JP2012511154A5 - - Google Patents
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Description
本発明の他の局面および特徴を以下にさらに詳細に記述する。
[本発明1001]
対象における生体分子の濃度を算出する方法であって、
(a) 定量標準物質と該対象由来の試料を接触させる段階であって、該定量標準物質が、既知濃度の関心対象の標識された生体分子を含む段階;
(b) 該試料から関心対象の生体分子を単離する段階;
(c) 該試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の比率を測定する段階; および
(d) 該試料中の該非標識の生体分子の濃度を算出する段階
を含む、方法。
[本発明1002]
前記非標識の生体分子の前記濃度を算出する段階が、前記定量標準物質の既知濃度を、前記試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の前記比率に乗ずることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
算出された前記濃度を標準曲線に対して規準化する段階であって、該標準曲線が、定量標準物質に対する非標識の生体分子の比率の二つまたはそれ以上を測定することによって作成され、該非標識の生体物質の濃度が既知である段階
をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記定量標準物質が、一つまたは複数の標識された部分を含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記一つまたは複数の標識された部分が、 2 H、 13 C、 15 N、 17 O、 18 O、 33 S、 34 Sおよび 36 Sからなる群より選択される非放射性同位体を含む、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記生体分子が、ペプチド、脂質、核酸および炭水化物からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記生体分子が、中枢神経系(CNS)において合成されるペプチドである、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記ペプチドが、アミロイドβ(Aβ)、α-シヌクレイン、タウ、アポリポタンパク質E、アポリポタンパク質J、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、α-2-マクログロブリン、S100B、ミエリン塩基性タンパク質、TDP-43、スーパーオキシドジスムターゼ-1、ハンチンチン、インターロイキンおよびTNFからなる群より選択されるタンパク質である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記標識された部分が、標識されたアミノ酸である、本発明1004の方法。
[本発明1010]
前記アミノ酸が必須アミノ酸である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記必須アミノ酸が、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンからなる群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記標識された部分が、x = 1〜6である 13 C x ロイシンである、本発明1004の方法。
[本発明1013]
前記標識された部分が、 15 Nで標識されたアミノ酸である、本発明1004の方法。
[本発明1014]
前記標識された部分が、x = 1〜9である 13 C x で標識されたフェニルアラニンである、本発明1004の方法。
[本発明1015]
前記標識された部分が、x = 1〜6である 13 C x で標識されたイソロイシンである、本発明1004の方法。
[本発明1016]
前記標識された部分が、 13 C x で標識されたイソロイシンおよび 13 C y で標識されたフェニルアラニンであり、x = 1〜6およびy = 1〜9である、本発明1004の方法。
[本発明1017]
前記試料を二つまたはそれ以上の定量標準物質と接触させ、かつ二つまたはそれ以上の前記非標識の生体分子の濃度を算出する、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記二つまたはそれ以上の生体分子が、同一タンパク質のアイソフォームである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記生体分子が、Aβ1-16、Aβ1-17、Aβ1-37、Aβ1-38、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42およびAβ1-43からなる群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1020]
前記試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、尿、唾液、涙液および生物組織からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1021]
前記試料が、CSFであり、かつアミロイドβタンパク質、アミロイドβタンパク質の変種、アミロイドβタンパク質の消化産物、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、アポリポタンパク質E、アポリポタンパク質J、タウ、α-シヌクレイン、α-2-マクログロブリン、S100B、ミエリン塩基性タンパク質、TDP-43、スーパーオキシドジスムターゼ-1、ハンチンチン、インターロイキン、TNFまたはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の前記比率が、質量分析計、タンデム質量分析計およびそれらの組み合わせからなる群より選択される手段によって検出される、本発明1001の方法。
[本発明1023]
前記生体分子が、ペプチドであり、かつ前記比率を測定する前にエンドプロテアーゼで消化される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記エンドプロテアーゼがトリプシンまたはV8プロテアーゼである、本発明1023の方法。
[本発明1025]
消化された前記ペプチドが、前記比率が測定される前にクロマトグラフィー分離によって分離される、本発明1023の方法。
[本発明1026]
前記クロマトグラフィー分離が、液体クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィーを含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記生体分子が免疫沈降によって単離される、本発明1001の方法。
[本発明1028]
関心対象の非標識の生体分子の濃度を、対応する正常試料中の同一生体分子の濃度と、既知の神経性疾患状態もしくは神経変性疾患状態の対象中の同一生体分子の濃度と、以前の時点で測定された同一対象由来の同一生体分子の濃度と、またはそれらの任意の組み合わせと比較する段階
をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1029]
前記神経性疾患または前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、前頭側頭型認知症(FTD)、ハンチントン病、進行性核上まひ(PSP)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、加齢関連性の障害および認知症、多発性硬化症、プリオン病、レビー小体病、ならびに筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、本発明1026の方法。
[本発明1030]
対象における一つまたは複数の生体分子の濃度を定量するインビボ方法であって、
(a) 一つまたは複数の標識されたアミノ酸を該対象に投与する段階であって、該標識されたアミノ酸が、該対象中の関心対象の生体分子に組み込まれる段階;
(b) 該対象由来の生物体液または生物組織の試料を得る段階であって、該試料が、標識された生体分子の画分と非標識の生体分子の画分とを含む段階;
(c) 定量標準物質と該試料を接触させる段階であって、該定量標準物質が、該対象に投与された該一つまたは複数の標識されたアミノ酸とは異なる分子量を有する部分で標識された既知濃度の生体分子を含む段階;
(d) 該試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の比率、該定量標準物質に対する標識された生体分子の比率、および該定量標準物質に対する非標識の生体分子の比率を測定する段階; ならびに
(e) 該試料中の該非標識の生体分子の濃度、および該標識された生体分子の濃度を算出する段階
を含む、方法。
[本発明1031]
前記非標識の生体分子の濃度を算出する段階が、前記定量標準物質の濃度を、該定量標準物質に対する非標識の生体分子の測定された比率に乗ずることを含む、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記標識された生体分子の濃度を算出する段階が、前記定量標準物質の濃度を、該定量標準物質に対する標識された生体分子の測定された前記比率に乗ずることを含む、本発明1030の方法。
[本発明1033]
非標識の生体分子の標準曲線に対して、非標識の生体分子の算出された前記濃度を規準化する段階、および
標識された生体分子の標準曲線に対して、標識された生体分子の算出された前記濃度を規準化する段階
をさらに含む、方法であって、
それぞれの該標準曲線が、定量標準物質に対する非標識の生体分子または標識された生体分子の比率の二つまたはそれ以上を測定することによって作成され、非標識の生体物質または標識された生体分子の前記濃度が既知である、本発明1030の方法。
[本発明1034]
前記標識されたアミノ酸および前記定量標準物質が、 2 H、 13 C、 15 N、 17 O、 18 O、 33 S、 34 Sおよび 36 Sからなる群より選択される非放射性同位体で独立して標識される、本発明1030の方法。
[本発明1035]
前記標識されたアミノ酸が必須アミノ酸である、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記必須アミノ酸が、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンからなる群より選択される、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記標識されたアミノ酸または前記定量標準物質が、x = 1〜6である 13 C x ロイシンを含む、本発明1034の方法。
[本発明1038]
前記標識されたアミノ酸または前記定量標準物質が、x = 1〜6である 13 C x イソロイシンを含む、本発明1034の方法。
[本発明1039]
前記標識されたアミノ酸または前記定量標準物質が、x = 1〜9である 13 C x フェニルアラニンを含む、本発明1034の方法。
[本発明1040]
前記定量標準物質が 15 Nを含む、本発明1034の方法。
[本発明1041]
前記標識されたアミノ酸が、経口的に、静脈内に、筋肉内に、または皮下に投与される、本発明1030の方法。
[本発明1042]
前記標識されたアミノ酸が、単回経口投与量として投与される、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記標識されたアミノ酸が、1時間毎に6〜12時間投与される、本発明1041の方法。
[本発明1044]
前記標識されたアミノ酸が、1時間毎に9〜12時間投与される、本発明1041の方法。
[本発明1045]
前記生体分子が、ペプチド、脂質、核酸および炭水化物からなる群より選択される、本発明1030の方法。
[本発明1046]
前記生体分子が、中枢神経系(CNS)において合成されるペプチドである、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記ペプチドが、アミロイドβ(Aβ)、α-シヌクレイン、タウ、アポリポタンパク質E、アポリポタンパク質J、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、α-2-マクログロブリン、S100B、ミエリン塩基性タンパク質、TDP-43、スーパーオキシドジスムターゼ-1、ハンチンチン、インターロイキンおよびTNFからなる群より選択されるタンパク質である、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記ペプチドがAβであり、かつ前記定量標準物質が、 15 Nで標識されたアミノ酸を含む、本発明1045の方法。
[本発明1049]
前記ペプチドがAβであり、かつ前記定量標準物質が、x = 1〜9である 13 C x で標識されたフェニルアラニンを含む、本発明1045の方法。
[本発明1050]
前記ペプチドがAβであり、かつ前記定量標準物質が、x = 1〜6である 13 C x で標識されたイソロイシンを含む、本発明1045の方法。
[本発明1051]
前記ペプチドがAβであり、かつ前記定量標準物質が、 13 C x で標識されたイソロイシンおよび 13 C y で標識されたフェニルアラニンの両方を含み、x = 1〜6およびy = 1〜9である、本発明1045の方法。
[本発明1052]
前記生体分子がAβであり、前記標識されたアミノ酸が 13 C 6 ロイシンであり、かつ前記定量標準物質が、 13 C 6 で標識されたイソロイシンおよび 13 C 6 で標識されたフェニルアラニンの両方を含む、本発明1045の方法。
[本発明1053]
既知濃度の標識されたアミノ酸の二つまたはそれ以上を前記対象に投与し、かつ一つまたは複数の生体分子の濃度を算出する、本発明1030の方法。
[本発明1054]
既知濃度の標識されたアミノ酸の一つまたは複数を前記対象に投与し、かつ二つまたはそれ以上の生体分子の濃度を算出する、本発明1030の方法。
[本発明1055]
前記二つまたはそれ以上の生体分子が同一タンパク質のアイソフォームである、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記生体分子が、Aβ1-16、Aβ1-17、Aβ1-37、Aβ1-38、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42およびAβ1-43からなる群より選択される、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、尿、唾液および涙液からなる群より選択される、本発明1030の方法。
[本発明1058]
前記試料が、CSFであり、かつアミロイドβタンパク質、アミロイドβタンパク質の変種、アミロイドβタンパク質の消化産物、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、アポリポタンパク質E、アポリポタンパク質J、タウ、α-シヌクレイン、α-2-マクログロブリン、S100B、ミエリン塩基性タンパク質、TDP-43、スーパーオキシドジスムターゼ-1、ハンチンチン、インターロイキン、TNFまたはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記試料を単一の所定の時点で得る、本発明1057の方法。
[本発明1060]
前記試料を、前記対象から1時間毎に0から12時間まで、0から24時間までまたは0から36時間まで得る、本発明1057の方法。
[本発明1061]
前記試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の前記比率が、質量分析計、タンデム質量分析計およびそれらの組み合わせからなる群より選択される手段によって検出される、本発明1030の方法。
[本発明1062]
前記生体分子が、ペプチドであり、かつ前記比率を測定する前にエンドプロテアーゼで消化される、本発明1030の方法。
[本発明1063]
前記エンドプロテアーゼがトリプシンまたはV8プロテアーゼである、本発明1062の方法。
[本発明1064]
消化された前記ペプチドが、前記比率が測定される前にクロマトグラフィー分離によって分離される、本発明1062の方法。
[本発明1065]
前記クロマトグラフィー分離が液体クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィーを含む、本発明1064の方法。
[本発明1066]
前記試料から前記関心対象の生体分子を単離する段階をさらに含む、本発明1030の方法。
[本発明1067]
前記関心対象の生体分子が免疫沈降によって単離される、本発明1066の方法。
[本発明1068]
関心対象の非標識の生体分子の濃度を、対応する正常試料中の同一生体分子の濃度と、既知の神経性疾患状態もしくは神経変性疾患状態の対象中の同一生体分子の濃度と、以前の時点で測定された同一対象由来の同一生体分子の濃度と、またはそれらの任意の組み合わせと比較する段階をさらに含む、本発明1030の方法。
[本発明1069]
前記神経性疾患または前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、前頭側頭型認知症(FTD)、ハンチントン病、進行性核上まひ(PSP)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、加齢関連性の障害および認知症、多発性硬化症、プリオン病、レビー小体病、ならびに筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、本発明1068の方法。
[本発明1070]
対象における神経性疾患または神経変性疾患の進行または治療を診断またはモニタリングするためのキットであって、
(a) 一つまたは複数の標識されたアミノ酸;
(b) 該一つまたは複数の標識されたアミノ酸を該対象に投与するための手段であって、それにより、該標識されたアミノ酸が、該対象中の関心対象の生体分子に組み込まれることができる、および該対象中の該関心対象の生体分子を標識することができる、手段;
(c) 標識された生体分子の画分と非標識の生体分子の画分とを含む生体試料を、該対象から一定時間毎に得るための手段;
(d) 関心対象の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の比率を経時的に検出および測定するための、ならびに該試料中の該非標識の生体分子の濃度を算出するための使用説明書であって、それにより、非標識の生体分子の該濃度を、対応する正常試料中の同一生体分子の濃度と、既知の神経性疾患状態もしくは神経変性疾患状態の対象中の同一生体分子の濃度と、以前の時点で測定された同一対象由来の同一生体分子の濃度と、またはそれらの任意の組み合わせと比較することができる、使用説明書
を含む、キット。
[本発明1071]
前記標識されたアミノ酸が必須アミノ酸である、本発明1070のキット。
[本発明1072]
前記必須アミノ酸が、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンからなる群より選択される、本発明1071のキット。
[本発明1073]
前記標識されたアミノ酸が非放射性原子を含む、本発明1070のキット。
[本発明1074]
前記非放射性原子が、 2 H、 13 C、 15 N、 17 O、 18 O、 33 S、 34 Sおよび 36 Sからなる群より選択される、本発明1073のキット。
[本発明1075]
前記生体分子が、ペプチド、脂質、核酸および炭水化物からなる群より選択される、本発明1070のキット。
[本発明1076]
前記生体分子が、中枢神経系(CNS)において合成されるペプチドである、本発明1075のキット。
[本発明1077]
前記ペプチドが、アミロイドβ(Aβ)、α-シヌクレイン、タウ、アポリポタンパク質E、アポリポタンパク質J、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、α-2-マクログロブリン、S100B、ミエリン塩基性タンパク質、TDP-43、スーパーオキシドジスムターゼ-1、ハンチンチン、インターロイキンおよびTNFからなる群より選択されるタンパク質である、本発明1076のキット。
[本発明1078]
一つまたは複数のさらなる標識されたアミノ酸を前記対象に投与するための手段、ならびに
一つまたは複数のさらなる生体分子の比率および一つまたは複数のさらなる生体分子の濃度を測定するための使用説明書
をさらに含む、本発明1065のキット。
[本発明1079]
前記一つまたは複数のさらなる生体分子が、同一タンパク質のアイソフォームである、本発明1078のキット。
[本発明1080]
質量分析計、タンデム質量分析計およびそれらの組み合わせからなる群より選択される手段によって検出される、標識された生体分子および非標識の生体分子の量から、前記試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の前記比率を測定する、本発明1070のキット。
[本発明1081]
前記神経性疾患または前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、前頭側頭型認知症(FTD)、ハンチントン病、進行性核上まひ(PSP)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、加齢関連性の障害および認知症、多発性硬化症、プリオン病、レビー小体病、ならびに筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、本発明1070のキット。
[本発明1001]
対象における生体分子の濃度を算出する方法であって、
(a) 定量標準物質と該対象由来の試料を接触させる段階であって、該定量標準物質が、既知濃度の関心対象の標識された生体分子を含む段階;
(b) 該試料から関心対象の生体分子を単離する段階;
(c) 該試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の比率を測定する段階; および
(d) 該試料中の該非標識の生体分子の濃度を算出する段階
を含む、方法。
[本発明1002]
前記非標識の生体分子の前記濃度を算出する段階が、前記定量標準物質の既知濃度を、前記試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の前記比率に乗ずることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
算出された前記濃度を標準曲線に対して規準化する段階であって、該標準曲線が、定量標準物質に対する非標識の生体分子の比率の二つまたはそれ以上を測定することによって作成され、該非標識の生体物質の濃度が既知である段階
をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記定量標準物質が、一つまたは複数の標識された部分を含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記一つまたは複数の標識された部分が、 2 H、 13 C、 15 N、 17 O、 18 O、 33 S、 34 Sおよび 36 Sからなる群より選択される非放射性同位体を含む、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記生体分子が、ペプチド、脂質、核酸および炭水化物からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記生体分子が、中枢神経系(CNS)において合成されるペプチドである、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記ペプチドが、アミロイドβ(Aβ)、α-シヌクレイン、タウ、アポリポタンパク質E、アポリポタンパク質J、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、α-2-マクログロブリン、S100B、ミエリン塩基性タンパク質、TDP-43、スーパーオキシドジスムターゼ-1、ハンチンチン、インターロイキンおよびTNFからなる群より選択されるタンパク質である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記標識された部分が、標識されたアミノ酸である、本発明1004の方法。
[本発明1010]
前記アミノ酸が必須アミノ酸である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記必須アミノ酸が、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンからなる群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記標識された部分が、x = 1〜6である 13 C x ロイシンである、本発明1004の方法。
[本発明1013]
前記標識された部分が、 15 Nで標識されたアミノ酸である、本発明1004の方法。
[本発明1014]
前記標識された部分が、x = 1〜9である 13 C x で標識されたフェニルアラニンである、本発明1004の方法。
[本発明1015]
前記標識された部分が、x = 1〜6である 13 C x で標識されたイソロイシンである、本発明1004の方法。
[本発明1016]
前記標識された部分が、 13 C x で標識されたイソロイシンおよび 13 C y で標識されたフェニルアラニンであり、x = 1〜6およびy = 1〜9である、本発明1004の方法。
[本発明1017]
前記試料を二つまたはそれ以上の定量標準物質と接触させ、かつ二つまたはそれ以上の前記非標識の生体分子の濃度を算出する、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記二つまたはそれ以上の生体分子が、同一タンパク質のアイソフォームである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記生体分子が、Aβ1-16、Aβ1-17、Aβ1-37、Aβ1-38、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42およびAβ1-43からなる群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1020]
前記試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、尿、唾液、涙液および生物組織からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1021]
前記試料が、CSFであり、かつアミロイドβタンパク質、アミロイドβタンパク質の変種、アミロイドβタンパク質の消化産物、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、アポリポタンパク質E、アポリポタンパク質J、タウ、α-シヌクレイン、α-2-マクログロブリン、S100B、ミエリン塩基性タンパク質、TDP-43、スーパーオキシドジスムターゼ-1、ハンチンチン、インターロイキン、TNFまたはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の前記比率が、質量分析計、タンデム質量分析計およびそれらの組み合わせからなる群より選択される手段によって検出される、本発明1001の方法。
[本発明1023]
前記生体分子が、ペプチドであり、かつ前記比率を測定する前にエンドプロテアーゼで消化される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記エンドプロテアーゼがトリプシンまたはV8プロテアーゼである、本発明1023の方法。
[本発明1025]
消化された前記ペプチドが、前記比率が測定される前にクロマトグラフィー分離によって分離される、本発明1023の方法。
[本発明1026]
前記クロマトグラフィー分離が、液体クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィーを含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記生体分子が免疫沈降によって単離される、本発明1001の方法。
[本発明1028]
関心対象の非標識の生体分子の濃度を、対応する正常試料中の同一生体分子の濃度と、既知の神経性疾患状態もしくは神経変性疾患状態の対象中の同一生体分子の濃度と、以前の時点で測定された同一対象由来の同一生体分子の濃度と、またはそれらの任意の組み合わせと比較する段階
をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1029]
前記神経性疾患または前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、前頭側頭型認知症(FTD)、ハンチントン病、進行性核上まひ(PSP)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、加齢関連性の障害および認知症、多発性硬化症、プリオン病、レビー小体病、ならびに筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、本発明1026の方法。
[本発明1030]
対象における一つまたは複数の生体分子の濃度を定量するインビボ方法であって、
(a) 一つまたは複数の標識されたアミノ酸を該対象に投与する段階であって、該標識されたアミノ酸が、該対象中の関心対象の生体分子に組み込まれる段階;
(b) 該対象由来の生物体液または生物組織の試料を得る段階であって、該試料が、標識された生体分子の画分と非標識の生体分子の画分とを含む段階;
(c) 定量標準物質と該試料を接触させる段階であって、該定量標準物質が、該対象に投与された該一つまたは複数の標識されたアミノ酸とは異なる分子量を有する部分で標識された既知濃度の生体分子を含む段階;
(d) 該試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の比率、該定量標準物質に対する標識された生体分子の比率、および該定量標準物質に対する非標識の生体分子の比率を測定する段階; ならびに
(e) 該試料中の該非標識の生体分子の濃度、および該標識された生体分子の濃度を算出する段階
を含む、方法。
[本発明1031]
前記非標識の生体分子の濃度を算出する段階が、前記定量標準物質の濃度を、該定量標準物質に対する非標識の生体分子の測定された比率に乗ずることを含む、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記標識された生体分子の濃度を算出する段階が、前記定量標準物質の濃度を、該定量標準物質に対する標識された生体分子の測定された前記比率に乗ずることを含む、本発明1030の方法。
[本発明1033]
非標識の生体分子の標準曲線に対して、非標識の生体分子の算出された前記濃度を規準化する段階、および
標識された生体分子の標準曲線に対して、標識された生体分子の算出された前記濃度を規準化する段階
をさらに含む、方法であって、
それぞれの該標準曲線が、定量標準物質に対する非標識の生体分子または標識された生体分子の比率の二つまたはそれ以上を測定することによって作成され、非標識の生体物質または標識された生体分子の前記濃度が既知である、本発明1030の方法。
[本発明1034]
前記標識されたアミノ酸および前記定量標準物質が、 2 H、 13 C、 15 N、 17 O、 18 O、 33 S、 34 Sおよび 36 Sからなる群より選択される非放射性同位体で独立して標識される、本発明1030の方法。
[本発明1035]
前記標識されたアミノ酸が必須アミノ酸である、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記必須アミノ酸が、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンからなる群より選択される、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記標識されたアミノ酸または前記定量標準物質が、x = 1〜6である 13 C x ロイシンを含む、本発明1034の方法。
[本発明1038]
前記標識されたアミノ酸または前記定量標準物質が、x = 1〜6である 13 C x イソロイシンを含む、本発明1034の方法。
[本発明1039]
前記標識されたアミノ酸または前記定量標準物質が、x = 1〜9である 13 C x フェニルアラニンを含む、本発明1034の方法。
[本発明1040]
前記定量標準物質が 15 Nを含む、本発明1034の方法。
[本発明1041]
前記標識されたアミノ酸が、経口的に、静脈内に、筋肉内に、または皮下に投与される、本発明1030の方法。
[本発明1042]
前記標識されたアミノ酸が、単回経口投与量として投与される、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記標識されたアミノ酸が、1時間毎に6〜12時間投与される、本発明1041の方法。
[本発明1044]
前記標識されたアミノ酸が、1時間毎に9〜12時間投与される、本発明1041の方法。
[本発明1045]
前記生体分子が、ペプチド、脂質、核酸および炭水化物からなる群より選択される、本発明1030の方法。
[本発明1046]
前記生体分子が、中枢神経系(CNS)において合成されるペプチドである、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記ペプチドが、アミロイドβ(Aβ)、α-シヌクレイン、タウ、アポリポタンパク質E、アポリポタンパク質J、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、α-2-マクログロブリン、S100B、ミエリン塩基性タンパク質、TDP-43、スーパーオキシドジスムターゼ-1、ハンチンチン、インターロイキンおよびTNFからなる群より選択されるタンパク質である、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記ペプチドがAβであり、かつ前記定量標準物質が、 15 Nで標識されたアミノ酸を含む、本発明1045の方法。
[本発明1049]
前記ペプチドがAβであり、かつ前記定量標準物質が、x = 1〜9である 13 C x で標識されたフェニルアラニンを含む、本発明1045の方法。
[本発明1050]
前記ペプチドがAβであり、かつ前記定量標準物質が、x = 1〜6である 13 C x で標識されたイソロイシンを含む、本発明1045の方法。
[本発明1051]
前記ペプチドがAβであり、かつ前記定量標準物質が、 13 C x で標識されたイソロイシンおよび 13 C y で標識されたフェニルアラニンの両方を含み、x = 1〜6およびy = 1〜9である、本発明1045の方法。
[本発明1052]
前記生体分子がAβであり、前記標識されたアミノ酸が 13 C 6 ロイシンであり、かつ前記定量標準物質が、 13 C 6 で標識されたイソロイシンおよび 13 C 6 で標識されたフェニルアラニンの両方を含む、本発明1045の方法。
[本発明1053]
既知濃度の標識されたアミノ酸の二つまたはそれ以上を前記対象に投与し、かつ一つまたは複数の生体分子の濃度を算出する、本発明1030の方法。
[本発明1054]
既知濃度の標識されたアミノ酸の一つまたは複数を前記対象に投与し、かつ二つまたはそれ以上の生体分子の濃度を算出する、本発明1030の方法。
[本発明1055]
前記二つまたはそれ以上の生体分子が同一タンパク質のアイソフォームである、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記生体分子が、Aβ1-16、Aβ1-17、Aβ1-37、Aβ1-38、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42およびAβ1-43からなる群より選択される、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、尿、唾液および涙液からなる群より選択される、本発明1030の方法。
[本発明1058]
前記試料が、CSFであり、かつアミロイドβタンパク質、アミロイドβタンパク質の変種、アミロイドβタンパク質の消化産物、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、アポリポタンパク質E、アポリポタンパク質J、タウ、α-シヌクレイン、α-2-マクログロブリン、S100B、ミエリン塩基性タンパク質、TDP-43、スーパーオキシドジスムターゼ-1、ハンチンチン、インターロイキン、TNFまたはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記試料を単一の所定の時点で得る、本発明1057の方法。
[本発明1060]
前記試料を、前記対象から1時間毎に0から12時間まで、0から24時間までまたは0から36時間まで得る、本発明1057の方法。
[本発明1061]
前記試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の前記比率が、質量分析計、タンデム質量分析計およびそれらの組み合わせからなる群より選択される手段によって検出される、本発明1030の方法。
[本発明1062]
前記生体分子が、ペプチドであり、かつ前記比率を測定する前にエンドプロテアーゼで消化される、本発明1030の方法。
[本発明1063]
前記エンドプロテアーゼがトリプシンまたはV8プロテアーゼである、本発明1062の方法。
[本発明1064]
消化された前記ペプチドが、前記比率が測定される前にクロマトグラフィー分離によって分離される、本発明1062の方法。
[本発明1065]
前記クロマトグラフィー分離が液体クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィーを含む、本発明1064の方法。
[本発明1066]
前記試料から前記関心対象の生体分子を単離する段階をさらに含む、本発明1030の方法。
[本発明1067]
前記関心対象の生体分子が免疫沈降によって単離される、本発明1066の方法。
[本発明1068]
関心対象の非標識の生体分子の濃度を、対応する正常試料中の同一生体分子の濃度と、既知の神経性疾患状態もしくは神経変性疾患状態の対象中の同一生体分子の濃度と、以前の時点で測定された同一対象由来の同一生体分子の濃度と、またはそれらの任意の組み合わせと比較する段階をさらに含む、本発明1030の方法。
[本発明1069]
前記神経性疾患または前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、前頭側頭型認知症(FTD)、ハンチントン病、進行性核上まひ(PSP)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、加齢関連性の障害および認知症、多発性硬化症、プリオン病、レビー小体病、ならびに筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、本発明1068の方法。
[本発明1070]
対象における神経性疾患または神経変性疾患の進行または治療を診断またはモニタリングするためのキットであって、
(a) 一つまたは複数の標識されたアミノ酸;
(b) 該一つまたは複数の標識されたアミノ酸を該対象に投与するための手段であって、それにより、該標識されたアミノ酸が、該対象中の関心対象の生体分子に組み込まれることができる、および該対象中の該関心対象の生体分子を標識することができる、手段;
(c) 標識された生体分子の画分と非標識の生体分子の画分とを含む生体試料を、該対象から一定時間毎に得るための手段;
(d) 関心対象の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の比率を経時的に検出および測定するための、ならびに該試料中の該非標識の生体分子の濃度を算出するための使用説明書であって、それにより、非標識の生体分子の該濃度を、対応する正常試料中の同一生体分子の濃度と、既知の神経性疾患状態もしくは神経変性疾患状態の対象中の同一生体分子の濃度と、以前の時点で測定された同一対象由来の同一生体分子の濃度と、またはそれらの任意の組み合わせと比較することができる、使用説明書
を含む、キット。
[本発明1071]
前記標識されたアミノ酸が必須アミノ酸である、本発明1070のキット。
[本発明1072]
前記必須アミノ酸が、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンからなる群より選択される、本発明1071のキット。
[本発明1073]
前記標識されたアミノ酸が非放射性原子を含む、本発明1070のキット。
[本発明1074]
前記非放射性原子が、 2 H、 13 C、 15 N、 17 O、 18 O、 33 S、 34 Sおよび 36 Sからなる群より選択される、本発明1073のキット。
[本発明1075]
前記生体分子が、ペプチド、脂質、核酸および炭水化物からなる群より選択される、本発明1070のキット。
[本発明1076]
前記生体分子が、中枢神経系(CNS)において合成されるペプチドである、本発明1075のキット。
[本発明1077]
前記ペプチドが、アミロイドβ(Aβ)、α-シヌクレイン、タウ、アポリポタンパク質E、アポリポタンパク質J、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、α-2-マクログロブリン、S100B、ミエリン塩基性タンパク質、TDP-43、スーパーオキシドジスムターゼ-1、ハンチンチン、インターロイキンおよびTNFからなる群より選択されるタンパク質である、本発明1076のキット。
[本発明1078]
一つまたは複数のさらなる標識されたアミノ酸を前記対象に投与するための手段、ならびに
一つまたは複数のさらなる生体分子の比率および一つまたは複数のさらなる生体分子の濃度を測定するための使用説明書
をさらに含む、本発明1065のキット。
[本発明1079]
前記一つまたは複数のさらなる生体分子が、同一タンパク質のアイソフォームである、本発明1078のキット。
[本発明1080]
質量分析計、タンデム質量分析計およびそれらの組み合わせからなる群より選択される手段によって検出される、標識された生体分子および非標識の生体分子の量から、前記試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の前記比率を測定する、本発明1070のキット。
[本発明1081]
前記神経性疾患または前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、前頭側頭型認知症(FTD)、ハンチントン病、進行性核上まひ(PSP)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、加齢関連性の障害および認知症、多発性硬化症、プリオン病、レビー小体病、ならびに筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、本発明1070のキット。
Claims (15)
- 対象における生体分子の濃度を算出する方法であって、
(a) 定量標準物質と該対象由来の試料を接触させる段階であって、該定量標準物質が、既知濃度の関心対象の標識された生体分子を含む段階;
(b) 該試料から関心対象の生体分子を単離する段階;
(c) 該試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の比率を測定する段階; および
(d) 該試料中の該非標識の生体分子の濃度を算出する段階
を含む、方法。 - 前記定量標準物質が、一つまたは複数の標識された部分を含む、請求項1記載の方法。
- 前記生体分子が、中枢神経系(CNS)において合成されるペプチドである、請求項1記載の方法。
- 前記試料を二つまたはそれ以上の定量標準物質と接触させ、かつ二つまたはそれ以上の前記非標識の生体分子の濃度を算出する、請求項1記載の方法。
- 前記生体分子が、Aβ1-16、Aβ1-17、Aβ1-37、Aβ1-38、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42およびAβ1-43からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 関心対象の非標識の生体分子の濃度を、対応する正常試料中の同一生体分子の濃度と、既知の神経性疾患状態もしくは神経変性疾患状態の対象中の同一生体分子の濃度と、以前の時点で測定された同一対象由来の同一生体分子の濃度と、またはそれらの任意の組み合わせと比較する段階
をさらに含む、請求項1記載の方法。 - 対象における一つまたは複数の生体分子の濃度を定量するインビボ方法における使用のための1つまたは複数の標識されたアミノ酸であって、
該標識されたアミノ酸が、該対象中の関心対象の生体分子に組み込まれ;
(a) 該対象由来の生物体液または生物組織の試料が得られ、該試料が、標識された生体分子の画分と非標識の生体分子の画分とを含み;
(b) 定量標準物質と該試料が接触させられ、該定量標準物質が、該対象に投与された該一つまたは複数の標識されたアミノ酸とは異なる分子量を有する部分で標識された既知濃度の生体分子を含み;
(c) 該試料中の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の比率、該定量標準物質に対する標識された生体分子の比率、および該定量標準物質に対する非標識の生体分子の比率が測定され; かつ
(d)該試料中の該非標識の生体分子の濃度、および該標識された生体分子の濃度が算出される、
該使用のための一つまたは複数の標識されたアミノ酸。 - 前記生体分子が、中枢神経系(CNS)において合成されるペプチドである、請求項7記載の使用のためのアミノ酸。
- 前記ペプチドが、アミロイドβ(Aβ)、α-シヌクレイン、タウ、アポリポタンパク質E、アポリポタンパク質J、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、α-2-マクログロブリン、S100B、ミエリン塩基性タンパク質、TDP-43、スーパーオキシドジスムターゼ-1、ハンチンチン、インターロイキンおよびTNFからなる群より選択されるタンパク質である、請求項8記載の使用のためのアミノ酸。
- 既知濃度の標識されたアミノ酸の一つまたは複数を前記対象に投与し、かつ二つまたはそれ以上の生体分子の濃度を算出する、請求項7記載の使用のためのアミノ酸。
- 前記生体分子が、Aβ1-16、Aβ1-17、Aβ1-37、Aβ1-38、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42およびAβ1-43からなる群より選択される、請求項10記載の使用のためのアミノ酸。
- 関心対象の非標識の生体分子の濃度を、対応する正常試料中の同一生体分子の濃度と、既知の神経性疾患状態もしくは神経変性疾患状態の対象中の同一生体分子の濃度と、以前の時点で測定された同一対象由来の同一生体分子の濃度と、またはそれらの任意の組み合わせと比較することをさらに含む、請求項7記載の使用のためのアミノ酸。
- 対象における神経性疾患または神経変性疾患の進行または治療を診断またはモニタリングするためのキットであって、
(a) 一つまたは複数の標識されたアミノ酸;
(b) 該一つまたは複数の標識されたアミノ酸を該対象に投与するための手段であって、それにより、該標識されたアミノ酸が、該対象中の関心対象の生体分子に組み込まれることができる、および該対象中の該関心対象の生体分子を標識することができる、手段;
(c) 標識された生体分子の画分と非標識の生体分子の画分とを含む生体試料を、該対象から一定時間毎に得るための手段;
(d) 関心対象の非標識の生体分子に対する標識された生体分子の比率を経時的に検出および測定するための、ならびに該試料中の該非標識の生体分子の濃度を算出するための使用説明書であって、それにより、非標識の生体分子の該濃度を、対応する正常試料中の同一生体分子の濃度と、既知の神経性疾患状態もしくは神経変性疾患状態の対象中の同一生体分子の濃度と、以前の時点で測定された同一対象由来の同一生体分子の濃度と、またはそれらの任意の組み合わせと比較することができる、使用説明書
を含む、キット。 - 前記生体分子が、中枢神経系(CNS)において合成されるペプチドである、請求項13記載のキット。
- 前記神経性疾患または前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、前頭側頭型認知症(FTD)、ハンチントン病、進行性核上まひ(PSP)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、加齢関連性の障害および認知症、多発性硬化症、プリオン病、レビー小体病、ならびに筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、請求項13記載のキット。
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