JP2012514646A - Glp−1を用いる高血糖症の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)により、2009年1月8日に出願された米国仮特許出願第61/143,358号の優先権を主張するものであり、かつ2008年10月24日に出願された米国特許出願第12/258,340号の一部継続出願であり、米国特許出願第12/258,340号は、35U.S.C.§119(e)により、2007年10月24日に出願された米国仮出願第60/982,368号、2007年11月5日に出願された第60/985,620号、2008年3月4日に出願された第61/033,740号、および2008年5月9日に出願された第61/052,127号の優先権を主張するものである。これらの出願の各開示内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
別の態様では、該吸入可能な乾燥粉末製剤は胃内容排出阻害がない。
本発明について説明する前に、以下で使用されるいくつかの用語についての理解を与えることが有用である。
乾燥粉末:本明細書で使用されている「乾燥粉末」とは、推進剤、担体または他の液体に懸濁または溶解されていない微粒子組成物を指す。これは、必ずしもあらゆる水分子が全く存在しないことを意味するものではない。
代謝物:本明細書で使用されている「代謝物」は代謝の任意の中間体または生成物であり、大分子および小分子の両方を含む。本明細書で使用され、かつ適切な場合には、この定義は、一次および二次代謝物の両方に適用される。一次代謝物は、生体の正常な成長、発達および生殖に直接関与している。二次代謝物はそれらのプロセスに直接関与していないが、典型的には、重要な生態学的機能(例えば、抗生作用(antibaiotic))を有する。
摂食前後の(periprandial):本明細書で使用されている「摂食前後の」とは、食事または軽食の摂取の少し前に開始してから、その少し後に終了するまでの期間を指す。
食前の:本明細書で使用されている「食前の」とは、食事または軽食の摂取前の期間を指す。
グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)は、様々な投与経路による2型糖尿病に関連する高血糖症のための治療方法として研究されている。文献に開示されているように、GLP−1は、脂肪、炭水化物およびタンパク質の摂取に応答して腸内分泌L細胞から放出される30または31個のアミノ酸からなるインクレチンホルモンである。GLP−1はプログルカゴンのタンパク質切断によって生成され、その活性形態はGLP−1(7−36)アミドとして同定されている。このペプチドホルモンの分泌は2型糖尿病に罹患している個体では損なわれており、そのため、このペプチドホルモンはこの疾患および他の関連疾患の有望な治療方法の主要な候補となることが見い出された。
健常な成人男性に対する吸入可能な乾燥粉末としてのGLP−1の投与
GLP−1は、静脈内(iv)もしくは皮下(sc)注入または複数の皮下注射によって投与した場合、ヒトの血中グルコースの上昇を制御することが知られている。ホルモンの循環半減期が極めて短いため、臨床的有効性を達成するためには連続皮下注入または複数回の毎日の皮下注射が必要とされるであろう。これらの経路はどちらも、長期にわたる臨床的使用にとって実用的でない。出願人らは、GLP−1を吸入によって投与すると治療レベルを達成し得ることを動物実験において見出した。これらの研究の結果は、例えば、米国特許出願第11/735,957号に記載されており、これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
また、群4および5については、FDKP薬物動態パラメータも表1に示す。他の群は分析しなかった。データは、1.05mgおよび1.5mgのGLP−1で治療した対象の血漿中の平均FDKP濃度がそれぞれ約184および211pmol/Lであったことも示す。FDKP血漿中最高濃度は、各用量の投与から約4.5および6分後に達成され、循環半減期は約2時間(127分および123分)であった。
雄のズッカー糖尿病肥満ラットへのGLP−1およびエクセナチドの肺投与とエクセナチドの皮下投与との比較
臨床的に有用な治療に到達するために、より長い循環半減期を有するGLP−1類似体の開発に多大な労力が費やされている。ここに実証されているように、GLP−1(GLP−1(7−36)アミド)の肺投与によって臨床的に重要な活性も提供される。従って、これらの2つの手法を比較することは興味深かった。
フマリルジケトピペラジン(FDKP)およびポリソルベート80を希釈したアンモニア水に溶解して、2.5重量%のFDKPおよび0.05重量%のポリソルベート80を含有する溶液を得た。次いで、FDKP溶液を、ポリソルベート80含有酢酸溶液と混合して粒子を形成した。この粒子を洗浄し、クロスフロー濾過で濃縮して約11重量%の固体を得た。
60mgのGLP−1の固体(86.6%のペプチド)と451mgの脱イオン水とを一緒にして10重量%のGLP−1を脱イオン水に溶解した原液を調製した。約8μLの氷酢酸を添加してペプチドを溶解した。
FDKP懸濁原液の一部1g(粒子108mg)を2mLのポリプロピレン試験管に移した。適量のGLP−1原液(表1)をこの懸濁液に添加し、穏やかに混合した。50%(v/v)の水酸化アンモニウムの分割量1μLを添加して、この懸濁液のpHを約3.5〜約4.5に調整した。次いで、GLP−1/FDKP粒子の懸濁液を液体窒素に入れてペレット化し、凍結乾燥した。この乾燥粉末を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析した結果、理論値と同程度であることが分かった。
281mgのエキセンジンの固体(88.9%のペプチド)と2219mgの2重量%酢酸とを一緒にして2重量%酢酸に溶解した10重量%のエキセンジンの原液を調製した。
FDKP懸濁原液の一部1533mg(粒子171mg)を4mLのガラス瓶に移した。エキセンジン原液の一部304mgをこの懸濁液に添加し、穏やかに混合した。25%(v/v)の水酸化アンモニウムの分割量3〜5μLを添加して、この懸濁液のpHを約3.7〜約4.5に調整した。次いで、エクセナチド/FDKP粒子の懸濁液を液体窒素に入れてペレット化し、凍結乾燥した。この乾燥粉末を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析した結果、理論値とほぼ同程度であることが分かった。
雄のズッカー糖尿病肥満(ZDF)ラット(5匹/群)を4つの試験群のうちの1つに割り当てた。動物を一晩絶食させた後、被験物質の投与の直前に腹腔内注射によってグルコース(1g/kg)を投与した。対照群の動物には肺ガス注入によって空気を投与した。群1の動物には皮下(SC)注射によってエクセナチド(0.3mg)の食塩水(0.1mL)を投与した。群2の動物には肺ガス注入によって15重量%のエクセナチド/FDKP(2mg)を投与した。群3の動物には肺ガス注入によって15重量%のGLP−1/FDKP(2mg)を投与した。投与前および投与から15、30、45、60、90、120、240および480分後に血液試料を尾部から採取した。血漿を回収した。血中グルコースおよび血漿中GLP−1または血漿中エクセナチドの濃度を測定した。
オキシントモジュリン/FDKP粉末の調製
グルカゴン−37としても知られているオキシントモジュリンは、37個のアミノ酸残基からなるペプチドである。このペプチドは、カリフォルニア州サニーヴェールのAmerican Peptide社で製造されており、そこから入手した。FDKP粒子の懸濁液を、オキシントモジュリン溶液と混合した後、液体窒素中でペレットとして急速冷凍し、凍結乾燥して試料粉末を生成した。
FDKP粒子の懸濁液(1885mg×11.14%の固体=FDKP粒子210mg)を4mLの透明のガラス瓶に秤量した。この瓶に蓋をし、磁気撹拌器を用いて混合して沈降を防止した。オキシントモジュリン溶液(10%ペプチドの2重量%酢酸溶液909mg)をこの瓶に添加し、混合し続けた。最終的な組成物の比は約30:70=オキシントモジュリン:FDKP粒子であった。オキシントモジュリン/FDKP懸濁液の最初のpHは4.00であり、1:4(v/v)水酸化アンモニウム/水を2〜10μLずつ添加することによってpHを4.48に調整した。この懸濁液を液体窒素の入った小型の結晶皿に入れてペレット化した。この皿を凍結乾燥器に入れ、200mTorrで凍結乾燥した。棚温度を0.2℃/分で−45℃から25℃に上昇させた後、約10時間25℃に維持した。得られた粉末を4mLの透明のガラス瓶に移した。瓶へ移した後の粉末の全収率は309mg(103%)であった。オキシントモジュリン調製物を炭酸水素ナトリウムで希釈し、かつ220および280nmでの波長検出装置を備え、かつ移動相として0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含む脱イオン水および0.1%のTFAを含むアセトニトリルを用いるWaters 2695分離システムの高圧液体クロマトグラフィーで分析することにより、オキシントモジュリン含有量について試料を試験した。WATERS EMPOWER(商標)ソフトウエアプログラムを用いてデータを分析した。
雄のZDFラット(10匹/群)を4つの群のうちの1つに割り当てた。1つの群の動物には静脈内注射によってオキシントモジュリンを投与した。他の3つの群の動物には、肺ガス注入によって5%オキシントモジュリン/FDKP粉末(0.15mgのオキシントモジュリンを含有)、15%オキシントモジュリン/FDKP粉末(0.45mgのオキシントモジュリンを含有)または30%オキシントモジュリン/FDKP粉末(0.9mgのオキシントモジュリンを含有)を投与した。血漿中オキシントモジュリン濃度の測定のために、投与前およびの投与後の種々の時間に尾部から血液試料を採取した(図9A)。オキシントモジュリン投与後の種々の時間に摂食量も監視した(図9B)。
2型糖尿病患者への吸入可能な乾燥粉末としてのGLP−1の投与
肺吸入によるGLP−1乾燥粉末製剤を用いて治療前後の患者の血糖値を評価するために、2型糖尿病に罹患している患者においてGLP−1/FDKP吸入粉末の第1相臨床試験を行なった。これらの調査は、実施例1に従って、かつ本明細書に記載されているように行なった。米国特許出願第11/735,957号(この開示内容は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているように、GLP−1吸入粉末を調製した。乾燥吸入粉末は、単回用量カートリッジ内にFDKPを含有する乾燥粉末製剤計10mg中に1.5mgのヒトのGLP−1(7−36)アミドを含有していた。この調査のために、成人男性および閉経後の女性を含む2型糖尿病に罹患している20人の患者を一晩絶食させ、GLP−1吸入粉末投与から4時間後まで絶食させ続けた。乾燥粉末製剤は、MEDTONE(登録商標)乾燥粉末吸入器(MannKind社)を用いて投与し、それについては、米国特許出願第10/655,153号に記載されており、その開示内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
そのままの状態のGLP−1の脳および肝臓への初回通過分布モデル
肺送達および静脈内ボーラス投与後の体循環によるGLP−1の初回通過分布を計算して、GLP−1の両投与方法についての送達の有効性を決定した。(1)肺から肺静脈へのGLP−1の吸収はゼロ次速度過程を示した、(2)GLP−1の脳および脳内への分布は即座に生じる、および(3)GLP−1の脳および肝臓分布からのクリアランスは基礎血流のみによって促進される、という仮定に基づいてモデルを開発した。これらの仮定に基づき、脳および肝臓内のGLP−1の量を測定するための分析は、ある組織および臓器によるGLP−1の抽出(Deacon, C.F.ら「Glucagon-like peptide 1 undergoes differential tissue-specific metabolism in the anesthetized pig(グルカゴン様ペプチド1は麻酔をしたブタにおいて差動的組織特異的代謝を受ける)」米国生理学会、1996年、E458〜E464頁)、ならびにヒトの研究からの心拍出量による体への血流分布および速度(Guyton Textbook of Physiology(生理学についてのガイトンの教科書)、第10版;W. B. Saunders、2000年、176頁)に関する公開データに基づいていた。安静時の血圧などの正常な生理学的パラメータを有する正常な対象(70kg)では、脳および肝臓への基礎流量はそれぞれ、700mL/分および1350mL/分である。心拍出量に基づいて、体への血流分布は、脳に14%、肝臓に27%および残りの体組織に59%と計算されている(Guyton)。
この実施例における調査は、皮下投与による種々の活性剤、および肺ガス注入によって投与されるZDFラットへのFDKP、FDK二ナトリウム塩、スクシニル置換DKP(SDKP、本明細書では化合物1ともいう)または非対称(フマリル一置換)−DKP(本明細書では化合物2ともいう)を含む製剤としての種々の活性剤の薬物動態パラメータを測定するために行なった。ラットを8群に分け、5匹のラットを各群に割り当てた。群1の各ラットには肺の液体点滴注入によって0.3mgの用量のエキセンジン−4のリン酸緩衝食塩水を投与し、群2には皮下注射によって0.3mgのエキセンジン−4のリン酸緩衝食塩水を投与した。
この実施例における調査は、静脈内注射と比較して、ZDFラットへの肺投与によるペプチドYY(3−36)製剤の薬物動態学的および薬力学的プロファイルを測定するために行なった。
2型糖尿病における食後のGLP−1活性の評価
この調査の目的は、食後の血糖値に対するGLP−1乾燥粉末製剤の効果を評価し、かつ有害事象、GPL−1活性、インスリン応答および胃内容排出を含むその安全性を評価することであった。
GLP−1投与への応答はベースライン血糖値に依存している
この実施例では、正常な絶食中の対象および2型糖尿病に罹患している対象(T2DM)にGLP−1を投与した上記実施例1および8に示した調査からのデータを示す。すべての対象が正常な肺機能を有する非喫煙者であった。FDKPを含む製剤として1.5mgのGLP−1を吸入によって絶食中の対象に投与した。1回目の調査では、6人の正常な対象にGLP−1を投与した。2回目の調査では、T2DMに罹患している15人の対象にGLP−1を投与し、T2DMに罹患している5人の対象にプラセボを投与した。上の実施例1および8に記載されているようにすべての対象の血糖値を測定し、そのデータを図21に示す。
Claims (28)
- 高血糖症を治療するための薬剤の製造におけるグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)分子の使用であって、該薬物が約7mmol/L超の空腹時血糖値を有する対象に投与され、かつ該薬剤が治療的有効量のGLP−1分子およびジケトピペラジンを含んでなる吸入可能な乾燥粉末製剤を含む、使用。
- 対象が2型糖尿病に罹患している哺乳類である、請求項1に記載の使用。
- 吸入可能な乾燥粉末製剤が該製剤中に約0.01mg〜約5mgまたは約0.02mg〜約3mgの量でGLP−1を含む、請求項1に記載の使用。
- 吸入可能な乾燥粉末製剤がDPP−IV阻害剤をさらに含む、請求項1に記載の使用。
- ジケトピペラジンが、2,5−ジケト−3,6−ジ(4−X−アミノブチル)ピペラジン(式中、Xは、スクシニル、グルタリル、マレイルおよびフマリルからなる群から選択される)またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の使用。
- GLP−1分子が、天然のGLP−1、GLP−1代謝物、GLP−1類似体、GLP−1誘導体、長時間作用性GLP−1類似体、GLP−1模倣体、GLP−1ペプチド類似体、生合成のGLP−1類似体またはその組み合わせからなる群から選択され、かつ該GLP−1分子が天然のGLP−1の少なくとも1種の生物活性を有する、請求項1に記載の使用。
- 2型糖尿病患者の血糖値を低下させるための薬剤の製造におけるGLP−1分子の使用であって、該薬物が治療を必要としている該患者に投与され、該薬剤が治療的有効量のGLP−1分子およびジケトピペラジンまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる肺投与のための吸入可能な乾燥粉末製剤を含み、かつ該2型糖尿病患者が8mmol/L超の空腹時血糖値を有する、使用。
- 2型糖尿病患者への該吸入可能な製剤の投与から約4時間後までの期間に、血糖値が約0.1mmol/L〜約3mmol/Lだけ低下する、請求項7に記載の使用。
- 吸入可能な製剤が、摂食時、食前、食後または絶食状態で2型糖尿病患者に投与される、請求項7に記載の使用。
- GLP−1製剤が該製剤中に約0.02mg〜約3mgのGLP−1を含む、請求項7に記載の使用。
- 吸入可能な乾燥粉末製剤が該製剤中に約0.01mg〜約5mgの量でGLP−1を含む、請求項7に記載の使用。
- 吸入可能な乾燥粉末製剤がDPP−IV阻害剤をさらに含む、請求項7に記載の使用。
- ジケトピペラジンが、2,5−ジケト−3,6−ジ(4−X−アミノブチル)ピペラジン(式中、Xは、スクシニル、グルタリル、マレイルおよびフマリルからなる群から選択される)またはその薬学的に許容される塩である、請求項7に記載の使用。
- 対象において拍動性インスリン放出を誘発するための薬剤の製造におけるGLP−1分子の使用であって、該薬剤が約7mmol/L超の空腹時血糖値を有する対象に投与され、かつ該薬剤が治療的有効量のGLP−1分子およびジケトピペラジンを含んでなる吸入可能な乾燥粉末製剤を含む、使用。
- 2型糖尿病に罹患しかつ7mmol/L超の空腹時血糖値を有する患者を治療するために使用される吸入可能な乾燥粉末製剤であって、治療的有効量のGLP−1分子およびジケトピペラジンを含むことを特徴とする製剤。
- 約7mmol/L超の空腹時血糖値を有する対象に、治療的有効量のGLP−1分子およびジケトピペラジンを含んでなる吸入可能な乾燥粉末製剤を投与することを含む、高血糖症の治療方法。
- 対象が2型糖尿病に罹患している哺乳類である、請求項16に記載の方法。
- GLP−1分子が該製剤中に約0.01mg〜約5mgまたは約0.02mg〜約3mgの量でGLP−1を含む、請求項16に記載の方法。
- 吸入可能な乾燥粉末製剤がDPP−IV阻害剤をさらに含む、請求項16に記載の方法。
- ジケトピペラジンが、2,5−ジケト−3,6−ジ(4−X−アミノブチル)ピペラジン(式中、Xは、スクシニル、グルタリル、マレイルおよびフマリルからなる群から選択される)またはその薬学的に許容される塩である、請求項16に記載の方法。
- GLP−1分子が、天然のGLP−1、GLP−1代謝物、GLP−1類似体、GLP−1誘導体、長時間作用性GLP−1類似体、GLP−1模倣体、GLP−1ペプチド類似体、生合成のGLP−1類似体またはその組み合わせからなる群から選択され、かつ該GLP−1分子が天然のGLP−1の少なくとも1種の生物活性を有する、請求項16に記載の方法。
- 2型糖尿病患者の血糖値を低下させる方法であって、治療を必要としている該患者に治療的有効量のGLP−1分子およびジケトピペラジンまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる肺投与のための吸入可能な乾燥粉末製剤を投与することを含み、かつ該2型糖尿病患者が8mmol/L超の空腹時血糖値を有する、方法。
- 2型糖尿病患者への該吸入可能な製剤の投与から約4時間後までの期間に、血糖値が約0.1mmol/L〜約3mmol/Lだけ低下する、請求項22に記載の方法。
- 吸入可能な製剤が、摂食時、食前、食後または絶食状態で該2型糖尿病患者に投与される、請求項22に記載の方法。
- GLP−1分子が製剤中に約0.02mg〜約3mgの量でGLP−1を含む、請求項22に記載の方法。
- 吸入可能な乾燥粉末製剤が該製剤中に約0.01mg〜約5mgの量でGLP−1を含む、請求項22に記載の方法。
- 吸入可能な乾燥粉末製剤がDPP−IV阻害剤をさらに含む、請求項22に記載の方法。
- ジケトピペラジンが、2,5−ジケト−3,6−ジ(4−X−アミノブチル)ピペラジン(式中、Xは、スクシニル、グルタリル、マレイルおよびフマリルからなる群から選択される)またはその薬学的に許容される塩である、請求項22に記載の方法。
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RU2403059C2 (ru) | 2006-02-22 | 2010-11-10 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
CA3086027C (en) | 2008-06-13 | 2022-05-17 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
RU2470681C2 (ru) | 2008-06-20 | 2012-12-27 | Маннкайнд Корпорейшн | Интерактивное устройство и способ профилирования усилий при ингаляции в реальном масштабе времени |
TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
EP2676695A3 (en) | 2009-03-11 | 2017-03-01 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
KR20210027546A (ko) | 2009-06-12 | 2021-03-10 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
EP2694402B1 (en) | 2011-04-01 | 2017-03-22 | MannKind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
CN103945859A (zh) | 2011-10-24 | 2014-07-23 | 曼金德公司 | 用于治疗疼痛的方法和组合物 |
CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
CN104755097A (zh) * | 2012-08-29 | 2015-07-01 | 曼金德公司 | 用于治疗高血糖症的方法和组合物 |
US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
JP6523247B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-05-29 | マンカインド コーポレイション | 微結晶性ジケトピペラジン粒子の製造方法および乾燥粉末組成物の製造方法 |
KR102321339B1 (ko) | 2013-07-18 | 2021-11-02 | 맨카인드 코포레이션 | 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법 |
WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
DE202016104106U1 (de) | 2015-08-07 | 2016-10-09 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Elektrowerkzeug |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007016600A2 (en) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
JP2007517892A (ja) * | 2004-01-12 | 2007-07-05 | マンカインド コーポレイション | 2型糖尿病における血清プロインスリンレベルを低下させる方法 |
WO2007121411A2 (en) * | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1(glp-1) pharmaceutical formulations |
JP2008526893A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | マンカインド コーポレイション | 肺における吸入可能なインスリンの自然増加を最少化するための方法及び組成物 |
JP2008534622A (ja) * | 2005-03-31 | 2008-08-28 | マンカインド コーポレイション | 糖尿病治療における優れた血糖コントロール |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
US5352461A (en) | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US6428771B1 (en) | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
US6380357B2 (en) | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
KR20010073033A (ko) | 1998-08-28 | 2001-07-31 | 피터 지. 스트링거 | 인슐리노트로픽 펩티드의 투여 방법 |
EP2280021B1 (en) | 1999-06-29 | 2016-02-17 | MannKind Corporation | Pharmaceutical formulations comprising insulin complexed with a diketopiperazine |
US7464706B2 (en) | 1999-07-23 | 2008-12-16 | Mannkind Corporation | Unit dose cartridge and dry powder inhaler |
US7305986B1 (en) | 1999-07-23 | 2007-12-11 | Mannkind Corporation | Unit dose capsules for use in a dry powder inhaler |
EP1250126A2 (en) | 2000-01-11 | 2002-10-23 | Novo Nordisk A/S | Transepithelial delivery of glp-1 derivatives |
AU2001232735A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-08-07 | Eli Lilly And Company | Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 compounds |
US6608038B2 (en) | 2000-03-15 | 2003-08-19 | Novartis Ag | Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy |
RU2181297C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
EP1301187B1 (en) * | 2000-07-04 | 2005-07-06 | Novo Nordisk A/S | Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) |
EP1390061A2 (en) | 2000-12-13 | 2004-02-25 | Eli Lilly And Company | Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides |
US7144863B2 (en) | 2001-06-01 | 2006-12-05 | Eli Lilly And Company | GLP-1 formulations with protracted time action |
US20040038865A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-26 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
US20080260838A1 (en) * | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
US20040121964A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-06-24 | Madar David J. | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
CA2458288A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-11 | Institut De Cardiologie De Montreal / Montreal Heart Institute | Method and compound to reduce the incidence of diabetes in a subject with chronic heart failure |
US20050265927A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Yale University | Intranasal delivery of nucleic acid molecules |
US7820676B2 (en) | 2004-08-23 | 2010-10-26 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine salts for drug delivery and related methods |
CA2589118A1 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Mederio Ag | A medical product comprising a glucagon-like peptide medicament intended for pulmonary inhalation |
SE0402976L (sv) | 2004-12-03 | 2006-06-04 | Mederio Ag | Medicinsk produkt |
CA2621806C (en) | 2005-09-14 | 2016-08-02 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
RU2403059C2 (ru) | 2006-02-22 | 2010-11-10 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент |
JP2011500850A (ja) * | 2007-10-24 | 2011-01-06 | マンカインド コーポレイション | Glp−1による副作用を防止する方法 |
JP5813323B2 (ja) * | 2007-10-24 | 2015-11-17 | マンカインド コーポレイション | 活性薬剤の送達方法 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007517892A (ja) * | 2004-01-12 | 2007-07-05 | マンカインド コーポレイション | 2型糖尿病における血清プロインスリンレベルを低下させる方法 |
JP2008526893A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | マンカインド コーポレイション | 肺における吸入可能なインスリンの自然増加を最少化するための方法及び組成物 |
JP2008534622A (ja) * | 2005-03-31 | 2008-08-28 | マンカインド コーポレイション | 糖尿病治療における優れた血糖コントロール |
WO2007016600A2 (en) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
WO2007121411A2 (en) * | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1(glp-1) pharmaceutical formulations |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6014001272; Diabetes Care Vol.31,No.11, 2008, p2177-2182 * |
JPN6014001273; Journal of Diabetes Science and Technology Vol.2,No.2, 2008, p205-212 * |
JPN6014001275; Journal of Diabetes Science and Technology Vol.2,No.1, 2008, p47-57 * |
JPN6014001277; Diabetes Frontier Vol.10,No.5, 1999, p647-657 * |
JPN6014001278; 日本臨床 Vol.62,No.6, 2004, p1175-1180 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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