JP2012516712A - 膵臓組織再生のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、TNFファミリーメンバーであるTWEAKが、ヒトおよび齧歯動物の膵臓細胞の集団を増大させることができ、膵臓において内分泌系統に方向付けされた(committed)前駆細胞の出現を誘導することができるという発見に、少なくとも部分的に関するものである。したがって、本発明は、TWEAK受容体(TWEAK−R)のアゴニストを用いて膵臓組織を再生し、インビボおよびインビトロで膵臓細胞の集団を増大させるための方法を提供する。これらの方法は、例えば、糖尿病、および膵臓の全部または一部分の喪失をもたらす病状を含めた、細胞置換療法のための膵臓前駆細胞の増強が望ましい疾患または病状を処置するのに用いることができる。
本発明は、治療有効量のTWEAK受容体(TWEAK−R)のアゴニストを用いて、膵臓組織を再生し、インビトロまたはインビボで膵臓細胞の集団を増大させる方法を提供する。これらの方法は、例えば、糖尿病および膵臓の全部または一部分の喪失をもたらす病状を含めた、細胞置換療法のための膵臓前駆細胞の増強が望ましい疾患または病状を処置するのに用いることができる。
腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーのリガンドおよび受容体は、生存、増殖、および分化を含めた細胞の運命を決定する重要な調節因子である(Wareら、Cytokine Growth Factor Rev.、14巻、181〜4頁(2003年))。これらは、骨、毛髪および歯などの皮膚付属器官、ならびにリンパ組織を含めた複数の系の器官形成およびホメオスタシスにおいて本質的な役割を果たす。これらはまた、例えば、宿主の防御、炎症反応、ならびに適応免疫の正および負の調節において複雑な免疫調節性の役割を果たす。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、1つまたは複数の膵臓細胞を含む第1の細胞の集団をTWEAK−Rアゴニストと接触させて、それによって第2の細胞の集団を得ることを含む。第2の細胞の集団は、より多数の、例えば、第1の細胞の集団における数より少なくとも約50%多い、2倍多い、5倍多い、10倍多い、25倍多い、50倍多い、100倍多い、または100倍を超えて多い、膵臓細胞を含むことができる。第2の細胞の集団は、より多数の膵臓前駆細胞(例えば、方向付けされた膵臓の細胞型の細胞に分化する能力を有する細胞)を含むことができる。第2の集団は、より多数の分化した膵臓細胞(例えば、島細胞、腺房細胞、または導管細胞)を含むこともできる。例えば、第2の細胞の集団は、第1の細胞の集団に比べてより多数のベータ細胞(例えば、インスリン分泌細胞)を含む。第1の細胞の集団はインビトロでも、またはインビボでもよい。第1の細胞の集団は、インビトロでTWEAK−Rアゴニストで処理するか、または接触させ、次いで被験体に投与することができる。第1の細胞の集団は被験体から得ることができる。一実施形態において、第1の細胞の集団を被験体から得、TWEAK−Rアゴニストとインビトロまたはエクスビボで接触させ、第1の細胞の集団が得られた被験体と同じかまたは異なる被験体に投与する。
いくつかの実施形態において、本方法は糖尿病の処置に有用である。例示の実施形態において、被験体を、被験体における膵臓前駆細胞の数を増加させることによってインスリン分泌性膵臓細胞の再生を誘導するのに十分なある量(すなわち、治療有効量)のTWEAK−Rアゴニストで処置することができる。いくつかの実施形態において、被験体は、糖尿病または関連の病状と診断され、次いでTWEAK−Rアゴニストを投与される。糖尿病関連の病状には、それだけには限定されないが、シンドロームX(メタボリックシンドローム)、インスリン抵抗性、腎症、ケトアシドーシス、高浸透圧性高血糖性非ケトン性症候群、胃不全麻痺、糖尿病性腎疾患、および他の糖尿病関連の病状が含まれる。いくつかの実施形態において、糖尿病を処置する方法は、移植した前駆細胞からインスリン分泌性膵臓細胞の再生を誘導するのに効果的なある量のTWEAK−Rアゴニストを、インスリン分泌性膵臓細胞を生じさせることができる前駆細胞移植片を受容している糖尿病を有する被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、被験体は、膵臓前駆細胞、または膵臓前駆細胞に脱分化することができる細胞を含む、死体の、または外科的に得られた細胞移植片を受容しており、続けてTWEAK−Rアゴニストを投与することにより、移植された島組織における膵臓前駆細胞の再生が誘導される。さらなる実施形態において、被験体は、膵臓における幹細胞移植を受けており、続けてTWEAK−Rアゴニストを投与することにより、移植された幹細胞の再生が誘導される。いくつかの実施形態において、膵臓幹細胞の移植片およびTWEAK−Rアゴニストは同時に投与される。これらの、およびさらなる実施形態において、上記に記載した、膵臓前駆細胞の様々な可能な供給源を移植し、続けてTWEAK−Rアゴニストを投与して膵臓組織の再生を促進してもよい。
「TWEAK受容体(TWEAK−R)アゴニスト」および「TWEAK−R活性化薬」という用語は、TWEAK受容体(Fn14)のシグナル伝達を増強することができるか、または受容体のシグナルが細胞内で解釈される方法に影響を及ぼすことができるあらゆる物質を意味する。TWEAK受容体タンパク質であるFn14は、その全文が参照によって本明細書に援用される国際出願第PCT/US2001/028451号において特徴付けられている。このI型膜貫通タンパク質に対するヒトおよびマウスのアミノ酸配列を、それぞれ本明細書中に配列番号3および4として提供する。例示のTWEAK−Rアゴニストには、TWEAK、Fc−TWEAKなどのTWEAK融合タンパク質、TWEAK類似体、および可溶性抗TWEAK−Rアゴニスト抗体が含まれる。「TWEAK−Rのシグナル伝達」という用語は、TWEAK−R経路に付随する分子反応すべて、およびそれらに起因するその後の分子反応を意味する。
例示の実施形態において、TWEAK−RアゴニストはTWEAKである。いくつかの実施形態において、TWEAKはヒトTWEAK(配列番号1)である。代替の実施形態において、TWEAKはマウスTWEAK(配列番号2)である。
「TWEAK類似体」という用語は、天然のTWEAKポリペプチドに由来するが、そのアミノ酸配列が異なるポリペプチドを意味する。そのアミノ酸配列における変更を有するTWEAKポリペプチドは、変異型のTWEAK、TWEAK融合タンパク質、およびTWEAKフラグメントであってよい。TWEAK類似体はTWEAK−Rアゴニスト活性を有する。
いくつかの実施形態において、TWEAK−Rアゴニストは、TWEAK模倣物またはTWEAKペプチド模倣物である。「TWEAK模倣物」または「ペプチド模倣物」という用語は、テンプレートペプチドに類似する性質を有する薬物として製薬業界において通常用いられているタイプの非ペプチド類似体を意味する(参照によって本明細書に援用される、Fauchere、J. Adv. Drug Res.、15巻、29頁(1986年);VeberおよびFreidinger、TINS、392頁(1985年);ならびにEvansら、J.Med. Chem.、30巻、1229頁(1987年))。模倣物は、しばしばコンピュータ分子モデリングの助けで開発される。治療上有用なペプチドに構造的に類似するペプチド模倣物を用いて、同等の治療効果または予防効果を生成してもよい。一般的に、模倣物は、TWEAKフラグメントなど、パラダイムポリペプチド(例えば、所望の生化学的性質または薬理学的活性を有するポリペプチド)に構造的に類似するが、当技術分野において周知の方法によって、−CH2NH−、−CH2S−、−CH2−CH2−、−CH=CH−(シスおよびトランス)、−COCH2−、−CH(OH)CH2−、ならびに−CH2SO−からなる群より選択される結合によって任意選択で置換されるペプチド結合を1つまたは複数有する。コンセンサス配列の1つまたは複数のアミノ酸の、同じ型のD−アミノ酸での系統的置換(例えば、L−リジンの代わりにD−リジン)を用いてより安定なペプチドを産生してもよい。さらに、例えば、ペプチドを環化する分子内ジスルフィド架橋を形成することができる内部システイン残基を加えることによって、コンセンサス配列、または実質的に同一のコンセンサス配列の改変体を含む制限ペプチドを、当技術分野において公知の方法によって産生してもよい(参照によって本明細書に援用される、RizoおよびGierasch、Ann.Rev. Biochem.、61巻、387頁(1992年))。TWEAK類似体は、本明細書に記載する通り、天然に存在するTWEAKリガンドのアミノ酸配列と配列が異なってもよく、または配列に関与しない方法において異なってもよく、またはその両方でもよい。
TNFリガンドおよびTNFリガンド受容体ファミリーの他のメンバー同様、TWEAKおよびTWEAK−Rの結合複合体は、3つのTWEAK−Rモノマーに対称に結合しているTWEAKホモ3量体からなる。歴史的に、TNF受容体ファミリーメンバーは、受容体モノマーのリガンド誘導性3量体化によって活性化されると考えられてきた。しかし、最近の証拠は、TNF受容体は細胞表面上に予め組み立てられたオリゴマーとして存在することがあり、予め形成された受容体オリゴマーによってリガンド誘導性のシグナル伝達が送られることを示している(Chan、Cytokine.、37巻(2号)、101〜7頁(2007年)において概観)。TNFファミリー受容体に対する抗体は、受容体−リガンド相互作用を阻止するアンタゴニストとして働くことができるが、オリゴマー形成、受容体のクラスター形成を誘導し、かつ/または他の方法で受容体のシグナル伝達を活性化するアゴニストとして働くこともできる(Pukacら、Br.J. Cancer.、92巻、1430〜1441頁(2005年);DesbaratsおよびNewell、Nat. Med.、6巻(8号)、920〜3頁(2000年))。結合し、受容体の活性を誘導するTWEAK−Rに特異的な抗体が記載されている(例えば、その全文が参照によって本明細書に援用される、米国特許第7,208,151号、および国際出願第PCT/EP2006/004974号を参照されたい)。さらなる例示の抗体は、その全文が本明細書に参照によって援用される、米国特許公開第20090324602号に記載されている。受容体の活性を誘導するTWEAK−Rに特異的な例示の抗体の重鎖および軽鎖の配列を、それぞれ配列番号5および配列番号6に提供する。
通常の2つを超えるIgG抗原結合性部位を含む抗TWEAK−Rモノクローナル抗体はまた、多価の、細胞表面TWEAK−R架橋剤として溶液中で機能し、したがって本発明によるTWEAK−Rアゴニストの定義に含まれる。「多価リガンド」という用語は、1つを超える受容体結合部位を有し、少なくとも2つの受容体分子に非常に接近して同時に結合および架橋することができる分子または複合体を意味する。例えば、抗TWEAK−Rモノクローナル抗体の抗原結合性部位を、標準の組換えDNAおよびハイブリドーマの技術を用いて、IgM分子中(抗原結合性部位10個を有する)に構築することができる。
TWEAK−Rに結合する抗体は、免疫化を含む様々な手段によって、例えば、動物を用いて、またはファージディスプレイなどのインビトロの方法で、標準のプロトコールに従って産生することができる(例えば、「Antibodies: A Laboratory Manual」、HarlowおよびLane編集、Cold Spring Harborpress:1988年を参照されたい)。TWEAK受容体の全部もしくは一部分、またはTWEAK受容体を発現する細胞を、免疫原として、または選択用の標的として用いてもよい。例えば、TWEAK受容体、もしくはそのフラグメント、またはTWEAK受容体発現性細胞を免疫原として用いることができる。一実施形態において、免疫化された動物は、天然の、ヒトの、または部分的にヒトの免疫グロブリンの遺伝子座を有する免疫グロブリン生成細胞を含んでいる。一実施形態において、非ヒト動物は、少なくとも一部分のヒト免疫グロブリン遺伝子を含んでいる。例えば、マウス抗体の生成を欠き、ヒトIg遺伝子座の大きなフラグメントを有するマウス系統を遺伝子工学的に作製するのは可能である。ハイブリドーマ技術を用いて、所望の特異性を有する遺伝子に由来する、抗原特異的モノクローナル抗体を生成および選択してもよい。例えば、XENOMOUSETM、Greenら、Nat.Gen.、7巻、13〜21頁(1994年);米国特許公開第2003/0070185号;米国特許第5,789,650号; および国際特許公開第WO96/34096号を参照されたい。
本明細書に記載する抗体および他のタンパク質は、原核細胞および真核細胞において生成され得る。一実施形態において、抗体はPichia(例えば、Powersら、J. Immunol. Methods、251巻、123〜35頁(2001年)を参照されたい)、Hanseula、またはSaccharomycesなどの酵母菌細胞において発現される。
本発明の方法は、有効投与量のTWEAK−Rアゴニストを被験体に投与して膵臓組織の再生を誘導することを含む。所与の被験体に対する好ましい薬剤処方物および治療有効投与量のレジメンの決定は、例えば、患者の状態および体重、所望の処置の程度、ならびに処置に対する患者の耐性を考慮に入れて、当該分野の技術の範囲内に十分ある。
膵臓において前駆細胞を増大させる新規戦略は、インスリン生成性β細胞の量が不十分であることに起因する糖尿病の処置に対する大幅な前進となる。TWEAKは、その受容体であるTWEAK−R(FGF誘導性分子14;Fn14)を介して、炎症誘導活性、血管形成、ならびに細胞の生存、増殖、および死の調節を含めた多面的な効果を媒介するTNFスーパーファミリーのサイトカインのメンバーである。TWEAK−Rは、上皮細胞および間葉系細胞によって発現され、ならびにNF−κB、MAPK、およびAKT経路を介したシグナル伝達を行う。興味深いことに、TWEAK−Rの発現は、通常、比較的低レベルで発現され、組織の傷害および再生、ならびに慢性炎症性疾患の状況では高度に上方制御され、このことは急性炎症および組織の修復の調整におけるこの経路についての生理学的役割、ならびに慢性炎症性疾患における病理学的役割を支持している。TWEAK−Rは、胆管に関連する肝臓前駆細胞、間葉系幹細胞、ならびに骨格筋、軟骨、骨、脂肪細胞、およびニューロン前駆細胞を含めた様々な前駆細胞型によって発現される。肝臓において、TWEAKは、導管に関連する前駆細胞の増大を誘導した。膵臓前駆細胞の正体は依然として不明であるが、以前のいくつかの研究は膵臓前駆細胞が導管上皮に由来することを示唆している。本発明者らは、TWEAK/TWEAK−R経路が、膵臓前駆細胞および再生を調節する上で重要な役割を果たすか否かを現在調査中である。
TWEAK−Rの発現レベルを、正常ラット膵臓、または部分的膵除去後2と3/4日から単離した膵管細胞におけるmRNAマイクロアレイ分析によって測定した。マイクロアレイ分析は標準の手順を用いて行った(Flamezら、Diabetes、51巻、2018〜2024頁(2002年);およびWebbら、Proc Natl Acad Sci US A、97巻、5773〜5778頁(2000年)を参照されたい)。正常な膵臓および膵除去後の導管細胞は検出可能なTWEAK−R mRNAを生成したが、単離した膵島は生成しなかった。
8週齢から10週齢の成体C57Bl/6雌性マウスに、Fc−TWEAK200μgまたは対照のタンパク質P1.17を、単回注射(急性処置)、または最初の注射後1週間に2回(慢性処置;0、3、7、10、および14日に注射を行った)のいずれかにおいて注射した。膵臓組織を、ケタミン/キシラジン麻酔したマウスから様々な時間点において外科的に得て、膵臓組織を取り出した直後にマウスを屠殺した。屠殺の日には、マウスにFc−TWEAKまたはP.1.17の注射は行わなかった。組織試料を固定し、切片にし、増殖マーカーであるKi−67に対して免疫染色した。
TWEAK−R KOマウスの産生は記載されていた(Jakubowskiら、J.Clin. Invest.、115巻、2330〜40頁(2005年))。簡潔に述べると、マウスTWEAK−Rの全遺伝子を含む10−kb Kpn1ゲノムDNAフラグメントを単離し、TWEAK−Rの細胞外リガンド結合性ドメインすべてを含む最初の2エキソンを欠失するように標的ベクターをデザインした。標的ベクターを、J1 129ES細胞系中にトランスフェクトし、G418で選択した。ES細胞のクローンを、サザンブロットを用いて相同的組換えに対してスクリーニングし、正しいクローンをC57BL/6胚盤胞中に注入してキメラを産生した。標的とするTWEAK−Rの対立遺伝子についてヘテロ接合性のマウスをさらなる交配によって得、サザンブロットまたはPCRを用いて同定した。ノーザンブロットおよびRT−PCRの両方によってヌル変異が確認された。マウスを、129のバックグラウンドにおいてホモ接合性に交配させた。TWEAK−R変異を、SPF条件下、C57BL/6バックグラウンドに対して5回戻し交配した。
組換えTWEAKを、単離後の増殖の増大期中、精製したヒト導管細胞(膵臓がんの血清学的マーカーであるCA19−9に対して陽性)の培養物に加えた。ヒト導管細胞を、Yatohら、(Diabetes、56巻、1802〜9頁(2007年))によって記載されている通りに単離した。簡潔に述べると、ヒト膵臓組織を消化し、島をRicordi(E.Linetskyら、Diabetes、46巻、1120〜23頁(1997年))の標準的方法によって単離し、その後、残りの組織をコニカルチューブ中で静置した。次いで、上清を吸引して、死細胞を含む低密度の構成成分を除去し、残りの細胞をトリプシン/EDTA溶液で分散させて、「粗製」または未精製の導管細胞と呼ばれる単一の細胞を得た。次いで、ヒト導管ツリーにわたって細胞上に存在する炭水化物マーカーであるCA19−9に特異的な抗体で免疫磁気的に分別することによって、この粗製細胞調製物からの導管細胞の精製を実現した。精製した導管細胞を非組織培養Tフラスコ中に入れ、そこで、培養開始時に加える組換えの可溶性TWEAKあり、またはなしの培地中で増大させた。TWEAKは先に記載されている通りに調製した(Jakubowskiら、J.Cell Science、115巻、267〜74頁(2002年))。3日目に細胞培地を、TWEAKあり、またはなしの新しい培地に交換し、1日目および4日目に細胞を写真撮影し、血球計算法によって計数し、さらなる試験用にmRNAを抽出した。図12の代表的な写真において明らかなように、4個の膵臓からの組織において、TWEAK(20ng/mlまたは50ng/ml)に曝露した試料は、TWEAKに曝露しなかった同じ膵臓よりも堅調な細胞数を有していた。
図13は、マウスの胚発生の間、膵臓前駆体の系統特異化を調節する、転写因子Ngn3およびPdx1の動的発現を示す。Pdx1は膵臓前駆細胞において低レベルで、島β細胞において高レベルで発現され、Ngn3は内分泌前駆細胞において一過性に発現されるが出生後消失する。Fc−TWEAKで処置した成体マウスからの膵臓組織試料を、実施例3に記載した通りに得、Ngn3、管上皮マーカーCK、およびDNA(DAPI)に対して免疫組織学的に染色した。導管領域における慢性(図14)または急性(図15)いずれかのFc−TWEAK処置後4日目に、まばらなNgn3陽性細胞のクラスターが明らかであった(図15AはNgn3染色を示し、図15BはCK染色を示し、図15CはNgn3およびCK共染色を示し、図15DはNgn3およびDAPI共染色を示す)。図16は、単一の切片において観察されたNgn3陽性細胞数を、その切片において計数された細胞数の合計で除すことによって決定された、これらの試料におけるNgn3陽性細胞の頻度を示す。図16における各点は、個々の動物からの膵臓切片の2つのランダムな完全なフットプリントの平均であり、水平バーは1群あたりマウス4匹の平均値を示す。図17に示す通り、Fc−TWEAKはまた、導管上皮細胞において低発現レベルのPdx1を誘導した。Fc−TWEAK処置による内分泌系統の特異化因子を発現する細胞の誘導は、TWEAKが膵臓前駆体の潜在性を有する細胞の頻度を増加させることを示すものである。
8週齢のマウスに部分的膵除去を施し、手術4日後に膵臓を取り出した。図18は、TWEAK−R(図18AおよびC)またはCK、インスリン、およびDNA(DAPI)(図18BおよびD)染色した部分的膵除去後4日目のマウス8匹からの膵臓連続切片の代表的画像を示す。図18AおよびBは未熟な再生中心の代表的画像を示し、図18CおよびDは成熟した中心の代表的画像を示す。偽手術したマウスからの(図18EおよびF)、ならびにPx4日後のマウスからの(図18GおよびH)膵臓の連続切片をT細胞マーカーCD3(図18EおよびG)ならびにマクロファージマーカーF4/80(図18FおよびH)で染色した。偽手術した膵臓においてCD3およびF4/80が低発現であるのに比べて、部分的膵除去後にCD3陽性T細胞およびF4/80陽性マクロファージが再生中心において特異的に誘導された。
膵除去後の膵臓の再生におけるTWEAK−R/TWEAK経路の役割を調べるために、膵除去後4日目に野生型およびTWEAK−R KOマウスにおいて再生を調べた。図20は、部分的膵除去4日後の野生型マウス(白バー)およびTWEAK−R KOマウス(黒バー)の、初期(「未熟」)、中間、および成熟段階の再生中心のパーセンテージを示す。再生中心の数および段階を、動物1匹あたり少なくとも2つの切片上で評価した。切片は少なくとも200μm離れており、各群における動物は6匹であった。偽手術したマウスにおいて再生中心は同定されなかった(図20におけるデータは平均値±SEMとして示し、アスタリスクは、TWEAK−R KOマウスを野生型マウスと比べてp値が0.05未満であることを示す)。未熟な段階の再生中心の数は、野生型マウスに比べてTWEAK−R KOマウスにおいて増加した。部分的膵除去4日後TWEAK−R KOマウスおよび野生型マウスからのCKおよびKi−67に対して共染色した膵臓切片は、Ki−67陽性導管上皮細胞の出現が、野生型マウス(図21A、スケールバー=200μm)に比べてTWEAK−R KOマウス(図21B)において低減したことを示していた。
Ki−67および様々な細胞系統マーカーに対して二重染色した切片を用いて、Fc−TWEAKで処置したマウスの膵臓組織内の特異的な細胞型の増殖を分析することで、増殖性の細胞型の正体が決定される。Ki−67と膵臓前駆体マーカーが共発現されれば、TWEAKが前駆細胞の増大を誘導することを示す。しかし、Ki−67は細胞周期の間にしか発現されないので、Ki−67陽性細胞から分化する前駆細胞は前駆体マーカーを発現することがあり、Ki−67はもはや発現しないだろう。したがって、実施例6に示すように、Fc−TWEAK処置したマウスの膵臓組織において膵臓前駆体マーカーを発現する細胞の数が増加することは、TWEAK処置により膵臓前駆体の潜在性を有する細胞の頻度が増加することを示している。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
被験体において膵臓組織の再生を誘導する方法であって、膵臓組織の再生を誘導するのに十分な治療有効量のTWEAK受容体(TWEAK−R)アゴニストを、膵臓組織の再生の誘導を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目2)
膵臓組織が膵臓島組織である、項目1に記載の方法。
(項目3)
膵臓島組織が島ベータ細胞を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
上記被験体が膵臓組織を喪失している、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記被験体が糖尿病を有し、上記方法がインスリン分泌性膵臓組織の再生を誘導するのに有効な量のTWEAK−Rアゴニストを上記被験体に投与する工程を含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
糖尿病が1型糖尿病である、項目5に記載の方法。
(項目7)
糖尿病が2型糖尿病である、項目5に記載の方法。
(項目8)
上記被験体が膵臓組織の除去を受けている、項目4に記載の方法。
(項目9)
上記被験体ががんを有する、項目8に記載の方法。
(項目10)
上記がんが膵臓がんである、項目9に記載の方法。
(項目11)
上記被験体が膵臓において細胞または組織の移植片を受容しており、上記移植片が膵臓細胞に分化することができる前駆細胞を含んでいる、項目1に記載の方法。
(項目12)
上記移植片が、膵臓前駆細胞、または膵臓前駆細胞に脱分化することができる細胞を含んでいる、項目11に記載の方法。
(項目13)
上記膵臓前駆細胞が、CK−、Ki−67−、Pdx1−、および/またはNgn3−陽性細胞である、項目12に記載の方法。
(項目14)
上記膵臓前駆細胞が膵管上皮細胞または導管隣接細胞である、項目13に記載の方法。
(項目15)
上記移植片が本質的に膵管上皮細胞のみからなる、項目14に記載の方法。
(項目16)
上記前駆細胞が、膵臓細胞に分化することができる、胚性幹細胞、成体幹細胞、全能性幹細胞、または多能性幹細胞である、項目11に記載の方法。
(項目17)
TWEAK−Rアゴニストを投与する前に、上記移植片を投与する工程を含む、項目11に記載の方法。
(項目18)
上記移植片および上記TWEAK−Rアゴニストが同時に投与される、項目11に記載の方法。
(項目19)
被験体において糖尿病を処置する方法であって、i)膵臓細胞に分化することができる前駆細胞を含む、細胞または組織の移植片、およびii)膵臓組織の再生を誘導するのに十分な治療有効量のTWEAK−Rアゴニスト、を糖尿病を有する被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目20)
部分的膵除去術を受けている被験体において膵臓組織を再生する方法であって、上記被験体において膵臓前駆細胞の再生を誘導するのに有効な量のTWEAK−Rアゴニストを上記被験体に投与する工程を含み、上記前駆細胞は上記被験体中に存在するか、または上記被験体に移植される、方法。
(項目21)
上記被験体に抗炎症薬または免疫調節薬を共投与する工程をさらに含む、項目1、19、または20に記載の方法。
(項目22)
上記被験体が炎症状態を有していない、項目1、19、または20に記載の方法。
(項目23)
上記TWEAK−Rアゴニストが、膵臓または膵臓領域の中または近傍に投与される、項目1、19、または20に記載の方法。
(項目24)
上記被験体が哺乳動物である、項目1、19、または20に記載の方法。
(項目25)
上記被験体がヒトである、項目1、19、または20に記載の方法。
(項目26)
膵臓細胞の集団を増大させる方法であって、少なくとも1つの膵臓前駆細胞、または膵臓前駆細胞に脱分化することができる細胞を含む膵臓細胞の集団をTWEAK−Rアゴニストと接触させて膵臓細胞の増大した集団を得る工程を含む、方法。
(項目27)
上記膵臓細胞の集団が本質的に膵臓前駆細胞からなる、項目26に記載の方法。
(項目28)
上記膵臓前駆細胞が、膵管上皮細胞および/または導管隣接細胞である、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記膵臓前駆細胞が、CK−、Ki−67−、Pdx1−、および/またはNgn3−陽性細胞である、項目28に記載の方法。
(項目30)
上記膵臓細胞の集団が本質的に膵管上皮細胞のみからなる、項目28に記載の方法。
(項目31)
上記膵臓細胞の増大した集団がインスリン陽性細胞の増大した集団を含む、項目26に記載の方法。
(項目32)
上記膵臓細胞の増大した集団が、CK−、Ki−67−、Pdx1−、および/またはNgn3−陽性細胞の増大した集団を含む、項目26に記載の方法。
(項目33)
上記膵臓細胞の集団がインビトロである、項目26に記載の方法。
(項目34)
上記膵臓細胞の集団は被験体から得られた、項目26に記載の方法。
(項目35)
被験体から得られた膵臓細胞を上記TWEAK−Rアゴニストと接触させる工程がインビトロで起こる、項目34に記載の方法。
(項目36)
上記膵臓細胞の集団が、膵臓細胞に分化する本質的に非膵臓細胞の集団から得られる、項目26に記載の方法。
(項目37)
上記本質的に非膵臓細胞の集団が、全能性幹細胞、多能性幹細胞、胚性幹細胞、および成体幹細胞の1つまたは複数を含む、項目36に記載の方法。
(項目38)
糖尿病を処置する方法であって、
a)糖尿病を有する被験体から単離された膵臓前駆細胞、全能性幹細胞、多能性幹細胞、成体幹細胞、または胚性幹細胞である前駆細胞をインビトロで培養する工程と、
b)上記培養された前駆細胞の増殖を有効量のTWEAK−Rアゴニストで誘導して上記前駆細胞の増大した集団を産生する工程と、
c)上記前駆細胞の増大した集団を、上記糖尿病を有する被験体の膵臓中に移植する工程と
を含み、インスリン生成性膵臓細胞は、上記被験体において、上記移植された前駆細胞から再生される、方法。
(項目39)
上記被験体が哺乳動物である、項目38に記載の方法。
(項目40)
上記被験体がヒトである、項目39に記載の方法。
(項目41)
上記TWEAK−Rアゴニストが、TWEAK、TWEAK類似体、TWEAK模倣物、およびアゴニストTWEAK−R抗体からなる群より選択される、項目1から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
上記TWEAK−RアゴニストがTWEAKである、項目41に記載の方法。
(項目43)
TWEAKが、配列番号1または配列番号2の配列を有するポリペプチドである、項目42に記載の方法。
(項目44)
TWEAKが、配列番号1のアミノ酸46と104との間の任意の位置にアミノ末端を有し、配列番号1のアミノ酸249にカルボキシ末端を有するポリペプチドである、項目42に記載の方法。
(項目45)
TWEAKが配列番号1のアミノ酸46から249を含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
TWEAKが配列番号1のアミノ酸104から249を含む、項目44に記載の方法。
(項目47)
TWEAKが、配列番号2のアミノ酸46と104との間の任意の位置にアミノ末端を有し、配列番号2のアミノ酸249にカルボキシ末端を有するポリペプチドである、項目42に記載の方法。
(項目48)
上記TWEAK−RアゴニストがTWEAK類似体である、項目41に記載の方法。
(項目49)
上記TWEAK類似体が、配列番号1に少なくとも80%同一であるポリペプチドである、項目48に記載の方法。
(項目50)
上記TWEAK類似体が、配列番号1に少なくとも90%同一であるポリペプチドである、項目48に記載の方法。
(項目51)
上記TWEAK類似体がTWEAK融合タンパク質である、項目48に記載の方法。
(項目52)
上記TWEAK融合タンパク質が、配列番号1のポリペプチドおよび免疫グロブリンのFc部分を含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
上記TWEAK−RアゴニストがアゴニストTWEAK−R抗体である、項目41に記載の方法。
(項目54)
上記アゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、項目53に記載の方法。
(項目55)
上記アゴニスト抗体がヒト化抗体である、項目53に記載の方法。
(項目56)
上記アゴニスト抗体がキメラ抗体である、項目53に記載の方法。
(項目57)
膵臓組織の再生を必要とする被験体において膵臓組織の再生を誘導するための、TWEAK−Rアゴニストを含む薬学的組成物。
(項目58)
膵臓組織が膵臓島組織である、項目57に記載の薬学的組成物。
(項目59)
膵臓島組織が島ベータ細胞を含む、項目58に記載の薬学的組成物。
(項目60)
上記被験体が膵臓組織を喪失している、項目57に記載の薬学的組成物。
(項目61)
糖尿病に罹患している被験体においてインスリン分泌性膵臓組織の再生を誘導するための、項目60に記載の薬学的組成物。
(項目62)
糖尿病が1型糖尿病である、項目61に記載の薬学的組成物。
(項目63)
糖尿病が2型糖尿病である、項目61に記載の薬学的組成物。
(項目64)
膵臓組織の除去を受けている被験体を処置するための、項目60に記載の薬学的組成物。
(項目65)
上記被験体ががんを有する、項目64に記載の薬学的組成物。
(項目66)
上記がんが膵臓がんである、項目65に記載の薬学的組成物。
(項目67)
上記被験体が、膵臓細胞に分化することができる前駆細胞を含む細胞または組織の移植片を受容している、項目57に記載の薬学的組成物。
(項目68)
上記移植片が、膵臓前駆細胞、または膵臓前駆細胞に脱分化することができる細胞を含んでいる、項目67に記載の薬学的組成物。
(項目69)
上記膵臓前駆細胞が、CK−、Ki−67−、Pdx1−、および/またはNgn3−陽性細胞である、項目68に記載の薬学的組成物。
(項目70)
上記膵臓前駆細胞が、膵管上皮細胞または導管隣接細胞である、項目69に記載の薬学的組成物。
(項目71)
上記移植片が本質的に膵管上皮細胞のみからなる、項目70に記載の薬学的組成物。
(項目72)
上記前駆細胞が、膵臓細胞に分化することができる、胚性幹細胞、成体幹細胞、全能性幹細胞、または多能性幹細胞である、項目67に記載の薬学的組成物。
(項目73)
上記移植片を投与した後に上記被験体に投与される、項目67に記載の薬学的組成物。
(項目74)
上記移植片を投与するのと同時に上記被験体に投与される、項目67に記載の薬学的組成物。
(項目75)
被験体において糖尿病を処置するためのTWEAK−Rアゴニストを含む薬学的組成物であって、上記薬学的組成物は糖尿病を有する被験体に投与され、上記被験体は膵臓細胞に分化することができる前駆細胞を含む細胞または組織の移植片も投与される、薬学的組成物。
(項目76)
部分的膵除去術を受けている被験体において膵臓組織を再生するためのTWEAK−Rアゴニストを含む薬学的組成物であって、上記薬学的組成物は膵臓前駆細胞の再生を誘導するために上記被験体に投与され、ここで、上記前駆細胞は上記被験体中に存在するか、または上記被験体に移植される、薬学的組成物。
(項目77)
上記被験体に抗炎症薬または免疫調節薬と共投与される、項目57または76に記載の薬学的組成物。
(項目78)
上記被験体が炎症状態を有していない、項目57または76に記載の薬学的組成物。
(項目79)
膵臓または膵臓領域の中または近傍に投与するための、項目57または76に記載の薬学的組成物。
(項目80)
上記被験体が哺乳動物である、項目57または76に記載の薬学的組成物。
(項目81)
上記被験体がヒトである、項目57または76に記載の薬学的組成物。
(項目82)
上記TWEAK−Rアゴニストが、TWEAK、TWEAK類似体、TWEAK模倣物、およびアゴニストTWEAK−R抗体からなる群より選択される、項目57から81のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目83)
上記TWEAK−RアゴニストがTWEAKである、項目82に記載の薬学的組成物。
(項目84)
TWEAKが、配列番号1または配列番号2の配列を有するポリペプチドである、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目85)
TWEAKが配列番号1の配列の部分を含むポリペプチドであり、上記ポリペプチドが配列番号1のアミノ酸46と104との間の任意の位置にアミノ末端を有し、配列番号1のアミノ酸249にカルボキシ末端を有する、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目86)
TWEAKが配列番号1のアミノ酸46から249を含む、項目85に記載の薬学的組成物。
(項目87)
TWEAKが配列番号1のアミノ酸104から249を含む、項目85に記載の薬学的組成物。
(項目88)
TWEAKが、配列番号2のアミノ酸46と104との間の任意の位置にアミノ末端を有し、配列番号2のアミノ酸249にカルボキシ末端を有するポリペプチドである、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目89)
上記TWEAK−RアゴニストがTWEAK類似体である、項目82に記載の薬学的組成物。
(項目90)
上記TWEAK類似体が、配列番号1に少なくとも80%同一であるポリペプチドである、項目89に記載の薬学的組成物。
(項目91)
上記TWEAK類似体が、配列番号1に少なくとも90%同一であるポリペプチドである、項目89に記載の薬学的組成物。
(項目92)
上記TWEAK類似体がTWEAK融合タンパク質である、項目89に記載の薬学的組成物。
(項目93)
上記TWEAK融合タンパク質が、配列番号1のポリペプチドおよび免疫グロブリンのFc部分を含む、項目92に記載の薬学的組成物。
(項目94)
上記TWEAK−RアゴニストがアゴニストTWEAK−R抗体である、項目82に記載の薬学的組成物。
(項目95)
上記アゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、項目94に記載の薬学的組成物。
(項目96)
上記アゴニスト抗体がヒト化抗体である、項目94に記載の薬学的組成物。
(項目97)
上記アゴニスト抗体がキメラ抗体である、項目94に記載の薬学的組成物。
(項目98)
被験体において膵臓組織の再生を誘導するための医薬の処方におけるTWEAK−Rアゴニストの使用。
(項目99)
膵臓組織が膵臓島組織である、項目98に記載の使用。
(項目100)
膵臓島組織が島ベータ細胞を含む、項目99に記載の使用。
(項目101)
上記被験体が膵臓組織を喪失している、項目98に記載の使用。
(項目102)
上記被験体が糖尿病を有し、上記医薬がインスリン分泌性膵臓組織の再生を誘導するためのものである、項目101に記載の使用。
(項目103)
糖尿病が1型糖尿病である、項目102に記載の使用。
(項目104)
糖尿病が2型糖尿病である、項目102に記載の使用。
(項目105)
上記被験体が膵臓組織の除去を受けている、項目101に記載の使用。
(項目106)
上記被験体ががんを有する、項目105に記載の使用。
(項目107)
上記がんが膵臓がんである、項目106に記載の使用。
(項目108)
上記被験体が膵臓において細胞または組織の移植片を受容しており、上記移植片が膵臓細胞に分化することができる前駆細胞を含んでいる、項目98に記載の使用。
(項目109)
上記移植片が、膵臓前駆細胞、または膵臓前駆細胞に脱分化することができる細胞を含んでいる、項目108に記載の使用。
(項目110)
上記膵臓前駆細胞が、Ki−67−、Pdx1−、および/またはNgn3−陽性細胞である、項目109に記載の使用。
(項目111)
上記膵臓前駆細胞が膵管上皮細胞または導管隣接細胞である、項目110に記載の使用。
(項目112)
上記移植片が本質的に膵管上皮細胞のみからなる、項目111に記載の使用。
(項目113)
上記前駆細胞が、膵臓細胞に分化することができる、胚性幹細胞、成体幹細胞、全能性幹細胞、または多能性幹細胞である、項目108に記載の使用。
(項目114)
上記医薬を、上記移植片を投与した後に上記被験体に投与する、項目108に記載の使用。
(項目115)
上記医薬および上記移植片が同時に投与される、項目108に記載の使用。
(項目116)
被験体において糖尿病を処置するための医薬の処方におけるTWEAK−Rアゴニストの使用であって、上記医薬は糖尿病を有する被験体に投与され、上記被験体は膵臓細胞に分化することができる前駆細胞を含む細胞または組織の移植片も投与される、使用。
(項目117)
部分的膵除去術を受けている被験体において膵臓組織を再生するための医薬の処方におけるTWEAK−Rアゴニストの使用であって、上記医薬は、膵臓前駆細胞の再生を誘導するために上記被験体に投与され、ここで、上記前駆細胞は上記被験体中に存在するか、または上記被験体に移植される、使用。
(項目118)
上記医薬は、上記被験体に抗炎症薬と共投与される、項目98または117に記載の使用。
(項目119)
上記被験体が炎症状態を有していない、項目98または117に記載の使用。
(項目120)
上記医薬は、膵臓または膵臓領域の中または近傍に投与するためのものである、項目98または117に記載の使用。
(項目121)
上記被験体が哺乳動物である、項目98または117に記載の使用。
(項目122)
上記被験体がヒトである、項目98または117に記載の使用。
(項目123)
糖尿病を処置するためのTWEAKアゴニストの使用であって、上記TWEAK−Rアゴニストを、培養された前駆細胞または膵臓前駆細胞に脱分化することができる細胞の増殖を誘導するのに用いて前駆細胞の増大した集団を産生し、上記前駆細胞は、糖尿病を有する被験体から単離された膵臓前駆細胞、全能性幹細胞、多能性幹細胞、成体幹細胞、または胚性幹細胞であり、上記前駆細胞の増大した集団は、上記糖尿病を有する被験体の膵臓に移植され、インスリン生成性膵臓細胞が上記移植された前駆細胞から上記被験体において再生される、使用。
(項目124)
上記被験体が哺乳動物である、項目123に記載の使用。
(項目125)
上記被験体がヒトである、項目124に記載の使用。
(項目126)
上記TWEAK−Rアゴニストが、TWEAK、TWEAK類似体、TWEAK模倣物、およびアゴニストTWEAK−R抗体からなる群より選択される、項目98から125のいずれか一項に記載の使用。
(項目127)
上記TWEAK−RアゴニストがTWEAKである、項目126に記載の使用。
(項目128)
TWEAKが、配列番号1または配列番号2の配列を有するポリペプチドである、項目127に記載の使用。
(項目129)
TWEAKが配列番号1の配列の部分を含むポリペプチドであり、上記ポリペプチドが配列番号1のアミノ酸46と104との間の任意の位置にアミノ末端を有し、配列番号1のアミノ酸249にカルボキシ末端を有する、項目127に記載の使用。
(項目130)
TWEAKが配列番号1のアミノ酸46から249を含む、項目129に記載の使用。
(項目131)
TWEAKが配列番号1のアミノ酸104から249を含む、項目129に記載の使用。
(項目132)
TWEAKが配列番号2の配列の部分を含むポリペプチドであり、上記ポリペプチドが配列番号2のアミノ酸46と104との間の任意の位置にアミノ末端を有し、配列番号2のアミノ酸249にカルボキシ末端を有する、項目127に記載の使用。
(項目133)
上記TWEAK−RアゴニストがTWEAK類似体である、項目126に記載の使用。
(項目134)
上記TWEAK類似体が、配列番号1に少なくとも80%同一であるポリペプチドである、項目133に記載の使用。
(項目135)
上記TWEAK類似体が、配列番号1に少なくとも90%同一であるポリペプチドである、項目133に記載の使用。
(項目136)
上記TWEAK類似体がTWEAK融合タンパク質である、項目133に記載の使用。
(項目137)
上記TWEAK融合タンパク質が、配列番号1のポリペプチドおよび免疫グロブリンのFc部分を含む、項目136に記載の使用。
(項目138)
上記TWEAK−RアゴニストがアゴニストTWEAK−R抗体である、項目126に記載の使用。
(項目139)
上記アゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、項目138に記載の使用。
(項目140)
上記アゴニスト抗体がヒト化抗体である、項目138に記載の使用。
(項目141)
上記アゴニスト抗体がキメラ抗体である、項目138に記載の使用。
Claims (141)
- 被験体において膵臓組織の再生を誘導する方法であって、膵臓組織の再生を誘導するのに十分な治療有効量のTWEAK受容体(TWEAK−R)アゴニストを、膵臓組織の再生の誘導を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
- 膵臓組織が膵臓島組織である、請求項1に記載の方法。
- 膵臓島組織が島ベータ細胞を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記被験体が膵臓組織を喪失している、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が糖尿病を有し、前記方法がインスリン分泌性膵臓組織の再生を誘導するのに有効な量のTWEAK−Rアゴニストを前記被験体に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 糖尿病が1型糖尿病である、請求項5に記載の方法。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項5に記載の方法。
- 前記被験体が膵臓組織の除去を受けている、請求項4に記載の方法。
- 前記被験体ががんを有する、請求項8に記載の方法。
- 前記がんが膵臓がんである、請求項9に記載の方法。
- 前記被験体が膵臓において細胞または組織の移植片を受容しており、前記移植片が膵臓細胞に分化することができる前駆細胞を含んでいる、請求項1に記載の方法。
- 前記移植片が、膵臓前駆細胞、または膵臓前駆細胞に脱分化することができる細胞を含んでいる、請求項11に記載の方法。
- 前記膵臓前駆細胞が、CK−、Ki−67−、Pdx1−、および/またはNgn3−陽性細胞である、請求項12に記載の方法。
- 前記膵臓前駆細胞が膵管上皮細胞または導管隣接細胞である、請求項13に記載の方法。
- 前記移植片が本質的に膵管上皮細胞のみからなる、請求項14に記載の方法。
- 前記前駆細胞が、膵臓細胞に分化することができる、胚性幹細胞、成体幹細胞、全能性幹細胞、または多能性幹細胞である、請求項11に記載の方法。
- TWEAK−Rアゴニストを投与する前に、前記移植片を投与する工程を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記移植片および前記TWEAK−Rアゴニストが同時に投与される、請求項11に記載の方法。
- 被験体において糖尿病を処置する方法であって、i)膵臓細胞に分化することができる前駆細胞を含む、細胞または組織の移植片、およびii)膵臓組織の再生を誘導するのに十分な治療有効量のTWEAK−Rアゴニスト、を糖尿病を有する被験体に投与する工程を含む、方法。
- 部分的膵除去術を受けている被験体において膵臓組織を再生する方法であって、前記被験体において膵臓前駆細胞の再生を誘導するのに有効な量のTWEAK−Rアゴニストを前記被験体に投与する工程を含み、前記前駆細胞は前記被験体中に存在するか、または前記被験体に移植される、方法。
- 前記被験体に抗炎症薬または免疫調節薬を共投与する工程をさらに含む、請求項1、19、または20に記載の方法。
- 前記被験体が炎症状態を有していない、請求項1、19、または20に記載の方法。
- 前記TWEAK−Rアゴニストが、膵臓または膵臓領域の中または近傍に投与される、請求項1、19、または20に記載の方法。
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項1、19、または20に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項1、19、または20に記載の方法。
- 膵臓細胞の集団を増大させる方法であって、少なくとも1つの膵臓前駆細胞、または膵臓前駆細胞に脱分化することができる細胞を含む膵臓細胞の集団をTWEAK−Rアゴニストと接触させて膵臓細胞の増大した集団を得る工程を含む、方法。
- 前記膵臓細胞の集団が本質的に膵臓前駆細胞からなる、請求項26に記載の方法。
- 前記膵臓前駆細胞が、膵管上皮細胞および/または導管隣接細胞である、請求項27に記載の方法。
- 前記膵臓前駆細胞が、CK−、Ki−67−、Pdx1−、および/またはNgn3−陽性細胞である、請求項28に記載の方法。
- 前記膵臓細胞の集団が本質的に膵管上皮細胞のみからなる、請求項28に記載の方法。
- 前記膵臓細胞の増大した集団がインスリン陽性細胞の増大した集団を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記膵臓細胞の増大した集団が、CK−、Ki−67−、Pdx1−、および/またはNgn3−陽性細胞の増大した集団を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記膵臓細胞の集団がインビトロである、請求項26に記載の方法。
- 前記膵臓細胞の集団は被験体から得られた、請求項26に記載の方法。
- 被験体から得られた膵臓細胞を前記TWEAK−Rアゴニストと接触させる工程がインビトロで起こる、請求項34に記載の方法。
- 前記膵臓細胞の集団が、膵臓細胞に分化する本質的に非膵臓細胞の集団から得られる、請求項26に記載の方法。
- 前記本質的に非膵臓細胞の集団が、全能性幹細胞、多能性幹細胞、胚性幹細胞、および成体幹細胞の1つまたは複数を含む、請求項36に記載の方法。
- 糖尿病を処置する方法であって、
a)糖尿病を有する被験体から単離された膵臓前駆細胞、全能性幹細胞、多能性幹細胞、成体幹細胞、または胚性幹細胞である前駆細胞をインビトロで培養する工程と、
b)前記培養された前駆細胞の増殖を有効量のTWEAK−Rアゴニストで誘導して前記前駆細胞の増大した集団を産生する工程と、
c)前記前駆細胞の増大した集団を、前記糖尿病を有する被験体の膵臓中に移植する工程と
を含み、インスリン生成性膵臓細胞は、前記被験体において、前記移植された前駆細胞から再生される、方法。 - 前記被験体が哺乳動物である、請求項38に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項39に記載の方法。
- 前記TWEAK−Rアゴニストが、TWEAK、TWEAK類似体、TWEAK模倣物、およびアゴニストTWEAK−R抗体からなる群より選択される、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TWEAK−RアゴニストがTWEAKである、請求項41に記載の方法。
- TWEAKが、配列番号1または配列番号2の配列を有するポリペプチドである、請求項42に記載の方法。
- TWEAKが、配列番号1のアミノ酸46と104との間の任意の位置にアミノ末端を有し、配列番号1のアミノ酸249にカルボキシ末端を有するポリペプチドである、請求項42に記載の方法。
- TWEAKが配列番号1のアミノ酸46から249を含む、請求項44に記載の方法。
- TWEAKが配列番号1のアミノ酸104から249を含む、請求項44に記載の方法。
- TWEAKが、配列番号2のアミノ酸46と104との間の任意の位置にアミノ末端を有し、配列番号2のアミノ酸249にカルボキシ末端を有するポリペプチドである、請求項42に記載の方法。
- 前記TWEAK−RアゴニストがTWEAK類似体である、請求項41に記載の方法。
- 前記TWEAK類似体が、配列番号1に少なくとも80%同一であるポリペプチドである、請求項48に記載の方法。
- 前記TWEAK類似体が、配列番号1に少なくとも90%同一であるポリペプチドである、請求項48に記載の方法。
- 前記TWEAK類似体がTWEAK融合タンパク質である、請求項48に記載の方法。
- 前記TWEAK融合タンパク質が、配列番号1のポリペプチドおよび免疫グロブリンのFc部分を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記TWEAK−RアゴニストがアゴニストTWEAK−R抗体である、請求項41に記載の方法。
- 前記アゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、請求項53に記載の方法。
- 前記アゴニスト抗体がヒト化抗体である、請求項53に記載の方法。
- 前記アゴニスト抗体がキメラ抗体である、請求項53に記載の方法。
- 膵臓組織の再生を必要とする被験体において膵臓組織の再生を誘導するための、TWEAK−Rアゴニストを含む薬学的組成物。
- 膵臓組織が膵臓島組織である、請求項57に記載の薬学的組成物。
- 膵臓島組織が島ベータ細胞を含む、請求項58に記載の薬学的組成物。
- 前記被験体が膵臓組織を喪失している、請求項57に記載の薬学的組成物。
- 糖尿病に罹患している被験体においてインスリン分泌性膵臓組織の再生を誘導するための、請求項60に記載の薬学的組成物。
- 糖尿病が1型糖尿病である、請求項61に記載の薬学的組成物。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項61に記載の薬学的組成物。
- 膵臓組織の除去を受けている被験体を処置するための、請求項60に記載の薬学的組成物。
- 前記被験体ががんを有する、請求項64に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが膵臓がんである、請求項65に記載の薬学的組成物。
- 前記被験体が、膵臓細胞に分化することができる前駆細胞を含む細胞または組織の移植片を受容している、請求項57に記載の薬学的組成物。
- 前記移植片が、膵臓前駆細胞、または膵臓前駆細胞に脱分化することができる細胞を含んでいる、請求項67に記載の薬学的組成物。
- 前記膵臓前駆細胞が、CK−、Ki−67−、Pdx1−、および/またはNgn3−陽性細胞である、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記膵臓前駆細胞が、膵管上皮細胞または導管隣接細胞である、請求項69に記載の薬学的組成物。
- 前記移植片が本質的に膵管上皮細胞のみからなる、請求項70に記載の薬学的組成物。
- 前記前駆細胞が、膵臓細胞に分化することができる、胚性幹細胞、成体幹細胞、全能性幹細胞、または多能性幹細胞である、請求項67に記載の薬学的組成物。
- 前記移植片を投与した後に前記被験体に投与される、請求項67に記載の薬学的組成物。
- 前記移植片を投与するのと同時に前記被験体に投与される、請求項67に記載の薬学的組成物。
- 被験体において糖尿病を処置するためのTWEAK−Rアゴニストを含む薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は糖尿病を有する被験体に投与され、前記被験体は膵臓細胞に分化することができる前駆細胞を含む細胞または組織の移植片も投与される、薬学的組成物。
- 部分的膵除去術を受けている被験体において膵臓組織を再生するためのTWEAK−Rアゴニストを含む薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は膵臓前駆細胞の再生を誘導するために前記被験体に投与され、ここで、前記前駆細胞は前記被験体中に存在するか、または前記被験体に移植される、薬学的組成物。
- 前記被験体に抗炎症薬または免疫調節薬と共投与される、請求項57または76に記載の薬学的組成物。
- 前記被験体が炎症状態を有していない、請求項57または76に記載の薬学的組成物。
- 膵臓または膵臓領域の中または近傍に投与するための、請求項57または76に記載の薬学的組成物。
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項57または76に記載の薬学的組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項57または76に記載の薬学的組成物。
- 前記TWEAK−Rアゴニストが、TWEAK、TWEAK類似体、TWEAK模倣物、およびアゴニストTWEAK−R抗体からなる群より選択される、請求項57から81のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記TWEAK−RアゴニストがTWEAKである、請求項82に記載の薬学的組成物。
- TWEAKが、配列番号1または配列番号2の配列を有するポリペプチドである、請求項83に記載の薬学的組成物。
- TWEAKが配列番号1の配列の部分を含むポリペプチドであり、前記ポリペプチドが配列番号1のアミノ酸46と104との間の任意の位置にアミノ末端を有し、配列番号1のアミノ酸249にカルボキシ末端を有する、請求項83に記載の薬学的組成物。
- TWEAKが配列番号1のアミノ酸46から249を含む、請求項85に記載の薬学的組成物。
- TWEAKが配列番号1のアミノ酸104から249を含む、請求項85に記載の薬学的組成物。
- TWEAKが、配列番号2のアミノ酸46と104との間の任意の位置にアミノ末端を有し、配列番号2のアミノ酸249にカルボキシ末端を有するポリペプチドである、請求項83に記載の薬学的組成物。
- 前記TWEAK−RアゴニストがTWEAK類似体である、請求項82に記載の薬学的組成物。
- 前記TWEAK類似体が、配列番号1に少なくとも80%同一であるポリペプチドである、請求項89に記載の薬学的組成物。
- 前記TWEAK類似体が、配列番号1に少なくとも90%同一であるポリペプチドである、請求項89に記載の薬学的組成物。
- 前記TWEAK類似体がTWEAK融合タンパク質である、請求項89に記載の薬学的組成物。
- 前記TWEAK融合タンパク質が、配列番号1のポリペプチドおよび免疫グロブリンのFc部分を含む、請求項92に記載の薬学的組成物。
- 前記TWEAK−RアゴニストがアゴニストTWEAK−R抗体である、請求項82に記載の薬学的組成物。
- 前記アゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、請求項94に記載の薬学的組成物。
- 前記アゴニスト抗体がヒト化抗体である、請求項94に記載の薬学的組成物。
- 前記アゴニスト抗体がキメラ抗体である、請求項94に記載の薬学的組成物。
- 被験体において膵臓組織の再生を誘導するための医薬の処方におけるTWEAK−Rアゴニストの使用。
- 膵臓組織が膵臓島組織である、請求項98に記載の使用。
- 膵臓島組織が島ベータ細胞を含む、請求項99に記載の使用。
- 前記被験体が膵臓組織を喪失している、請求項98に記載の使用。
- 前記被験体が糖尿病を有し、前記医薬がインスリン分泌性膵臓組織の再生を誘導するためのものである、請求項101に記載の使用。
- 糖尿病が1型糖尿病である、請求項102に記載の使用。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項102に記載の使用。
- 前記被験体が膵臓組織の除去を受けている、請求項101に記載の使用。
- 前記被験体ががんを有する、請求項105に記載の使用。
- 前記がんが膵臓がんである、請求項106に記載の使用。
- 前記被験体が膵臓において細胞または組織の移植片を受容しており、前記移植片が膵臓細胞に分化することができる前駆細胞を含んでいる、請求項98に記載の使用。
- 前記移植片が、膵臓前駆細胞、または膵臓前駆細胞に脱分化することができる細胞を含んでいる、請求項108に記載の使用。
- 前記膵臓前駆細胞が、Ki−67−、Pdx1−、および/またはNgn3−陽性細胞である、請求項109に記載の使用。
- 前記膵臓前駆細胞が膵管上皮細胞または導管隣接細胞である、請求項110に記載の使用。
- 前記移植片が本質的に膵管上皮細胞のみからなる、請求項111に記載の使用。
- 前記前駆細胞が、膵臓細胞に分化することができる、胚性幹細胞、成体幹細胞、全能性幹細胞、または多能性幹細胞である、請求項108に記載の使用。
- 前記医薬を、前記移植片を投与した後に前記被験体に投与する、請求項108に記載の使用。
- 前記医薬および前記移植片が同時に投与される、請求項108に記載の使用。
- 被験体において糖尿病を処置するための医薬の処方におけるTWEAK−Rアゴニストの使用であって、前記医薬は糖尿病を有する被験体に投与され、前記被験体は膵臓細胞に分化することができる前駆細胞を含む細胞または組織の移植片も投与される、使用。
- 部分的膵除去術を受けている被験体において膵臓組織を再生するための医薬の処方におけるTWEAK−Rアゴニストの使用であって、前記医薬は、膵臓前駆細胞の再生を誘導するために前記被験体に投与され、ここで、前記前駆細胞は前記被験体中に存在するか、または前記被験体に移植される、使用。
- 前記医薬は、前記被験体に抗炎症薬と共投与される、請求項98または117に記載の使用。
- 前記被験体が炎症状態を有していない、請求項98または117に記載の使用。
- 前記医薬は、膵臓または膵臓領域の中または近傍に投与するためのものである、請求項98または117に記載の使用。
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項98または117に記載の使用。
- 前記被験体がヒトである、請求項98または117に記載の使用。
- 糖尿病を処置するためのTWEAKアゴニストの使用であって、前記TWEAK−Rアゴニストを、培養された前駆細胞または膵臓前駆細胞に脱分化することができる細胞の増殖を誘導するのに用いて前駆細胞の増大した集団を産生し、前記前駆細胞は、糖尿病を有する被験体から単離された膵臓前駆細胞、全能性幹細胞、多能性幹細胞、成体幹細胞、または胚性幹細胞であり、前記前駆細胞の増大した集団は、前記糖尿病を有する被験体の膵臓に移植され、インスリン生成性膵臓細胞が前記移植された前駆細胞から前記被験体において再生される、使用。
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項123に記載の使用。
- 前記被験体がヒトである、請求項124に記載の使用。
- 前記TWEAK−Rアゴニストが、TWEAK、TWEAK類似体、TWEAK模倣物、およびアゴニストTWEAK−R抗体からなる群より選択される、請求項98から125のいずれか一項に記載の使用。
- 前記TWEAK−RアゴニストがTWEAKである、請求項126に記載の使用。
- TWEAKが、配列番号1または配列番号2の配列を有するポリペプチドである、請求項127に記載の使用。
- TWEAKが配列番号1の配列の部分を含むポリペプチドであり、前記ポリペプチドが配列番号1のアミノ酸46と104との間の任意の位置にアミノ末端を有し、配列番号1のアミノ酸249にカルボキシ末端を有する、請求項127に記載の使用。
- TWEAKが配列番号1のアミノ酸46から249を含む、請求項129に記載の使用。
- TWEAKが配列番号1のアミノ酸104から249を含む、請求項129に記載の使用。
- TWEAKが配列番号2の配列の部分を含むポリペプチドであり、前記ポリペプチドが配列番号2のアミノ酸46と104との間の任意の位置にアミノ末端を有し、配列番号2のアミノ酸249にカルボキシ末端を有する、請求項127に記載の使用。
- 前記TWEAK−RアゴニストがTWEAK類似体である、請求項126に記載の使用。
- 前記TWEAK類似体が、配列番号1に少なくとも80%同一であるポリペプチドである、請求項133に記載の使用。
- 前記TWEAK類似体が、配列番号1に少なくとも90%同一であるポリペプチドである、請求項133に記載の使用。
- 前記TWEAK類似体がTWEAK融合タンパク質である、請求項133に記載の使用。
- 前記TWEAK融合タンパク質が、配列番号1のポリペプチドおよび免疫グロブリンのFc部分を含む、請求項136に記載の使用。
- 前記TWEAK−RアゴニストがアゴニストTWEAK−R抗体である、請求項126に記載の使用。
- 前記アゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、請求項138に記載の使用。
- 前記アゴニスト抗体がヒト化抗体である、請求項138に記載の使用。
- 前記アゴニスト抗体がキメラ抗体である、請求項138に記載の使用。
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