CN113924101A - 用于治疗疼痛的免疫调节寡糖 - Google Patents

Abstract

本公开提供了用某些寡糖治疗疼痛和神经炎性疼痛病症的方法。

Description

用于治疗疼痛的免疫调节寡糖

本申请要求于2019年4月9日提交的美国临时No.62/831,245和于2019年11月6日提交的美国临时No.62/931,386的权益，两者的全部内容均通过援引并入。

技术领域

本公开提供了免疫调节寡糖，及其用于治疗疼痛的治疗性用途。

背景技术

神经性疼痛是一种公认的病理性疼痛，其中，伤害性反应持续存在，超出了对神经或其周围组织的损伤的分辨能力。很多时候，与刺激相关的神经性疼痛在强度上不成比例地增强(痛觉过敏)或者在形式上改变(痛觉过度或痛觉超敏)。基于各种类型神经损伤(周围与脊神经、结扎与慢性压迫性损伤)的神经性疼痛的动物模型已经持续暗示了TNF-α在周围和中枢致敏水平两者上的关键作用。尽管抗TNF-α治疗在缓解坐骨神经性疼痛类型的临床试验中缺乏成功，但TNF-α与其他神经炎性信号传导系统(例如趋化因子和p38 MAPK)的复杂联系是不存在安全和有效疗法的领域。

神经性疼痛的特征是对刺激不成比例的超敏反应(痛觉过敏)，异常的针刺或电击样感觉(痛觉过度)，以及最后是对非伤害性刺激的伤害性反应(痛觉超敏)。已经发现炎症和巨噬细胞表型在持续性和慢性疼痛病症和综合征的病理生理学中起作用。因此，存在对能够改善持续性和慢性疼痛症状的安全且有效的免疫调节疗法的非医学需求。

发明内容

慢性巨噬细胞炎症在持续性慢性疼痛的发展和进展中起着关键作用。本文呈现的数据表明，基于3'-唾液酸乳糖(3'SL)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)的寡糖以及包括3'SL和/或6'SL或者由3'SL和/或6'SL组成的纯化配制剂减轻巨噬细胞炎症并且抑制促炎症细胞因子如白细胞介素(IL)-1β和IL-6的分泌。功效特征与这些化合物在非临床研究中证明的安全性相组合，为各种疼痛疾患提供了潜在的益处。

在特定的实施方式中，本公开提供了用于治疗患有或怀疑患有具有炎症组成的疼痛的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的寡糖或包括所述寡糖的药物组合物，其中，所述寡糖包括式I、I(a)或II的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R1-R18独立地选自H、D、卤素、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的芳基、-ROR'、-RN(R')2、-RSSR'、-SH、-RSOR'、-RSO2R'、-RSO2H、-RSO3H、-RC(＝S)-R'、-ROH、-RC(＝O)R'、-RNO2、-RSR'、-RCN、-RNC、-RNNR'、-RC(＝O)OR'、-ROC(＝O)R'、-RC(＝O)H、-RC(＝O)OH、-RC(＝O)N(R')2、-RN3、-ROCN、-RNCO、-RONO2、-RNO、-ROP(＝O)(OH)2和-RB(OH)2；R不存在或为(C1-C5)烷基；并且R'独立地选自H、D、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环以及未取代或取代的芳基。

在另一的实施方式中，本公开还提供了用于治疗遭受持续性或慢性疼痛的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的寡糖，或包括所述寡糖的药物组合物，其中，所述寡糖包括式I(b)或I(c)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R1-R6独立地选自H、D、卤素、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的芳基、-ROR'、-RN(R')2、-RSSR'、-SH、-RSOR'、-RSO2R'、-RSO2H、-RSO3H、-RC(＝S)-R'、-ROH、-RC(＝O)R'、-RNO2、-RSR'、-RCN、-RNC、-RNNR'、-RC(＝O)OR'、-ROC(＝O)R'、-RC(＝O)H、-RC(＝O)OH、-RC(＝O)N(R')2、-RN3、-ROCN、-RNCO、-RONO2、-RNO、-ROP(＝O)(OH)2和-RB(OH)2；R不存在或为(C1-C5)烷基；并且R'独立地选自H、D、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环以及未取代或取代的芳基。

在又另一实施方式中，本公开进一步提供了用于治疗患有持续性或慢性疼痛的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的寡糖，或包括所述寡糖的药物组合物，其中，所述寡糖包括式I(d)、I(e)或II(a)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在某种实施方式中，本文公开的方法包括向受试者口服给药本公开的寡糖或包括本公开的寡糖的药物组合物。在又进一步的实施方式中，本文公开的方法包括向受试者口服给药包括本公开的至少一种寡糖的营养组合物。

在某些实施方式中，营养组合物包括以下或由以下组成：3’SL、6’SL或者3’SL和6’SL的组合。

在其他实施方式中，营养组合物包括以下或由以下组成：145mg/L的3'SL、6'SL或其组合，或者更高的3'SL、6'SL或3'SL和6'SL的组合。在另一实施方式中，营养组合物包括所述组合物中总寡糖的至少9％(例如，10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100％；或任何前述之间的任何值)的3'SL、6'SL或其组合。在另一实施方式中，将包含本公开的寡糖的药物组合物配制成片剂或胶囊。

在其他实施方式中，持续性和慢性疼痛可以是(a)中枢神经性疼痛；(b)周围神经性疼痛；(c)伤害性疼痛；(d)混合性疼痛综合征；(e)功能障碍性疼痛；或(f)神经性、伤害性或混合性头痛。优选地，疼痛是慢性中枢神经性疼痛；慢性周围神经性疼痛；或慢性伤害性疼痛。

在又另一方面，提供了治疗患有慢性或急性疼痛的患者的方法，该方法包括向患者给药本文所述的化合物。在一种实施方式中，疼痛是伤害性疼痛、神经性疼痛和/或功能障碍性疼痛。在另一实施方式中，疼痛是慢性伤害性疼痛、慢性神经性疼痛和/或慢性功能障碍性疼痛。疼痛可以是(a)中枢神经性疼痛；(b)周围神经性疼痛；(c)伤害性疼痛；(d)混合性疼痛综合征；(e)功能障碍性疼痛；或(f)神经性、伤害性或混合性头痛。优选地，所述疼痛是慢性中枢神经性疼痛；慢性周围神经性疼痛；或慢性伤害性疼痛。

根据本发明的所述用途和所述方法，所述中枢神经性疼痛优选选自由以下组成的组：多发性硬化疼痛、脊髓损伤疼痛(SCI；截瘫)、帕金森病相关疼痛、痛性癫痫发作、卒中后疼痛、传入神经阻滞疼痛、三叉神经痛、舌咽神经痛、丘脑性疼痛、疏螺旋体病疼痛、幻痛和痛性下肢不宁综合征。

根据本发明的所述用途和所述方法，所述周围神经性疼痛优选选自由以下组成的组：感觉异常性臂神经痛、腕管综合征、红斑性肢痛症、面神经痛、疱疹后神经痛、术后神经痛、创伤后神经痛、坐骨神经痛、灼性神经痛、单神经病、神经卡压综合征、神经损伤、神经炎疼痛、枕神经痛、三叉神经病变、痛觉超敏和痛觉过敏、尺神经沟综合征(sulcus ulnarissyndrome)、跗管综合征、神经根病变、法布里病(Fabry disease)相关疼痛、多神经病变、创伤后神经病变、截肢后疼痛、残肢痛和感觉异常性背痛。

根据本发明的所述用途和所述方法，所述伤害性疼痛优选选自由以下组成的组：内脏疼痛；缺血性疼痛；雷诺综合征(Raynaud syndrome)相关疼痛；退行性关节疼痛诸如骨关节炎疼痛或关节炎疼痛；风湿性疼痛；腱炎相关联疼痛诸如上髁炎、跟腱痛、筋膜炎疼痛、跟骨骨刺疼痛；冻肩；关节炎；退行性脊椎疼痛；退行性颈椎疼痛；炎性疼痛；肌筋膜疼痛综合征；肌肉触发点和肌痛。

根据本发明的所述用途和所述方法，所述混合性疼痛综合征优选选自由以下组成的组：颈椎综合征、癌性疼痛、下背痛、腹痛、复杂性区域疼痛综合征(CRPS，也称为痛性营养障碍、反射性营养障碍、祖德克萎缩(Sudeck's atrophy))、截肢后疼痛、肛门疼痛、椎间盘突出和退变、退行性脊柱疼痛、腰椎手术失败综合征(FBS)以及急性和慢性术后疼痛(CPSP)。

根据本发明的所述用途和所述方法，所述功能障碍性疼痛优选选自由以下组成的组：软组织风湿病、纤维肌痛、慢性骨盆疼痛综合征(CPPS)、慢性膀胱炎疼痛、慢性前列腺炎疼痛、尾痛症、肠易激综合征、肠道慢性疼痛、口颌面疼痛、肛部痛、外阴痛、德尔肯氏病(Dercum's disease)相关疼痛、广泛性疼痛和颅下颌功能障碍。

根据本发明的所述用途和所述方法，所述头痛优选选自由以下组成的组：丛集性头痛、偏头痛(migraine)、紧张型头痛、偏侧头痛(hemicrania)、三叉自主性头痛、SUNCT综合征、硬币性头痛、枕神经痛和三叉神经痛和神经病变。

在一种实施方式中，根据本发明的用途和方法，将本文所述的化合物局部或全身给药，优选局部给药，更优选皮肤给药。在优选的实施方式中，局部给药所述唾液酸乳糖或其盐，并且所述疼痛是周围神经性疼痛，优选局部周围神经性疼痛，或者所述疼痛是退行性关节疼痛或腱炎相关的疼痛。

在另一实施方式中，本公开还提供了用于治疗患有或怀疑患有炎性疾病或自身免疫性疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本文公开的寡糖或包括本文公开的寡糖的药物组合物与其他治疗剂。

在进一步的实施方式中，本公开还提供了用于治疗患有或怀疑患有炎性疾病或自身免疫性疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本文公开的寡糖或包括本文公开的寡糖的药物组合物与非甾体抗炎药物、糖皮质激素、生物反应修饰剂或阿片样物质。

非甾体抗炎药物的实例包括但不限于氨基比林(Aminophenazone)、氨基安替比林(Ampyrone)、阿扎丙宗(Azapropazone)、氯非宗(Clofezone)、二苯咪唑(Difenamizole)、泛普法宗(Famprofazone)、非普拉宗(Feprazone)、凯布宗(Kebuzone)、安乃近(Metamizole)、莫非布宗(Mofebutazone)、吗拉宗(Morazone)、尼芬那宗(Nifenazone)、羟布宗(Oxyphenbutazone)、安替比林(Phenazone)、保泰松(Phenylbutazone)、异丙安替比林(Propyphenazone)、磺吡酮(Sulfinpyrazone)、琥布宗(Suxibuzone)、阿司匹林(Aspirin)、阿洛普令(Aloxiprin)、贝诺酯(Benorylate)、卡巴匹林钙(Carbasalate,calcium)、二氟尼柳(Diflunisal)、地匹乙酯(Dipyrocetyl)、乙水杨胺(Ethenzamide)、呱西替柳(Guacetisal)、水杨酸镁、水杨酸甲酯、双水杨酯(Salsalate)、水杨苷(Salicin)、水杨酰胺(Salicylamide)、水杨酸(水杨酸盐)、水杨酸钠、醋氯芬酸(Aceclofenac)、阿西美辛(Acemetacin)、阿氯芬酸(Alclofenac)、氨芬酸(Amfenac)、苄达酸(Bendazac)、溴芬酸(Bromfenac)、布马地宗(Bumadizone)、丁苯羟酸(Bufexamac)、双氯芬酸(Diclofenac)、吡啶基联苯基乙酰胺(Difenpiramide)、依托度酸(Etodolac)、联苯乙酸(Felbinac)、芬克洛酸(Fenclozic acid)、芬替酸(Fentiazac)、吲哚美辛(Indomethacin)、吲哚美辛法呢酯(Indomethacin farnesil)、伊索克酸(Isoxepac)、酮咯酸(Ketorolac)、氯那唑酸(Lonazolac)、奥沙美辛(Oxametacin)、普罗度酸(Prodolic acid)、丙谷美辛(Proglumetacin)、舒林酸(Sulindac)、硫平酸(Tiopinac)、托美丁(Tolmetin)、佐美酸(Zomepirac)、安吡昔康(Ampiroxicam)、屈唵昔康(Droxicam)、伊索昔康(Isoxicam)、氯诺昔康(Lornoxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、吡罗昔康(Piroxicam)、替诺昔康(Tenoxicam)、阿明洛芬(Alminoprofen)、苯噁洛芬(Benoxaprofen)、卡洛芬(Carprofen)、右布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、芬布芬(Fenbufen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、异丁普生(Ibuproxam)、吲哚洛芬(Indoprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、洛索洛芬(Loxoprofen)、咪洛芬(Miroprofen)、萘普生(Naproxen)、奥沙普秦(Oxaprozin)、吡洛芬(Pirprofen)、舒洛芬(Suprofen)、他氟比尔(Tarenflurbil)、替泊沙林(Tepoxalin)、噻洛芬酸(Tiaprofenicacid)、维达洛芬(Vedaprofen)、萘普希诺(Naproxcinod)、阿扎丙宗(Azapropazone)、氯尼辛(Clonixin)、依托芬那酯(Etofenamate)、氟芬那酸(Flufenamic acid)、氟尼辛(Flunixin)、甲氯芬那酸(Meclofenamic acid)、甲芬那酸(Mefenamic acid)、吗尼氟酯(Morniflumate)、尼氟酸(Niflumic acid)、托芬那酸(Tolfenamic acid)、氟替阿嗪(Flutiazin)、阿立考昔(Apricoxib)、塞来昔布(Celecoxib)、西米考昔(Cimicoxib)、地拉考昔(Deracoxib)、依托考昔(Etoricoxib)、非罗考昔(Firocoxib)、芦米考昔(Lumiracoxib)、马伐考昔(Mavacoxib)、帕瑞考昔(Parecoxib)、罗贝考昔(Robenacoxib)、罗非考昔(Rofecoxib)、伐地考昔(Valdecoxib)、氨基丙腈、苄达明(Benzydamine)、硫酸软骨素、双醋瑞因(Diacerein)、氟丙喹宗(Fluproquazone)、葡糖胺、糖胺聚糖、贯叶金丝桃素(Hyperforin)、萘丁美酮(Nabumetone)、尼美舒利(Nimesulide)、奥沙西罗(Oxaceprol)、普罗喹宗(Proquazone)、超氧化物歧化酶/奥古蛋白(Orgotein)和替尼达普(Tenidap)。糖皮质激素的实例包括但不限于倍他米松(betamethasone)和泼尼松(prednisone)。生物反应修饰剂的实例包括但不限于羟氯喹(hydroxychloroquine)、来氟米特(leflunomide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、托法替尼(tofacitinib)、阿巴西普(abatacept)、阿达木单抗(adalimumab)、阿达木单抗-atto、阿那白滞素(anakinra)、依那西普(etanercept)、依那西普-szzs、利妥昔单抗(rituximab)、利妥昔单抗-dyyb、戈利木单抗(golimumab)、培化舍单抗(certolizumab pegol)、托珠单抗(tocilizumab)和sarilumab。阿片样物质的实例包括但不限于曲马多(tramadol)、奥施康定(oxycontin)、羟考酮(oxycodone)、芬太尼(fentanyl)、吗啡、可待因、双氢可待因和actiq。

在特定的实施方式中，本公开提供了用于在遭受疼痛的受试者中减轻巨噬细胞炎症和/或抑制促炎症细胞因子分泌的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的寡糖或包括所述寡糖的药物组合物，其中，所述寡糖包括式I、I(a)或II的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R1-R18独立地选自H、D、卤素、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的芳基、-ROR'、-RN(R')2、-RSSR'、-SH、-RSOR'、-RSO2R'、-RSO2H、-RSO3H、-RC(＝S)-R'、-ROH、-RC(＝O)R'、-RNO2、-RSR'、-RCN、-RNC、-RNNR'、-RC(＝O)OR'、-ROC(＝O)R'、-RC(＝O)H、-RC(＝O)OH、-RC(＝O)N(R')2、-RN3、-ROCN、-RNCO、-RONO2、-RNO、-ROP(＝O)(OH)2和-RB(OH)2；R不存在或为(C1-C5)烷基；并且R'独立地选自H、D、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环以及未取代或取代的芳基。在另一实施方式中，本公开提供了用于在有此需要的受试者中减轻巨噬细胞炎症和/或抑制促炎症细胞因子分泌的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的寡糖，或包括所述寡糖的药物组合物，其中，所述寡糖包括式I(b)或I(c)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R1-R6独立地选自H、D、卤素、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的芳基、-ROR'、-RN(R')2、-RSSR'、-SH、-RSOR'、-RSO2R'、-RSO2H、-RSO3H、-RC(＝S)-R'、-ROH、-RC(＝O)R'、-RNO2、-RSR'、-RCN、-RNC、-RNNR'、-RC(＝O)OR'、-ROC(＝O)R'、-RC(＝O)H、-RC(＝O)OH、-RC(＝O)N(R')2、-RN3、-ROCN、-RNCO、-RONO2、-RNO、-ROP(＝O)(OH)2和-RB(OH)2；R不存在或为(C1-C5)烷基；并且R'独立地选自H、D、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环以及未取代或取代的芳基。在又另一实施方式中，本公开提供了用于在有此需要的受试者中减轻巨噬细胞炎症和/或抑制促炎症细胞因子分泌的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的寡糖，或包括所述寡糖的药物组合物，其中，所述寡糖包括式I(d)、I(e)或II(a)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在又进一步的实施方式中，促炎症细胞因子包括白介素(IL)-1β和IL-6。在某种实施方式中，对于本文公开的方法，向5岁或更年长(例如，6、7、8、9、10、11、12岁或更年长)的人受试者给药本公开的寡糖或包括本公开的寡糖的药物组合物。

在替代的实施方式中，向小于5岁的受试者给药包括一种或多种寡糖的组合物。

在进一步的实施方式中，对于本文公开的方法，向18岁或更年长的人受试者给药本公开的寡糖或包括本公开的寡糖的药物组合物。

附图说明

图1A-C表明了3'-唾液酸乳糖(3'SL)降低LPS激活的巨噬细胞中的IL-6和IL-1βmRNA表达。RAW246.7细胞暴露于单独的LPS或LPS与混合人乳寡糖(HMO)或3'-唾液酸乳糖(3'SL)或2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)的组合。6小时后，通过RT-PCR测量IL-6(A)和IL-1β(B)mRNA水平，并将其绘制为相对于暴露于单独LPS的细胞中各自mRNA水平的平均值±标准偏差(n＝8)(**p<0.01；***p<0.001)。HMO是一组多于150种不同结构的有区别的寡糖，并且它们的组合物遵循基本结构蓝图(C)，其包含五种单糖构建单元：葡萄糖(深灰色圆圈)、半乳糖(浅灰色圆圈)、N-乙酰葡糖胺(深灰色方形)、岩藻糖(灰色三角形)和唾液酸(灰色菱形)。3'SL包含在末端处带有唾液酸的乳糖；2'FL包含在末端处带有岩藻糖的乳糖。

图2A-C示出了3'-唾液酸乳糖(3'SL)减轻CAIA小鼠模型中的爪肿胀和软骨损伤。在研究过程中，口服灌胃3'SL(20mg，每日三次，从LPS触发时开始)降低基线校正的踝关节肿胀(A)和临床病理学评分28(B)。3'SL暴露还显著降低了通过组织学评分测量的后爪关节炎症、侵蚀和软骨损伤(C)。(*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)。

具体实施方式

除非上下文另有明确指出，否则如本文和在所附权利要求书中所用，单数形式"一个，"一种和"该/所述"包括复数指示物。因此，例如，提及“寡糖”包括多种这样的寡糖并且提及“治疗剂”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种治疗剂及其等价物，等等。

此外，除非另有说明，否则使用“或”意指“和/或”。类似地，“包括(comprise)”、“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(including)”是可互换的，并且不旨在是限制性的。

还需要理解的是，当对各种实施方式的描述使用术语“包括”时，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，可以替代地使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”来描述实施方式。当在组合物或制剂中的活性和非活性组分列表的上下文中使用时，术语“基本上由”旨在排除未列出的活性组分。例如，“基本上由3-SL组成”的组合物旨在排除包含其他HMO的组合物。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。

尽管许多方法和试剂类似于或等同于本文描述的那些，但在本文中公开了示例性方法和材料。

出于描述和公开方法论的目的，本文提及的所有出版物通过援引全文并入本文，其可与本文的说明书结合使用。而且，对于本公开中明确定义的术语，即使该术语在出版物、词典、论文等中被给予不同的含义，也在各方面均以本公开中明确提供的术语的定义为准。

术语“烯基”是指由碳和氢原子组成的有机基团，其包含至少一个在两个碳之间的双共价键。通常，本公开中使用的“烯基”是指包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或30个碳原子，或者在前述值中的任何两个之间的或包括前述值中的任何两个的任何范围的碳原子的有机基团。虽然C2-烯基可以与母链的碳形成双键，但三个或更多个碳的烯基基团可以包含多于一个双键。在某些情况下，烯基基团将是共轭的，在其他情况下，烯基基团将不是共轭的，以及还在其他情况下，烯基基团可以具有共轭的延伸和非共轭的延伸。此外，如果有多于2个碳，则碳可以以线性方式连接，或者替代地如果有超过3个碳，则碳也可以以支化形式连接，使得母链包含一个或多个仲、叔或季碳。除非另有说明，否则烯基可以是取代的或未取代的。

术语“烷基”是指由碳和氢原子组成的有机基团，其在碳原子之间包含单共价键。通常，本公开中使用的“烷基”是指包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或30个碳原子，或者在前述值中的任何两个之间的或包括前述值中的任何两个的任何范围的碳原子的有机基团。如果有多于1个碳，则碳可以以线性方式连接，或者替代地如果有超过2个碳，则碳也可以以支化形式连接，使得母链包含一个或多个仲、叔或季碳。除非另有说明，否则烷基可以是取代的或未取代的。

术语“炔基”是指由碳和氢原子组成的有机基团，其在两个碳之间包含三重共价键。通常，本公开中使用的“炔基”是指包含以下的有机基团：包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18.19、20或30个碳原子，或者在前述值中的任何两个之间的或包括前述值中的任何两个的任何范围的碳原子。虽然C2-炔基可以与母链的碳形成三键，但四个或更多个碳的炔基基团可以包含多于一个三键。如果有多于3个碳，则碳可以以线性方式连接，或者替代地如果有多于4个碳，则碳也可以以支化形式连接，使得母链包含一个或多个仲、叔或季碳。除非另有说明，否则炔基可以是取代的或未取代的。

如本公开所用，术语“芳基”是指包含仅碳作为环原子的具有离域pi电子云的共轭平面环系统。出于本公开的目的，“芳基”涵括1至4个芳基环，其中当芳基大于1个环时，芳基环连在一起使得它们连接、稠合或其组合。芳基可以是取代或未取代的，或者在多于一个芳基环的情况下，一个或多个环可以是未取代的，一个或多个环可以是取代的，或其组合。

如本公开中所用，术语“环烷基”是指包含至少3个碳原子但不多于12个碳原子连接以形成环的烷基。出于本公开的目的，“环烷基”涵括1至4个环烷基环，其中当环烷基大于1个环时，则环烷基环连在一起使得它们连接、稠合或其组合。环烷基可以是取代或未取代的，或者在多于一个环烷基环的情况下，一个或多个环可以是未取代的，一个或多个环可以是取代的，或其组合。

出于本公开的目的，术语“杂-”用作前缀时，诸如杂烷基、杂烯基、杂炔基或杂烃，是指具有一个或多个碳原子被非碳原子替代作为母链一部分的特定烃。这种非碳原子的实例包括但不限于N、O、S、Si、Al、B和P。如果杂基母体链中存在多于一个非碳原子，则该原子可以是相同元素或可以是不同元素的组合，诸如N和O。在特定实施方式中，“杂”烃(例如，烷基、烯基、炔基)是指具有1至3个C、N和/或S原子作为母链的一部分的烃。

如本文所用，术语“杂环”是指包含至少1个非碳环原子的环结构。出于本公开的目的，“杂环”涵括1至4个杂环环，其中当杂环大于1个环时，杂环环连在一起使得它们连接、稠合或其组合。杂环可以是芳香族或非芳香族的，或者在多于一个杂环环的情况下，一个或多个环可以是非芳香族的，一个或多个环可以是芳香族的，或其组合。杂环可以是取代或未取代的，或者在多于一个杂环环的情况下，一个或多个环可以是未取代的，一个或多个环可以是取代的，或其组合。通常，非碳环原子是N、O、S、Si、Al、B或P。在存在多于一个非碳环原子的情况下，这些非碳环原子可以是相同的元素，或不同元素的组合，诸如N和O。

杂环的实例包括但不限于：单环杂环，诸如氮杂环丙烷、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、噻喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二氢吡啶、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、二噁烷、高哌啶、2,3,4,7-四氢-1H-氮

高哌嗪、1,3-二氧杂环庚烷、4,7-二氢-1,3-二氧杂环庚和环氧己烷；以及多环杂环，诸如吲哚、吲哚啉、异吲哚啉、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1,4-苯并二噁烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色原烯、色满、异色满、呫吨、氧硫杂蒽、噻蒽、吲哚嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶呤、菲啶、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1,2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯里西啶(pyrolizidine)和喹诺里西啶(quinolizidine)。除了上文所述的多环杂环外，杂环还包括以下的多环杂环，其中两个或更多个环之间的环融合包括两个环共有的多于一个键和两个环共有的多于两个原子。这种桥连杂环的实例包括奎宁环、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。

单独或作为后缀或前缀使用的术语“杂环基团”、“杂环部分”、“杂环”或“杂环的”是指已从中去除一个或多个氢的杂环。

术语“烃”是指仅包含碳和氢的原子的基团。可用于本公开的烃的实例包括但不限于烷烃、烯烃、炔烃、芳烃和苄基。

如本文所用，术语“非控释赋形剂”是指以下的赋形剂：其主要功能不包括与常规立即释放剂型相比改变活性物质从剂型释放的持续时间或位置。

术语“任选取代的”是指官能团，通常是烃或杂环，其中一个或多个氢原子可以被取代基替代。因此，“任选取代的”是指官能团是被取代的，其中一个或多个氢原子被取代基替代，或是未取代的，其中氢原子未被取代基替代。例如，任选取代的烃基团是指未取代的烃基团或取代的烃基团。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或负载体，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与药物制剂的其他成分相容的意义上，每种组分必须是“药学上可接受的”。它还必须适用于与人和动物的组织或器官接触，没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的赋形剂”的实例可以在以下中找到：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition；LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,5th Edition；Rowe et al.,Eds.,The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:2005；以及Handbook of Pharmaceutical Additives,3rdEdition；Ash and Ash Eds.,Gower Publishing Company:2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,Fla.,2004。

如本文所用，术语“控释赋形剂”是指以下的赋形剂：其主要功能是与常规立即释放剂型相比改变活性物质从剂型释放的持续时间或位置。如本文所用，术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类(例如人、猴、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿动物(例如大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、雪貂等)、兔形动物、猪科动物(例如猪、小型猪)、马科动物、犬科动物、猫科动物等。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。例如，哺乳动物受试者可以指人患者。

本文所用的关于给定寡糖的术语“基本纯”意指该寡糖基本不含其他生物大分子。基本纯的寡糖为按干重计至少75％(例如，至少80、85、95或99％)纯。纯度可以通过任何合适的标准方法，例如通过柱色谱法、聚丙烯酰胺凝胶电泳或HPLC分析来测量。

术语“取代基”是指取代替代氢原子的原子或原子基团。出于本发明的目的，取代基将包括氘原子。

关于烃、杂环等的术语“取代的”是指其中母链包含一个或多个取代基的结构。

术语“治疗上可接受的”是指以下那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)：其适用于与患者的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性，与合理的利益/风险比相称，并对其预期用途有效。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指改善与疾病或疾患(例如关节炎)相关的症状，包括预防或延迟疾病或疾患症状的发作，和/或减轻疾病或疾患症状的严重程度或频率。

关于烃、杂环等的术语“未取代的”是指其中母链不包含取代基的结构。

术语“活性成分”和“活性物质”是指寡糖或化合物，将其单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体组合给药至受试者，以治疗、预防或改善疾患的一种或多种症状。

术语“药物”或“治疗剂”是指化合物或其药物组合物，将其给药至受试者以治疗、预防或改善疾患的一种或多种症状。

如本文所用，术语“疾患”旨在与术语“疾病”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)通常是同义的，并且可互换使用，其中，都反映了身体或其部位之一的异常情况，这种异常情况会损害正常功能，并且通常表现为明显的体征和症状。

类风湿性关节炎(RA)是终生的系统性自身免疫疾病，其对妇女的影响频率是男性的三倍，通常是在她们最有生命力和生育力的年龄。患有RA的妇女怀孕给治疗造成挑战。一些抗风湿药物可以穿过胎盘并伤害胎儿和/或转移至母乳中并伤害母乳喂养的婴儿。应避免致畸化合物如甲氨蝶呤和来氟米特(leflunamide)，并且高剂量甾体类可能与胎膜早破有关。药物转移到母乳中的高风险通常导致建议妇女停止母乳喂养。怀孕患者可能经历RA症状的改善，或者甚至完全缓解。有几种机制可归因于这种现象，包括父本HLA类型、激素和T细胞亚型中的开关。

本公开证明3'-唾液酸乳糖和/或6'-唾液酸乳糖在巨噬细胞中具有抗炎作用并减轻小鼠的爪肿胀和软骨损伤。发现3'-唾液酸乳糖和/或6'-唾液酸乳糖(分别为3'SL和6'SL)是一种抗炎剂，其在体外降低活化巨噬细胞中促炎症细胞因子表达，并且当口服给予时，在体内减轻胶原抗体诱导的关节炎(CAIA)小鼠模型中的爪肿胀和软骨损伤。

本公开的寡糖的口服给药提供了寡糖在婴儿和成人两者中的体循环。与由FDA批准的其他药物产品不同，本文描述的寡糖不仅可以给药以治疗成年受试者中的疾病或疾患，而且还可以给药至妊娠女性、婴儿和器官功能受损(例如，肝功能障碍、肾功能衰竭)的受试者。本文证明了本公开的寡糖作为治疗RA的疗法的功效。由于本公开的寡糖对人几乎没有有害作用，这种形式的疗法可以用作预防、作为一线疗法选项，或作为现有疗法的辅助，可以被任一性别的患者良好地耐受。

在特定的实施方式中，本公开提供了具有式I、I(a)或II的结构的寡糖：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，

R1-R6独立地选自H、D、卤素、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基，未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的芳基、-ROR'、-RN(R')2、-RSSR'、-SH、-RSOR'、-RSO2R'、-RSO2H、-RSO3H、-RC(＝S)-R'、-ROH、-RC(＝O)R'、-RNO2、-RSR'、-RCN、-RNC、-RNNR'、-RC(＝O)OR'、-ROC(＝O)R'、-RC(＝O)H、-RC(＝O)OH、-RC(＝O)N(R')2、-RN3、-ROCN、-RNCO、-RONO2、-RNO、-ROP(＝O)(OH)2和-RB(OH)2；R不存在或为(C1-C5)烷基；

R'独立地选自H、D、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环以及未取代或取代的芳基。

在某种实施方式中，本公开提供了具有式I(b)或I(c)结构的寡糖：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，

R1-R6独立地选自H、D、卤素、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的芳基、-ROR'、-RN(R')2、-RSSR'、-SH、-RSOR'、-RSO2R'、-RSO2H、-RSO3H、-RC(＝S)-R'、-ROH、-RC(＝O)R'、-RNO2、-RSR'、-RCN、-RNC、-RNNR'、-RC(＝O)OR'、-ROC(＝O)R'、-RC(＝O)H、-RC(＝O)OH、-RC(＝O)N(R')2、-RN3、-ROCN、-RNCO、-RONO2、-RNO、-ROP(＝O)(OH)2和-RB(OH)2；R不存在或为(C1-C5)烷基；R'独立地选自H、D、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环以及未取代或取代的芳基。

在特定的实施方式中，本公开提供了本文公开的方法，其包括给药本文公开的基于3'-唾液酸乳糖(3'SL)的寡糖或本文公开的包括基于3'-唾液酸乳糖(3'SL)的寡糖的药物组合物。

在另一实施方式中，本公开还提供了本文公开的方法，其包括给药具有式I、I(a)和/或II的结构的一种或多种寡糖：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，

R1-R18独立地选自H、D、卤素、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基，未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的芳基、-ROR'、-RN(R')2、-RSSR'、-SH、-RSOR'、-RSO2R'、-RSO2H、-RSO3H、-RC(＝S)-R'、-ROH、-RC(＝O)R'、-RNO2、-RSR'、-RCN、-RNC、-RNNR'、-RC(＝O)OR'、-ROC(＝O)R'、-RC(＝O)H、--RC(＝O)OH、-RC(＝O)N(R')2、-RN3、-ROCN、-RNCO、-RONO2、-RNO、-ROP(＝O)(OH)2和-RB(OH)2；

R不存在或为(C1-C5)烷基；

R'独立地选自H、D、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环以及未取代或取代的芳基。在替代的实施方式中，本公开进一步提供了本文公开的方法，其包括给药包括具有式I、I(a)和/或II的结构的一种或多种寡糖或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的药物组合物。在另一实施方式中，本公开还提供了本文公开的方法，其包括给药具有式I(b)和/或I(c)的结构的一种或多种寡糖：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，

R1-R6独立地选自H、D、卤素、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基，未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的芳基、-ROR'、-RN(R')2、-RSSR'、-SH、-RSOR'、-RSO2R'、-RSO2H、-RSO3H、-RC(＝S)-R'、-ROH、-RC(＝O)R'、-RNO2、-RSR'、-RCN、-RNC、-RNNR'、-RC(＝O)OR'、-ROC(＝O)R'、-RC(＝O)H、--RC(＝O)OH、-RC(＝O)N(R')2、-RN3、-ROCN、-RNCO、-RONO2、-RNO、-ROP(＝O)(OH)2和-RB(OH)2；

R不存在或为(C1-C5)烷基；

R'独立地选自H、D、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环以及未取代或取代的芳基。在替代的实施方式中，本公开进一步提供了本文公开的方法，其包括给药包括具有式I(b)和/或I(c)的结构的一种或多种寡糖或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的药物组合物。

在又另一实施方式中，本公开提供了本文公开的方法，其包括给药具有式I(d)、I(e)和/或II(a)的结构的一种或多种寡糖：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在替代的实施方式中，本公开还提供了本文公开的方法，其包括给药包括式I(d)、I(e)和/或II(a)的一种或多种寡糖或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的药物组合物。

在进一步的实施方式中，所述寡糖是基本上单一对映异构体，按重量计约90％或更多的(-)-对映异构体和按重量计约10％或更低的(+)-对映异构体的混合物，按重量计约90％或更多的(+)-对映异构体和按重量计约10％或更低的(-)-对映异构体的混合物，基本上单个非对映异构体，或者按重量计约90％或更多的单个非对映异构体和按重量计约10％或更低的任何其他非对映异构体的混合物。

本文公开的寡糖可以是对映体纯的，诸如单一对映异构体或单一非对映异构体，或者是立体异构混合物，诸如对映异构体的混合物、外消旋混合物或非对映异构体混合物。因此，本领域技术人员将认识到，对于在体内经历差向异构化的寡糖，以其(R)形式给药寡糖与以其(S)形式给药寡糖是等效的。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成，或者使用例如手性色谱法、重结晶、拆分、非对映异构盐形成或衍生成非对映异构加合物随后分离来拆分外消旋体。

当本文公开的寡糖包含酸性或碱性部分时，它也可以作为药学上可接受的盐公开(参见Berge et al.,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和“Handbook of PharmaceuticalSalts,Properties,and Use,”Stah and Wermuth,Ed.；Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002)。

用于制备药学上可接受的盐的合适的酸包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧亚基-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸酸、L-焦谷氨酸、糖酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸酸、十一碳烯酸和戊酸。

用于制备药学上可接受的盐的合适的碱包括但不限于无机碱，诸如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，诸如伯、仲、叔和季、脂肪族和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青霉素、胆碱、二甲氨乙醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨基丁三醇。

还可以将如本文所公开的寡糖设计为前药，其是如本文所公开的寡糖的功能衍生物并且在体内容易转化为母体寡糖。前药通常很有用，因为在一些情况下，它们可能比母体寡糖更容易给药。例如，它们通过口服给药可以是生物可利用的，而母体寡糖则不行。

前药在药物组合物中还可以具有相比母体寡糖改善的溶解度。前药可以通过各种机制，包括酶促过程和代谢水解转化为母体药物。参见Harper,Progress in DrugResearch 1962,4,221-294；Morozowich et al.in“Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs,”Roche Ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.1977；“Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application,”RocheEd.,APHA Acad.Pharm.Sci.1987；“Design of Prodrugs,”Bundgaard,Elsevier,1985；Wang et al.,Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Pauletti et al.,Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256；Mizen et al.,Pharm.Biotech.1998,11,345-365；Gaignault et al.,Pract.Med.Chem.1996,671-696；Asgharnejad in“TransportProcesses in Pharmaceutical Systems,”Amidon et al.,Ed.,Marcell Dekker,185-218,2000；Balant et al.,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53；Balimaneand Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183-209；Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Bundgaard,Adv.Drug DeliveryRev.1992,8,1-38；Fleisher et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130；Fleisher et al.,Methods Enzymol.1985,112,360-381；Farquhar et al.,J.Pharm.Sci.1983,72,324-325；Freeman et al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875-877；Friis and Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49-59；Gangwar et al.,Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409-421；Nathwani and Wood,Drugs 1993,45,866-94；Sinhababu and Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241-273；Stellaet al.,Drugs 1985,29,455-73；Tan et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117-151；Taylor,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,131-148；Valentino and Borchardt,DrugDiscovery Today 1997,2,148-155；Wiebe and Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63-80；Waller et al.,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507。

可以通过使用酶基发酵技术(重组或天然酶)或微生物发酵技术的生物技术手段来生产寡糖。在后一种的情况下，微生物可以表达它们的天然酶和底物，或者可以被工程化以生产各自的底物和酶。可以使用单一微生物培养物和/或混合培养物。替代地，可以通过由乳糖和其他底物的化学合成来生产寡糖。

生物技术途径已使大规模、经济高效地生产目标寡糖成为可能。

准确地说，可以通过遗传修饰的细菌、酵母或其他微生物的发酵在水性介质中以高产率生产本文公开的寡糖。参见，例如WO200l04341；WO2007101862；WO2010070104；WO2010142305；WO2012112777；Priem et al.,Glycobiology 12:235(2002)；Drouillardet al.,Angew.Chem.Int.Ed.45:1778(2006)；Han et al.,Biotechnol.Adv.30:1268(2012)；Lee et al.,Microb.Cell Fact.11:48(2012)；Baumgartner et al.,Microb.CellFact.12:40(2013)；和WO 2014135167A1。

替代地，本公开的寡糖可基于以下中描述的方法合成：WO2011100980A1；WO2012007588A1；WO2012127410A1；WO2012155916A1；WO2013044928A1和US9102966B2。6'-SL及其盐可以如WO 2010/100979中所述制备，唾液酸化寡糖可以如WO 2012/113404中所述制备，以及人乳寡糖的混合物可以如WO 2012/113405中所述制备。作为酶促生产的实例，唾液酸化寡糖可如WO 2012/007588中所述制备，岩藻糖化寡糖可如WO 2012/127410中所述制备。关于生物技术方法，WO 2001/04341和WO 2007/101862描述了如何使用遗传修饰的大肠杆菌(E.coli)制备任选地由岩藻糖或唾液酸取代的寡糖。

在某种实施方式中，本公开提供了包括本文公开的一种或多种寡糖(例如，3’SL和/或6’SL或其衍生物)连同一种或多种食品级剂的营养组合物。在某些实施方式中，营养组合物包括以下或由以下组成：3’SL、6’SL或者3’SL和6’SL的组合。在其他实施方式中，营养组合物包括以下或由以下组成：145mg/L的3'SL、6'SL或其组合，或者更高的3'SL、6'SL或3'SL和6'SL的组合。

在另一实施方式中，营养组合物包括所述组合物中总寡糖的至少9％(例如，10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100％；或任何前述之间的任何值)的3'SL、6'SL或其组合。可以与本文公开的寡糖一起使用的食品级剂的实例包括但不限于乳(例如，牛乳、杏仁乳、豆乳)、酸乳、麦芽糊精、乳蛋白浓缩物、Sucromalt、甘油、可可粉末、大豆分离蛋白、果糖、植物或动物油(例如高油酸红花油、豆油、低芥酸菜子油)、植物甾醇酯、HMS/HMO、大豆卵磷脂、卡拉胶、牛磺酸、L-肉碱、维生素和/或矿物质(例如，抗坏血酸钠、柠檬酸钾、磷酸钠、柠檬酸钙、氯化胆碱、氯化钾、柠檬酸钠、氧化镁、α-生育酚乙酸酯、硫酸锌、硫酸亚铁、烟酰胺、泛酸钙、维生素A棕榈酸酯、柠檬酸、硫酸锰、盐酸吡哆醇、维生素D3、硫酸铜、硝酸硫胺、核黄素、β-胡萝卜素、叶酸、生物素、碘化钾、氯化铬、硒酸钠、钼酸钠、植物甲萘醌、维生素B12、氯化镁、磷酸钙)。

本文公开了药物组合物，其包括作为活性成分的本公开的一种或多种寡糖(例如，3'SL和/或6'SL或其衍生物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，与药学上可接受的负载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物组合；与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合。

本文公开了以改进释放剂型的药物组合物，其包括本公开的一种或多种寡糖(例如，3’SL和/或6’SL或其衍生物)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及如本文所述的一种或多种控释赋形剂或载体。合适的改进释放剂型负载体包括但不限于亲水性或疏水性基质装置、水溶性分离层包衣、肠溶包衣、渗透装置、多颗粒装置及其组合。药物组合物还可以包括非控释赋形剂或载体。

本文进一步公开了以肠溶包衣剂型的药物组合物，其包括如本文所公开的一种或多种寡糖(例如，3’SL和/或6’SL或其衍生物)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及用于肠溶包衣剂型的一种或多种控释赋形剂或载体。药物组合物还可以包括非控释赋形剂或载体。

本文进一步公开了以泡腾剂型的药物组合物，其包括以基本纯形式(例如，缺少乳中存在的其他寡糖)的如本文公开的一种或多种寡糖(例如，3'SL和/或6'SL或其衍生物)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及用于泡腾剂型的一种或多种控释赋形剂或载体。药物组合物还可以包括非控释赋形剂或载体。

此外，公开了以以下剂型的药物组合物：该剂型具有速释组分和至少一种延迟释放组分，并且能够以在时间上间隔的至少两个连续脉冲的形式(例如，在时间上间隔0.1至最多24小时或几天)给予本文公开的一种或多种寡糖(例如，3'SL和/或6'SL或其衍生物)的不连续释放。药物组合物包括如本文公开的寡糖，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及一种或多种控释和非控释赋形剂或载体，诸如适合用于可破裂半透膜和作为可溶胀物质的那些赋形剂或载体。

本文还公开了以用于向受试者口服给药的剂型的药物组合物，其包括如本文所公开的一种或多种寡糖(例如，3'SL和/或6'SL或其衍生物)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，包封在包括用碱部分中和并具有阳离子交换能力的抗胃液聚合物层状材料的中间反应层以及抗胃液外层中。

本文提供了以用于口服给药的立即释放片剂的形式的药物组合物，其包括约0.1至约1000mg或至多达2000mg或至多达3000mg(或0.1-3000mg之间的任何值)、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg的如本文公开的一种或多种寡糖。药物组合物进一步包括非活性成分，诸如调味剂、共聚维酮、乙基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇和二氧化硅。

本文提供了以用于口服给药的延长释放片剂的形式的药物组合物，其包括约0.1至约1000mg或至多达2000mg或至多达3000mg(或两者之间的任何值)、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg的如本文公开的一种或多种寡糖。药物组合物进一步包括非活性成分，诸如乙基纤维素、癸二酸二丁酯、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂富马酸钠、胶体二氧化硅和聚乙烯醇。

本文公开的药物组合物可以以单位剂型或多剂型公开。如本文所用，单位剂型是指适用于向人和动物受试者给药并如本领域已知的单独包装的物理上离散的单位。每个单位剂量包含足以产生期望治疗作用的预定量的寡糖，与所需的药物载体或赋形剂联合。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装到胶囊。单位剂型可以以其分数或倍数给药。多剂型是包装在单个容器中的多个相同的单位剂型，以分开的单位剂型给药。多剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊的瓶或者品脱或加仑的瓶。

可以将本文公开的寡糖单独给药，或与本文公开的一种或多种其他寡糖和/或一种或多种其他活性成分组合给药。可以将包括本文公开的寡糖的药物组合物配制成用于口服、肠胃外和局部给药的各种剂型。药物组合物还可以配制成改进释放剂型，包括延迟释放、延长释放、持久释放、持续释放、脉冲释放、控释、加速释放和快速释放、靶向释放、程序释放和胃潴留剂型。

这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra；Modified-Release DrugDelivery Technology,Rathbone et al.,Eds.,Drugs and the PharmaceuticalScience,Marcel Dekker,Inc.:New York,N.Y.,2002；Vol.126)。

可以一次或以时间间隔多次给药本文公开的药物组合物。应当理解，治疗的精确剂量和持续时间可能随着被治疗患者的年龄、体重和病症而变化，并且可以使用已知的测试方案或者通过从体内或体外测试或诊断数据外推而凭经验确定。进一步应当理解，对于任何特定个体，应根据个体需要以及管理或监督制剂给药的人员的专业判断随时间调整特定的剂量方案。

在其中患者的病症没有改进的情况下，根据医生的判定，寡糖的给药可以长期地给药，即持续延长的时间段，包括在患者的整个生命期间，以改善或在其他方面控制或限制患者疾病或病症的症状。

在其中患者的状态确实改进的情况下，根据医生的判定，可以使寡糖的给药连续或暂时暂停某段时间(即“药物休息期”)。

一旦患者的病症出现改进，必要时给药维持剂量。随后，可以根据症状将给药的剂量或频率或两者降低至保持改进的疾病、疾患或病症的水平。然而，在任何症状复发下，患者可能需要长期的间歇性治疗。

本文公开的药物组合物可以配制成用于口服给药的固体、半固体或液体剂型。如本文所用，口服给药还包括颊、舌和舌下给药。合适的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、糖锭、糊剂、扁囊剂、团粒、药用口香糖、颗粒、散粉、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液、圆片、喷洒剂、酏剂和糖浆。除了寡糖，药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘结剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料泳移抑制剂、甜味剂和调味剂。

粘结剂或造粒剂赋予片剂黏聚性以确保片剂在压制后保持完整。合适的粘结剂或造粒剂包括但不限于淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如，STARCH 1500)；明胶；糖，诸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成胶，诸如阿拉伯胶、海藻酸、藻酸盐、爱尔兰苔藓提取物、Panwar胶、加特(ghatti)胶、isabgol壳的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉末状黄芪胶和瓜尔胶；纤维素，诸如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，诸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,MarcusHook,Pa.)；以及其混合物。合适的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉以及其混合物。在本文公开的药物组合物中，粘结剂或填充剂可以按重量计约50至约99％存在。

合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉末状糖。某些稀释剂，诸如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇，当以足够的量存在时，可以赋予一些压制片剂允许通过咀嚼在口中崩解的特性。这样的压制片剂可以用作咀嚼片。

合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，诸如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；胶，诸如瓜尔胶和Veegum Hv；柑橘渣；交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素(croscarmellose)；交联聚合物，诸如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，诸如羟基乙酸淀粉钠；聚克立林钾；淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；aligns；以及其混合物。本文公开的药物组合物中崩解剂的量根据制剂的类型而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。本文公开的药物组合物可以包含按重量计约0.5至约15％或约1至约5％的崩解剂。

合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露醇；二醇，诸如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅胶，诸如

200(W.R.Grace Co.,Baltimore,Md.)和

(Cabot Co.of Boston,Mass.)；以及其混合物。本文公开的药物组合物可以包含按重量计约0.1至约5％的润滑剂。

合适的助流剂包括胶体二氧化硅、

(Cabot Co.of Boston,Mass.)和无石棉滑石。

着色剂包括任何经批准、认证的水溶性FD&C染料和悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD&C染料，以及色淀及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附至重金属的水合氧化物上而形成不溶形式的染料的组合。

调味剂包括从植物诸如水果中提取的天然香料，以及产生愉悦味觉的化合物诸如薄荷和水杨酸甲酯的合成共混物。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，诸如糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂，诸如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(

20)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80(

80)和油酸三乙醇胺(油酸三乙醇胺)。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、Veegum、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。

润湿剂包括单硬脂酸丙二醇酯、单油酸山梨醇酐酯、单月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。乳剂中使用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。

应当理解，许多载体和赋形剂可具有多种功能，甚至在同一制剂中。本文公开的药物组合物可配制成压制片剂、研制片剂、咀嚼锭剂、速溶片剂、多次压制片剂或肠溶包衣片剂、糖衣片剂或膜包衣片剂。

肠溶包衣片剂是包覆有抵抗胃酸作用但在肠内溶解或崩解的物质的压制片剂，因此保护活性成分免受胃的酸性环境的影响。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。

糖衣片剂是被糖衣包裹的压制片剂，这可能有助于掩盖令人讨厌的味道或气味并保护药片免受氧化。膜包衣片剂是由水溶性材料的薄层或膜覆盖的压制片剂。膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜包衣具有与糖包衣相同的一般特性。多次压制片剂是通过多于一次的压制循环制成的压制片剂，包括分层片剂和压制包衣或干包衣片剂。

片剂剂型可以由粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独制备或与本文描述的一种或多种载体或赋形剂组合制备，该载体或赋形剂包括粘结剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调味和甜味剂特别适用于形成咀嚼片剂和锭剂。

本文公开的药物组合物可以配制成软或硬胶囊，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也称为干充填胶囊(DFC)，由两部分组成，一个部分滑过另一部分，因此完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是一种柔软的球状壳体，诸如明胶壳体，其通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇进行塑化。软明胶壳可能包含防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是本文描述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。本文公开的液体、半固体和固体剂型可以封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样溶液的胶囊可以如美国专利No.4,328,245、4,409,239和4,410,545中描述的制备。胶囊也可以如本领域技术人员已知的那样进行包覆，以改进或维持活性成分的溶解。

本文公开的药物组合物可以配制成液体和半固体剂型，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆。乳剂是两相系统，其中一种液体以小球状体的形式分散在整个另一种液体中，该两相系统可以是水包油或油包水。乳剂可以包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。

混悬剂可以包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，诸如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”意指具有1至6个之间的碳原子的烷基)，例如乙醛二乙基缩醛；以及具有一个或多个羟基基团的水溶性溶剂，诸如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、甜味的和水醇溶液。糖浆是糖例如蔗糖的浓缩水性溶液，并且也可包含防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以方便测量以用于给药。

其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于包含本文公开的一种或多种活性成分和二烷基化的单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇的那些。

用于口服给药的本文公开的药物组合物也可以配制成脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式。胶束剂型可以如美国专利No.6,350,458中描述的制备。

本文公开的药物组合物可配制成非泡腾或泡腾颗粒和粉末，以重构成液体剂型。用于非泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳来源。

着色剂和调味剂可以用于所有上述剂型中。

本文公开的药物组合物可以配制成口服营养组合物。口服营养组合物可以包含蛋白质、脂质和/或可消化碳水化合物的来源，并且可以以固体、粉末或液体的形式。可以将组合物设计为唯一营养来源或营养补充剂。合适的蛋白质来源包括完整的、水解的和部分水解的蛋白质，其可以源自任何合适的来源，诸如乳(例如，酪蛋白、乳清)、动物(例如，肉、鱼)、谷类(例如，大米、玉米)和蔬菜(例如，大豆、马铃薯、豌豆)、昆虫(例如，蝗虫)以及这些来源的组合。

蛋白质来源的实例包括乳清蛋白浓缩物、乳清分离蛋白、乳清蛋白水解物和酸。

本文公开的药物组合物可配制成立即释放剂型或改进释放剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放和程序释放形式。

本文公开的药物组合物可以与不损害期望治疗作用的其他活性成分或与补充期望作用的物质共同配制。

本文公开的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本文所用，肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下给药。

本文公开的药物组合物可以配制成适用于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统，以及注射前适用于液体的溶液或混悬剂的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上)。

旨在用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性负载体、水溶性负载体、非水性负载体、对抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解促进剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、掩蔽或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

合适的水性负载体包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸Ringers注射液。非水性负载体包括但不限于植物来源的不挥发性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油和椰子油的中链甘油三酯以及棕榈籽油。水溶性负载体包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

本文公开的药物组合物可以配制用于单剂量或多剂量给药。单剂量制剂包装在安瓿、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂必须包含抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂。如本领域已知和实践的，所有肠胃外制剂必须是无菌的。

药物组合物可配制成混悬剂、固体、半固体或触变性液体，用于作为植入储库给药。在一种实施方式中，本文公开的药物组合物分散在固体内部基质中，该基质由不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。

合适的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅碳酸酯共聚物(siliconecarbonate copolymer)、亲水聚合物诸如丙烯酸的和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯。

合适的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物以及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

可以向皮肤、窍或粘膜局部给药本文公开的药物组合物。如本文所用，局部给药包括真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、经皮、鼻、阴道、输尿管、呼吸道和直肠给药。

本文公开的药物组合物可以配制成适用于局部给药以局部或全身作用的任何剂型，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏、散粉、敷料、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫、膜、气溶胶、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片。本文公开的药物组合物的局部制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米系统以及其混合物。

适用于本文公开的局部制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性负载体、水溶性负载体、非水性负载体、对抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解促进剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、掩蔽或螯合剂、透皮吸收促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。

可以将本文公开的药物组合物以栓剂、阴道栓、探条(bougies)、泥敷剂或巴布剂、糊剂、粉末、敷料、乳膏、硬膏、避孕药、软膏、溶液、乳剂、混悬剂、填塞物、凝胶、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式经直肠、尿道、阴道或阴道周围给药。这些剂型可以使用同上所述的Remington:The Science and Practice of Pharmacy中描述的常规过程制造。

可以将本文公开的药物组合物以溶液、混悬剂、软膏、乳剂、凝胶形成溶液、溶液用粉末、凝胶、眼用嵌入剂和植入物的形式眼部给药。

本文公开的药物组合物可以鼻内给药或通过吸入至呼吸道给药。可以将药物组合物配制为气溶胶或溶液的形式，用于使用加压容器、泵、喷涂器、喷雾器(诸如使用电水动力学产生细雾的喷雾器)或雾化器单独或与合适的推进剂诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷组合递送。也可以将药物组合物配制成用于吹入的干粉末，单独或与惰性载体诸如乳糖或磷脂组合；以及滴鼻剂。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。

可以将本文公开的药物组合物配制成修饰释放剂型。如本文所用，术语“改进释放”是指其中当通过相同途径给药时，一种或多种活性成分的释放速率或释放位置不同于立即释放剂型的释放速率或释放位置。

改进释放剂型包括延迟释放、延长释放、持久释放、持续释放、脉冲释放、控释、加速释放和快速释放、靶向释放、程序释放和胃潴留剂型。可以使用本领域技术人员已知的各种改进释放装置和方法制备改进释放剂型的药物组合物，包括但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体以及其组合。也可以通过改变一种或多种活性成分的粒度和多态性来改变一种或多种活性成分的释放速率。

改进释放的实例包括但不限于以下中描述的那些：美国专利No.3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358和6,699,500。

可以通过本领域技术人员已知的方法制备改进释放剂型的本文公开的药物组合物，包括直接压制、干法或湿法制粒随后压制、熔融制粒随后压制。

还可以将本文公开的药物组合物配制为靶向特定组织、受体或待治疗受试者身体的其他区域，包括基于脂质体、基于重新包封的红细胞和基于抗体的递送系统。实例包括但不限于美国专利No.6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。

本文提供了用于调节受试者的免疫系统的免疫调节寡糖。尤其，本文公开的寡糖可以用于免疫疗法。免疫疗法是通过诱导、增强或抑制免疫反应的疾病、疾患或医学病症的治疗。免疫调节方案通常具有比现有药物更少的副作用，包括在治疗微生物疾病时生成耐药性的可能性更小。特别地，本文已经发现人母乳的组分人乳寡糖可以是炎性细胞因子的有效调节剂，因此这些化合物及其衍生物具有治疗疼痛病症的潜力。

本文已经发现，本公开的寡糖通过显著降低在接受本公开的寡糖(3’SL)的动物中的炎症、侵蚀和软骨损伤的评分，在体内类风湿性关节炎模型中发挥免疫调节作用。

在替代的实施方式中，本公开提供了用于治疗、预防或改善炎性疾患或疼痛的一种或多种症状的方法，包括向患有或怀疑患有此类疾患的受试者给药治疗有效量的如本文公开的寡糖或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

一般而言，需要向人给药的本文公开的寡糖的量可以根据诸如风险和病症严重程度、人的年龄、组合物的形式以及向人给药的其他药物的因素而变化。可以预期，无论受试者的年龄和病症，本文描述的寡糖都应具有良好的耐受性。待给药的寡糖的剂量可以由执业医师容易地设定并且通常在每天约10mg至约20g的范围内，在某些实施方式中为每天约10mg至约15g，每天约100mg至约10g，在某些实施方式中为每天约500mg至约10g，在某些实施方式中为每天约1g至约7.5g。可基于各种因素确定适当的剂量，包括例如接受治疗的患者的体重和/或病症、所治疗的病症的严重程度、人的其他轻病和/或疾病、副作用的发生率和/或严重程度以及给药方式。可以通过本领域技术人员已知的方法确定适当的剂量范围。在初期治疗阶段期间，剂量可以更高(例如每天200mg至20g，优选每天500mg至15g，更优选每天1g至10g，在某些实施方式中每天2.5g至7.5g)。在维持阶段期间，剂量可以降低(例如每天10mg至10g，优选每天100mg至7.5g，更优选每天500mg至5g，在某些实施方式中每天1g至2.5g)。

取决于待治疗的疾患以及以具有适合每种给药途径的药学上可接受的载体、佐剂和负载体的合适剂量单位的注射。

剂量可以是在以每天适当间隔给药的一、二、三、四、五、六或更多个子剂量的形式中。可以将剂量或亚剂量以每剂量单位包含约0.01至约2克、约0.05至约1克或约10至约500毫克活性成分的剂量单位形式给药。

在某些实施方式中，适当的剂量水平为每天约0.01至约5g/kg患者体重(每天mg/kg)、每天约0.01至约1g/kg、每天约0.01至约0.5g/kg，或每天约0.1至约500mg/kg，可以单剂量或多剂量给药。合适的剂量水平可为每天约0.1至约500mg/kg、每天约0.1至约250mg/kg或每天约0.1至约100mg/kg。在此范围内，剂量可以为每天约0.01至约0.1、约0.1至约1.0、约1.0至约10或约10至约100mg/kg。

本文公开的寡糖还可以与用于治疗、预防或改善自身免疫性疾患和/或炎性疾患的一种或多种症状的其他剂组合或组合使用。或者，仅举例来说，本文描述的寡糖之一的治疗有效性可以通过给药佐剂来增强(即，佐剂本身可能仅具有最小的治疗益处，但与其他治疗剂组合，对患者的整体治疗益处增强)。可以将这样的其他剂、佐剂或药物以通常使用的途径和量与本文公开的寡糖同时或依次给药。当本文公开的寡糖与一种或多种其他药物同时使用时，可以利用除本文公开的寡糖之外还包含此类其他药物的药物组合物，但这不是必需的。因此，本文公开的药物组合物包括除了本文公开的寡糖之外还包含一种或多种其他活性成分或治疗剂的那些药物组合物。

在某些实施方式中，本文公开的寡糖可以与本领域已知的一种或多种抗炎药组合，包括但不限于非甾体抗炎药物(例如，氨基比林、氨基安替比林、阿扎丙宗、氯非宗、二苯咪唑、泛普法宗、非普拉宗、凯布宗、安乃近、莫非布宗、吗拉宗、尼芬那宗、羟布宗、安替比林、保泰松、异丙安替比林、磺吡酮、琥布宗、阿司匹林、阿洛普令、贝诺酯、卡巴匹林钙、二氟尼柳、地匹乙酯、乙水杨胺、呱西替柳、水杨酸镁、水杨酸甲酯、双水杨酯、水杨苷、水杨酰胺、水杨酸(水杨酸盐)、水杨酸钠、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、苄达酸、溴芬酸、布马地宗、丁苯羟酸、双氯芬酸、吡啶基联苯基乙酰胺、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、吲哚美辛、吲哚美辛法呢酯、伊索克酸、酮咯酸、氯那唑酸、奥沙美辛、普罗度酸、丙谷美辛、舒林酸、硫平酸、托美丁、佐美酸、安吡昔康、屈唵昔康、伊索昔康、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、阿明洛芬、苯噁洛芬、卡洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、舒洛芬、他氟比尔、替泊沙林、噻洛芬酸、维达洛芬、萘普希诺、阿扎丙宗、氯尼辛、依托芬那酯、氟芬那酸、氟尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、吗尼氟酯、尼氟酸、托芬那酸、氟替阿嗪、阿立考昔、塞来昔布、西米考昔、地拉考昔、依托考昔、非罗考昔、芦米考昔、马伐考昔、帕瑞考昔、罗贝考昔、罗非考昔、伐地考昔、氨基丙腈、苄达明、硫酸软骨素、双醋瑞因、氟丙喹宗、葡糖胺、糖胺聚糖、贯叶金丝桃素、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、普罗喹宗、超氧化物歧化酶/奥古蛋白和替尼达普)；糖皮质激素(例如，倍他米松、泼尼松)；生物反应修饰剂(例如，羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、托法替尼、阿巴西普、阿达木单抗、阿达木单抗-atto、阿那白滞素、依那西普、依那西普-szzs、利妥昔单抗、利妥昔单抗-dyyb、戈利木单抗、培化舍单抗、托珠单抗和sarilumab)；以及阿片样物质(例如，曲马多、奥施康定、羟考酮、芬太尼、吗啡、可待因、双氢可待因和actiq)。

在本发明的另一实施方式中，可以向对NSAID治疗有禁忌的患者给药唾液酸乳糖，替代本文描述的NSAID或者降低用于治疗此类患者的炎性疼痛的体征和症状的NSAID的剂量。对NSAID治疗有禁忌的患者的实例为患有高血压、心血管疾病、溃疡、血小板疾患(血管性血友病、尿毒症和血小板减少引起的血小板功能异常)的患者，准备手术的患者，服用抗凝药品(华法林(warfarin)、肝素)、环孢素的患者，患有体液潴留、肾脏疾病、荨麻疹病史的患者，或者妊娠或哺乳的患者。

通过对患者治疗干预得到的疼痛改善或疼痛降低通常由患者报告的结果测量来衡量。对于患有炎性疼痛，包括与骨关节炎相关的疼痛的患者，可以通过以下患者报告的结果测量中的一种或多种来衡量：西安大略麦克马斯特骨关节炎指数(WOMAC)、医疗结果研究简表36(SF-36)、膝关节残疾和骨关节炎结果评分(KOOS)、牛津膝关节评分(OKS)、手臂、肩部和手部残疾(DASH)、EUROQoL(EQ5-D)、医疗结果研究简表12项(SF-12)、髋关节残疾和骨关节炎结果评分(HOOS)、疼痛灾难化PROM(PCS)或牛津髋关节评分(OHS)。

为了在本文描述的治疗应用中使用，本文还描述了制造的试剂盒和物品。这样的试剂盒可以包括载体、包装或容器，其被分隔开以接收一个或多个容器，诸如小瓶、管等，每个容器包括待在本文描述的方法中使用的单独元素中的一种。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器可以由各种材料诸如玻璃或塑料形成。

例如，容器可以包括本文描述的一种或多种寡糖，任选地在组合物中或与本文公开的其他剂组合。容器任选地具有无菌进入端口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。这样的试剂盒任选地包括寡糖以及与其在本文所述的方法中的用途相关的标识描述或标签或说明书。

在某些实施方式中，容器由3’SL、6’SL或者3’SL和6’SL的组合组成。在其他实施方式中，容器包括以下或由以下组成：145mg/L或更高的3'SL、6'SL或其组合。在另一实施方式中，容器包括组合物，所述组合物中总寡糖的至少9％(例如，10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100％；或任何前述之间的任何值)是3'SL、6'SL或其组合。

试剂盒通常包括一个或多个额外的容器，每个容器具有从商业和用户的角度来看期望用于本文描述的寡糖的各种材料(诸如试剂，任选地呈浓缩形式，和/或装置)中的一种或多种。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或列出内容物和/或使用说明的管标签，以及带有使用说明的包装插页。通常还将包括一组说明。

标签可以位于容器上或与容器相关联。当构成标签的字母、数字或其他字符被附加、模压或蚀刻到容器本身上时，标签位于容器上；当标签存在于也容纳容器的接受器或载体中时，标签可以与容器相关联，例如作为包装插页。标签可以用来指示内容物将用于特定的治疗应用。标签还可以指示使用内容物的说明，诸如在本文描述的方法中。这些其他治疗剂可以例如以Physicians'Desk Reference(PDR)中指示的量或如本领域普通技术人员确定的量使用。

以下实例旨在说明而非限制本公开。尽管它们是可能使用的典型程序，但也可以替代地使用本领域技术人员已知的其他程序。

实施例

寡糖降低经刺激的巨噬细胞中促炎症细胞因子mRNA表达。首先通过使用多黏菌素B亲和色谱法去除任何脂多糖(LPS)污染，从混合人捐赠乳(pHMO)中分离和纯化HMO。然后用LPS(10ng/mL)和pHMO(500μg/mL)温育RAW 264.7细胞小鼠巨噬细胞系6小时。将RT-PCR用于测量细胞因子mRNA表达。与接受单独LPS的细胞相比，暴露于LPS和pHMO两者的细胞的IL-6(参见图1A)和IL-1β(参见图1B)两者的mRNA水平显著降低，这两种促炎症细胞因子在慢性炎性疾患如风湿性关节炎(RA)中具有重要的病原学重要性。

鉴定显著降低经刺激的巨噬细胞中促炎症细胞因子mRNA表达的寡糖。使用首先按电荷然后按尺寸分离pHMO的多维色谱方法途径。将特定的寡糖3'唾液酸乳糖(3'SL)鉴定为最有效地降低IL-6和IL-1βmRNA表达。为了排除观察到的效果是由于分离过程中的杂质或污染，用合成的和商购的3'SL确认结果。剂量范围发现研究确定3'SL的IC50值为约15μg/mL。其他寡糖如2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)，其中末端单糖是岩藻糖而不是唾液酸(参见图1C)，不具有效果，强调了3'SL在巨噬细胞中的抗炎作用是3'SL的结构特有的。

3'SL不仅在小鼠细胞系(RAW 264.7)中降低了促炎症细胞因子表达，而且还在原代小鼠细胞(骨髓来源的巨噬细胞)中以及尤其是在人THP-1单核细胞系中降低了促炎细胞因子表达，表明这些作用不仅仅是小鼠细胞系假象。因此，3'SL结果转化至原代细胞以及人巨噬细胞。

类风湿性关节炎体内实验设计。已知巨噬细胞和促炎症细胞因子IL-6和IL-1β在患有RA的动物模型和患者的关节破坏的发展和进展中起主要作用。如上文所述，3'SL显著降低了体外活化巨噬细胞中IL-6和IL-1β表达。接下来，讨论体外结果是否转化至体内模型。在小鼠中测试了3'SL在胶原抗体诱导的关节炎(CAIA)模型中的功效。在CAIA模型中，关节炎是通过以下诱导的：全身给药靶向II型胶原蛋白(其是关节软骨基质蛋白的主要成分之一)的各个区域的单克隆抗体的混合物，随后在第3天给药内毒素(LPS)。CAIA模型中的高摄取率和从抗体注射时起同步关节炎发展的能力使其成为相对简单的模型，用于解决发病机制问题和筛选候选治疗剂。用1.5mg的Arthrogen-CIA单克隆抗体混合物(Chondrex,Inc.)注射8周龄雌性BALB/c小鼠。

三天后，用25μg的LPS注射小鼠。从LPS给药时间开始，并在随后的连续11天中，用3'SL(20mg在盐水中)或单独的盐水作为对照每日三次口服灌胃小鼠。在测试者对研究组不知情的情况下，每日一次测定每个肢体的关节炎。通过以下评分疾病发生率：对于每个受影响的腕或踝，对示出关节炎证据的每个解剖关节累计分配评分2，并且对每个足趾分配评分1。将所有四个肢体的评分相加在一起，每只小鼠的最高评分为28。另外，在踝关节最宽处放置一个卡尺，每日测量两个后肢的踝厚度。给药抗体混合物后14天，将小鼠安乐死，然后收集后爪并进行组织学处理。将H&E以及甲苯胺蓝染色的切片对于炎症、骨侵蚀和软骨消耗基于先前验证的评分系统从0至4进行评分。

RA体内模型的结果：在接受3'SL的组中，基线校正的踝厚度(爪肿胀)(图2A)以及临床指数评分28(图2B)显著降低。组织学分析显示，接受3'SL的动物中炎症、侵蚀和软骨损伤评分显著较低(图2C)。在整个14天的研究期间，没有观察到3'SL暴露的有害作用。

炎性疼痛的模型

以下实施例旨在证明唾液酸乳糖(3'SL、6'SL或其混合物)的抗伤害感受活性(Yinet al.Scientific Reports(2016)6,Article number 27129)。

乙酸诱导的扭体测试

根据Yin等人中描述的方法，在乙酸治疗之前，通过口服或静脉内给药用唾液酸乳糖(3’SL、6’SL或其混合物)预处理小鼠。

唾液酸乳糖治疗会引起扭体的抑制，如通过以下计算：

抑制(％)＝[(平均扭体次数(对照)-平均扭体次数(唾液酸乳糖))/平均扭体次数(对照)]x100％。

福尔马林爪测试

在注射福尔马林之前，通过口服或静脉内给药用唾液酸乳糖(3’SL、6'SL或其混合物)预处理小鼠。在每组中测量动物咬和舔注射爪花费的时间。咬和舔注射爪花费的时间减少是伤害性疼痛改善的表征。

疼痛性骨关节炎模型

在OA相关疼痛的几种动物模型中评价了唾液酸乳糖改善骨关节炎疼痛的能力，包括Kuyinu et al.J.Orthop.Surg.Res.(2016)11:19中描述的自发和诱导的疾病模型。

应当理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下可以进行各种修改。因此，其他实施方式在所附权利要求的范围内。

Claims (31)

1.一种在需要这种治疗的患者中治疗疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给药唾液酸乳糖化合物或其混合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述唾液酸乳糖化合物是选自以下的化合物：式I、I(a)和/或II的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R1-R18独立地选自H、D、卤素、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的芳基、-ROR'、-RN(R')2、-RSSR'、-SH、-RSOR'、-RSO2R'、-RSO2H、-RSO3H、-RC(＝S)-R'、-ROH、-RC(＝O)R'、-RNO2、-RSR'、-RCN、-RNC、-RNNR'、-RC(＝O)OR'、-ROC(＝O)R'、-RC(＝O)H、-RC(＝O)OH、-RC(＝O)N(R')2、-RN3、-ROCN、-RNCO、-RONO2、-RNO、-ROP(＝O)(OH)2和-RB(OH)2；R不存在或为(C1-C5)烷基；并且R'独立地选自H、D、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环以及未取代或取代的芳基。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述疼痛选自中枢神经性疼痛、周围神经性疼痛、伤害性疼痛、混合性疼痛综合征、功能障碍性疼痛或者神经性、伤害性或混合性头痛。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述中枢神经性疼痛选自由以下组成的组：多发性硬化疼痛、脊髓损伤疼痛(SCI；截瘫)、帕金森病相关疼痛、痛性癫痫发作、卒中后疼痛、传入神经阻滞疼痛、三叉神经痛、舌咽神经痛、丘脑性疼痛、疏螺旋体病疼痛、幻痛和痛性下肢不宁综合征。

5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述周围神经性疼痛选自由以下组成的组：感觉异常性臂神经痛、腕管综合征、红斑性肢痛症、面神经痛、疱疹后神经痛、术后神经痛、创伤后神经痛、坐骨神经痛、灼性神经痛、单神经病、神经卡压综合征、神经损伤、神经炎疼痛、枕神经痛、三叉神经病变、痛觉超敏和痛觉过敏、尺神经沟综合征、跗管综合征、神经根病变、法布里病相关疼痛、多神经病变、创伤后神经病变、截肢后疼痛、残肢痛和感觉异常性背痛。

6.根据权利要求3所述的方法，其中，所述伤害性疼痛选自由以下组成的组：内脏疼痛，缺血性疼痛，雷诺综合征相关疼痛，退行性关节疼痛诸如骨关节炎疼痛或关节炎疼痛，风湿性疼痛，腱炎相关联疼痛诸如上髁炎、跟腱痛、筋膜炎疼痛、跟骨骨刺疼痛，冻肩，关节炎，退行性脊椎疼痛，退行性颈椎疼痛，炎性疼痛，肌筋膜疼痛综合征，肌肉触发点和肌痛。

7.根据权利要求3所述的方法，其中，所述混合性疼痛综合征选自由以下组成的组：颈椎综合征、癌性疼痛、下背痛、腹痛、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、截肢后疼痛、肛门疼痛、椎间盘突出和退变、退行性脊柱疼痛、腰椎手术失败综合征(FBS)以及急性和慢性术后疼痛(CPSP)。

8.根据权利要求3所述的方法，其中，所述功能障碍性疼痛选自由以下组成的组：软组织风湿病、纤维肌痛、慢性骨盆疼痛综合征(CPPS)、慢性膀胱炎疼痛、慢性前列腺炎疼痛、尾痛症、肠易激综合征、肠道慢性疼痛、口颌面疼痛、肛部痛、外阴痛、德尔肯氏病相关疼痛、广泛性疼痛和颅下颌功能障碍。

9.根据权利要求3所述的方法，其中，所述头痛选自由以下组成的组：丛集性头痛、偏头痛、紧张型头痛、偏侧头痛、三叉自主性头痛、SUNCT综合征、硬币性头痛、枕神经痛和三叉神经痛和神经病变。

10.根据权利要求3所述的方法，其中，所述疼痛与子宫内膜异位症或胰腺炎有关。

11.一种治疗对非甾体抗炎药(NSAID)有禁忌的患者中的炎性疼痛的方法，所述方法包括给药有效量的唾液酸乳糖。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述唾液酸乳糖化合物是选自以下的化合物：式I、I(a)和/或II的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R1-R18独立地选自H、D、卤素、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的芳基、-ROR'、-RN(R')2、-RSSR'、-SH、-RSOR'、-RSO2R'、-RSO2H、-RSO3H、-RC(＝S)-R'、-ROH、-RC(＝O)R'、-RNO2、-RSR'、-RCN、-RNC、-RNNR'、-RC(＝O)OR'、-ROC(＝O)R'、-RC(＝O)H、-RC(＝O)OH、-RC(＝O)N(R')2、-RN3、-ROCN、-RNCO、-RONO2、-RNO、-ROP(＝O)(OH)2和-RB(OH)2；R不存在或为(C1-C5)烷基；并且R'独立地选自H、D、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环以及未取代或取代的芳基。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，所述疼痛选自中枢神经性疼痛、周围神经性疼痛、伤害性疼痛、混合性疼痛综合征、功能障碍性疼痛或者神经性、伤害性或混合性头痛。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述中枢神经性疼痛选自由以下组成的组：多发性硬化疼痛、脊髓损伤疼痛(SCI；截瘫)、帕金森病相关疼痛、痛性癫痫发作、卒中后疼痛、传入神经阻滞疼痛、三叉神经痛、舌咽神经痛、丘脑性疼痛、疏螺旋体病疼痛、幻痛和痛性下肢不宁综合征。

15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述周围神经性疼痛选自由以下组成的组：感觉异常性臂神经痛、腕管综合征、红斑性肢痛症、面神经痛、疱疹后神经痛、术后神经痛、创伤后神经痛、坐骨神经痛、灼性神经痛、单神经病、神经卡压综合征、神经损伤、神经炎疼痛、枕神经痛、三叉神经病变、痛觉超敏和痛觉过敏、尺神经沟综合征、跗管综合征、神经根病变、法布里病相关疼痛、多神经病变、创伤后神经病变、截肢后疼痛、残肢痛和感觉异常性背痛。

16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述伤害性疼痛选自由以下组成的组：内脏疼痛，缺血性疼痛，雷诺综合征相关疼痛，退行性关节疼痛诸如骨关节炎疼痛或关节炎疼痛，风湿性疼痛，腱炎相关联疼痛诸如上髁炎、跟腱痛、筋膜炎疼痛、跟骨骨刺疼痛，冻肩，关节炎，退行性脊椎疼痛，退行性颈椎疼痛，炎性疼痛，肌筋膜疼痛综合征，肌肉触发点和肌痛。

17.根据权利要求13所述的方法，其中，所述混合性疼痛综合征选自由以下组成的组：颈椎综合征、癌性疼痛、下背痛、腹痛、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、截肢后疼痛、肛门疼痛、椎间盘突出和退变、退行性脊柱疼痛、腰椎手术失败综合征(FBS)以及急性和慢性术后疼痛(CPSP)。

18.根据权利要求13所述的方法，其中，所述功能障碍性疼痛选自由以下组成的组：软组织风湿病、纤维肌痛、慢性骨盆疼痛综合征(CPPS)、慢性膀胱炎疼痛、慢性前列腺炎疼痛、尾痛症、肠易激综合征、肠道慢性疼痛、口颌面疼痛、肛部痛、外阴痛、德尔肯氏病相关疼痛、广泛性疼痛和颅下颌功能障碍。

19.根据权利要求13所述的方法，其中，所述头痛选自由以下组成的组：丛集性头痛、偏头痛、紧张型头痛、偏侧头痛、三叉自主性头痛、SUNCT综合征、硬币性头痛、枕神经痛和三叉神经痛和神经病变。

20.根据权利要求11-19中任一项所述的方法，其中，口服、皮下或静脉内给药有效量的唾液酸乳糖。

21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述有效量的唾液酸乳糖达到0.01至100微克/mL之间的稳态血浆浓度。

22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述有效量的唾液酸乳糖达到0.1至100微克/mL之间的稳态血浆浓度。

23.根据权利要求20所述的方法，其中，所述有效量的唾液酸乳糖达到0.1至75微克/mL之间的稳态血浆浓度。

24.根据权利要求11-23中任一项所述的方法，其中，所述禁忌选自胃肠道不耐受、肝损害或肾脏损害。

25.根据权利要求11-23所述的方法，其中，所述患者由于以下对NSAID有禁忌：高血压、心血管疾病、溃疡、血小板疾患、即将进行的外科手术、伴随的抗凝药物、伴随的环孢素、体液潴留、肾疾病、肝功能损害、荨麻疹史、妊娠或哺乳。

26.一种治疗被诊断患有骨关节炎并且对NSAID有禁忌的患者中的炎性疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的唾液酸乳糖，其中，所述患者经历疼痛严重程度和心理测量参数的改进。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述唾液酸乳糖化合物是选自以下的化合物：式I、I(a)和/或II的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R1-R18独立地选自H、D、卤素、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的芳基、-ROR'、-RN(R')2、-RSSR'、-SH、-RSOR'、-RSO2R'、-RSO2H、-RSO3H、-RC(＝S)-R'、-ROH、-RC(＝O)R'、-RNO2、-RSR'、-RCN、-RNC、-RNNR'、-RC(＝O)OR'、-ROC(＝O)R'、-RC(＝O)H、-RC(＝O)OH、-RC(＝O)N(R')2、-RN3、-ROCN、-RNCO、-RONO2、-RNO、-ROP(＝O)(OH)2和-RB(OH)2；R不存在或为(C1-C5)烷基；并且R'独立地选自H、D、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的(C1-C6)杂烷基、未取代或取代的(C2-C6)烯基、未取代或取代的(C2-C6)杂烯基、未取代或取代的(C3-C6)炔基、未取代或取代的(C3-C6)杂炔基、未取代或取代的(C4-C8)环烷基、未取代或取代的杂环以及未取代或取代的芳基。

28.根据权利要求26或27所述的方法，其中，所述患者经历疼痛严重程度和/或心理测量参数的改进。

29.根据权利要求28所述的方法，其中，通过选自以下的患者报告的结果测量来衡量疼痛严重程度和/或心理测量参数的改进：西安大略麦克马斯特骨关节炎指数(WOMAC)、医疗结果研究简表36(SF-36)、膝关节残疾和骨关节炎结果评分(KOOS)、牛津膝关节评分(OKS)、手臂、肩部和手部残疾(DASH)、EUROQoL(EQ5-D)、医疗结果研究简表12项(SF-12)、髋关节残疾和骨关节炎结果评分(HOOS)、疼痛灾难化PROM(PCS)或牛津髋关节评分(OHS)。

30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述患者报告疼痛和不适减轻。

31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述唾液酸乳糖选自3'唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖或其组合。

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