混合物を得た。混合物を水酸化リチウムで加水分解し、上のスキームに示されるように、全収率６８％で、３：２の比で、分離可能なジアステレオマー２５ａおよび２５ｂを得た。
実施例４４：リン酸塩およびカルバメート糖類似体

合成した糖類似体に加えて、幾つかの簡易化した非糖分子を、ノビオース糖の代わりに付加した。様々なカルバメートを、対応する試薬を用いて、ルイス酸触媒を通して設置した。これらの２つのカルバメートにより、ヌクレオチド結合ポケットによる水素結合の探査を可能にする一方、巨大なノビオース糖よりもさらに小さい基を提供する。リン酸エステルを、エステル化反応を通して導入した。このリン酸エステルは、ノビオース糖とは非常に異なるが、それでも、ポケットと相互作用し、ノビオース糖が存在する領域の置換耐性を探求する能力を提供する。さらに、リン酸エステルは、薬物としてその潜在的使用を考慮する場合、好都合の特徴を持つ阻害剤の親水性を増加させることができる。
実施例４５：メシレート、トシレート、およびジメチルカルバメート類似体

スキーム１３に見られるように、一連のメシレート、トシレート、およびジメチルカルバメート類似体を、様々なクマリンから再度開始して、合成した。トシレート基は、ルノアールのグループによって探求されているが、クマリン骨格は、類似体と比較して、非常に異なっている。メシレートおよびトシレートは、水素結合ネットワークおよびポケットの寸法の両方を探求するが、ジメチルカルバメートは、すでに論じたカルバメート、具体的には、水素結合能力および使用空間との対照を提供する。所望の官能基を、ピリジンの存在下で、それぞれの対応する基の塩化物を用いて、フェノールクマリンに設置した。次に、炭酸ベンジルを、水素化分解によって除去し、アミノクマリンを生成し、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）およびピリジンの存在下で、ビアリール安息香酸と容易にカップリングさせた。
式中、Ｒは、トシレート、メシレート、またはカルバメートである。
実施例４６：他の類似体

特に、クマリン環の７−フェノールの重要性をプローブするために、幾つかの追加の類似体を合成した。これらの類似体は、類似の官能基を組み込むが、これらの基は、酸素スペーサなしで環に直接連結される。結合ポケットでのこの酸素の相互作用をプローブすることに加えて、これらの類似体は、細胞に進入し、標的との相互作用に対する遊離フェノールを曝露した後に、糖または非糖側鎖が開裂されるという可能性を探求する。これらの類似体を得るために、ベンズアルデヒド前駆物質を、ＨＣｌガスの存在下で、アルキル化し、中程度の収率で、所望の塩化アルキルを得た。所望の３位の位置異性体は、幾つかの精製を通して、５位の異性体から分離させなくてはならなかった。炭酸カルシウムによる塩化アルキルの水性処理により、良好な収率で、所望のベンジル型アルコールを得た。次に、得られたベンズアルデヒドを、バイヤービリガー酸化を介してそのギ酸エステルに変換し、次いで、加水分解し、対応するフェノールを得た。続いて、ベンジル型アルコールを酸化して、所望の安息香酸を形成し、次いで、標準的なクマリン形成手順により、所望のクマリン骨格を得た。次に、炭酸ベンジルを、水素化分解によって除去し、アミノクマリンを生成し、以下のスキームに示されるように、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）およびピリジンの存在下で、ビアリール安息香酸と容易にカップリングさせた。

以下のスキームに示されるように、７−安息香酸クマリンを、それぞれ、ヒドリド還元およびエステル化を通して対応するベンジルアルコールおよびメチルエーテルに変換した。加えて、ベンズアミドを、クルチウス転位を通して設置し、続いて、標準的なカップリング条件下で、アセチル化した。最後に、ザントマイヤー条件を通して、７位のベンズアミドを７位のヨウ化物に変換した。標準的なスズキカップリング条件により、４−ピリジンを有するこの位置の官能化を可能となった。これらの類似体は、さらに、糖結合ポケットとの重要な相互作用をプローブ可能である。
実施例４７：モノまたはジヒドロキシル化フラノースまたはピラノースノビオース置換を有するノボビオシン類似体

天然産物における糖部分の存在は、これらの化合物に対する溶解性、活性、およびバイアベイラビリティに極めて重要な役割を果たすことが知られている。さらに、環の大きさは、それらの標的タンパク質に対して有意な親和性を与えることができる。これらを考慮して、一連のモノおよびジヒドロキシル化されたフラノースおよびピラノース糖（以下の１〜５に示す）を、ノボビオシン骨格に組み込むために、前に開示される手順２６に従って合成した。

糖１〜５の組み込みは、以下のレトロ合成に示されるように、保護されたピラノースとフェノール６を有するフラノースとの間でミツノブカップリング手順を介して生じるように想定された。

中間体６の調製を、以下に記載し、例示する。クマリンフェノール７を、ジメチルホルムアミド中の塩化メトキシメチルおよびヒューニッヒ塩基を用いて、メトキシメチルエーテルに変換した。テトラヒドロフラン中の１０％Ｐｄ／Ｃおよび水素を用いた、７からの水素化分解を通して遊離された遊離アニリンを、酸塩化物９とカップリングさせて、ベンズアミド１０を得た。ジオキサン中の４Ｎ塩酸塩によるメトキシメチルエーテルのその後の開裂により、高収率で、フェノール６を得た。

一旦調製すると、フェノール６を、ミツノブ条件下で、糖１〜５とカップリングさせ、１１〜１３と１５の分離できないジアステレオマー混合物を得た（スキーム３）。化合物１４の場合、単一のジアステレオマーを形成した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：２、ｖ／ｖ）中の水酸化リチウムによる環状炭酸エステルならびに１１ａ〜ｂおよび１４のアセチルエステルのその後の加水分解により、それぞれ、１６ａ〜ｂおよび１９のジアステレオマー混合物を得た。この段階で、ジアステレオマー１６ａおよび１６ｂを、クロマトグラフィーによって分離した。アノマー中心での立体化学の配置は、ＮＯＥＳＹを利用する二次元ＮＭＲ検定を通して確立された。同様の方法で、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨでの処理後、１２のベンゾイルおよびアセチルエステルの加水分解により、１７ａおよび１７ｂを得、これをクロマトグラフィーによって分離することができた。１３のトリイソプロピルリルシおよび１５のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、フッ化テトラブチルアンモニウムを加えることによって除去し、それぞれ、分離可能な１８ａおよび１８ｂ、２０ａおよび２０ｂを得た。モノ−およびジヒドロキシル化フラノースおよびピラノースを含むノボビオシン類似体の合成を以下に示す。

ベンジル７−（メトキシメトキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（８）。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のベンジル７−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート７（９７５ｍｇ、３．０ミリモル）の溶液に、室温で５分間にわたりＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．５ミリモル）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、０℃まで冷却した。それに、メトキシメチルクロリド（１．２５ｍＬ、７．５ミリモル）を滴加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水によって反応停止させ、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の非晶質固体として、化合物８（９３１ｍｇ、８２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ１５８．８，１５７．２，１５４．２，１４９．９，１３７．４，１２９．３，１２９．０，１２８．９，１２６．２，１２３．１，１１２．８，１１５．０，１１４．９，１１２．３，９５．６，６７．６，５６．４，８．３。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ最大３３２１，２９４８，２９３１，２８５９１，１７２４，１６９３，１６０８，１５４１，１３６７，１２１３，１１５５，８９８ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ^＋Ｎａ^＋］Ｃ_２０Ｈ_１９ＮＮａＯ_６に対する計算値３９２．１１１０、実測値３９２．１１０４。

４−（７−（メトキシメトキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（１０）。パラジウム炭素（１０％、８５．０ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物８（９３０ｍｇ、２．５２ミリモル）の溶液に加え、混合物を水素の雰囲気下で、１時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、真空下で４時間乾燥させて（５７３ｍｇ、９０％）ＴＨＦ（３ｍＬ）中に再溶解した。それに、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の新しく調製した酸塩化物９（９６５ｍｇ、３．６３ミリモル）の溶液、続いて、ピリジン（０．５９ｍＬ、７．２６ミリモル）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣物を、溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチル（３：１）を用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の非晶質固体１０（９２５ｍｇ、８２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．０Ｈｚ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６９．０，１６５．５，１５９．４，１５６．８，１５２．１，１４９．２，１３４．７，１３４．４，１３１．６，１２９．４，１２５．９，１２５．８，１２４．５，１２３．０，１２１．８，１２０．７，１１５．０，１１４．１，１１１．５，９４．７，５６．４，２８．９，２５．８，２１．０，１８．０，８．４。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ最大３４０６，２９５４，２９１４，１７６２，１７０３，１６６６，１６０４，１５３５，１３６９，１２４５，１０６６，９８９ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ^＋Ｎａ^＋］Ｃ_２６Ｈ_２７ＮＮａＯ_７に対する計算値４８８．１６８５、実測値４８８．１７０４。

−（７−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（６）。無希釈化合物１０（９００ｍｇ、１．９３ミリモル）に、室温で、ジオキサン（２．４２ｍＬ、９．６７ミリモル）中の４ＭＨＣｌを加え、１時間撹拌した。反応物を冷水（３ｍＬ）で反応停止させ、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、淡黄色の非晶質固体として、化合物６（７５７ｍｇ、９３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６９．５，１６５．４，１５９．７，１５６．２，１５２．２，１４９．８，１３４．８，１３４．５，１３１．６，１２９．５，１２６．０，１２５．９，１２５．１，１２３．０，１２１．２，１２０．７，１１３．３，１１３．２，１１２．１，２８．９，２５．８，２１．０，１８．１，８．０。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ最大３３８６，３２９８，２９７９，２９３１，１７６２，１７０８，１５３５，１３７３，１２４９，１２１５，１１８０ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ−］Ｃ_２４Ｈ_２２ＮＯ_６に対する計算値４２０．１４４７、実測値４２０．１４４０。

ミツノブカップリング反応の一般的な手順：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１当量のフェノール１０、１．２当量の糖誘導体１〜５、および２当量のトリフェニルホスフィンの溶液に、０℃で、２当量のジイソプロピルアザジカルボン酸塩を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、水で反応停止させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣物を、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製し、単一のジアステレオマーとして１９を除き、ジアステレオマーの混合物として、化合物１１〜１５（収率５４％〜８８％）を得た。

化合物１１の加水分解。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１．５：１：１ｍＬ）中の基質１１（６８ｍｇ、０．１３０ミリモル）の溶液に、室温で、水酸化リチウム（２７ｍｇ、０．６５ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液で中和し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣物を、溶出液として、ジクロロメタンおよびメタノール（９６：４）を用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ともに白色の非晶質固体として、ジアステレオマー１６ａ（３０ｍｇ、４７％）および１６ｂ（２０ｍｇ、３１％）を得た。

Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１６ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６６．７，１５９．８，１５９．５，１５６．８，１４９．４，１３３．８，１２９．３，１２９．２，１２６．８，１２６．０，１２４．９，１２４．２，１２２．６，１２２．０，１１５．７，１１５．１，１１５．０，１１２．６，９９．２，６９．０，６７．７，５７．５，３０．７，２８．６，２５．７，１７．８，８．４。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ最大３３０３，２９７７，２９２３，２８５２，１７０８，１６０６，１４０４，１２８２，１０８７，９７３ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ^＋Ｎａ^＋］Ｃ_２７Ｈ_２９ＮＮａＯ_８に対する計算値５１８．１７９１、実測値５１８．１７８６。

Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１６ｂ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．３６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６６．８，１５９．８，１５９．５，１５６．３，１４９．４，１３３．７，１２９．２，１２９．２，１２６．８，１２６．０，１２４．８，１２４．４，１２４．４，１２２．０，１１５．１，１１５．１，１１４．７，１１２．１，９９．４，６９．７，６６．２，６０．３，２９．４，２８．５，２５．７，１７．７，８．２。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ最大３３９０，２９５８，２９２５，２８５４，２５２０，１７０６，１６０４，１４０４，１２４９，１０７４，９７０ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ^＋Ｎａ^＋］Ｃ_２７Ｈ_２９ＮＮａＯ_８に対する計算値５１８．１７９１、実測値５１８．１７８８。

化合物１２の加水分解：メタノール（３ｍＬ）中の１２（５５ｍｇ、０．０９４ミリモル）の溶液を、０℃で、ナトリウムメトキシド（５１ｍｇ、０．９４ミリモル）で処理し、得られた黄色溶液を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で中和し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣物を、溶出液として、ジクロロメタンおよびメタノール（９８：２）を用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ともに白色の非晶質固体として、ジアステレオマー１７ａ（３３ｍｇ、７３％）および１７ａ（８．２ｍｇ、１８％）を得た。

４−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１７ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ＨＪ＝３．１Ｈｚ），５．３３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝１．６），１．７３（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ１６６．２，１５９．５，１５８．８，１５５．９，１４８．９，１３４．１，１２９．１，１２６．５，１２５．７，１２４．８，１２４．０，１２２．０，１２１．３，１１５．０，１１４．９，１１４．５，１１２．１，９７．３，６８．１，６０．３，２９．７，２８．５，２７．４，２５．８，２４．１，１７．８，８．３。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ最大３４０５，２９２７，２８５６，２５２４，１６９７，１６０４，１５０４，１３６９，１２５３，１１２０，９８３ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ^＋Ｎａ^＋］Ｃ_２７Ｈ_２９ＮＮａＯ_７に対する計算値５０２．１８４２、実測値５０２．１８３０。

４−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１７ｂ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ），５．３１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６６．０，１５９．７，１５９．６，１５７．２，１４４．９，１３３．４，１２９．９，１２９．３，１２７．４，１２６．５，１２６．０，１２４．１，１２３．３，１２３．０，１１５．７，１１５．２，１１５．０，１１２．９，１０１．６，６７．７，６３．６，２８．９，２８．９，２５．９，２２．６，｀｀１７．９，８．４。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ最大３４０７，２９２９，２８５８，２５２２，１６９９，１６０６，１５２０，１３５８，１２５３，１１０９，９８３ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ^＋Ｎａ^＋］Ｃ_２７Ｈ_２９ＮＮａＯ_７に対する計算値５０２．１８４２、実測値５０２．１８３０。

シリル基の脱保護および化合物１３のアセテートの加水分解：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１３（９８ｍｇ、０．１５４ミリモル）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（０．３１ｍＬ、０．３１ミリモル）中の１Ｍ溶液のフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣物を、溶出液として、ジクロロメタンおよびメタノール（９８：２）を用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ともに白色の非晶質固体として、ジアステレオマー１８ａ（３６ｍｇ、４９％）および１８ｂ（２４ｍｇ、３３％）を得た。

４−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１８ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，７．５Ｈｚ），４．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ１６９．０，１６１．９，１６１．６，１５８．９，１５１．４，１３５．６，１３１．２，１３１．２，１２８．８，１２７．９，１２６．８，１２６．６，１２４．４，１２４．１，１１７．２，１１７．０，１１６．７，１１４．４，１００．４，６７．５，６３．１，４１．６，３５．９，３０．５，２７．６，１９．６，１０．１。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ最大３３９６，２９５６，２９２５，２８６４，２５１８，１７０８，１６０４，１５０４，１４４６，１３６７，１２４９，１１１０，９７７ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３０ＮＯ_７に対する計算値４８０．２０２２、実測値４８０．１６５８。

４−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１８ｂ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，ＯＨ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ１６６．０，１５９．７，１５９．６，１５６．９，１４９．９，１３３．４，１２９．９，１２９．３，１２７．４，１２６．５，１２６．０，１２４．２，１２４．１，１２３．２，１２３．０，１１５．７，１１４．９，１１２．６，９７．７，６３．５，６０．５，４０．３，３５．８，２８．９，２５．９，１７．９，８．４。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ最大３４００，２９６０，２９２９，２８８５，２５２２，１７０６，１６０４，１５０２，１３６７，１２５３，１０８５，９７０ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_２９ＮＯ_７に対する計算値４８０．１６５８、実測値４８０．１６５８。

４−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（１９）。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１．５：１：１ｍＬ）中の１４（５４ｍｇ、０．１０６ミリモル）の溶液に、室温で、水酸化リチウム（２７ｍｇ、０．５３ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液で中和し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣物を、溶出液として、ジクロロメタンおよびメタノール（９７：３）を用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の非晶質固体として、１９（３５ｍｇ、６８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，９．３Ｈｚ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，９．３Ｈｚ），３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６６．０，１５９．５，１５７．２，１４９．９，１３３．４，１２９．９，１２６．５，１２６．０，１２４．１，１２４．０，１２３．３，１２２．９，１１５．７，１１５．２，１５．１，１１３．０，１０７．９，７９．２，７７．２，７３．９，７１．２，２８．８，２５．９，１７．９，８．４。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ最大３３９６，２９６２，２９２５，１７０１，１６０４，１５０４，１３６９，１２５３，１０５４，９８１ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ−］Ｃ_２６Ｈ_２６ＮＯ_８に対する計算値４８０．１６５８、実測値４８０．１６５８。

シリル基の脱保護および化合物１３のアセテートの加水分解：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１５（４３ｍｇ、０．０７４ミリモル）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（０．１５ｍＬ、０．１５ミリモル）中の１Ｍ溶液のフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣物を、溶出液として、ジクロロメタンおよびメタノール（９８：４）を用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ともに白色の非晶質固体として、ジアステレオマー２０ａ（１６ｍｇ、４７％）および２０ｂ（１１ｍｇ、３１％）を得た。

４−（７−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２０ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ９．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，５．６Ｈｚ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，９．６Ｈｚ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３およびＭｅＯＨ−ｄ４）δ１６６．４，１５９．６，１５９．０，１５６．３，１４８．９，１３３．７，１２８．９，１２８．７，１２６．４，１２５．６，１２４．５，１２４．１，１２１．４，１１５．１，１１４．８，１１４．４，１１２．５，１０３．３，７６．５，７０．４，４１．７，２９．６，２８．２，２５．７，１７．７，８．４。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ最大３３０５，２９６０，２９３１，２８７５，１７０８，１６０４，１４０４，１３６７，１２８２，１１１２，１０５８，９７４ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ−］Ｃ_２６Ｈ_２６ＮＯ_７に対する計算値４６４．１７０９、実測値４６４．１７０６。

４−（７−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２０ｂ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，９．８Ｈｚ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，９．７Ｈｚ），３．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：ＣＤ_３ＯＤ）δ１７２．２，１６５．３，１６４．７，１６２．３，１５４．６，１３９．２，１３４．５，１３４．４，１３２．０，１３１．２，１３０．０，１２７．３，１２７．１，１２０．５，１２０．４，１１９．７，１１７．９，１０８．５，８０．５７６．１，４７．９，３３．７，３１．２，２３．３，１９．０，１３．７．ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ最大３３０５，２９５８，２９２３，２８５４，２５２２，１６９５，１６０４，１５０２，１３７１，１２６１，１０６６，９６４ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ−］Ｃ_２６Ｈ_２６ＮＯ_７に対する計算値４６４．１７０９、実測値４６４．１７０２。

生物的評価：ノビオース代理体を構成した後、化合物を、ＳＫＢｒ３（エストロゲン受容体陰性、Ｈｅｒ２を過剰発現する乳癌細胞）およびＭＣＦ−７（エストロゲン受容体陽性乳癌細胞）細胞株に対する抗増殖活性の現れによる評価に供した。表１８に示されるように、６員の糖模倣体（１６ａ〜１８ａおよび１６ｂ〜１８ｂ）は、それらの５員の対応物質（１９、２０ａ〜ｂ）よりもさらに強力であることが見出された。例えば、化合物１８ｂは、ＳＫＢｒ３およびＭＣＦ−７細胞株に対して、それぞれ、３．１１±０．０３μＭおよび１．５６±０．２０のＩＣ５０値を示し、これは、ノボビオシンによって現された活性よりも約２００倍高く、ＤＨＮ２よりも約３倍さらに活性がある（表１８）。
実施例４８：アルキルアミンおよび複素環式ノビオース置換を有するノボビオシン類似体

簡易化された糖模倣体は、ノボビオシンよりも約２００倍多い抗増殖活性を増加させることが見出されたが、さらに簡易化された類似体は、増強された溶解性および活性が望ましいことを示した。Ｎ−複素環は、様々な生物活性のある化合物に見出され、炭水化物とは対照的に、生理学的なｐH２７で、一般的にイオン化される。第一の一連の研究を検討して、ノビオース付加物が、主に疎水性クマリンコアおよびベンズアミド側鎖を溶解するのに関与することを提案した。故に、以下に示される市販のアミン２１〜２７は、ノビオース部分に対して潜在的な置換として選択された。これらのアルキルアミンおよび複素環式類似体は、構造内の様々な位置に位置するイオン性アミンを含み、潜在的な水素結合相互作用を可能にすると同時に、溶解性を増強する。

元来、フェノール６とのこれらのアミンのカップリングは、所望の類似体を容易に得られることが期待された。しかしながら、ベンズアミド側鎖におけるアセチルエステルは、これらの条件下で加水分解され、モノまたはジアルキル化された生成物の分離できない混合物をもたらした。この組織を避けるために、アミンを、クマリン環、続いて、ベンズアミド側鎖とカップリングさせて、所望の類似体を得た。詳細な合成が、以下の通りに記載される：第三級アミンまたはＢｏｃでマスクされた第二級アミンを、２当量のテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボン酸塩の存在下で、Ｃｂｚ保護されたクマリンと反応させて、アミン由来のクマリン２８ａ〜２８ｆを得た。Ｃｂｚ保護基を、水素化分解によって除去し、遊離アミンを得、次いで、これを酸塩化物９とカップリングさせて、良好な収率で、化合物２９ａ〜２９ｇを得た。塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ保護基の除去により、第二級アミン類似体３０ｂ、３０ｄ、および３０ｇを得た。メタノール中の１０％トリエチルアミンによるフェノールエステルの加水分解により、良好から卓越した収率で、脱ノビオシル化された類似体３１ａ〜３１ｇを得た。類似体を含むアミンの合成を以下に示す。

ベンジル２−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン４−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸（２８ａ）。ミツノブカップリングの一般的な手順ＩＩ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２１（０．６４ｇ、５．５９ミリモル）、７（１．７４ｇ、５．５９ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（２．９３ｇ、１１．２ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（２．２６ｇ、１１．２ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣物を、溶出液として、塩化メチレンおよびメタノール（１０：１）を用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色泡状物として、２８ａ（１．４８ｇ、６３％）を得た。１ＨＭＮＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），２．７２〜２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ．３Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．１１〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）。１３ＣＭＮＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５９．１，１５６．８，１５３．４，１４９．４，１３５．８，１２８．９，１２８．７，１２８．４，１２５．３，１２２．５，１２１．６，１１５．４，１１３．５，１１０．７，７７．４，６７．６，５２．４，４６．４，３０．８，８．６。ＩＲ（フィルム）υ最大３４０６，３３１９，２９３９，２８４９，２７９１，１７１１，１６０９，１５２４，１３６６，１２７１，１２２７，１２０４，１１０３，１０３８，１０２４ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４２３．１９２０、実測値４２３．１９２０。

ベンジル２−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン３−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸（２８ｃ）。２２（８１ｍｇ、０．７０ミリモル）および７（２１５ｍｇ、０．７０ミリモル）から調製された。無色泡状物として、２８ｃ（６４ｍｇ、２２％）を得た。１ＨＭＮＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３９〜７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），２．９７〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ．３Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５〜１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４８〜１．４６（ｍ，１Ｈ）。１３ＣＭＮＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５８．８，１５７．０，１５３．３，１４９．１，１３５．７，１２８．６，１２８．４，１２８．３，１２５．１，１２２．５，１２１．４，１１５．０，１１３．３，１１０．７，７４．１，６７．３，５９．７，５５．４，４６．３，２９．８，２３．１，８．３。ＩＲ（フィルム）υ最大３４０８，３３０２，２９７８，２９２６，２８５３，１７１３，１６０９，１５２２，１４６４，１３７５，１２９０，１２３６，１１０７ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４２３．１９２０、実測値：４２３．１９２０。

ベンジル７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２８ｅ）。２５（４０ｍｇ、０．５０ミリモル）および７（１３８ｍｇ、０．５０ミリモル）から調製された。無色油として、２８ｃ（１２６ｍｇ、６４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５９．０，１５８．１，１５３．３，１４９．０，１３５．８，１２８．８，１２８．６，１２８．３，１２５．３，１２２．４，１２１．４，１１４．２，１１３．４，１０８．９，６７．６，６７．５，５８．３，４６．３，２１．９，８．３。ＩＲ（フィルム）υ最大３４０６，３３０２，２９８０，２９３９，２８７８，２８２４，２７７３，１７１３，１６０９，１５２４，１４５６，１３８３，１２２７，１１１１，１０２４ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値３９７．１７６３、実測値：３９７．１７５９。

ベンジル７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバメート（２８ｆ）。２６（２３０ｍｇ、２．３ミリモル）および７（７０３ｍｇ、２．３ミリモル）から調製。無色油として、２８ｆ（６７０ｍｇ、７２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５９．０，１５８．２，１５３．３，１４９．０，１３５．８，１２８．８，１２８．６，１２８．４，１２５．３，１２２．５，１２１．４，１１４．０，１１３．３，１０８．９，６７．５，６６．８，５６．４，４５．４，２７．４，８．２。ＩＲ（フィルム）υ最大３４０４，３３２３，２９７８，２９４３，２８１６，２７６８，１７１３，１６１０，１５２４，１３８１，１３６６，１２７３，１２２７，１２０４，１１０９，１０２２ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４１１．１９２０、実測値：４１１．１９１８。

４−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン４−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２９ａ）。ベンズアミド２９ａ〜ｇの調製のための一般的な手順ＩＩＩ：パラジウム炭素（１０％、１０ｍｇ）を、ＴＨＦ中の２８ａ（８５ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に加えた。水素雰囲気下で一晩撹拌したのち、その懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、真空下で４時間乾燥させた後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に再溶解した。それに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の新しく調製した酸塩化物９（８０ｍｇ、０．３ミリモル）および乾燥ピリジン（３２ｍｇ、０．４ミリモル）に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣物を、溶出液として、塩化メチレンおよびメタノール（１０：１）を用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の非晶質固体として、２９ａ（７６ｍｇ、７３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．７６〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１５〜２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９７〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ δ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１６９．１，１６５．６，１５９．６，１５７．１，１５２．３，１４９．７，１３４．８，１３４．５，１３１．８，１２９．５，１２６．１，１２５．８，１２４．８，１２３．１，１２１．７，１２０．８，１１５．４，１１３．５，１１０．６，７７．４，５２．３，４６．２，３０．５，２９．０，２５．９，２１．１，１８．１，８．６。ＩＲ（フィルム）υ最大３４００，２９２２，２８５１，１７６５，１７１１，１６７２，１６０７，１５２６，１４９３，１３６９，１２４８，１２０２，１１７５，１０９９，１０４０ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値５１９．２４９５、実測値：５１９．２４８５。

４−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン３−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２９ｃ）。白色の非晶質固体として、化合物２９ｃ（７２ｍｇ、９２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．１８〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８６〜２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２９〜２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９１〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６９〜１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４〜１．４７（ｍ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ δ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１６９．０，１６５．５，１５９．６，１５７．３，１５２．２，１４９．６，１３４．７，１３４．４，１３１．８，１２９．５，１２６．０，１２５．９，１２４．７，１２３．０，１２１．６，１２０．８，１１５．４，１１３．６，１１０．９，７３．４，５９．２，５５．１，４５．８，２９．６，２８．９，２５．９，２２．７，２１．０，１８．１，８．５。ＩＲ（フィルム）υ最大３４０２，２９３９，２８５６，２７８６，１７６３，１７１１，１６７２，１６０７，１５２６，１４９１，１３６７，１２５０，１２０４，１１７３，１０９９ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値５１９．２４９５、実測値：５１９．２４９３。

４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２９ｅ）。薄黄色の非晶質固体として、化合物２９ｅ（２６ｍｇ、８４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６９．１，１６５．６，１５９．７，１５８．４，１５２．３，１４９．４，１３４．８，１３４．５，１３１．８，１２９．５，１２６．１，１２６．０，１２４．８，１２３．１，１２１．７，１２０．８，１１４．４，１１３．７，１０９．１，６７．２，５８．２，４６．０，２９．０，２６．０，２１．１，１８．１，８．４。ＩＲ（フィルム）υ最大３３９３，２９６１，２８５９，１７６１，１７０５，１６６４，１６０７，１５２８，１４９１，１３６９，１２６７，１２４６，１２０２，１１７７，１１０９ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値４９３．２３３９、実測値：４９３．２３３６。

４−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２９ｆ）。白っぽい薄黄色の非晶質固体として、化合物２９ｆ（７９ｍｇ、７７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６９．１，１６５．６，１５９．７，１５８．４，１５２．３，１４９．４，１３４．８，１３４．５，１３１．８，１２９．６，１２６．０９，１２６．０５，１２４．９，１２３．１，１２１．７，１２０．９，１１４．３，１１３．６，１０９．１，６６．７，５６．４，４５．０，２９．０，２６．８，２６．０，２１．１，１８．２，８．４。ＩＲ（フィルム）υ最大３３９３，２９６４，２９３０，１７６１，１７０５，１６６６，１６０７，１５４９，１３７１，１２４６，１２０２，１１８２，１１０７ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値５０７．２４９５、実測値：５０７．２５０１。

４−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（３０ｂ）。ミツノブカップリング、ベンズアミドカップリング、およびＢｏｃ脱保護によって３０ｂ、３０ｄ、および３０ｇを調製するための一般的な手順ＩＩＩ：Ｂｏｃ保護したアミン２３（９９ｍｇ、０．４９ミリモル）を、一般的な手順ＩＩに従って、７（１５２ｍｇ、０．４９ミリモル）でカップリングし、部分的に精製した２８ｂ（１６０ｍｇ）を得、記載の一般的な手順ＩＩＩに従って、水素化分解を行ない、酸塩化物でカップリングし、化合物２９ｂを得た。化合物２９ｂを、塩化メチレン中の１０％トリフルオロ酢酸中に溶解し、室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣物を、塩化メチレンおよびメタノール（１０：１）を用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄茶色の非晶質固体として、３０ｂ（１０６ｍｇ、３ステップ、４３％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１７〜２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３〜１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ１６８．９，１６５．２，１５８．１，１５６．３，１５１．５，１４９．８，１３３．６，１３２．８，１３１．４，１２９．６，１２９．４，１２６．６，１２６．３，１２２．９，１２１．４，１２１．３，１１３．５，１１２．９，１１０．６，６９．７，４０．２，２８．３，２７．１，２５．５，２０．７，１７．７，８．１。ＩＲ（フィルム）υ最大３４００，２９８４，２８５４，１７４５，１７１８，１６７８，１６０７，１５３５，１４４２，１３７１，１２０５，１１４２，１１０３ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値５０５．２３３９、実測値：５０５．２３４０。

４−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（３０ｄ）。薄茶色の非晶質固体として、化合物３０ｄ（３１ｍｇ、３ステップ、２２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ），δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９９〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０３〜１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６９．１，１６５．６，１５９．３，１５５．８，１５２．３，１４９．５，１３４．８，１３４．５，１３１．６，１２９．６，１２６．１，１２５．９，１２４．２，１２３．１，１２２．１，１２０．８，１１５．８，１１４．４，１１０．２，６９．４，４５．０，４３．９，２９．０，２７．６，２５．９，２５．７，２１．１，１８．１，８．４。ＩＲ（フィルム）υ最大３４０２，２９６８，２９３５，２８６０，１７６３，１７０１，１６７６，１６０７，１５２８，１４９３，１４３９，１３６９，１２５２，１２０４，１１７８，１１４０，１０９９ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値５０５．２３３９、実測値：５０５．２３４０。

４−（８−メチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（３０ｇ）。薄黄色の非晶質固体として、化合物３０ｇ（５３ｍｇ、３ステップ、３４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ），δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）１６９．４，１６５．９，１５９．４，１５７．４，１５２．１，１４９．２，１３４．７，１３４．３，１３１．４，１２９．３，１２６．０，１２５．９，１２５．１，１２２．９，１２１．６，１２０．５，１１４．３，１１４．０，１０９．１，６４．７，４９．５，３３．８，２８．７，２５．５，２０．７，１７．７，７．８。ＩＲ（フィルム）υ最大３３９３，２９６４，２９１８，２８４９，１７６７，１７１０，１６７６，１６０５，１５２８，１４９１，１３６９，１２５２，１２０２，１１７８，１１３６，１１１１ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値４７９．２１８２、実測値：４７９．２１８１。

４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン４−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ａ）。化合物３１ａ〜ｇを調製するための一般的な手順ＩＶ：化合物２９ａ（５２ｍｇ、０．１ミリモル）を、１０％トリエチルアミン／メタノール（３ｍＬ）中で溶解した。溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣物を、塩化メチレンおよびメタノール（１０：１）を用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の非晶質固体として、３１ａ（３７ｍｇ、７３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６８〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．６２〜２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３４〜２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９６〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ１６５．３，１５８．８，１５８．４，１５６．６，１４９．５，１３１．９，１２９．２，１２７．８，１２７．７，１２６．８，１２６．０，１２４．０，１２２．３，１２１．３，１１４．６，１１３．４，１１２．７，１１０．８，７２．１，５１．８，４５．７，３０．２，２７．９，２５．６，１７．７，８．２。ＩＲ（フィルム）υ最大３４２１，１７０３，１６６６，１６０１，１５２８，１５０４，１３６６，１２４８，１１７８，１１５０，１０９４，１０４０ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４７７．２３８９、実測値：４７７．２３９７。

４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｂ）。薄茶色の非晶質固体として、化合物３１ｂ（１３ｍｇ、５６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６７〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．９５〜２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９２〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５４〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ１６５．４，１５９．１，１５８．４，１５６．７，１４９．５，１３１．８，１２９．２，１２７．９，１２７．７，１２６．９，１２６．０，１２３．８，１２２．４，１２１．３，１１４．６，１１３．４，１１２．６，１１０．９，７４．１，４３．３，３２．１，２８．０，２５．６，１７．７，８．２。ＩＲ（フィルム）υ最大３４０１，２９５９，２９２７，２８７２，２８５８，１７２４，１６９３，１６４３，１６３２，１６０５，１５２９，１４４７，１３６７，１２６１，１１１７，１０７２ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４６３．２２３３、実測値：４６３．２２４５。

４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン３−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｃ）。白色の非晶質固体として、化合物３１ｃ（１９ｍｇ、６９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．０５〜３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７４〜２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８５〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６７〜１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．４０（ｍ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２−ＣＤ_３ＯＤ）δ１６７．１，１６０．３，１５９．９，１５７．６，１５０．０，１３３．９，１２９．５２，１２９．４７，１２７．１，１２６．３，１２５．０，１２２．８，１２２．４，１２２．３，１１５．７，１１５．３，１１４．３，１１１．３，７３．７，５９．６，５５．６，４６．１，２９．７，２８．８，２５．９，２２．８，１８．０，８．４。ＩＲ（フィルム）υ最大３４２３，１７１０，１６６３，１６０３，１５２８，１３７５，１２７７，１２５６，１２０４，１１４０ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４７７．２３８９、実測値：４７７．２３９１。

４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｄ）。薄茶色の非晶質固体として、化合物３１ｄ（２１ｍｇ、７２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ），δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７７〜２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７９〜１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４８〜１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２−ＣＤ_３ＯＤ）δ１６７．６，１６３．２，１６２．９，１６０．２，１５６．９，１５０．２，１３３．７，１２９．７，１２７．３，１２６．７，１２５．０，１２２．６，１１８．６，１１６．３，１１５．６，１１５．４，１１４．９，１１１．２，７０．３，５４．０，４７．４，４４．６，２８．８，２７．４，２５．８，１９．３，１７．８，８．３。ＩＲ（フィルム）υ最大３４０２，２９５９，２９２８，２８７２，２８５８，１７２６，１６６８，１６０５，１５２６，１５０２，１４５４，１３６６，１２５９，１１２０，１０７２ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４６３．２２３３、実測値：４６３．２２２６。

Ｎ−（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｅ）。白色の無定形泡状物として、化合物３１ｅ（８．４ｍｇ、６１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２−ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＤ）δ１６７．３，１６０．３，１６０．１，１５８．９，１４９．９，１３３．８，１２９．６，１２９．５，１２７．１，１２６．６，１２５．４，１２５．０，１２２．５，１２２．２，１１５．３，１１４．５，１１４．３，１０９．５，６７．１，５８．４，４５．８，２８．８，２５．８，１７．８，８．２。ＩＲ（フィルム）υ最大３４０８，２９６８，２９３０，２８８３，２８６２，１７５７，１７０５，１６６４，１６０５，１５０１，１３６７，１２６３，１１７８，１１０９ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４５１．２２３３、実測値：４５１．２２３１。

Ｎ−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｆ）。白色の非晶質固体として、化合物３１ｆ（２２ｍｇ、６９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６８〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ１６５．３，１５８．７，１５８．４，１５８．１，１４９．３，１３１．８，１２９．２，１２８．１，１２７．６，１２６．８，１２６．１，１２４．０，１２２．３，１２１．２，１１４．５，１１２．７，１１２．４，１０９．１，６６．６，５５．５，４５．０，４０．１，２７．９，２６．６，２５．５，１７．７，７．９。ＩＲ（フィルム）υ最大３４０８，２９６１，２９２８，１７０９，１６６６，１６０７，１５２９，１５０４，１３６７，１２５６，１１７８，１１０９ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４６５．２３８９、実測値：４６５．２３８８。

４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｇ）。薄茶色の非晶質固体として、化合物３１ｇ（１１ｍｇ、４６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＭｅＯＤ）δ１６６．５，１５９．４，１５９．１，１５７．６，１４８．８，１３３．０，１２８．６，１２８．５，１２６．１，１２５．６，１２４．５，１２４．４，１２３．９，１２１．３，１１４．４，１１３．７，１１３．５，１０８．８，６６．２，４９．３，３４．６，２７．７，２５．１，１７．１，７．４。ＩＲ（フィルム）υ最大３３９８，２９５６，２９２４，２８５４，１６９７，１６５５，１６０５，１５３３，１５０８，１３７３，１２６１，１１１１ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ［Ｍ^＋Ｈ^＋］Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４３７．２０７６，実測値：４３７．２０７６。

アミノ置換基でのノボビオシン類似体の生物的評価。これらの類似体によって現された抗増殖活性を、ＳＫＢｒ３およびＭＣＦ−７細胞株に対して評価した。表１９に示されるように、第二級および第三級アミンに対するＩＣ５０値は、０．４〜１．５μＭの間で異なり、ノボビオシンよりも５００〜１５００倍さらに強力で、ＤＨＮ２よりも約１０〜２０倍さらに有効にする。
実施例４９：ノボビオシン類似体の生物的評価

ノボビオシンの修飾された糖および非糖類似体を構成した後、ＳＫＢｒ３（エストロゲン受容体陰性、Ｈｅｒ２を過剰に発現する乳癌細胞）、ＭＣＦ−７（エストロゲン受容体陽性乳癌細胞）、ＬＮ３（転移性ヒト前立腺癌細胞）、ＭＭ２（転移性乳腺腫瘍癌細胞）、およびＡ５４９（ヒト歯槽表皮基底細胞）細胞株に対する抗増殖活性について、化合物を評価した。

細胞は、非必須アミノ酸、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ストレプトマイシン（５００μｇ／ｍＬ）、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）、および１０％ＦＢＳが補充された１：１ＡｄｖａｎｃｅｄＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）の混合物中に維持した。細胞を、加湿環境（３７℃、５％ＣＯ２）中で、コンフルエンスまで増殖し、９６ウェルプレート中で培種し（２０００／ウェル、１００μＬ）、一晩付着させた。ＤＭＳＯ（１％ＤＭＳＯ最終濃度）中の様々な濃度で、化合物またはＧＤＡを加え、細胞を７２時間インキュベータに戻した。製造業者の指示に従ってＭＴＳ／ＰＭＳ細胞増殖キットを用いて、生存細胞の数を、７２時間後の時点で決定した。１％ＤＭＳＯ中でインキュベートした細胞を１００％増殖として使用し、値を、それに従って調節した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを用いて、三重で行われた別々の実験から計算された。

以下の表の化合物を合成した。選択した化合物についての生物学データは、収集されたが、残りの化合物についての生物学データは、本出願時には進行中である（「ＴＢＤ」）。下表に示されるように、第二級アミンおよび第三級アミンのＩＣ５０値は、１〜２μＭ間で異なり、ノボビオシンよりも３００〜５００倍さらに活性にする。ピペラジン環におけるジヒドロキシル化は、抗増殖活性を低下させるが、ピペラジンにおける非飽和の含有は、活性に影響を及ぼさない。アミンのアセチル化は、溶解性を著しく低下させ、非活性化合物をもたらすことが観察された。この不溶性は、溶解性を増加させるアミドにおけるジヒドロキシ基の設置によって克服することができるが、得られた化合物はなお、第二級アミンまたは第三級アミンよりも約５倍活性が低い。
ａ値は、三重に行われた少なくとも２つの別の実験に対する平均値±標準偏差を示す。
ａ値は、三重に行われた少なくとも２つの別の実験に対する平均値±標準偏差を示す。
ａ値は、三重に行われた少なくとも２つの別の実験に対する平均値±標準偏差を示す。
ａ値は、三重に行われた少なくとも２つの別の実験に対する平均値±標準偏差を示す。
ａ値は、三重に行われた少なくとも２つの別の実験に対する平均値±標準偏差を示す。

表に示されるように、６員糖模倣体（１１ａ、ｂ、１３ｂ、および１７）は、系のうちで最も活性がある化合物であることが見出された。化合物１１ｂは、０．２μＭのＩＣ５０を呈し、ノボビオシンよりも３５００倍さらに活性となる。３’−ヒドロキシ（１３ａおよび１３ｂ）を有する６員の糖模倣体は、４’−ヒドロキシ基を有する６員の類似体ほど活性がなかった。３’−ヒドロキシ基は、抗増殖活性にとって不可欠であると見られる。
ａ値は、三重に行われた少なくとも２つの別の実験に対する平均値±標準偏差を示す。
ａ値は、三重に行われた少なくとも２つの別の実験に対する平均値±標準偏差を示す。
ａ値は、三重に行われた少なくとも２つの別の実験に対する平均値±標準偏差を示す。
ａ値は、三重に行われた少なくとも２つの別の実験に対する平均値±標準偏差を示す。
ａ値は、三重に行われた少なくとも２つの別の実験に対する平均値±標準偏差を示す。

本出願を通して、様々な刊行物が引用されている。これらの刊行物の開示は、本出願が属する当該分野の状況をさらに十分に記載するために、その全体が参照することにより本出願に組み込まれる。開示された参照はまた、参照に依存する文において論じられる参照に含まれる資料について、個別かつ具体的に参照により本明細書に組み込まれる。

（１）Ｐｏｗｅｒｓ，Ｍ．Ｖ．，Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐ．ＩｎＥｎｄｏｃｒｉｎｅ−ＲｅｌａｔｅｄＣａｎｃｅｒ２００６；Ｖｏｌ．１３，ｐＳ１２５−Ｓ１３５．
（２）Ｐｒａｔｔ，Ｗ．Ｂ．，Ｔｏｆｔ，Ｄ．Ｏ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，２２８，１１１−１３３．
（３）Ｉｓｓａｃｓ，Ｊ．Ｓ．，Ｘｕ，Ｗ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２００３，３，２１３−２１７．
（４）Ｔｅｒａｓａｗａ，Ｋ．，Ｍｉｎａｍｉ，Ｍ．，Ｍｉｎａｍｉ，Ｙ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００５，１３７，４４３−４４７．
（５）Ｂｕｃｈｎｅｒ，Ｊ．ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９９，２４，１３６−１４１．
（６）Ｐｉｃａｒｄ，Ｄ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．ＬｉｆｅＳｃｉ．２００２，５９，１６４０−１６４８．
（７）Ｙｏｎｅｈａｒａ，Ｍ．，Ｍｉｎａｍｉ，Ｙ．，Ｋａｗａｔａ，Ｙ．Ｎａｇａｉ，Ｊ．，Ｙａｈａｒａ，Ｉ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，２６４１−２６４５．
（８）Ｘｉａｏ，Ｌ．，Ｌｕ，Ｘ．，Ｒｕｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．ＭｉｎｉＲｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，６，１１３７−１１４３．
（９）Ｚｈａｏ，Ｒ．，Ｈｏｕｒｙ，Ｗ．Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．２００５，８３，７０３．
（１０）Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．，Ｉｖｙ，Ｓ．Ｐ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００３，１５，４１９−４２４．
（１１）Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．，Ｋｅｒｒ，Ｔ．Ｄ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００６，２６，３１０−３３８．
（１２）Ｙｕ，Ｘ．Ｍ．，Ｓｈｅｎ，Ｇ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．，Ｂｌａｋｅ，Ｈ．，Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．，Ｃｒｏｎｋ，Ｂ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１２７７８−１２７７９．
（１３）Ｚｈａｎｇ，Ｈ．，Ｂｕｒｒｏｗｓ，Ｆ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，８２，４８８．
（１４）Ｃｈｉｏｓｉｓ，Ｇ．，Ｖｉｌｅｎｃｈｉｋ，Ｍ．，Ｋｉｍ，Ｊ．，Ｓｏｌｉｔ，Ｄ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｕｓｓ．Ｔｏｄａｙ２００４，９，８８１．
（１５）Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．，Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｂ．，Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１５５２９−１５５３６．
（１６）Ｔｏｆｔ，Ｄ．Ｏ．ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．１９９８，９，２３８−２４３．
（１７）Ｗａｌｔｅｒ，Ｓ．，Ｂｕｃｈｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．Ａｇｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，１０９８−１１１３．
（１８）Ｍａｌｏｎｅｙ，Ａ．，Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，２，３−２４．
（１９）Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐ．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓ２００４，２０６，１４９−１５７．
（２０）Ｓｒｅｅｄｈａｒ，Ａ．Ｓ．，Ｋａｌｍａｒ，Ｅ．，Ｃｓｅｒｍｅｌｙ，Ｐ．，Ｓｈｅｎ，Ｙ．Ｆ．ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ２００４，５６２，１１−１５．
（２１）Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｔｓａｉ，Ｆ．Ｔ．，Ｗｉｇｌｅｙ，Ｄ．Ｂ．ＢｉｏＥｓｓａｙｓ１９９６，１８，６６１−６７１．
（２２）Ｒｅｅｃｅ，Ｒ．Ｊ．，Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９１，２６，３３５−３７５．
（２３）Ｌａｕｒｉｎ，Ｐ．，Ｆｅｒｒｏｕｄ，Ｄ．，Ｓｃｈｉｏ，Ｌ．，Ｋｌｉｃｈ，Ｍ．，Ｄｕｐｕｉｓ−Ｈａｍｅｌｉｎ，Ｃ．，Ｍａｕｖａｉｓ，Ｐ．，Ｌａｓｓａｉｇｎｅ，Ｐ．，Ｂｏｎｎｅｆｏｙ，Ａ．，Ｍｕｓｉｃｋｉ，Ｂ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２８７５−２８８０．
（２４）Ａｌｉ，Ｊ．Ａ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ａ．Ｐ．，Ｈｏｗｅｌｌｓ，Ａ．Ｊ．，Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３，３２．
（２５）Ｈｏｌｄｇａｔｅ，Ｇ．Ａ．，Ｔｕｎｎｉｃｌｉｆｆｅ，Ａ．，Ｗａｒｄ，Ｗ．Ｈ．Ｊ．，Ｗｅｓｔｏｎ，Ｓ．Ａ．，Ｒｏｓｅｎｂｒｏｃｋ，Ｇ．，Ｂａｒｔｈ，Ｐ．Ｔ，Ｔａｙｌｏｒ，Ｉ．Ｗ．Ｆ．，Ｐａｕｐｉｔ，Ｒ．Ａ．，Ｔｉｍｍｓ，Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９７，３６，９６６３−９６７３．
（２６）Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｉｎｇｈ，Ｏ．Ｍ．Ｐ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｖ．，Ｓｋａｒｚｙｋｎｓｋｉ，Ｔ．，Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．，Ｗｏｎａｃｏｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｗｉｇｌｅｙ，Ｄ．Ｂ．ＥＭＢＯＪ．１９９６，１５，１４１２−１４２０．
（２７）Ｔｓａｉ，Ｆ．Ｔ．Ｆ．，Ｓｉｎｇｈ，Ｏ．Ｍ．Ｐ．，Ｓｋａｒｚｙｎｓｋｉ，Ｔ．，Ｗｏｎａｃｏｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｗｅｓｔｏｎ，Ｓ．，Ｔｕｃｋｅｒ，Ａ．，Ｐａｕｐｔｉｔ，Ｒ．Ａ．，Ｂｒｅｅｚｅ，Ａ．Ｌ．，Ｐｏｙｓｅｒ，Ｊ．Ｐ．，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｒ．，Ｌａｄｂｕｒｙ，Ｊ．Ｅ．，Ｗｉｇｌｅｙ，Ｄ．Ｂ．Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔ．，Ｆｕｎｃｔ．，Ｇｅｎｅｔ．１９９７，２８，４１−５２．
（２８）Ｒｏｅ，Ｓ．Ｍ．，Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ，Ｃ．，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｒ．，Ｌａｄｂｕｒｙ，Ｊ．Ｅ．，Ｐｉｐｅｒ，Ｐ．Ｗ．，Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２６０−２６６．
（２９）Ｇｏｂｅｒｎａｄｏ，Ｍ．，Ｃａｎｔｏｎ，Ｅ．，Ｓａｎｔｏｓ，Ｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９８４，３，３７１．
（３０）Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．Ｎ．，Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｅｄｅｒ，Ｊ．Ｐ．，Ｊｒ．，Ｋｏｒｂｕｔ，Ｔ．，Ｈｏｌｄｅｎ，Ｓ．Ａ．，Ａｒａ，Ｇ．，Ｈｅｒｍａｎ，Ｔ．Ｓ．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，３２，４５５−４６２．
（３１）Ｎｏｒｄｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．，Ａｌｂｕｋｒｅｋ，Ｄ．，ｈａｄａｒ，Ｔ．，Ｆｕｘ，Ａ．，Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｌ．，Ｎｏｖｏｇｒｏｄｓｋｙ，Ａ．，Ｓｉｄｉｄ，Ｙ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１９９２，６５，１８３−１８８．
（３２）Ｈｏｍｂｒｏｕｃｋ，Ｃ．，Ｃａｐｍａｕ，Ｍ．，Ｍｏｒｅａｕ，Ｎ．ＣｅｌｌＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９９，４５，３４７−３５２．
（３３）Ｍａｒｃｕ，Ｍ．Ｇ．，Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．２０００，９２，２４２−２４８．
（３４）Ｍａｒｃｕ，Ｍ．Ｇ．，Ｃｈａｄｌｉ，Ａ．，Ｂｏｈｏｕｃｈｅ，Ｉ．，Ｃａｔｅｌｌｉ，Ｂ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．Ｍ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３７１８１−３７１８６．
（３５）Ａｌｌａｎ，Ｒ．Ｋ．，Ｍｏｋ，Ｄ．，Ｗａｒｄ，Ｂ．Ｋ．，Ｒａｔａｊｃｚａｋ，Ｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８１，７１６１−７１７１．
（３６）Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，４８５５−４８５８．
（３７）Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ａｖｉｌａ，Ｃ．，Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ，Ｇ．，Ｌｕｂｂｅｒｓ，Ｄ．Ｊ．，Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，２１３０−２１３７．
（３８）Ｈｕａｎｇ，Ｙ．−Ｔ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，３６０９−３６１３．
（３９）Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ａ．Ｃ．，Ｍａｙｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｕｒｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ，Ｇ．，Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，８９０１−８９２０．
（４０）ＬｅＢｒａｓ，Ｇ．，Ｒａｄａｎｙｉ，Ｃ．，Ｐｅｙｒａｔ，Ｊ．−Ｆ．，Ｂｒｉｏ，Ｊ．−Ｄ．，Ａｌａｍｉ，Ｍ．，Ｍａｒｓａｕｄ，Ｖ．，Ｓｔｅｌｌａ，Ｂ．，Ｒｅｎｏｉｒ，Ｊ．−Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，６１８９−６２００．
（４１）Ｒａｄａｎｙｉ，Ｃ．，ＬｅＢｒａｓ，Ｇ．，Ｍｅｓｓａｏｕｄｉ，Ｓ．，Ｂｏｕｃｌｉｅｒ，Ｃ．，Ｐｅｙｒａｔ，Ｊ．−Ｆ．Ｂｒｉｏｎ，Ｊ．−Ｄ．，Ｍａｒｓａｕｄ，Ｖ．，Ｒｅｎｏｉｒ，Ｊ．−Ｍ．，Ａｌａｍｉ，Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，２４９５−２４９８．
（４２）Ｗｉｌｅｙ，Ｋ．Ｐ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｕｐｄａｔｅ１９９９，５，３３０．
（４３）Ｌａｒｃｈｅｎ，Ｈ．Ｇ．，ＶｏｎｄｅｍＢｒｕｎｃｈ，Ｋ．Ｊ．Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．（ＷｅｉｎｈａｉｍＧｅｒ．）２０００，３４２，７５３．
（４４）Ｙｕ，Ｙ．Ｍ．，Ｈａｎ，Ｈ．，Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．Ｊ．￥Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，５５９９．
（４５）Ａｎｄｒｅｗ，Ｊ．Ｒ．，Ｏｌｇａ，Ｖ．Ｓ．，Ａｎｄｒｅｉ，Ｖ．Ｎ．ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ２００６，３４１，１９５４．
（４６）Ｓｏｔｉ，Ｃ．，Ｖｅｒｍｅｓ，Ａ．，Ｈａｙｓｔｅａｄ，Ｔ．Ａ．Ｊ．，Ｃｓｅｒｍｅｌｙ，Ｐ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３，２７０，２４２１−２４２８．

前述から、本開示が、明白であり、かつ本開示に内在する他の利点とともに、本明細書に上述される全ての目的および目標を達成するように良好に適合されたものであることが理解されよう。本開示から、その範囲を逸脱することなく多くの可能な実施形態が形成され得るため、本明細書に記述されるか、または添付図面に示される全ての内容が例示的であり、限定的な意味で解釈されるべきではないことを理解されたい。特定の実施形態が示され、論じられたが、当然ながら様々な修正を行うことができ、本開示は、そのような限定が以下の特許請求の範囲に含まれる場合を除いて、本明細書に記載される部品およびステップの特定の形態または配置を限定するものではない。さらに、特定の特性および副次的組み合わせに実用性があり、他の特性および副次的組み合わせを参照することなく利用できることが理解されよう。これは、特許請求の範囲によって企図され、かつその範囲内である。

Claims

式Ｉによる化合物であって、
式中、
Ｒ^１は−ＮＨＣＯＲ’’であり、Ｒ’’はＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、または複素環式基であり、それぞれ１つ以上のヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、またはハロ基で任意に置換され、
Ｘ９は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルアミノ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピペリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピロリノ、または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピロリジニルであって、それぞれ１つ以上のアミノ、アミド、アルキル、アルコキシ、ハロ、ピロリジニル、またはヒドロキシル基で置換され、ｎは０、１、２、または３であるか、あるいは−Ｏ−モノ−ヒドロキシル化フラノース、−Ｏ−ジヒドロキシル化フラノース、
−Ｏ−モノ−ヒドロキシル化ピラノース、−Ｏ−ジヒドロキシル化ピラノース、−Ｏ−トリヒドロキシル化ピラノース、−Ｏ−モノ−ヒドロキシル化オキセピノース（ｏｘｅｐｉｎｏｓｅ）、−Ｏ−ジヒドロキシル化オキセピノース、−Ｏ−アザ糖、−Ｏ−アシル、
エステル、アミノ、アミド、カルバメート、リン酸エステル、トシレート、またはメシレートであるか、あるいはＸ９は、−ＯＨであるが、但し、Ｒ’’は、構造
のものではなく、
Ｘは、Ｈ、ニトリル、ハロ、アミノ、アミド、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはアルコキシであり、
Ｙは、Ｈ、アミド、エステル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはアルコキシである、化合物、あるいは
その薬学的に許容される塩。
Ｘ９は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルアミノ、−Ｏ−シクロアルキル、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピペリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピロリノ、または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピロリジニルであり、それぞれ１つ以上のアミノ、アミド、アルキル、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシル基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
Ｘ９は、
である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１は、−ＮＨＣＯＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ’’は、
から選択されるアリール基であり、
式中、Ｒ^２４およびＲ^２５は独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ^３３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、−（ＣＯ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または
ピペリジニルであり、それぞれＣ_１−Ｃ_４アルキルで任意に置換されるか、あるいは
Ｒ’’は、複素環式基
であり、
式中、Ｒ^３１は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、Ｒ^３２は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ’’は、アリール基
である、請求項５に記載の化合物。
前記化合物は、
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
Ｒ’’は、
に従うアリールであり、
式中、Ｒ^３３は、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または
である、請求項５に記載の化合物。
４−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン４−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２９ａ、ＫＵ−３９７）、
４−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン３−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２９ｃ、ＫＵ−４１７）、
４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２９ｅ、ＫＵ−４２１）、
４−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２９ｆ、ＫＵ−４０６）、
４−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（３０ｂ、ＫＵ−４１５）、
４−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（３０ｄ、ＫＵ−４１９）、
４−（８−メチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（３０ｇ、ＫＵ−４２３）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン４−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ａ、ＫＵ−３９８）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｂ、ＫＵ−４１６）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−７−（１−メチルピペリジン３−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｃ、ＫＵ−４１８）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−２−オキソ−７−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｄ、ＫＵ−４２０）、
Ｎ−（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｅ、ＫＵ−４２２）、
Ｎ−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｆ、ＫＵ−４０７）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（８−メチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（３１ｇ、ＫＵ−４２４）、
Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１６ａ、ＫＵ−４２５）、
Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１６ｂ、ＫＵ−４２６）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１７ａ、ＫＵ−２４７）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１７ｂ、ＫＵ−４２８）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１８ａ、ＫＵ−４２９）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンズアミド（１８ｂ、ＫＵ−４３０）、
４−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（１９、ＫＵ−４３１）、
４−（７−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２０ａ、ＫＵ−４３２）、および
４−（７−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバモイル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）酢酸フェニル（２０ｂ、ＫＵ−４３３）からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
である、請求項８に記載の化合物。
Ｒ’’は、
による複素環式基であり、
式中、Ｒ^３１は、Ｈ、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ^３２は、Ｈまたはアルキルである、請求項５に記載の化合物。
であって、
式中、
Ｘは、Ｈまたは−ＯＣＨ_３であり、
Ｙは、−ＣＨ_３または−ＯＣＨ_３であり、
Ｒ^３１は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_３、または
であり、
Ｒ^３２は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
Ｒは、
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
である、請求項１２に記載の化合物。
であって、
式中、
Ｘは、Ｈまたは−ＯＣＨ_３であり、
Ｙは、−ＣＨ_３または−ＯＣＨ_３であり、
Ｒは、Ｈ、−ＣＯＣＨ_３、メシレート、トシレート、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＰＯ（ＯＣＨ_３）_２、ＣＯＣＨ_３、
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
である、請求項１４に記載の化合物。
治療を必要とする患者における癌の治療のための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
治療を必要とする患者における癌の治療の方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。