JP2012515729A5 - - Google Patents
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Claims (100)
- 分泌生物活性化合物を被験者へ送達するためのカプセルであって、
a. 生体適合性を有する外膜及び内部コアを備え、
b. 当該内部コアは、細胞を含み
c. 当該細胞は、構造遺伝子を有する異種発現コンストラクトを含み、当該構造遺伝子は、
i. 分泌生物活性ポリペプチドをコードするか、或いは、
ii. 生物活性を有する分泌化合物の細胞内での生成に寄与するポリペプチド又はsiRNAをコードし、
d. 当該遺伝子は、トランスポザーゼ又は他のインテグラーゼの基質である2つの逆方向反復間に位置し、
当該カプセル内部の全ての細胞が単一の細胞株に由来する、カプセル。 - 前記生体適合性を有する外膜が、前記化合物を通過させる半透性膜である、請求項1に記載のカプセル。
- 前記内部コアがマトリクスを含む、請求項1又は2に記載のカプセル。
- 前記細胞が真核細胞、哺乳類細胞、霊長類細胞、又はヒト細胞である、請求項1乃至3の何れかに記載のカプセル。
- 前記カプセルが1μL未満のカプセル容積を有するマイクロカプセルである、請求項1乃至4の何れかに記載のカプセル。
- 前記カプセルが少なくとも1μL、又は1乃至10μLのカプセル容積を有するマクロカプセルである、請求項1又は2記載のカプセル。
- カプセル容積1μL当たり10,000乃至250,000細胞、1μL当たり50,000乃至200,000細胞、1μL当たり100,000乃至200,000細胞、1μL当たり15,000乃至50,000細胞、又は1μL当たり20,000乃至30,000細胞を含む、請求項1乃至6の何れかに記載のカプセル。
- 前記カプセルの容積が、少なくとも0.5μL、少なくとも1μL、又は少なくとも0.5乃至10μLの範囲である、請求項1乃至7の何れかに記載のカプセル。
- 104未満の細胞、1カプセル当たり1000未満の細胞、1カプセル当たり100未満の細胞、1カプセル当たり50未満の細胞、1カプセル当たり10未満の細胞、又は1カプセル当たり5未満の細胞を収容する、請求項1乃至8の何れかに記載のカプセル。
- 厚さが最大1000μmである、請求項1乃至9の何れかに記載のカプセル。
- 500μm未満、450μm未満、400μm未満、350μm未満、300μm未満、250μm未満、200μm未満、150μm未満、100μm未満、50μm未満、25μm未満、20μm未満、10μm未満、又は5μm未満の直径を有する、請求項1乃至10の何れかに記載のカプセル。
- 前記カプセルが前記半透性膜内に配置された内部コアを含み、当該内部コアがヒト細胞組成物と当該ヒト細胞組成物用のマトリクスとを備える、請求項1乃至11の何れかに記載のカプセル。
- 前記内部コアが相互接続した細孔を有する網状の発泡体からなる足場を備え、当該発泡体の細孔の密度が20%乃至90%であり、かつ、前記細胞が当該細孔内に分散する、請求項1乃至12の何れかに記載のカプセル。
- 前記発泡体からなる足場がヒドロゲル、熱可塑性プラスチック、又は熱可塑性エラストマーである、請求項1乃至13の何れかに記載のカプセル。
- 前記半透性膜は、前記コア内の細胞と前記カプセルの外部の細胞との間における細胞同士の接触を防止することが可能である、請求項2乃至14の何れかに記載のカプセル。
- 前記半透性膜が免疫隔離性である、請求項2乃至15の何れかに記載のカプセル。
- 前記半透性膜が細孔性である、請求項2乃至16の何れかに記載のカプセル。
- 前記膜が1000kDa以下、300kDa以下、又は280kDa以下の分画分子量を有する、請求項1乃至17の何れかに記載のカプセル。
- 前記カプセルがジャケットを備え、当該ジャケットの厚さが2乃至200ミクロンである、請求項1乃至18の何れかに記載のカプセル。
- 係留具を更に備える、請求項1乃至19の何れかに記載のカプセル。
- 縫合穴を更に備える、請求項1乃至20の何れかに記載のカプセル。
- 前記係留具は、前記カプセルの取り付け及び除去に使用することができる、請求項20又は21記載のカプセル。
- 前記細胞が接触抑制性細胞である、請求項1乃至22の何れかに記載のカプセル。
- 前記細胞は、貪食が可能である、請求項1乃至23の何れかに記載のカプセル。
- 前記細胞が非腫瘍原性である、請求項1乃至24の何れかに記載のカプセル。
- 前記細胞が哺乳動物、又はヒトにおいて、非腫瘍原性である、請求項1乃至25の何れかに記載のカプセル。
- 前記細胞が異種不死化遺伝子、SV40T、vmyc、又はテロメラーゼの触媒サブユニットであるTERTの挿入により不死化されている、請求項1乃至26の何れかに記載のカプセル。
- 前記細胞が異種不死化遺伝子の挿入により不死化されていない、請求項1乃至26の何れかに記載のカプセル。
- 前記細胞は、低酸素圧、酸素圧5%未満、酸素圧2%未満、又は酸素圧1%未満において生存が可能である、請求項1乃至28の何れかに記載のカプセル。
- 前記細胞が初代培養を起源とする、請求項1乃至29の何れかに記載のカプセル。
- 前記細胞は、少なくとも50回の倍加、少なくとも60回の倍加、少なくとも70回の倍加、少なくとも80回の倍加、少なくとも90回の倍加、又は少なくとも100回の倍加を起こすことが可能である、請求項1乃至30の何れかに記載のカプセル。
- 前記細胞が低レベルのヒト宿主免疫反応を引き起こし、ヒト抗体及び/又は補体依存性細胞毒性が非ヒト動物に比べ、ヒトにおいて低くなる、請求項1乃至31の何れかに記載のカプセル。
- 前記細胞株がヒト幹細胞株である、請求項32記載のカプセル。
- 前記細胞株がヒト星状細胞株である、請求項32記載のカプセル。
- 前記細胞株がヒト中脳細胞株である、請求項32記載のカプセル。
- 前記細胞株がヒト上皮細胞株である、請求項32記載のカプセル。
- 前記上皮細胞株が網膜色素上皮(RPE)細胞株又は初代RPE細胞である、請求項36記載のカプセル。
- 前記細胞株がARPE-19由来細胞株である、請求項37記載のカプセル。
- 前記細胞株がヒト単クローン細胞株である、請求項32乃至38の何れかに記載のカプセル。
- 前記発現コンストラクトがプロモーターを含む、請求項1乃至39の何れかに記載のカプセル。
- 前記プロモーターが恒常的プロモーターである、請求項40記載のカプセル。
- 前記恒常的活性プロモーターがCAG、CMV、ヒトUbiC、JeT、RSV、EF-1α、SV40、Mt1からなる群から選択される、請求項41記載のカプセル。
- 前記プロモーターが誘導性プロモーターである、請求項40記載のカプセル。
- 前記誘導性プロモーターがTet-On、Tet-Off、Mo-MLV-LTR、Mx1、プロゲステロン、RU486、ラパマイシン誘導性プロモーターからなる群から選択される、請求項43記載のカプセル。
- 前記発現コンストラクトが何らかの随意的な発現促進配列を含む、請求項1乃至44の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子が治療的に関連性のある遺伝子をコードする、請求項1乃至45の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子が塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、酸性線維芽細胞成長因子、上皮細胞増殖因子、形質転換成長因子α、形質転換成長因子β、神経成長因子、インスリン様成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、線維芽細胞成長因子受容体、及び上皮細胞増殖因子受容体からなる群から選択される、請求項1乃至46の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子がグリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)、ニュールツリン、アルテミン、パーセフィン、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、ホルボール12-ミリステート13-アセテートトリオホチン、アクチビン、及びサイロトロピン放出ホルモンからなる群から選択される、請求項1乃至47の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子がスタウロスポリン及びCGP-41251からなる群から選択される、請求項1乃至48の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子が骨形成タンパク質、マクロファージ炎症性タンパク質、ヘパリン硫酸塩、アンフィレギュリン、レチノイン酸、ホルモン、インターロイキン、及びヘパリン様の分子からなる群から選択される、請求項1乃至49の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子が抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、抗体の抗原結合性断片、Fv、scFv、Fab、Fab'、F(ab)2、多量体型、2量体IgA分子、5価IgM、アフィボディ及びダイアボディからなる群から選択される、請求項1乃至50の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子がガラニン、神経ペプチドY、オレキシンA、オレキシンB、エンケファリン、ソマトスタチン14、ソマトスタチン28、血管活性腸管ペプチド、腸管ペプチドPHV-42、腸管ペプチドPHV-27、サブスタンスP、ニューロテンシン、コレシストキニン58、コレシストキニン39、コレシストキニン33、コレシストキニン25、コレシストキニン18、コレシストキニン12、コレシストキニン8、コレシストキニン7、コレシストキニン5、サブスタンスP、神経ペプチドK、神経ペプチドγ、ニューロキニンA、TRH、NGFからなる群から選択される、請求項1乃至51の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子がガラニン、コレシストキニン、ニューロテンシン、サブスタンスP、神経ペプチドK、神経ペプチドγ、ニューロキニンA、血管活性腸管ペプチド、オレキシンBからなる群から選択される、請求項1乃至52の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子がガラニン、神経ペプチドY、オレキシンA、オレキシンBからなる群から選択される、請求項52記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子がガラニンである、請求項52乃至54の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子が成長因子又は栄養因子をコードする、請求項1乃至55の何れかに記載のカプセル。
- 前記因子が神経栄養因子である、請求項1乃至56の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子が抗体又は抗体の結合性断片をコードする、請求項1乃至57の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子がNGFである、請求項1乃至58の何れかに記載のカプセル。
- 前記NGFのコード配列が異種シグナルペプチドを有する成熟NGFをコードする、請求項1乃至59の何れかに記載のカプセル。
- 前記NGFのコード配列が異種プロペプチドを有する成熟NGFをコードする、請求項1乃至60の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子は、AADC(芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ)、TH(チロシン水酸化酵素)、GCH1(GTPシクロヒドロラーゼ1)、ドーパミン合成のための酵素、GAD(グルタミン酸脱炭酸酵素)、GABA合成のための酵素、又は小分子の生合成に関与するポリペプチドをコードする、請求項1乃至61の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子が、アデノシン合成及び分泌を促進するために、アデノシンキナーゼ又は内因性タンパク質を下方制御するsiRNAをコードする、請求項1乃至62の何れかに記載のカプセル。
- 前記発現コンストラクトが、コザックコンセンサス配列と、WPREと、β-グロビンインスレーターと、SP163エンハンサーと、tau、TH、又はAPP遺伝子からの非翻訳5'又は3'領域とからなる群から選択される配列を更に備える、請求項1乃至63の何れかに記載のカプセル。
- 前記カプセルが、 少なくとも20ng/カプセル/24時間、 30ng/カプセル/24時間、少なくとも40ng/カプセル/24時間、 50ng/カプセル/24時間、少なくとも60ng/カプセル/24時間、 70ng/カプセル/24時間、少なくとも80ng/カプセル/24時間、 100ng/カプセル/24時間、少なくとも120ng/カプセル/24時間、 140ng/カプセル/24時間、少なくとも160ng/カプセル/24時間、 180ng/カプセル/24時間、少なくとも190ng/カプセル/24時間、 又は200ng/カプセル/24時間で成長因子を分泌することができる、請求項1乃至64の何れかに記載のカプセル。
- 前記カプセルが、 少なくとも20ng/カプセル/24時間、 30ng/カプセル/24時間、少なくとも40ng/カプセル/24時間、 50ng/カプセル/24時間、少なくとも75ng/カプセル/24時間、100ng/カプセル/24時間、少なくとも125ng/カプセル/24時間、150ng/カプセル/24時間、少なくとも175ng/カプセル/24時間、又は200ng/カプセル/24時間で神経ペプチドを分泌することができる、請求項1乃至65の何れかに記載のカプセル。
- 前記構造遺伝子のコピー数が1であるか、1より大きく、2乃至25、2乃至5、5乃至10、10乃至15、15乃至20、又は20乃至25である、請求項1乃至66の何れかに記載のカプセル。
- 前記2つの逆方向反復がIR/DRであり、当該IR/DRはトランスポザーゼの認識部位である、請求項1乃至62の何れかに記載のカプセル。
- 前記IR/DRが、配列番号:5及び配列番号:6により特定されるヌクレオチド配列、或いは配列番号:5及び配列番号:6に対して70%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、請求項68記載のカプセル。
- 前記トランスポザーゼが非ウイルス性である、請求項1乃至69の何れかに記載のカプセル。
- 前記トランスポザーゼが、Sleeping Beauty、Frog Prince、Tol2、ΦC31、piggyback、Minos、mariner、Hermes、又はこれらの任意の変異体である、請求項1乃至70の何れかに記載のカプセル。
- 治療に使用するための、請求項1乃至71の何れかに記載のカプセル。
- 前記カプセルが非ヒトにおける埋込に使用される、請求項1乃至72の何れかに記載のカプセル。
- 前記カプセルがヒトにおける埋込に使用される、請求項72記載のカプセル。
- 前記埋込が脳に対するものである、請求項72乃至74の何れかに記載のカプセル。
- 構造遺伝子をコードする異種発現コンストラクトを備える単クローン細胞株であって、当該構造遺伝子は、
i. 分泌生物活性ポリペプチドをコードするか、或いは、
ii. 生物活性を有する分泌化合物の細胞における生成に寄与するポリペプチド又はsiRNAをコードし、
前記遺伝子は、トランスポザーゼの基質である2つの逆方向反復間に位置する、細胞株。 - 前記細胞株が、幹細胞、星状細胞、中脳細胞、間葉細胞、造血細胞、線維芽細胞、又は上皮細胞からなる群から選択される、請求項76記載の単クローン細胞株。
- 前記細胞が、真核細胞、哺乳類細胞、霊長類細胞、ヒト細胞である、請求項76記載の単クローン細胞株。
- コンフルエント時に、前記生物活性ポリペプチド又は生物活性を有する分泌化合物の細胞における生成に寄与するポリペプチドを、 少なくとも200ng/106細胞/24時間、 250ng/106細胞/24時間、少なくとも500ng/106細胞/24時間、 600ng/106細胞/24時間、少なくとも700ng/106細胞/24時間、 750ng/106細胞/24時間、少なくとも775ng/106細胞/24時間、 又は800ng/106細胞/24時間で分泌する、請求項76又は77記載の単クローン細胞株。
- マトリクスに付着している、請求項76乃至79の何れかに記載の単クローン細胞株。
- 前記マトリクスは、ガラス、酸化ケイ素、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリウレタン、ポリアルギン酸塩、ポリスルホン、ポリビニルアルコール、アクリロニトリル重合体、ポリアクリルアミド、ポリカーボネート、ポリペンテン、ナイロン、アミラーゼ、天然及び修飾ゼラチン、天然及び修飾コラーゲン、デキストラン、セルロース、ニトロセルロース、天然及び修飾多糖、寒天、及び磁鉄鉱からなる群から選択される、請求項80記載の単クローン細胞株。
- 前記マトリクスが固体であり、細胞接着分子、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、エラスチン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、細胞外マトリクス分子、成長因子、細胞の接着、増殖、又は生存を促進する因子によりその外面を被覆される、請求項80記載の単クローン細胞株。
- 成長促進因子及び/又は生存促進因子が、前記マトリクスの材料に組み込まれる、請求項80記載の単クローン細胞株。
- 前記マトリクスの構成が、球形、円筒形、楕円形、平板又は細片、針又はピン形状である、請求項80記載の単クローン細胞株。
- 前記マトリクスがビーズから成り、ビーズサイズは、直径10μm乃至1mm、又は90乃至150μmの範囲である、請求項80記載の単クローン細胞株。
- 請求項76乃至85記載の単クローン細胞株の細胞を培養するステップと、組換えタンパク質を回収するステップとを備える、組換えタンパク質の製造方法。
- 前記単クローン細胞株が、チャイニーズハムスター卵巣細胞、CHO-K1、ベビーハムスター腎臓細胞、マウス線維芽細胞3T3細胞、アフリカミドリザル細胞株、ラット副腎褐色細胞腫、AT3、ラットグリア系腫瘍、ラット神経細胞株、及びラット海馬細胞株からなる群から選択される、請求項86記載の方法。
- 生物活性化合物を分泌することが可能な単クローン細胞株を生成する方法であって、
a. 第1及び第2の発現コンストラクトにより細胞をトランスフェクトするステップと、
b. 当該第1の発現コンストラクトは、トランスポザーゼをコードする読み取り枠を含むことと、
c. 当該第2の発現コンストラクトは、分泌生物活性ポリペプチドをコードするか、或いは、生物活性を有する分泌化合物の細胞における生成に寄与するポリペプチド又はsiRNAをコードすることと、
d. 当該第2の発現コンストラクトは、当該トランスポザーゼの基質である2つの逆方向反復間に位置することと、
e. 当該トランスポザーゼの一時的発現を発生させ、これにより、ヒト細胞のゲノムへの当該第2の発現コンストラクトの組み込みを発生させるステップと、を備える方法。 - 前記細胞が、真核細胞、哺乳類細胞、霊長類細胞、又はヒト細胞である、請求項88記載の方法。
- 前記第1及び第2の発現コンストラクトが異なるプラスミドに位置している、請求項88記載の方法。
- 前記第1及び第2の発現コンストラクトが同じプラスミドに位置している、請求項88記載の方法。
- 前記第2の発現コンストラクトが選択可能マーカ遺伝子を更にコードする、請求項88乃至91の何れかに記載の方法。
- 前記選択可能マーカ遺伝子は、緑色蛍光タンパク質(GFP)、赤色蛍光タンパク質(RFP)、黄色蛍光タンパク質(YFP)、シアン蛍光タンパク質(CFP)、DS-redMST蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ(LUC)、クロラムフェニコールアセチル基転移酵素(CAT)、及びβ-ガラクトシダーゼ(lacZ)からなる群から選択される、請求項92記載の方法。
- 前記トランスポザーゼが、Sleeping Beauty、Frog Prince、Tol2、ΦC31、piggyback、Minos、mariner、Hermes、及びこれらの任意の変異体からなる群から選択される、請求項88乃至93の何れかに記載の方法。
- 前記Sleeping Beautyの変異体が、
-K14R、
-K13D、
-K13A、
-K30R、
-K33A、
-T83A、
-I100L、
-R115H、
-R143L、
-R147E、
-A205K/H207V/K208R/D210E、
-H207V/K208R/D210E、
-R214D/K215A/E216V/N217Q、
-M243H、
-M243Q、
-E267D、
-T314N、及び
-G317Eからなる群から選択される突然変異又は突然変異群のうち少なくとも1つを含み、かつ、1乃至20個のアミノ酸が配列番号7と異なるアミノ酸配列を備えるSB10Xの変異体から選択される、請求項94記載の方法。 - 前記Sleeping Beautyの変異体が配列番号8に開示されるアミノ酸配列を備える変異体27である、請求項94記載の方法。
- 前記Sleeping Beauty変異体が配列番号9に開示されるアミノ酸配列を備える変異体28である、請求項94記載の方法。
- 前記トランスフェクションにより、1細胞当たり3乃至5のコピー数が生じる、請求項88乃至97の何れかに記載の方法。
- 前記トランスフェクションにより、1細胞当たり6乃至10のコピー数が生じる、請求項88乃至97の何れかに記載の方法。
- 前記発現コンストラクトが恒常的プロモーターの制御下にある、請求項88乃至99の何れかに記載の方法。
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