JP2012512206A - ４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］−アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物 - Google Patents
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］−アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の新規な形態に、特にフォームＡの一水和物に、その調製方法に、該化合物を含む医薬に、および疾患に対処するためのその使用に関する。
Description
本発明は４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の新規な形態に、特に一水和物Ａに、その製法に、該化合物を含む医薬に、および疾患に対処するためのその使用に関する。
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸はＷＯ０１／０１９７８０に記載されており、それは式（Ｉ）：
（Ｉ）
で示される化合物に相当する。
で示される化合物に相当する。
例えば、心血管障害を治療するための式（Ｉ）の化合物の調製および使用はＷＯ０１／０１９７８０の記載から既に知られている。当該明細書に記載の方法を用いた場合、式（Ｉ）の化合物は結晶変態の形態にて得られ、以下、それを変態ＩＶと称する。変態ＩＶは１２９℃の融点、および固有のＸ−線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（表１−７、図１−７）を有する。
この度、変態ＩＶが準安定であり、かくして、例えば、固体および半固体製剤などの医薬処方にて用いるのに適さないことが判明した。
意外にも、４種のさらなる多形体および非晶質形態が見出された。ＷＯ０１／０１９７８０より公知の変態ＩＶと比べて、多形体は全く異なる融点１７０℃（変態Ｉ）、１４２℃（変態ＩＩ）、１３５℃（変態ＩＩＩ）および９９℃（変態Ｖ）を有し、これら変態は、各々、固有のＸ−線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（表１−７）を有する。
さらには意外にも、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物の２種の多形性の一水和物ＡおよびＢ、半水和物、メタノール溶媒和物およびメタノール／水溶媒和物を見出した。その一水和物は、各々、１個の水分子を含有し、半水和物は１／２個の水分子を含有し、メタノール溶媒和物は式（Ｉ）の化合物に付き、１個のメタノール分子を含有する。メタノール／水溶媒和物は同形の半水和物とメタノール溶媒和物の混合形態である。式（Ｉ）の化合物の２種の多形性の一水和物ＡおよびＢの各々、半水和物、メタノール溶媒和物およびメタノール／水溶媒和物は、固有のＸ−線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（表１−７、図１−７）を有する。半水和物およびメタノール溶媒和物について、結晶構造が測定された（表８、図８−９）。
原文に記載なし
本発明は、フォームＡの式（ＩＩ）：
で示される化合物に相当する式（Ｉ）の化合物の一水和物を提供する。
で示される化合物に相当する式（Ｉ）の化合物の一水和物を提供する。
意外にも、フォームＡの式（ＩＩ）の化合物（一水和物Ａ）は、水性懸濁液に処理した後でさえ、熱力学的に安定しており、貯蔵安定性を有する。このことは式（Ｉ）の化合物を含む調製物の安定性を増加させ、患者のリスクを減少させる。
医薬製剤において、本発明のフォームＡの式（ＩＩ）の化合物は高純度で用いられる。安定性を理由として、医薬製剤はフォームＡの式（ＩＩ）の化合物を主に含み、他の形態の式（Ｉ）の化合物を多量に含まない。医薬は、存在する式（Ｉ）の化合物の総重量に基づいて、好ましくは、９０重量％、特に好ましくは、９５重量％より多くの式（ＩＩ）の化合物を含む。
本発明は、さらには、疾患を治療するための、特に心血管障害の治療用の医薬を調製するための、フォームＡの式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
フォームＡの式（ＩＩ）の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害をもたらし、血圧の低下および冠血流量の増加に至る。これらの効果は可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激およびｃＧＭＰの細胞内増加により媒介される。
したがって、該化合物は、例えば、高血圧を治療するための、および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心血管障害、不整脈の治療用の、血栓塞栓性障害および心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作、末梢血流障害などの虚血症等の心血管障害の治療用の、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術の後などの再狭窄の防止用の、およびアテローム性動脈硬化症、肝線維症または肺線維症などの線維性障害、喘息障害および、例えば前立腺肥大、勃起障害、女性の性機能不全および失禁などの泌尿生殖器の疾患の治療用の、およびまた緑内障の治療用の医薬に用いることができる。
また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系障害により特徴付けられる中枢神経系の疾患に対処するのにも用いることができる。特に、認知障害を取り除くのに、学習および記憶性能を改善するのに、およびアルツハイマー病を治療するのに適している。また、不安な状態、躁と鬱、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害などの中枢神経系の障害の治療、および食物、刺激物および中毒性物質を病的に摂取する障害の制御にも適している。
さらにはまた、脳血流量の制御にも適しており、かくして偏頭痛を制御する効果的な薬剤でもある。
卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷などの脳梗塞（脳卒中）の後遺症の予防および制御にも適している。同様に、痛みの症状を制御するのにも用いることができる。
加えて、該化合物は抗炎症作用を有しており、したがって抗炎症剤として用いることもできる。
したがって、本発明は、フォームＡの式（ＩＩ）の化合物を有効量で用いて、障害、特に上記した障害を治療する方法を提供する。
フォームＡの式（ＩＩ）の化合物は、例えば、経口的に、非経口的に、肺的に、鼻的に、舌下的に、舌側的に、頬的に、直腸的に、皮膚的に、経皮的に、結膜的に、局所的に、膣的に、ステントとして、またはインプラントとして、適当な方法にて投与することができる。
これらの投与経路については、本発明の化合物は適当な投与形態にて投与され得る。
フォームＡの式（ＩＩ）の化合物を迅速に放出する従来技術の投与形態、および／または、例えば、錠剤（被覆されていない錠剤、または本発明の化合物の放出を制御する腸溶性、遅溶解性または不溶性被膜で被覆されている錠剤）、口腔内で迅速に分解する錠剤、および／またはフィルム／ウェハー、フィルム／凍結乾燥体（lyophylisate）、カプセル（例えば、ハードゼラチンカプセルまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、懸濁液またはエアロジルなどの修飾形態が経口投与に適している。
非経口投与は、吸収工程を避けながら（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または脊椎内で）、または吸収工程を伴いながら（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内で）行われ得る。非経口投与の場合、とりわけ、懸濁液、凍結乾燥体または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が適当な投与形態である。
例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸引剤、ネブライザー製剤）、錠剤、舌側、舌下または頬側にて投与されるフィルム／ウェハーまたはカプセル、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪ローション）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ等）、ペースト、粉剤、インプラントまたはステントが他の投与経路に適している。
本発明の化合物は上記した投与形態に変形され得る。この変形は不活性な非毒性の医薬上許容される助剤と混合することで自体公知の方法にて行われてもよい。これらの助剤は、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）および風味および／または臭気矯味剤を包含する。
本発明は、さらには、少なくともフォームＡの式（ＩＩ）の化合物を、通常、１または複数の不活性な非毒性の医薬上適当な助剤、例えば結合剤、充填剤等と一緒に含む医薬、ならびに上記した目的を達成するためのその使用を提供する。
一般に、本発明の化合物を約０．５ないし約５０．０、好ましくは５ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の総合量で、必要ならば、複数の個々の用量の形態にて所望の結果が得られるように投与することが有利であることが見出された。個々の用量は約１ないし約８０、好ましくは３ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量の活性化合物を含有する。
本発明は、さらには、例えば変態ＩＶの式（Ｉ）の化合物を、水性溶媒、好ましくはエタノール／水（１：１）に懸濁させ、一水和物Ａへの変換が所望の程度にて得られるまで攪拌または振盪させることにより、フォームＡの式（ＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する。得られた結晶を単離し、乾燥させる。こうして、フォームＡの式（ＩＩ）の化合物が得られる。該方法は、好ましくは１５℃ないし８０℃の、特に好ましくは２０ないし３０℃の温度で実施される。
一般に、調製工程は外界圧の下で実施される。しかし、より高いまたは低い圧力、例えば、０．５ないし５バールの下で操作することも可能である。
試験および以下の実施例にて使用されるパーセントは、特記しない限り、重量％であり；部は重量部である。溶媒割合、希釈割合および液体／液体溶液の濃度は、いずれの場合でも容量によるものである。
実施例
Differential Scanning Calorimeter DSC 7またはPyris-1およびThermogravimetric Analyzer TGA 7（Perkin-Elmer製）を用いて、ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラフを得た。Ｘ−線回折図をStoeトランスミッション回折計に記録した。ＩＲ、ＦＩＲ、ＮＩＲおよびラマンスペクトルは、Fourier-IR Spectrometers IFS 66v（ＩＲ、ＦＩＲ）、IFS 28／N（ＮＩＲ）およびRFS 100（ラマン）（Bruker製）を用いて記録した。１３Ｃ固相ＮＭＲスペクトルはBruker DRX 400に記録した。
Differential Scanning Calorimeter DSC 7またはPyris-1およびThermogravimetric Analyzer TGA 7（Perkin-Elmer製）を用いて、ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラフを得た。Ｘ−線回折図をStoeトランスミッション回折計に記録した。ＩＲ、ＦＩＲ、ＮＩＲおよびラマンスペクトルは、Fourier-IR Spectrometers IFS 66v（ＩＲ、ＦＩＲ）、IFS 28／N（ＮＩＲ）およびRFS 100（ラマン）（Bruker製）を用いて記録した。１３Ｃ固相ＮＭＲスペクトルはBruker DRX 400に記録した。
実施例１
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の変態Ｉにおける調製
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の変態Ｉにおける調製
実施例１.１
約１００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を１ｍｌの酢酸エチルに懸濁させ、２５℃で振盪させる。１週間後に、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。該残渣を熱分析により調べる。それは変態Ｉの表記化合物に相当する。
約１００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を１ｍｌの酢酸エチルに懸濁させ、２５℃で振盪させる。１週間後に、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。該残渣を熱分析により調べる。それは変態Ｉの表記化合物に相当する。
実施例１.２
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を５ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、５０℃の還流下で攪拌させる。１週間後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは変態Ｉの表記化合物に相当する。
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を５ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、５０℃の還流下で攪拌させる。１週間後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは変態Ｉの表記化合物に相当する。
実施例１.３
約４００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を約２００ｍｌの熱エタノールに溶かし、濾過する。該溶液の四分の一を室温で静置し、溶媒を蒸発させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは変態Ｉの表記化合物に相当する。
約４００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を約２００ｍｌの熱エタノールに溶かし、濾過する。該溶液の四分の一を室温で静置し、溶媒を蒸発させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは変態Ｉの表記化合物に相当する。
実施例１.４
約０.３ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を５ｍｌのイソプロパノールに懸濁させ、８０℃の還流下で攪拌する。４日後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは変態Ｉとしての表記化合物に相当する。
約０.３ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を５ｍｌのイソプロパノールに懸濁させ、８０℃の還流下で攪拌する。４日後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは変態Ｉとしての表記化合物に相当する。
実施例２
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物のフォームＡ（一水和物Ａ）における調製
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物のフォームＡ（一水和物Ａ）における調製
実施例２.１
約１ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を４０ｍｌのエタノール：水（１：１）に懸濁させ、室温で攪拌する。１週間後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは表記化合物の一水和物Ａに相当する。
約１ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を４０ｍｌのエタノール：水（１：１）に懸濁させ、室温で攪拌する。１週間後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは表記化合物の一水和物Ａに相当する。
実施例２.２
約８０ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を１ｍｌのテトラヒドロフラン：水（１：３）に懸濁させ、２５℃で振盪する。１週間後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣を熱分析により調べる。それは表記化合物の一水和物に相当する。
約８０ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を１ｍｌのテトラヒドロフラン：水（１：３）に懸濁させ、２５℃で振盪する。１週間後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣を熱分析により調べる。それは表記化合物の一水和物に相当する。
実施例２.３
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を５ｍｌのエタノール：水（１：１）に懸濁させ、５０℃の還流下で攪拌する。１週間後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは表記化合物の一水和物に相当する。
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を５ｍｌのエタノール：水（１：１）に懸濁させ、５０℃の還流下で攪拌する。１週間後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは表記化合物の一水和物に相当する。
実施例２.４
約８０ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を１.５ｍｌのイソプロパノール：水（２：１）に懸濁させ、２５℃で振盪する。１週間後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣を熱分析により調べる。それは表記化合物の一水和物に相当する。
約８０ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を１.５ｍｌのイソプロパノール：水（２：１）に懸濁させ、２５℃で振盪する。１週間後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣を熱分析により調べる。それは表記化合物の一水和物に相当する。
実施例２.５
約０.３ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を５ｍｌのエタノール：水（１：１）に懸濁させ、８０℃の還流下で攪拌させる。４日後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは表記化合物の一水和物に相当する。
約０.３ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を５ｍｌのエタノール：水（１：１）に懸濁させ、８０℃の還流下で攪拌させる。４日後、該懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは表記化合物の一水和物に相当する。
実施例３
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物のフォームＢ（一水和物Ｂ）における調製
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物のフォームＢ（一水和物Ｂ）における調製
実施例３.１
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を約２００ｍｌの熱アセトンに溶かし、濾過する。該溶液の四分の一を室温で静置し、溶媒を蒸発させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは表記化合物の一水和物Ｂに相当する。
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を約２００ｍｌの熱アセトンに溶かし、濾過する。該溶液の四分の一を室温で静置し、溶媒を蒸発させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それは表記化合物の一水和物Ｂに相当する。
実施例３.２
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を約２００ｍｌの熱イソプロパノールに溶かし、濾過する。水を該溶液の四分の一に加え、活性化合物を沈殿させる。沈殿した活性化合物を単離し、室温、外界湿度で乾燥させる。該活性化合物を熱分析により調べる。それは表記化合物の一水和物Ｂに相当する。
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を約２００ｍｌの熱イソプロパノールに溶かし、濾過する。水を該溶液の四分の一に加え、活性化合物を沈殿させる。沈殿した活性化合物を単離し、室温、外界湿度で乾燥させる。該活性化合物を熱分析により調べる。それは表記化合物の一水和物Ｂに相当する。
実施例３.３
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を約２００ｍｌの熱アセトンに溶かし、濾過する。該溶液の四分の一を５ないし８℃で静置して、溶媒を蒸発させる。残渣を熱分析により調べる。それは表記化合物の一水和物Ｂに相当する。
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を約２００ｍｌの熱アセトンに溶かし、濾過する。該溶液の四分の一を５ないし８℃で静置して、溶媒を蒸発させる。残渣を熱分析により調べる。それは表記化合物の一水和物Ｂに相当する。
実施例３.４
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を約２００ｍｌの熱アセトニトリルに溶かし、濾過する。水を該溶液の四分の一に加え、活性化合物を沈殿させる。沈殿した活性化合物を単離し、室温、外界湿度で乾燥させる。該活性化合物をＸ−線回折により調べる。それは表記化合物の一水和物Ｂに相当する。
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を約２００ｍｌの熱アセトニトリルに溶かし、濾過する。水を該溶液の四分の一に加え、活性化合物を沈殿させる。沈殿した活性化合物を単離し、室温、外界湿度で乾燥させる。該活性化合物をＸ−線回折により調べる。それは表記化合物の一水和物Ｂに相当する。
実施例４
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の変態ＩＩにおける調製
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の変態ＩＩにおける調製
実施例４.１
約１００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物（フォームＡ）を乾燥キャビネット中７０℃で１０分間テンパー処理に付す。活性化合物をＸ−線回折測定により調べる。それは変態ＩＩにおける表記化合物に相当する。
約１００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物（フォームＡ）を乾燥キャビネット中７０℃で１０分間テンパー処理に付す。活性化合物をＸ−線回折測定により調べる。それは変態ＩＩにおける表記化合物に相当する。
実施例４.２
約１００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物（フォームＡ）を乾燥キャビネット中１００℃で５分間テンパー処理に付す。活性化合物を熱分析により調べる。それは変態ＩＩにおける表記化合物に相当する。
約１００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物（フォームＡ）を乾燥キャビネット中１００℃で５分間テンパー処理に付す。活性化合物を熱分析により調べる。それは変態ＩＩにおける表記化合物に相当する。
実施例４.３
約１００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物（フォームＡ）を五酸化リン上で室温にて２日間貯蔵した。活性化合物を熱分析により調べる。それは変態ＩＩにおける表記化合物に相当する。
約１００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物（フォームＡ）を五酸化リン上で室温にて２日間貯蔵した。活性化合物を熱分析により調べる。それは変態ＩＩにおける表記化合物に相当する。
実施例５
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の半水和物の調製
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の半水和物の調製
実施例５.１
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＩ）を約２００ｍｌの熱メタノールに溶かして濾過した。該溶液の四分の一を約−２０℃で静置し、溶媒を蒸発させる。残渣の結晶構造を調べる。該残渣は半水和物としての表記化合物に相当する。
約０.４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＩ）を約２００ｍｌの熱メタノールに溶かして濾過した。該溶液の四分の一を約−２０℃で静置し、溶媒を蒸発させる。残渣の結晶構造を調べる。該残渣は半水和物としての表記化合物に相当する。
実施例６
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール溶媒和物の調製
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール溶媒和物の調製
実施例６.１
４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を１.５Ｌの熱メタノールに溶かし、濾過する。該溶液を５つの部分に分け、室温にて静置し、溶媒を蒸発させ、ついで一のサンプルに合する。残渣の結晶構造を調べる。該残渣はメタノール溶媒和物としての表記化合物に相当する。
４ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を１.５Ｌの熱メタノールに溶かし、濾過する。該溶液を５つの部分に分け、室温にて静置し、溶媒を蒸発させ、ついで一のサンプルに合する。残渣の結晶構造を調べる。該残渣はメタノール溶媒和物としての表記化合物に相当する。
実施例７
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール／水溶媒和物の調製
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール／水溶媒和物の調製
実施例７.１
約０.６ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を約５００ｍｌの熱メタノールに溶かして濾過する。該溶液を室温で静置し、溶媒を蒸発させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それはメタノール／水溶媒和物としての表記化合物に相当する。
約０.６ｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を約５００ｍｌの熱メタノールに溶かして濾過する。該溶液を室温で静置し、溶媒を蒸発させる。該残渣をＸ−線回折により調べる。それはメタノール／水溶媒和物としての表記化合物に相当する。
実施例８
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の変態ＩＩＩにおける調製
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の変態ＩＩＩにおける調製
実施例８.１
２−３ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）をＤＳＣ熱量計中で加熱する。変態ＩＶの融点から、変態ＩＩＩはさらに加熱すると結晶化する。
２−３ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）をＤＳＣ熱量計中で加熱する。変態ＩＶの融点から、変態ＩＩＩはさらに加熱すると結晶化する。
実施例９
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の変態Ｖにおける調製
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の変態Ｖにおける調製
実施例９.１
約１００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール／水溶媒和物を乾燥キャビネット中７０℃で３時間テンパー処理に付す。活性化合物を熱分析で調べる。それは変態Ｖにおける表記化合物に相当する。
約１００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール／水溶媒和物を乾燥キャビネット中７０℃で３時間テンパー処理に付す。活性化合物を熱分析で調べる。それは変態Ｖにおける表記化合物に相当する。
実施例９.２
約７０ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール／水溶媒和物を五酸化リン上室温で２日間貯蔵する。活性化合物をＸ−線回折法で調べる。それは変態Ｖの表記化合物に相当する。
約７０ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール／水溶媒和物を五酸化リン上室温で２日間貯蔵する。活性化合物をＸ−線回折法で調べる。それは変態Ｖの表記化合物に相当する。
実施例１０
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の非晶質変態の調製
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の非晶質変態の調製
実施例１０.１
約８０ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）をコフラー熱段階で溶融させ、速やかに室温に冷却する。活性化合物をＸ−線回折で調べる。それは非晶質形態における表記化合物に相当する。
約８０ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）をコフラー熱段階で溶融させ、速やかに室温に冷却する。活性化合物をＸ−線回折で調べる。それは非晶質形態における表記化合物に相当する。
実施例１０.２
約１００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を乾燥キャビネット中１８０℃で１０分間溶融させ、速やかに室温に冷却する。活性化合物をＸ−線回折で調べる。それは非晶質形態の表記化合物に相当する。
約１００ｍｇの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸（変態ＩＶ）を乾燥キャビネット中１８０℃で１０分間溶融させ、速やかに室温に冷却する。活性化合物をＸ−線回折で調べる。それは非晶質形態の表記化合物に相当する。
表１：示差走査熱量測定および熱重量分析
表２：Ｘ−線回折測定
表３：ＩＲスペクトル測定
表４：ラマンスペクトル測定
表５：ＦＩＲスペクトル測定
表６：ＮＩＲスペクトル測定
表７：１３Ｃ固相ＮＭＲスペクトル測定
表８：結晶構造データ
Claims (12)
- フォームＡにおける式（ＩＩ）：
で示される化合物。 - Ｘ−線回折図が５．１の２シータ度の最大シグナルを示す、請求項１記載の化合物。
- Ｘ−線回折図が５．１、１０．１および２０．６の２シータ度のシグナルを示す、請求項１記載の化合物。
- ラマンスペクトルが１２３７ｃｍ−１での結合を示す、請求項１記載の化合物。
- ラマンスペクトルが１２３７、３０６１および１０５０ｃｍ−１での結合を示す、請求項１記載の化合物。
- ＮＩＲスペクトルが５９７４、５０３２および４３７８ｃｍ−１での結合を示す、請求項１記載の化合物。
- 疾患を治療するための、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
- 請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物を含み、他の形態の式（Ｉ）：
で示される化合物を多量に含まない、医薬。 - 請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物を含む請求項８記載の医薬であって、その中に含まれる式（Ｉ）の化合物の総重量に基づいて、９０重量％以上の量にて該化合物を含む、医薬。
- 式（Ｉ）：
（Ｉ）
で示される化合物を変態ＩＶにて水性媒体に懸濁させ、一水和物Ａへの変換が所望の程度にて得られるまで攪拌または振盪させることにより、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物を調製する、方法。 - 心血管障害の治療用医薬を製造するための、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物の使用。
- 有効量の請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物を投与することにより、心血管障害を治療する方法。
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