JP2012513472A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、新規な部類のアルキン含有医薬品に関する。具体的には、本発明は、強力なＭＭＰ阻害活性を示すフェニルエチニル−チオフェン基を含む新規な部類のＭＭＰ阻害化合物を提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、
（式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ およびＲ １１ のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ、ＣＯＯＤおよびＰＯ３Ｄからなる群から独立に選択され；
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ ９ は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、フルオロアルキルから独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体。
（項目２）
Ｙが、
（式中：
Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ およびＲ １７ のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており；
Ｒ ９ は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ １５ は、水素、重水素、メチル、アルキル、トリフルオロメチル、トリデューテロメチルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；
ＺはＣまたはＮであり；
（１）ＺがＣである場合、Ｒ １６ は、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されているか；あるいは、
（２）ＺがＮである場合、Ｒ １６ は原子でも結合でもない）
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
式（ＩＩ）を有する化合物、
（式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ １８ は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体。
（項目５）
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目６）
有効量の項目１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目７）
メタロプロテイナーゼ酵素の阻害を必要とする被験体に式（Ｉ）の化合物からなる群から選択される化合物：
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ およびＲ １１ のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ、ＣＯＯＤおよびＰＯ３Ｄからなる群から独立に選択され；
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ ９ は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含むメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
（項目８）
前記メタロプロテアーゼ酵素が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３からなる群から１回または複数回選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記メタロプロテアーゼ酵素がＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９であるかまたはその両方である、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記メタロプロテアーゼ酵素がＭＭＰ−２酵素である、項目７に記載の方法。
（項目１１）
ＭＭＰ媒介状態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ およびＲ １１ のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ、ＣＯＯＤおよびＰＯ３Ｄからなる群から独立に選択され；
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ ９ は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
（項目１２）
前記状態が、疼痛に対する高いまたは過度の感受性；急性疼痛；火傷性疼痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型；関節痛；スポーツ損傷疼痛；ウイルス感染症関連疼痛；幻肢痛；陣痛；癌性疼痛；化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；術後疼痛；生理学的疼痛；炎症性痛覚；急性炎症状態；内臓痛；神経因性疼痛；神経痛；有痛性糖尿病性神経障害；外傷性神経損傷；脊髄損傷；麻痺症；老化；再かん流傷害；外傷；組織への化学物質の曝露または酸化的損傷；創傷治癒；皮膚の美白化；および麻薬への耐性または麻薬からの離脱からなる群から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記疼痛に対する高いまたは過度の感受性が、痛覚過敏症、灼熱痛および異痛症からなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ウイルス感染症関連疼痛が、ＨＩＶ疼痛、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛からなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記内臓痛が、アンギナ、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性大腸炎からなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
ＭＭＰ媒介疾患を治療する方法であって、そうした治療を必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ およびＲ １１ のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ、ＣＯＯＤおよびＰＯ３Ｄからなる群から独立に選択され；
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ ９ は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
（項目１７）
前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管疾患、認知症、心筋ミオパチー、尿細管障害、糖尿病、精神病、ジスキネジー、色素異常症、難聴、炎症性および線維性の症候群、インテスティナル・バウエル症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周病、ウイルス感染症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、痔核および疼痛を引き起こす疾患からなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記状態が神経因性疼痛である、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
前記状態が骨関節痛である、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
前記状態が炎症性痛覚である、項目１２に記載の方法。
（項目２１）
Ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ およびＲ １１ のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ、ＣＯＯＤおよびＰＯ３Ｄからなる群から独立に選択され；
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ ９ は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体；
Ｂ）薬学的に許容される担体；ならびに
Ｃ）（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；（ｅ）免疫抑制薬；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答修飾剤；および（ｈ）炎症促進性サイトカイン産生の小分子阻害剤からなる群から選択されるメンバー
を含む医薬組成物。
（項目２２）
有効量の項目４に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目２３）
メタロプロテイナーゼ酵素の阻害を必要とする被験体に式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ １８ は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含むメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
（項目２４）
前記メタロプロテアーゼ酵素が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３からなる群から１回または複数回選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記メタロプロテアーゼ酵素がＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９であるかまたはその両方である、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記メタロプロテアーゼ酵素がＭＭＰ−２酵素である、項目２３に記載の方法。
（項目２７）
ＭＭＰ媒介状態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする被験体に有効量の式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ １８ は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
（項目２８）
前記状態が、疼痛に対する高いまたは過度の感受性；急性疼痛；火傷性疼痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型；関節痛；スポーツ損傷疼痛；ウイルス感染症関連疼痛；幻肢痛；陣痛；癌性疼痛；化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；術後疼痛；生理学的疼痛；炎症性痛覚；急性炎症状態；内臓痛；神経因性疼痛；神経痛；有痛性糖尿病性神経障害；外傷性神経損傷；脊髄損傷；麻痺症；老化；再かん流傷害；外傷；組織への化学物質の曝露または酸化的損傷；創傷治癒；皮膚の美白化；および麻薬への耐性または麻薬からの離脱からなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記疼痛に対する高いまたは過度の感受性が、痛覚過敏症、灼熱痛および異痛症からなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ウイルス感染症関連疼痛が、ＨＩＶ疼痛、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛からなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記内臓痛が、アンギナ、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性大腸炎からなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
ＭＭＰ媒介疾患を治療する方法であって、そうした治療を必要とする被験体に有効量の式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ １８ は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
（項目３３）
前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管疾患、認知症、心筋ミオパチー、尿細管障害、糖尿病、精神病、ジスキネジー、色素異常症、難聴、炎症性および線維性の症候群、インテスティナル・バウエル症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周病、ウイルス感染症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、痔核および疼痛を引き起こす疾患からなる群から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記状態が神経因性疼痛である、項目２８に記載の方法。
（項目３５）
前記状態が骨関節痛である、項目２８に記載の方法。
（項目３６）
前記状態が炎症性痛覚である、項目２８に記載の方法。
（項目３７）
Ａ）有効量の式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ １８ は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体；
Ｂ）薬学的に許容される担体；ならびに
Ｃ）（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；（ｅ）免疫抑制薬；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答修飾剤；および（ｈ）炎症促進性サイトカイン産生の小分子阻害剤からなる群から選択されるメンバー
を含む医薬組成物。
（項目３８）
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、
（式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ およびＲ １１ のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ、ＣＯＯＤおよびＰＯ３Ｄからなる群から独立に選択され；
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ ９ は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、フルオロアルキルから独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体。
（項目２）
Ｙが、
（式中：
Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ およびＲ １７ のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており；
Ｒ ９ は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ １５ は、水素、重水素、メチル、アルキル、トリフルオロメチル、トリデューテロメチルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；
ＺはＣまたはＮであり；
（１）ＺがＣである場合、Ｒ １６ は、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されているか；あるいは、
（２）ＺがＮである場合、Ｒ １６ は原子でも結合でもない）
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
式（ＩＩ）を有する化合物、
（式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ １８ は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体。
（項目５）
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目６）
有効量の項目１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目７）
メタロプロテイナーゼ酵素の阻害を必要とする被験体に式（Ｉ）の化合物からなる群から選択される化合物：
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ およびＲ １１ のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ、ＣＯＯＤおよびＰＯ３Ｄからなる群から独立に選択され；
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ ９ は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含むメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
（項目８）
前記メタロプロテアーゼ酵素が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３からなる群から１回または複数回選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記メタロプロテアーゼ酵素がＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９であるかまたはその両方である、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記メタロプロテアーゼ酵素がＭＭＰ−２酵素である、項目７に記載の方法。
（項目１１）
ＭＭＰ媒介状態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ およびＲ １１ のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ、ＣＯＯＤおよびＰＯ３Ｄからなる群から独立に選択され；
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ ９ は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
（項目１２）
前記状態が、疼痛に対する高いまたは過度の感受性；急性疼痛；火傷性疼痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型；関節痛；スポーツ損傷疼痛；ウイルス感染症関連疼痛；幻肢痛；陣痛；癌性疼痛；化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；術後疼痛；生理学的疼痛；炎症性痛覚；急性炎症状態；内臓痛；神経因性疼痛；神経痛；有痛性糖尿病性神経障害；外傷性神経損傷；脊髄損傷；麻痺症；老化；再かん流傷害；外傷；組織への化学物質の曝露または酸化的損傷；創傷治癒；皮膚の美白化；および麻薬への耐性または麻薬からの離脱からなる群から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記疼痛に対する高いまたは過度の感受性が、痛覚過敏症、灼熱痛および異痛症からなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ウイルス感染症関連疼痛が、ＨＩＶ疼痛、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛からなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記内臓痛が、アンギナ、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性大腸炎からなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
ＭＭＰ媒介疾患を治療する方法であって、そうした治療を必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ およびＲ １１ のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ、ＣＯＯＤおよびＰＯ３Ｄからなる群から独立に選択され；
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ ９ は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
（項目１７）
前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管疾患、認知症、心筋ミオパチー、尿細管障害、糖尿病、精神病、ジスキネジー、色素異常症、難聴、炎症性および線維性の症候群、インテスティナル・バウエル症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周病、ウイルス感染症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、痔核および疼痛を引き起こす疾患からなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記状態が神経因性疼痛である、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
前記状態が骨関節痛である、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
前記状態が炎症性痛覚である、項目１２に記載の方法。
（項目２１）
Ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ およびＲ １１ のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ ２ 、ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ Ｎ＝ＣＲ ９ Ｒ ９ 、ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で１回または複数回置換されており；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ、ＣＯＯＤおよびＰＯ３Ｄからなる群から独立に選択され；
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ ９ は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体；
Ｂ）薬学的に許容される担体；ならびに
Ｃ）（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；（ｅ）免疫抑制薬；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答修飾剤；および（ｈ）炎症促進性サイトカイン産生の小分子阻害剤からなる群から選択されるメンバー
を含む医薬組成物。
（項目２２）
有効量の項目４に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目２３）
メタロプロテイナーゼ酵素の阻害を必要とする被験体に式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ １８ は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含むメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
（項目２４）
前記メタロプロテアーゼ酵素が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３からなる群から１回または複数回選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記メタロプロテアーゼ酵素がＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９であるかまたはその両方である、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記メタロプロテアーゼ酵素がＭＭＰ−２酵素である、項目２３に記載の方法。
（項目２７）
ＭＭＰ媒介状態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする被験体に有効量の式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ １８ は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
（項目２８）
前記状態が、疼痛に対する高いまたは過度の感受性；急性疼痛；火傷性疼痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型；関節痛；スポーツ損傷疼痛；ウイルス感染症関連疼痛；幻肢痛；陣痛；癌性疼痛；化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；術後疼痛；生理学的疼痛；炎症性痛覚；急性炎症状態；内臓痛；神経因性疼痛；神経痛；有痛性糖尿病性神経障害；外傷性神経損傷；脊髄損傷；麻痺症；老化；再かん流傷害；外傷；組織への化学物質の曝露または酸化的損傷；創傷治癒；皮膚の美白化；および麻薬への耐性または麻薬からの離脱からなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記疼痛に対する高いまたは過度の感受性が、痛覚過敏症、灼熱痛および異痛症からなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ウイルス感染症関連疼痛が、ＨＩＶ疼痛、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛からなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記内臓痛が、アンギナ、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性大腸炎からなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
ＭＭＰ媒介疾患を治療する方法であって、そうした治療を必要とする被験体に有効量の式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ １８ は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
（項目３３）
前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管疾患、認知症、心筋ミオパチー、尿細管障害、糖尿病、精神病、ジスキネジー、色素異常症、難聴、炎症性および線維性の症候群、インテスティナル・バウエル症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周病、ウイルス感染症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、痔核および疼痛を引き起こす疾患からなる群から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記状態が神経因性疼痛である、項目２８に記載の方法。
（項目３５）
前記状態が骨関節痛である、項目２８に記載の方法。
（項目３６）
前記状態が炎症性痛覚である、項目２８に記載の方法。
（項目３７）
Ａ）有効量の式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ １８ は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体；
Ｂ）薬学的に許容される担体；ならびに
Ｃ）（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；（ｅ）免疫抑制薬；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答修飾剤；および（ｈ）炎症促進性サイトカイン産生の小分子阻害剤からなる群から選択されるメンバー
を含む医薬組成物。
（項目３８）
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
Claims (16)
- 式（ＩＩ）を有する化合物、
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、重水素、水素、アルキル、ヒドロキシおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体。 - 前記化合物が
- 式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を含むメタロプロテイナーゼ酵素を阻害するための組成物。 - 前記メタロプロテアーゼ酵素が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３からなる群から１回または複数回選択される、請求項３に記載の組成物。
- 前記メタロプロテアーゼ酵素がＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９であるかまたはその両方である、請求項３に記載の組成物。
- ＭＭＰ媒介状態を治療するための組成物であって、有効量の式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を含む組成物。 - 前記状態が、疼痛に対する高いまたは過度の感受性；急性疼痛；火傷性疼痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型；関節痛；スポーツ損傷疼痛；ウイルス感染症関連疼痛；幻肢痛；陣痛；癌性疼痛；化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；術後疼痛；生理学的疼痛；炎症性痛覚；急性炎症状態；内臓痛；神経因性疼痛；神経痛；有痛性糖尿病性神経障害；外傷性神経損傷；脊髄損傷；麻痺症；老化；再かん流傷害；外傷；変形性関節症の疼痛；組織への化学物質の曝露または酸化的損傷；創傷治癒；皮膚の美白化；および麻薬への耐性または麻薬からの離脱からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
- 前記疼痛に対する高いまたは過度の感受性が、痛覚過敏症、灼熱痛および異痛症からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
- 前記ウイルス感染症関連疼痛が、ＨＩＶ疼痛、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
- 前記内臓痛が、アンギナ、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性大腸炎からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
- ＭＭＰ媒介疾患を治療するための組成物であって、有効量の式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、重水素、水素、アルキル、ヒドロキシおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を含む組成物。 - 前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、網膜の血管疾患、認知症、心筋ミオパチー、尿細管障害、糖尿病、精神病、ジスキネジー、色素異常症、難聴、炎症性および線維性の症候群、インテスティナル・バウエル症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周病、ウイルス感染症、帯状ヘルペス、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、痔核および疼痛を引き起こす疾患からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
- ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９のレベルが、疾患を有さない患者と比較して、疾患を有する患者において上方調節されている、請求項１１に記載の組成物。
- 前記状態が骨関節痛である、請求項７に記載の組成物。
- Ａ）有効量の式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、重水素、水素、アルキル、ヒドロキシおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される）
またはＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体；
Ｂ）薬学的に許容される担体；ならびに
Ｃ）（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；（ｅ）免疫抑制薬；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答修飾剤；および（ｈ）炎症促進性サイトカイン産生の小分子阻害剤からなる群から選択されるメンバー
を含む医薬組成物。 -
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